ส่วนที่ 1 ความแตกต่างของไฟโบรบลาสต์และเนื้อเยื่อน้ำเหลืองในระดับตติยภูมิในไต

ติดต่อ: ali.ma@wecistanche.com

เชิงนามธรรม

ไฟโบรบลาสต์อาศัยอยู่ในอวัยวะต่าง ๆ และสนับสนุนโครงสร้างเนื้อเยื่อและสภาวะสมดุลภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา การเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของไฟโบรบลาสต์รองรับการพัฒนาเงื่อนไขทางพยาธิวิทยาที่หลากหลาย รวมถึงการพังผืดของอวัยวะ ความก้าวหน้าล่าสุดในชีววิทยาเซลล์เดียวได้เปิดเผยว่าไฟโบรบลาสต์ประกอบรวมด้วยประชากรย่อยที่ต่างกันด้วยฟีโนไทป์ที่แตกต่างกัน ซึ่งออกแรงทั้งผลดีและผลเสียต่ออวัยวะเจ้าบ้านในลักษณะที่ขึ้นกับบริบท ในไต, การเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยอยู่ทำให้เกิดสภาวะทางพยาธิวิทยาทั่วไปของโรคไตเรื้อรัง(CKD) เช่น ภาวะโลหิตจางในไต และการสูญเสียเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง นอกจากนี้ ในวัยชราที่ได้รับบาดเจ็บไต, ไฟโบรบลาสต์ให้การสนับสนุนการทำงานและโครงสร้างสำหรับเนื้อเยื่อน้ำเหลืองในระดับตติยภูมิ (TLTs) ซึ่งทำหน้าที่เป็นตำแหน่งนอกมดลูกของปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันที่ได้รับในบริบททางคลินิกต่างๆ TLT มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความชราและความก้าวหน้าของ CKD และระยะพัฒนาการของ TLT สะท้อนถึงความรุนแรงของการบาดเจ็บที่ไต ในการทบทวนนี้ เราอธิบายความเข้าใจในปัจจุบันเกี่ยวกับความแตกต่างของไฟโบรบลาสต์ทั้งภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาและพยาธิสภาพ โดยเน้นเป็นพิเศษเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของไฟโบรบลาสต์ต่อการก่อตัวของ TLT ในไต. การผ่าลักษณะเฉพาะที่แตกต่างกันของไฟโบรบลาสต์จะจัดให้มีตัวเลือกการรักษาที่มีแนวโน้มดีสำหรับสภาวะทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับไฟโบรบลาสต์ รวมถึงการก่อรูป TLT

คีย์เวิร์ดเรื้อรังไตโรค, ไฟโบรบลาสต์, พังผืด, ไมโอไฟโบรบลาสต์, เนื้อเยื่อน้ำเหลืองในระดับตติยภูมิ

คลิกเพื่อขนาดยาซิสทานเช ทูบูโลซาสำหรับโรคไต

1|การแนะนำ

ในอดีต การระบุเซลล์ในเนื้อเยื่ออาศัยลักษณะทางสัณฐานวิทยาภายใต้การสังเกตด้วยกล้องจุลทรรศน์อย่างระมัดระวัง ความก้าวหน้าทางอณูชีววิทยานำไปสู่การค้นพบเครื่องหมายโมเลกุลเฉพาะสำหรับเซลล์แต่ละประเภทที่สามารถนำไปใช้ในการจำแนกเซลล์ได้ และสิ่งนี้มีส่วนสำคัญต่อการสำรวจกลไกทางชีววิทยาที่หลากหลาย ความก้าวหน้าล่าสุดในการวิเคราะห์หลายโอมิกส์ในเซลล์เดียวได้เปิดเผยคุณลักษณะที่แตกต่างกันของประชากรเซลล์ด้วยความละเอียดที่ไม่เคยมีมาก่อน และได้สร้างความเข้าใจของเราเกี่ยวกับปรากฏการณ์ทางชีววิทยาขึ้นใหม่อย่างมาก แต่ละหมวดหมู่ของเซลล์ประกอบด้วยประชากรย่อยต่างๆ ที่มีการทำงานที่แตกต่างกัน ซึ่งแสดงลักษณะเฉพาะของสภาพแวดล้อมจุลภาคที่จำเพาะต่อเนื้อเยื่อทั้งในบริบททางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยา สาขาการวิจัยไฟโบรบลาสต์ก็ไม่มีข้อยกเว้น และมีหลักฐานมากมายสะสมที่บ่งบอกถึงลักษณะที่แตกต่างกันของพวกมัน

ไฟโบรบลาสต์เป็นเซลล์ที่มีรูปร่างเป็นแกนหมุนซึ่งอยู่ในช่องว่างคั่นระหว่างหน้าของอวัยวะต่างๆ โดยจะสังเคราะห์โปรตีนโครงสร้างหลายชนิด เช่น คอลลาเจนและไฟโบรเนกติน เพื่อจัดระเบียบเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) และรักษาสภาวะสมดุลของอวัยวะ1 นอกเหนือจากการทำงานทั่วๆ ไปของพวกมัน , ไฟโบรบลาสต์มีบทบาทเฉพาะอวัยวะร่วมกับเซลล์ที่อยู่อาศัยอื่นๆ ตัวอย่างเช่น ประชากรย่อยของไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยอยู่ภายในไตผลิต erythropoietin (EPO) ซึ่งเป็นสารควบคุมหลักของการสร้างเม็ดเลือดแดง การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้เปิดเผยว่าไฟโบรบลาสต์ในอวัยวะต่าง ๆ มีความหลากหลายในการทำงานสูง ภายใต้เงื่อนไขทางพยาธิวิทยา การเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์อย่างมากของไฟโบรบลาสต์เกิดขึ้นและมีส่วนอย่างมากต่อการพัฒนาของความผิดปกติของอวัยวะ ไฟโบรบลาสต์แปรสภาพเป็น myofibroblasts และส่งเสริมการลุกลามของพังผืดของอวัยวะ ซึ่งเป็นอาการของการซ่อมแซมที่ไม่เหมาะสมหลังจากได้รับบาดเจ็บ2 ในไต ไฟโบรบลาสต์มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาและการลุกลามของโรคไตเรื้อรัง(CKD) ซึ่งมีอัตราการป่วยและอัตราการเสียชีวิตสูงทั่วโลกแม้ในยุคปัจจุบัน3 ไฟโบรบลาสต์ทำให้เกิดภาวะทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับ CKD หลายประการ เช่น พังผืดในไตและภาวะโลหิตจางในไต โดยไม่คำนึงถึงสาเหตุของ CKD นอกจากนี้ ไฟโบรบลาสต์ยังมีบทบาทหลายแง่มุมในลักษณะที่ขึ้นกับบริบท ตัวอย่างเช่น ในไตที่ได้รับบาดเจ็บในวัยชรา ไฟโบรบลาสต์มีบทบาทสำคัญในการก่อตัวของเนื้อเยื่อน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษา (TLT) ซึ่งเป็นเนื้อเยื่อน้ำเหลืองนอกมดลูกที่เหนี่ยวนำให้เกิดการอักเสบเรื้อรัง4 การอธิบายลักษณะเฉพาะของไฟโบรบลาสต์จะอธิบายกลไกพื้นฐานของไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้อง สภาพทางพยาธิวิทยาและอำนวยความสะดวกในการพัฒนาการรักษาที่มีประสิทธิภาพ

ในการตรวจสอบนี้ ก่อนอื่นเราจะอธิบายความแตกต่างของไฟโบรบลาสต์ในแง่ของต้นกำเนิดและการทำงานภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา ต่อจากนั้น เราหารือเกี่ยวกับความแตกต่างในการทำงานของไฟโบรบลาสต์ในสภาวะทางพยาธิวิทยาต่างๆ รวมถึงการพังผืดของอวัยวะ และปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ประเภทอื่นๆ และสภาพแวดล้อมจุลภาคโดยรอบ มีการให้ความสำคัญเป็นพิเศษกับไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยอยู่ภายในไตและความหมายในการลุกลามของ CKD สุดท้าย การมีส่วนร่วมของไฟโบรบลาสต์ต่อการก่อรูป TLT และความสำคัญทางคลินิกจะกล่าวถึงต่อไป

2|ลักษณะเด่นของไฟโบรบลาสต์

2.1|ลักษณะและหน้าที่ของไฟโบรบลาสต์ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา

ไฟโบรบลาสต์โดยทั่วไปถูกระบุโดยลักษณะทางสัณฐานวิทยา การโลคัลไลเซชัน และการแสดงออกของเครื่องหมายแทน เช่น PDGFR และ CD73.1 อย่างไรก็ตาม มาร์กเกอร์เหล่านี้ไม่ได้จำเพาะเจาะจงอย่างแน่นอนสำหรับไฟโบรบลาสต์ ดังนั้น การไม่มีตัวทำเครื่องหมายสำหรับเชื้อสายของเซลล์อื่นๆ (เช่น CD45 สำหรับเซลล์เม็ดเลือด ) มักใช้เพื่อระบุไฟโบรบลาสต์ ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา ไฟโบรบลาสต์มีส่วนช่วยในการบำรุงรักษาโครงสร้างเนื้อเยื่อปกติโดยสนับสนุนการหมุนเวียน ECM นอกจากหน้าที่เหล่านี้แล้ว ไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยอยู่ยังมีบทบาทเฉพาะของเนื้อเยื่ออีกด้วย ตัวอย่างเช่น ในหัวใจ โดยที่ไฟโบรบลาสต์ประกอบด้วยจำนวนเซลล์ที่ใหญ่ที่สุด ไฟโบรบลาสต์จะรับรู้การยืดทางกลและโต้ตอบกับไมโอไซต์ผ่านทางจุดต่อของช่องว่าง ซึ่งช่วยให้สามารถนำไฟฟ้าได้อย่างเหมาะสมและรักษาการทำงานของหัวใจให้เป็นปกติ⁵นอกจากนี้ การสูญเสียไฟโบรบลาสต์ในไขกระดูกและกล้ามเนื้อโครงร่างทำให้เกิดภาวะโลหิตจางและภาวะสมองเสื่อม ซึ่งบ่งชี้ถึงความสำคัญในภาวะธำรงดุลของเนื้อเยื่อปกติทั่วอวัยวะต่างๆ

ดิไตเป็นอวัยวะที่มีลักษณะเฉพาะที่เซลล์หลายประเภทอาศัยอยู่ใกล้กันและทำงานอย่างกลมกลืนเพื่อทำหน้าที่เฉพาะของไต เช่น การกำจัดของเสียและการรักษาสมดุลของเหลวในร่างกาย ไฟโบรบลาสต์ให้การสนับสนุนโครงสร้างสำหรับ nephrons ซึ่งเป็นหน่วยการทำงานพื้นฐานของไต และมีปฏิสัมพันธ์โดยตรงกับเซลล์ที่อาศัยในไตอื่น ๆ เช่น เซลล์ท่อใกล้เคียง7 เนื่องจากหน้าที่เฉพาะของไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยในไต ประชากรย่อยบางกลุ่มของไฟโบรบลาสต์ในเยื่อหุ้มสมองส่วนลึกและ ไขกระดูกภายนอกผลิต EPO เพื่อตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน ซึ่งกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดงในไขกระดูก8 เซลล์ที่ผลิต EPO มีสัณฐานวิทยาคล้ายเซลล์ประสาท dendritic และแสดงเครื่องหมายของเซลล์ประสาท เช่น โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไมโครทูบูล 2 (MAP2) และนิวโรฟิลาเมนต์ ไลท์ โพลีเปปไทด์ (NFL) .8 ที่น่าสนใจ ภายใต้สภาวะโลหิตจางอย่างรุนแรง ไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยอยู่เกือบทั้งหมด รวมทั้งในคอร์เทกซ์ชั้นนอก จะผลิต EPO ซึ่งบ่งบอกถึงความเป็นพลาสติกสูงของการทำงานของไฟโบรบลาสต์9 การแปลเป็นภาษาท้องถิ่นของเซลล์ที่ผลิต EPO นั้นตรงกันข้ามกับปัจจัยการเจริญเติบโตของเม็ดเลือดอื่น ๆ เช่นปัจจัยกระตุ้นอาณานิคมแกรนูโลไซต์ซึ่งสังเคราะห์ขึ้นในบริเวณใกล้เคียงของเซลล์เป้าหมายและความสนุกสนาน กระทำในลักษณะพาราไคลน์ คำอธิบายหนึ่งสำหรับความคลาดเคลื่อนนี้คือความเข้มข้นของออกซิเจนทางสรีรวิทยาในไตต่ำกว่าในอวัยวะอื่น และการไหลเวียนของเลือดในไตคิดเป็นประมาณ 20 เปอร์เซ็นต์ของการส่งออกของหัวใจ ซึ่งทำให้ไตเป็นเซ็นเซอร์ทางชีวภาพในอุดมคติสำหรับภาวะขาดออกซิเจน10 ไตยังสามารถดำเนินการได้ทันที ตรวจจับสถานะของเหลวที่บริเวณข้างเคียงและควบคุมปริมาตรนอกเซลล์โดยการปรับปริมาณการดูดซึมโซเดียมกลับคืนมา ร่วมกับการผลิต EPO ไตสามารถกำหนดปริมาตรในพลาสมาและมวลเซลล์เม็ดเลือดแดงให้อยู่ในระดับที่เหมาะสม โดยทำหน้าที่เป็น "คริติมิเตอร์"^11,12นอกจากนี้ ไฟโบรบลาสต์ในไขกระดูกของไตยังแสดงออกถึง COX1 และ COX2 ซึ่งเป็นเอ็นไซม์หลักของการสังเคราะห์พรอสตาแกลนดิน (PG)¹³ ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา PGs มีหน้าที่หลายอย่างในไตเช่นการควบคุมการไหลเวียนของเลือดในไตและการปล่อยเรนิน โดยรวมแล้ว ไฟโบรบลาสต์ในไตมีส่วนช่วยในการบำรุงรักษาสภาวะสมดุลของไตด้วยกลไกต่างๆ

2.2|ต้นกำเนิดของไฟโบรบลาสต์

ต้นกำเนิดของพัฒนาการของไฟโบรบลาสต์นั้นต่างกัน ในไตก่อนหน้านี้ เราเปิดเผยว่าไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยอยู่ในเยื่อหุ้มสมองของไตและไขกระดูกส่วนนอกได้มาจากเซลล์ภายนอกที่มีโปรตีนจากไมอีลินเป็นศูนย์ (P0)-Cre ที่ติดฉลากตามสายเลือด¹⁴ ในระยะตัวอ่อน P0 ถูกแสดงออกบนเซลล์ยอดประสาท¹⁵ P0-เซลล์ที่ติดฉลากเชื้อสาย Cre ย้ายจากยอดประสาทไปยังตัวอ่อนไตในวันที่ตัวอ่อน 13.5 และแปลเป็นภาษาท้องถิ่นพร้อมกับแคปซูลด้านนอกและท่อไตของไต ในผู้ใหญ่ไต, P0-เซลล์ที่ติดฉลากตามสายเลือด Cree ถูกสังเกตพบในคั่นระหว่างหน้าของไตและแสดงออกเครื่องหมายไฟโบรบลาสต์ เช่น PDGFR และ CD73 สิ่งที่น่าสนใจคือ ไฟโบรบลาสต์ที่สร้าง EPO ส่วนใหญ่ยังถูกติดฉลากเชื้อสายโดย P0-Cre ซึ่งสอดคล้องกับคุณลักษณะของฟีโนไทป์ที่คล้ายเซลล์ประสาทที่อธิบายไว้ข้างต้น⁸ ผลลัพธ์เหล่านี้ยังได้รับการสนับสนุนโดยการสังเกตว่าแหล่ง EPO ที่สำคัญในการเกิดเม็ดเลือดแดงดึกดำบรรพ์คือเซลล์ประสาทและเซลล์ประสาท¹⁶

ในทางตรงกันข้าม ไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยอยู่ภายในไขกระดูกชั้นในของไตนั้นมีการติดฉลากเชื้อสายโดย Wnt4-Cre,¹⁷ เป็นตัวอย่างความแตกต่างในระดับภูมิภาคของแหล่งกำเนิดไฟโบรบลาสต์ในไต. ในการพัฒนาไต การแสดงออกของ Wnt4 สังเกตได้จากการรวมตัวของ nephrons และ medullary stroma.18,19 Wnt4 ควบคุมการสร้างความแตกต่างของเซลล์ stromal เกี่ยวกับไขกระดูกไปยังเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ²⁰ เช่นเดียวกับการเปลี่ยน mesenchymal-to-epithelial และ tubulogenesis 19 อันที่จริงการพร่องของ Wnt4 ลดทอน - การแสดงออกของกล้ามเนื้อเรียบ (SMA) ในเซลล์ stromal เกี่ยวกับไขกระดูก²⁰

ร่วมกับต้นกำเนิดที่แตกต่างกันของไฟโบรบลาสต์ในเยื่อหุ้มสมองของไตและไขกระดูก ยังมีรายงานถึงความแตกต่างทางฟีโนไทป์หลายประการระหว่างไฟโบรบลาสต์ในเยื่อหุ้มสมองและไขกระดูก ตัวอย่างเช่น ในขณะที่คอร์เทกซ์ไฟโบรบลาสต์แสดง ecto-5'-nucleotidase (5'NT) แต่ไฟโบรบลารีในไขกระดูกส่วนใหญ่ไม่แสดง²¹ ในการวิเคราะห์โครงสร้างพิเศษ ไฟโบรบลาสต์ในคอร์เทกซ์มีแนวโน้มที่จะแสดงโครงสร้างเดนไดรต์เพื่อโต้ตอบกับเซลล์ที่อยู่ติดกัน ในขณะที่ไฟโบรบลารีเกี่ยวกับไขกระดูกมีหยดไขมัน7,22 ที่น่าสนใจคือ หยดไขมันในเยื่อหุ้มสมองเหล่านี้ยังปรากฏในไฟโบรบลาสต์ในคอร์เทกซ์ของหนูที่เป็นโรคโลหิตจางไต.²¹ จำเป็นต้องมีการวิจัยในอนาคตเพื่อพิจารณาว่าความแตกต่างทางฟีโนไทป์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับความแตกต่างในการทำงานระหว่างไฟโบรบลาสต์ในเยื่อหุ้มสมองและไขกระดูกหรือไม่

2.3|เพอริไซต์และไฟโบรบลาสต์

Pericytes เป็นเซลล์จิตรกรรมฝาผนังที่ล้อมรอบเซลล์บุผนังหลอดเลือดและควบคุมจุลภาค ตามเนื้อผ้า เพอริไซต์ส่วนใหญ่ถูกกำหนดโดยตำแหน่งทางกายวิภาค สัณฐานวิทยา และการแสดงออกของเครื่องหมายโดยทั่วไป²³ เปริไซต์มีลักษณะร่วมกันกับไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยอยู่ เช่น ต้นกำเนิดมีเซนไคม์และสัณฐานวิทยา Pericytes แสดงเครื่องหมายของเซลล์ที่เหมือนกันกับไฟโบรบลาสต์ที่มีถิ่นที่อยู่ เช่น PDGFR แม้ว่าเครื่องหมายหลายตัวถูกใช้เพื่อระบุเพอริไซต์ เช่น NG-2 แต่ก็ไม่ได้ระบุเฉพาะเจาะจงสำหรับเพอริไซต์ และไม่มีเครื่องหมายที่แน่ชัดที่แยกแยะเพอริไซต์จากไฟโบรบลาสต์โดยสิ้นเชิง แท้จริงแล้ว ประสิทธิภาพการติดตามของเยื่อหุ้มไตของไตโดย NG-2 ค่อนข้างต่ำ24 แม้ว่าความแตกต่างในการโลคัลไลซ์เซชันทางกายวิภาคภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาส่วนหนึ่งช่วยในการแยกความแตกต่างของเพอริไซต์จากไฟโบรบลาสต์ที่อยู่ประจำ แต่ไฟโบรบลาสต์บางตัวก็ยังคงอยู่ในบริเวณรอบหลอดเลือด ("ไฟโบรบลาสต์ในช่องท้อง") ดังนั้นความแตกต่างระหว่างเพอริไซต์และไฟโบรบลาสต์โดยการแปลตามกายวิภาคจึงไม่เพียงพอ

เช่นเดียวกับไฟโบรบลาสต์ ต้นกำเนิดของเพอริไซต์นั้นต่างกัน ในขณะที่ pericytes ในระบบประสาทส่วนกลางและไธมัสมีต้นกำเนิดจากยอดประสาทที่ได้รับ ectoderm แต่ pericytes ในหัวใจและปอดได้มาจาก mesothelium²³ ในไต เพอริไซต์มีต้นกำเนิดมาจาก FoxD1-ต้นกำเนิดเยื่อหุ้มสมองชั้นนอกที่เป็นบวก²⁵ เดิมทีเซลล์ FoxD1 plus ได้มาจาก Osr1-ต้นกำเนิด mesoderm ระดับกลางที่เป็นเนื้องอกในไตในเชิงบวกในระยะตัวอ่อน^26,27เซลล์ FoxD1 plus ทำหน้าที่เป็นต้นกำเนิดของเยื่อหุ้มเซลล์และแยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์หลายประเภท เช่น เพอริไซต์ ไฟโบรบลาสต์ เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด และเซลล์ mesangial²⁷ น่าสนใจ FoxD1-ประชากรเซลล์สโตรมอลที่ติดฉลากเชื้อสาย Cre ส่วนใหญ่ทับซ้อนกับเซลล์ที่ติดฉลากตามสายเลือดของ Cre ยกเว้นในไขกระดูกด้านใน^14,25,27สิ่งนี้ได้รับการยืนยันจากการสังเกตว่าการย้ายเซลล์ยอดประสาทในระยะตัวอ่อนแสดงออก FoxD1,²⁸และ P0-เซลล์ที่ติดฉลากเชื้อสาย Cre เข้าสู่ตัวอ่อนไตแสดง FoxD1 ชั่วคราว¹⁴ อย่างสม่ำเสมอ เซลล์ที่ผลิต EPO ยังติดฉลากสายเลือดโดย FoxD1-Cre²⁹ ดังนั้นจึงมีความเหลื่อมล้ำกันมากระหว่างประชากรเซลล์ที่กำหนดเป็น "ไฟโบรบลาสต์" และ "เพอริไซต์" และด้วยเหตุนี้ เพอริไซต์และไฟโบรบลาสต์จึงมักถูกกล่าวถึงในภาพรวม ในการตรวจสอบนี้ เราใช้คำว่า "ไฟโบรบลาสต์/เพอริไซต์" เพื่อกำหนดจำนวนเซลล์รวมทั้งไฟโบรบลาสต์และเพอริไซต์ การมีส่วนร่วมของ FoxD1 plus mesenchymal progenitors ต่อกลุ่ม myofibroblast และการพัฒนาพังผืดจะกล่าวถึงในหัวข้อถัดไป

ถึงแม้ว่าการแยกเพอริไซต์ออกจากไฟโบรบลาสต์เป็นเรื่องยาก แต่การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ที่ดำเนินการ scRNAseq ของไฟโบรบลาสต์และเซลล์ภาพจิตรกรรมฝาผนัง (เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและเพอริไซต์) ในอวัยวะของกล้ามเนื้อช่วยให้เราเข้าใจความแตกต่างของพวกมันในระดับการถอดรหัส³⁰ Muhl et al ดำเนินการ scRNAseq ของเซลล์ที่ได้มาจากหัวใจของหนู กล้ามเนื้อโครงร่าง ลำไส้ใหญ่ และกระเพาะปัสสาวะ แม้ว่าเซลล์แต่ละประเภทจะแสดงความแตกต่างของการถอดรหัสที่ขึ้นกับอวัยวะ แต่ชุดย่อยของยีน 90 ชุดที่ทับซ้อนกันในทั้งสี่อวัยวะถูกระบุซึ่งสามารถใช้เพื่อแยกแยะระหว่างเพอริไซต์และไฟโบรบลาสต์ แม้ว่ามาร์คเกอร์ไฟโบรบลาสต์ทั่วไปจะรวมถึงยีน ECM จำนวนมาก (เช่น Col1a1), CD34 และ PDGFR มาร์กเกอร์ของเซลล์ในผนังเซลล์ประกอบรวมด้วย Mcam, Tagln และ Notch3 แม้ว่าจะไม่มีตัวทำเครื่องหมายเพียงตัวเดียวสามารถกำหนดเซลล์แต่ละประเภทได้อย่างสมบูรณ์ แต่การรวมกันของเครื่องหมายเหล่านี้แยกความแตกต่างของ pericytes จากไฟโบรบลาสต์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ที่น่าสนใจคือ เปริไซต์แสดงการโลคัลไลเซชันเฉพาะอวัยวะและการแสดงออกของเครื่องหมายเมื่อเปรียบเทียบกับไฟโบรบลาสต์ ตัวอย่างเช่น แม้ว่าเพอริไซตีของโคลอนจะถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในปลายสุดของลูป subepithelial capillary loops ที่มีการแสดงออกที่แข็งแกร่งของ PDGFR และ NG-2 แต่รอบนอกของกระเพาะปัสสาวะมักจะแสดง SMA แทน โปรไฟล์การถอดรหัสที่แตกต่างกันของเพอริไซต์อาจอธิบายความแตกต่างในการทำงานของเพอริไซต์ในอวัยวะต่างๆ

3|MYOFIBROBL A ST: ต้นกำเนิด ฟังก์ชัน ความแตกต่าง และเงื่อนไขทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้อง

การเกิดพังผืดเป็นอาการทั่วไปขั้นสุดท้ายของภาวะ dyshomeostasis ของอวัยวะ และถูกกำหนดให้เป็นการสะสม ECM ที่มากเกินไปด้วยโครงสร้างเนื้อเยื่อที่บิดเบี้ยว การพัฒนาของพังผืดถูกควบคุมโดยความสมดุลที่ซับซ้อนระหว่างการสังเคราะห์ ECM และการย่อยสลาย 31 เมื่อพัฒนาแล้ว โรคพังผืดจะสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในอวัยวะต่างๆ รวมถึงไตและถือได้ว่าเป็นเครื่องทำนายการทำงานของอวัยวะที่เสื่อมถอยได้อย่างน่าเชื่อถือ ในไต การเกิดพังผืดเกิดขึ้นควบคู่ไปกับภาวะโลหิตจางในไตและการสูญเสียเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เป็นจุดเด่นของ CKD ในการพัฒนาพังผืด ไมโอไฟโบรบลาสต์จะเกิดใหม่หลังจากได้รับบาดเจ็บ และขยายและสังเคราะห์ส่วนประกอบ ECM อย่างแข็งขัน (รูปที่ 1)

3.1|ต้นกำเนิดของไมโอไฟโบรบลาสต์

ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา มีการเสนอแหล่งที่มาของเซลลูลาร์หลายแหล่งในฐานะผู้สมัครสำหรับต้นกำเนิด myofibroblast จากการศึกษาพบว่า myofibroblasts ส่วนใหญ่มาจากไฟโบรบลาสต์ที่มีถิ่นที่อยู่ ทั้งในไตและอวัยวะอื่นๆ (เช่น หัวใจ)^14,32,33ในไต, P0-ไฟโบรบลาสต์ประจำถิ่นที่ติดฉลากเชื้อสาย Cre แปรสภาพไปเป็นมัยโอไฟโบรบลาสต์หลังจากได้รับบาดเจ็บ โดยมีการสูญเสียการผลิต EPO ร่วมกัน¹⁴ อย่างต่อเนื่อง myofibroblasts ในผู้บาดเจ็บไตยังติดป้ายกำกับโดย FoxD1-Cre²⁵ ผลลัพธ์เหล่านี้ได้รับการยืนยันโดยการศึกษาในภายหลังโดยใช้หนู EPO-Cre ภายใต้การอุดตันของท่อไตข้างเดียว (UUO) ซึ่งเป็นแบบจำลองการทดลองที่สำคัญของการเกิดพังผืดของไตในร่างกาย⁹ ใน myofibroblasts การส่งสัญญาณ NFκB และ Smad จะเปิดใช้งาน และสิ่งเหล่านี้รองรับการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของ myofibroblasts และลดการผลิต EPO ที่น่าสนใจ การผลิต EPO ใน myofibroblasts ได้รับการฟื้นฟูโดยการบริหารสารป้องกันระบบประสาท เช่น dexamethasone และ neurotrophins¹⁴ หรือย้อนกลับ UUO⁹ แสดงตัวอย่างความยืดหยุ่นในการใช้งานสูงของ myofibroblasts

myofibroblasts เกี่ยวกับไขกระดูกแตกต่างจากเยื่อหุ้มสมอง myofibroblasts จาก Wnt4 บวกกับไฟโบรบลาสต์ประจำถิ่นในไขกระดูกชั้นใน¹⁷ การวิเคราะห์การถอดรหัสเซลล์เดียวแบบครั้งเดียวยังสนับสนุนความเป็นไปได้ที่ไฟโบรบลาสต์เยื่อหุ้มสมองและไขกระดูก (myo) อาจแสดงฟีโนไทป์ที่แตกต่างกัน snRNAseq บน murineไตแบบจำลองการบาดเจ็บเปิดเผยว่าประชากรย่อยของไฟโบรบลาสต์ถูกแบ่งออกเป็นสี่กลุ่มตามแหล่งกำเนิดของเยื่อหุ้มสมองหรือไขกระดูก³⁴ ที่น่าสนใจคือ ไฟโบรบลาสต์ในคอร์เทกซ์จะแสดง Acta2 และ Col1a1 ชั่วคราวในระยะเฉียบพลันของ IRI ในขณะที่ไฟโบรบลารีเกี่ยวกับไขกระดูกแสดงการแสดงออกอย่างต่อเนื่องของเครื่องหมาย myofibroblast เหล่านี้ แม้ใน 6 สัปดาห์หลัง IRI ความแตกต่างทางฟีโนไทป์เหล่านี้ระหว่างเยื่อหุ้มสมอง myofibroblasts และ myofibroblasts เกี่ยวกับไขกระดูกอาจเกิดจากต้นกำเนิดที่แตกต่างกันของไฟโบรบลาสต์ตามที่อธิบายข้างต้น

การศึกษาที่ครอบคลุมซึ่งตีพิมพ์เมื่อเร็วๆ นี้ให้หลักฐานที่น่าเชื่อถือว่า myofibroblasts ส่วนใหญ่มีต้นกำเนิดมาจากไฟโบรบลาสต์/เพอริไซต์ที่อาศัยอยู่ ไม่เพียงแต่ในไตของหนูเท่านั้น แต่ยังรวมถึงในไตของมนุษย์ด้วย Kuppe et al วิเคราะห์ fibrotic ของมนุษย์และเมาส์ไตโดย scRNAseq ที่มีความละเอียดสูงมาก 35 myofibroblasts ส่วนใหญ่มีความแตกต่างจากไฟโบรบลาสต์และเพอริไซต์ โดยมีส่วนเล็กน้อยจากเซลล์ประเภทอื่นๆ เช่น เซลล์หลอดใกล้เคียงที่ไม่แตกต่างกัน ในการศึกษานี้ myofibroblasts ถูกกำหนดให้เป็นเซลล์ที่แสดงยีน ECM ส่วนใหญ่ แทนที่จะเป็นการแสดงออกของ SMA และพบว่า myofibroblasts ถูกทำเครื่องหมายด้วย periostin (Postn) อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่า ที่น่าสนใจคือ การเปลี่ยนแปลงของไฟโบรบลาสต์/เพอริไซต์เป็นมัยโอไฟโบรบลาสต์มีลักษณะเฉพาะโดยการแสดงออกในระยะเริ่มต้นของยีนที่เกี่ยวข้องกับการหยุดวงจรเซลล์ เช่น โปรตีนกระตุ้น-1 (AP1) การแสดงออกของ AP1 ตามด้วยการแสดงออกของ integrins และ TGF ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เป็นตัวขับเคลื่อนหลักของการเกิดพังผืดของไต พวกเขายังระบุ Nkd2 เป็นเครื่องหมายคัดเลือกสำหรับ myofibroblasts ที่โตเต็มที่ การแสดงออกของ Nkd2 มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการแสดงออกของ Postn และ ECM แต่ในทางลบกับยีนที่เกี่ยวข้องกับไฟโบรบลาสต์และเพอริไซต์ น็อคดาวน์ของ Nkd2 onไตสารอินทรีย์ยับยั้งการแสดงออกของ Col1a1 ซึ่งบ่งชี้ว่า Nkd2 อาจมีบทบาทในการพัฒนาพังผืด แม้ว่าจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติมในร่างกาย แต่ก็มีความเป็นไปได้ที่ Nkd2 สามารถทำหน้าที่เป็นเป้าหมายในการรักษาภาวะพังผืดของไต

แม้ว่าการมีส่วนร่วมของไฟโบรบลาสต์/เพอริไซต์ต่อกลุ่มไมโอไฟโบรบลาสต์มีความสำคัญที่สุด แต่ก็มีการรายงานการมีส่วนร่วมของไฟโบรบลาสต์ด้วย Fibrocytes เป็นเซลล์จากไขกระดูกที่มีเครื่องหมายเม็ดเลือดที่เป็นบวก ซึ่งผลิตส่วนประกอบคอลลาเจนและ ECM Fibrocytes ย้ายไปที่ไตเป็นเซลล์ที่สร้างคอลลาเจนล่วงหน้าและมีส่วนทำให้เกิดพังผืดในไต³⁶ การศึกษาในระยะแรกรายงานผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมโดยรวมของไฟโบรไซต์ต่อไมโอไฟโบรบลาสต์^24,37สาเหตุหลักมาจากความแตกต่างในความน่าเชื่อถือของนักข่าวดัดแปรพันธุกรรม การศึกษาล่าสุดที่ใช้แบบจำลองพาราไบโอซิสและ scRNAseq แสดงให้เห็นว่า myofibroblasts ส่วนใหญ่ได้มาจากไฟโบรบลาสต์/เพอริไซต์ แต่ไม่ใช่จากเซลล์ที่ได้รับจากสายเลือด³⁸ scRNAseq ของมนุษย์ไตยังเปิดเผยผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกัน³⁵ แสดงให้เห็นว่าการมีส่วนร่วมของไฟโบรบลาสต์ในสระมัยโอไฟโบรบลาสต์นั้นค่อนข้างเล็กเมื่อเทียบกับไฟโบรบลาสต์/เพอริไซต์

การศึกษาก่อนหน้านี้แย้งว่าเซลล์เยื่อบุผิว transdifferentiate เป็น myofibroblasts โดยการเปลี่ยน epithelial-to-mesenchymal (EMT)³⁹ ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับ colocalization ของเครื่องหมายเยื่อบุผิวและ mesenchymal การศึกษาการติดตามชะตากรรมของเซลล์โดยละเอียดได้ตั้งคำถามถึงการมีส่วนร่วมที่สำคัญของ EMT ในร่างกาย อย่างไรก็ตาม และแสดงให้เห็นว่า EMT คิดเป็นเพียงส่วนเล็กๆ ของกลุ่ม myofibroblast หากมี^24,25,35Endothelial-to-mesenchymal Transition (EndoMT) เป็นกระบวนการทางชีววิทยาอีกกระบวนการหนึ่งที่เซลล์บุผนังหลอดเลือด transdifferentiate เป็น myofibroblasts แม้ว่าการศึกษาบางชิ้นได้เปิดเผยว่า EndoMT มีส่วนทำให้เกิดพังผืดของไต^40-42การมีส่วนร่วมของ EndoMT ต่อประชากร myofibroblast โดยรวมดูเหมือนจะมีความสำคัญน้อยกว่าไฟโบรบลาสต์/เพอริไซต์หรือไฟโบรไซต์^24,35

3.2|นิยามใหม่ของ myofibroblasts

ตามเนื้อผ้า myofibroblasts ถูกกำหนดให้เป็นเซลล์ที่มีลักษณะเฉพาะของทั้งเซลล์ไฟโบรบลาสต์และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบและแสดงโปรตีน SMA ที่หดตัว อย่างไรก็ตาม การศึกษาหลายชิ้นได้เสนอแนะว่านอกจากไฟโบรบลาสต์แล้ว myofibroblasts ยังแสดงความต่างกันสูง และ SMA เป็นตัวบ่งชี้ที่ไม่สอดคล้องกันสำหรับ myofibroblasts . ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ในการวิเคราะห์ scRNAseq ของ fibrotic . ที่ดำเนินการเมื่อเร็ว ๆ นี้ไตmyofibroblasts ถูกกำหนดให้เป็นเซลล์ที่มีการแสดงออกของ ECM มากที่สุด และ Postn ถูกใช้เพื่อระบุ myofibroblasts แทน SMA³⁵อันที่จริง Sun et al ใช้หนูนักข่าวคู่ Col-EGF/ SMA-RFP และเปิดเผยว่าเซลล์ที่ผลิตคอลลาเจนเพียงส่วนเล็ก ๆ เท่านั้นที่แสดง SMA ในแบบจำลองการเกิดพังผืดของไตและปอด⁴³ การศึกษาอื่นยังระบุด้วยว่าเซลล์กล้ามเนื้อเรียบและเยื่อหุ้มเซลล์แสดงระดับ SMA ที่สูงกว่า my-fibroblasts ทำให้ SMA เป็นเครื่องหมายที่ไม่สอดคล้องกันสำหรับ myofibroblasts อย่างน้อยก็ในปอดพังผืด⁴⁴ ที่น่าสนใจคือ myofibroblasts แบ่งออกเป็นห้ากลุ่มโดย scRNAseq และการวิเคราะห์ pseudotime แสดงให้เห็นว่าแต่ละกลุ่มแสดงถึงขั้นตอนต่างๆ ของการเปลี่ยน myofibroblast จากไฟโบรบลาสต์ 35 จำเป็นต้องมีการศึกษาการตรวจสอบเพิ่มเติมเพื่อยืนยันความแตกต่างเชิงหน้าที่ของไฟโบรบลาสต์ชนิดต่างๆ

3.3|ความแตกต่างในหน้าที่ของ (myo)ไฟโบรบลาสต์

ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยา ไฟโบรบลาสต์ได้รับฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันและมีบทบาทที่หลากหลายขึ้นอยู่กับสภาพแวดล้อมจุลภาคและบริบททางคลินิก ในปอด มีรายงานเกี่ยวกับความต่างศักย์ของการทำงานของไฟโบรบลาสต์ในถิ่นสูง ซึ่งก่อให้เกิดการเกิดพังผืดในปอดผ่านกลไกที่แตกต่างกัน44-46 มีประชากรย่อยที่แตกต่างกันอย่างชัดเจนของไฟโบรบลาสต์ในปอดซึ่งอาศัยอยู่ในตำแหน่งทางกายวิภาคที่แตกต่างกัน (ไฟโบรบลาสต์ชนิดถุงลม การกำเนิด และรอบหลอดลม) และแต่ละคนแสดงโปรไฟล์การถอดรหัสที่แตกต่างกันใน scRNAseq.44 ในหมู่พวกเขา กลุ่มย่อยของไฟโบรบลาสต์เฉพาะที่มีการผลิต ECM สูงถูกระบุโดยการแสดงออกของคอลลาเจนสามเกลียวซ้ำที่มี 1 (Cthrc1) Cthrc1-ไฟโบรบลาสต์ที่เป็นบวกนั้นแยกความแตกต่างจากไฟโบรบลาสต์ชนิดถุงลม และส่วนใหญ่สังเกตพบในจุดโฟกัสของไฟโบรบลาสติก ซึ่งเป็นจุดศูนย์กลางของการเกิดพังผืด พวกเขาแสดงความสามารถในการอพยพและการตั้งรกรากสูงหลังจากการถ่ายโอนภายในหลอดลม ซึ่งบ่งบอกถึงหน้าที่ทางพยาธิวิทยาของพวกเขา ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าประชากรย่อยของไฟโบรบลาสต์ที่แตกต่างกันครอบครองตำแหน่งทางกายวิภาคที่แตกต่างกันในปอด และ Cthrc1 ทำเครื่องหมายไฟโบรบลาสต์ที่เป็นอันตรายด้วยการแสดงออกของ ECM สูง การศึกษาอื่นเปิดเผยว่าการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของ myofibroblasts ที่มีอายุมากในปอดรองรับความสามารถที่บกพร่องของความละเอียดของการเกิดพังผืดในปอดในผู้สูงวัย47 myofibroblasts ที่มีอายุมากมีการแสดงออกของ NADPH-oxidase 4 (Nox4) ที่สูงขึ้น ในขณะที่ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง NFE2- 2 (Nrf2) ) ซึ่งเป็นตัวควบคุมหลักของการตอบสนองต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ถูกปรับลดระดับลง ความไม่สมดุลของรีดอกซ์ระหว่าง Nox4 และ Nrf2 ทำให้เกิดการได้มาซึ่งฟีโนไทป์ที่ต่อต้าน apoptotic และ senescent ในไฟโบรบลาสต์ที่มีอายุมาก ซึ่งส่งเสริมการเกิดพังผืดแบบถาวร อันที่จริง การปิดล้อมในร่างกายของกิจกรรม Nox4 โดย siRNA หรือตัวยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กช่วยฟื้นฟูความสามารถในการแก้ปัญหาการเกิดพังผืดในหนูที่มีอายุมากขึ้น ด้วยฟีโนไทป์ที่เสื่อมสภาพและต่อต้านการตายของเซลล์ในมัยโอไฟโบรบลาสต์

นอกจากนี้ยังมีรายงานฟีโนไทป์ไฟโบรบลาสต์ที่เป็นเอกลักษณ์ในโรคที่เกี่ยวข้องกับ IgG4- (IgG4-RD) ซึ่งมีลักษณะเฉพาะโดย IgG4-การแทรกซึมของเซลล์พลาสมาในเชิงบวกและการเกิดพังผืดของสตอรีฟอร์ม48 แม้ว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ ด้วย IgG4-RD ตอบสนองได้ดีต่อการบำบัดด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์ เหตุผลที่อยู่เบื้องหลังสำหรับการตอบสนองทางการรักษาไม่ชัดเจน เราพบว่าการแสดงออกของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ (GR) ได้รับการควบคุมอย่างมีนัยสำคัญในอวัยวะที่ได้รับผลกระทบของผู้ป่วย เช่น ต่อมใต้สมอง เยื่อบุช่องท้อง และไต.49 สิ่งที่น่าสนใจคือ GR ส่วนใหญ่แสดงออกบนไฟโบรบลาสต์และเม็ดเลือดขาวของอวัยวะที่ได้รับผลกระทบ ซึ่งส่วนหนึ่งอธิบายได้ว่าทำไมการบริหารให้กลูโคคอร์ติคอยด์ลดการพัฒนาการเกิดพังผืดใน IgG4-RD แม้ว่าการมีส่วนสนับสนุนของไฟโบรบลาสต์ในการพัฒนา IgG4-RD ควรได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติม ผลลัพธ์เหล่านี้เป็นตัวอย่างของความหลากหลายทางหน้าที่ของไฟโบรบลาสต์ในการพัฒนาสภาวะทางพยาธิวิทยาต่างๆ

3.4|ภาวะโลหิตจางในไตและการสูญเสียเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง: ภาวะทางพยาธิวิทยาที่พบบ่อย 2 ประการที่เกิดจากความผิดปกติของไฟโบรบลาสต์ในไต

การเกิดพังผืดเป็นทางเดินร่วมขั้นสุดท้ายของ CKD โดยไม่คำนึงถึงสาเหตุ อันที่จริง การเกิดพังผืดในเยื่อหุ้มสมองของไตถือเป็นตัวทำนายทางเนื้อเยื่อที่ดีที่สุดสำหรับความผิดปกติของไตใน CKD.50 ส่วนหนึ่งเป็นเพราะการเกิดพังผืดมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับภาวะทางพยาธิวิทยาอื่นๆ ที่พบบ่อยใน CKD เช่น ภาวะโลหิตจางในไตและการสูญเสียเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง มีหลายปัจจัยที่กระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของไฟโบรบลาสต์ไปเป็นมัยโอไฟโบรบลาสต์และการพัฒนาของพังผืดในไต เช่น การบาดเจ็บที่ท่อส่วนปลาย51,52 ดังที่อธิบายไว้ในบทที่แล้ว ไฟโบรบลาสต์/เพอริไซต์ที่สร้าง EPO จะแปรสภาพไปเป็นมัยโอไฟโบรบลาสต์เพื่อตอบสนองต่อการบาดเจ็บ โดยมีการสูญเสียการผลิต EPO ไปพร้อม ๆ กัน .14,29 การผลิต EPO เกิดขึ้นได้ในสภาวะขาดออกซิเจนและควบคุมโดยปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน (HIF) ภายใต้สภาวะปกติ HIF จะถูกไฮดรอกซิเลตอย่างรวดเร็วโดยโปรตีนที่มีโดเมน HIF-prolyl hydroxylase (PHDs) ที่ส่งเสริมการย่อยสลายโปรตีอาโซมของ HIF ในไต, การเปิดใช้งาน HIF โดยปริญญาเอก การยับยั้งช่วยฟื้นฟูการผลิต EPO ใน myofibroblasts และ PHD2-แกน HIF2 เป็นลำดับขั้นตอนหลัก 53 ที่น่าสนใจคือ การผลิต EPO ใน FoxD1-ไฟโบรบลาสต์ที่ติดฉลากสาย Cree นั้นถูกควบคุมโดยการปิดใช้งาน PHD2 แต่ไม่ใช่ โดยการปิดใช้งาน PHD1 หรือ PHD3 แสดงว่าการผลิต EPO ในเซลล์เหล่านี้ถูกควบคุมโดยกลไกเฉพาะ⁵³ แม้ว่าการรักษามาตรฐานสำหรับโรคโลหิตจางในไตในปัจจุบันคือการบริหาร EPO ของมนุษย์แบบรีคอมบิแนนท์ (rhEPO) แต่การบริหาร rhEPO จากภายนอกนั้นสัมพันธ์กับผลข้างเคียงหลายประการ เช่น ความดันโลหิตสูงและภาวะลิ่มเลือดอุดตัน^54,55เพื่อที่จะเอาชนะข้อเสียเหล่านี้ของ rhEPO ปริญญาเอก สารยับยั้งที่ควบคุมยีนที่เกิดจากการขาดออกซิเจน รวมทั้ง EPO ได้รับการพัฒนาและนำไปใช้ในการรักษาโรคโลหิตจางในไต⁵⁶ แม้ว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลกระทบระยะยาวของปริญญาเอก สารยับยั้งที่กำหนดเป้าหมายไปที่ myofibroblasts เพื่อกระตุ้นการผลิต EPO ภายนอกอาจเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีแนวโน้มดีและเป็นประโยชน์สำหรับภาวะโลหิตจางในไตใน CKD

การสูญเสียของเส้นเลือดฝอยในช่องท้องและการสร้างเส้นเลือดฝอยยังพัฒนาร่วมกับการเกิดพังผืดและการเปลี่ยนแปลงการทำงานของ pericytes รองรับอาการเหล่านี้^57-59ในไต, เส้นเลือดฝอยในช่องท้องล้อมรอบด้วย pericytes ซึ่งสนับสนุนโครงสร้างและการทำงานของเส้นเลือดฝอยภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา หลังจากได้รับบาดเจ็บ pericytes เหล่านี้จะแยกตัวออกจากเส้นเลือดฝอยในช่องท้องและย้ายไปยังท่อที่ได้รับบาดเจ็บ^53,60 ในกระบวนการนี้ เส้นเลือดฝอยในช่องท้องสูญเสียการสนับสนุนทางกลของเพอไซตี นำไปสู่ ​​| 201 ARAI และคณะ การถดถอยของเส้นเลือดฝอยและการหายาก^57,58ในแบบจำลอง UUO การตายของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการสูญเสียเส้นเลือดฝอยในช่องท้องเกิดขึ้นพร้อมกับการลุกลามของพังผืด⁶¹ นอกจากนี้ เส้นเลือดฝอยในช่องท้องของไฟโบรติกไตแสดงความผิดปกติทางสัณฐานวิทยา เช่น การก่อตัว Caveolae และ vacuolization และการซึมผ่านของพวกมันนั้นสูงขึ้น ดังที่เห็นได้ชัดในการเกิด extravasation ที่เพิ่มขึ้นในการถ่ายภาพด้วยกล้องจุลทรรศน์แบบสองโฟตอน⁶² อันที่จริง ปริมาณเลือดในไตที่ลดลงซึ่งเกิดจากการสูญเสียเส้นเลือดฝอยในช่องท้องและการหายากนั้นตรวจพบในแบบจำลองเมาส์ CKD โดยการตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ไมโครคอมพิวเตอร์ที่ปรับปรุงคอนทราสต์63 ร่วมกับการพัฒนาของพังผืดและการขาด EPO สัมพัทธ์ การสูญเสียเส้นเลือดฝอยในช่องท้องมีส่วนทำให้ปริมาณออกซิเจนลดลง ท่อไตและคั่นระหว่างหน้า ซึ่งทำให้อาการบาดเจ็บที่ไตรุนแรงขึ้นและก่อให้เกิดวงจรอุบาทว์ของการลุกลามของ CKD⁶⁴

4|ความหลากหลายในการทำงานของ FIBROBLASTS นอกเหนือจาก FIBROSIS

การศึกษาล่าสุดที่ใช้การวิเคราะห์ scRNAseq ได้เปิดเผยความแตกต่างทางฟีโนไทป์ของไฟโบรบลาสต์ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยาในอวัยวะต่างๆ และเป็นผลให้แสดงให้เห็นถึงหน้าที่ที่หลากหลายของไฟโบรบลาสต์ ไฟโบรบลาสต์ไม่เพียงแต่ส่งผลเสียแต่ยังมีหน้าที่ที่เป็นประโยชน์ในลักษณะที่ขึ้นกับบริบท ในส่วนนี้ เราจะทบทวนความเข้าใจในปัจจุบันเกี่ยวกับหน้าที่ที่หลากหลายของไฟโบรบลาสต์ นอกเหนือจากการพัฒนาไฟโบรบซิส

4.1|ฟังก์ชั่นการอักเสบ

ไฟโบรบลาสต์ส่งเสริมการอักเสบของเนื้อเยื่อในหลายบริบท⁶⁵ ตัวอย่างเช่น ในรูปแบบเมาส์ของกล้ามเนื้อหัวใจตาย ไฟโบรบลาสต์ไม่เพียงแต่กระตุ้นการเกิดพังผืดของหัวใจเท่านั้น แต่ยังทำให้เกิดการอักเสบเฉพาะที่เพื่อทำให้การทำงานของหัวใจแย่ลงด้วย หลังจากกล้ามเนื้อหัวใจตาย ไฟโบรบลาสต์ของหัวใจในบริเวณไฟโบรติกจะควบคุม Sox9^66,67ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่รับผิดชอบการสะสมของ ECM ใน chondrocytes⁶⁸ การลบเฉพาะไฟโบรบลาสต์ของ Sox9 ในร่างกาย บรรเทาการอักเสบของหัวใจและการเกิดพังผืดในระยะเรื้อรังหลังจากกล้ามเนื้อหัวใจตาย ซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติของกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้ายที่ดีขึ้นและรอยแผลเป็นของกล้ามเนื้อหัวใจตาย RNAseq ของเนื้อเยื่อแผลเป็นจากหัวใจเปิดเผยว่าการลบ Sox9 ในไฟโบรบลาสต์จะควบคุมยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบ เช่น IL-6 เช่นเดียวกับยีนคอลลาเจน ChIPseq บน chondrocytes ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเปิดเผยว่ายีน proinflammatory เหล่านี้บางส่วนถูกผูกมัดโดยตรงโดย Sox9 ที่รอยโรคเอนแฮนเซอร์ 69 เมื่อนำมารวมกัน แม้ว่าควรมีการตรวจสอบสัญญาณต้นน้ำสำหรับการปรับ SOX9 เพิ่มเติม การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า Sox9 ในไฟโบรบลาสต์ของหัวใจควบคุมทั้งการเกิดพังผืดและการอักเสบภายหลัง กล้ามเนื้อหัวใจตายและอาจถือได้ว่าเป็นเป้าหมายการรักษาแบบใหม่

ฟีโนไทป์ของการอักเสบของประชากรย่อยของไฟโบรบลาสต์ยังได้รับการตรวจสอบอย่างเข้มข้นในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) Croft et al ได้ตรวจสอบแบบจำลองเมาส์ในการแก้ปัญหาและโรคข้ออักเสบเรื้อรัง และเปิดเผยว่าไฟโบรบลาสต์ที่กระตุ้นโปรตีน-a (FAPa) - ไฟโบรบลาสต์ที่เป็นบวกสะสมในข้อต่ออักเสบ 70 การลบ FAPa ร่วมกับไฟโบรบลาสต์ช่วยลดการอักเสบในท้องถิ่นและความผิดปกติของข้อต่อ ซึ่งบ่งชี้ถึงหน้าที่ทางพยาธิวิทยาของพวกมัน ที่น่าสนใจ FAPa บวกไฟโบรบลาสต์ถูกแบ่งย่อยออกเป็นสองประชากรย่อยที่แตกต่างกันโดย scRNAseq: FAPa บวก THY1 บวกไฟโบรบลาสต์ และ FAPa บวก THY1- ไฟโบรบลาสต์ FAPa บวก THY1 และไฟโบรบลาสต์ถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในชั้นซับไลเนอร์ไขข้อ ในขณะที่ไฟโบรบลาสต์ FAPa บวก THY1- อยู่ในชั้นเยื่อบุไขข้อ นอกจากความแตกต่างเชิงพื้นที่แล้ว ไฟโบรบลาสต์เหล่านี้ยังมีลักษณะการทำงานที่แตกต่างกัน การถ่ายโอน FAPa บวก THY1 บวกกับไฟโบรบลาสต์มาใช้ในข้อต่อทำให้เกิดการอักเสบในท้องถิ่นที่รุนแรงด้วยการแทรกซึมของเม็ดเลือดขาวที่เพิ่มขึ้น ในขณะที่การถ่ายโอนไฟโบรบลาสต์ FAPa บวก THY1- ส่งผลให้กิจกรรมของ osteoclast เพิ่มขึ้นและความผิดปกติของข้อต่อโดยไม่ทำให้การอักเสบรุนแรงขึ้น ไฟโบรบลาสต์ที่แตกต่างกันตามหน้าที่เหล่านี้ยังพบเห็นได้ในข้อต่อของมนุษย์กับ RA แท้จริงแล้ว FAPa บวก THY1 บวกกับไฟโบรบลาสต์มีอยู่มากมายในข้อต่อของผู้ป่วยโรค RA มากกว่าผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม (OA) 70 รายเป็นตัวอย่างของสัญญาณการอักเสบของพวกเขา การศึกษาอื่นตรวจสอบเนื้อเยื่อไขข้อของมนุษย์โดยกลุ่ม RNAseq และ scRNA-seq และระบุกลุ่มย่อยของไฟโบรบลาสต์หลักสามกลุ่มที่มีการแสดงออกของโปรตีนบนพื้นผิวที่แตกต่างกัน⁷¹ ในหมู่พวกเขา Pdpn บวก THY1 บวก CD34− ไฟโบรบลาสต์ขยายตัวในเขต perivascular ของไขข้ออักเสบและมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความรุนแรงของการอักเสบของไขข้อใน RA Pdpn บวก THY1 บวก CD34− ไฟโบรบลาสต์แสดงโปรไฟล์การอพยพและการงอกขยายในหลอดทดลองในระดับสูง ที่น่าสนใจคือ Pdpn บวก THY1 บวก CD34- ไฟโบรบลาสต์ส่วนใหญ่แสดง cadherin-11 ซึ่งรองรับลักษณะทางพยาธิวิทยาของไฟโบรบลาสต์ที่ไขข้อในหนู 72 กลไกพื้นฐานในการควบคุมไฟโบรบลาสต์ที่มีการอักเสบใน RA ก็ได้รับการตรวจสอบเช่นกัน Wei et al เปิดเผยว่าการส่งสัญญาณ Notch3 ควบคุมความแตกต่างของ THY1 บวกกับไฟโบรบลาสต์ที่ย่อยได้ซึ่งรองรับการอักเสบของไขข้อของ RA.73 การพร่องทางพันธุกรรมหรือการปิดกั้นทางเภสัชวิทยาของการส่งสัญญาณ Notch3 ช่วยลดการอักเสบของข้อต่อและการพังทลายของกระดูกในรูปแบบเมาส์ของ RA โดยรวมแล้ว การค้นพบนี้บ่งชี้ว่าการกำหนดเป้าหมายที่ไฟโบรบลาสต์ที่อักเสบอย่างเฉพาะเจาะจงอาจเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีแนวโน้มดีใน RA

ไฟโบรบลาสต์ยังทำหน้าที่เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด Pericytes/fibroblasts แสดงตัวรับการรู้จำรูปแบบหลายตัว เช่น Toll-like receptors (TLR) และส่งเสริมการเรียงซ้อนการอักเสบในท้องถิ่น Leaf et al เปิดเผยว่า pericytes ของไตรับรู้รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) ที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ที่ได้รับบาดเจ็บในลักษณะที่ขึ้นกับ TLR และ MyD88-74 ในลักษณะเดียวกับเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบคลาสสิก pericytes กระตุ้น NLRP3 inflammasome ซึ่งนำไปสู่การหลั่ง IL-1 และ IL-18 การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่าการแปลตำแหน่งคั่นระหว่างหน้าของเพอริไซต์/ไฟโบรบลาสต์ช่วยให้พวกมันสัมผัสได้ถึงอาการบาดเจ็บเบื้องต้นในทันทีและทำหน้าที่เป็นตัวแพร่ขยายของการอักเสบเฉพาะที่ ในฐานะกลไกอื่นในการแพร่กระจายการอักเสบในท้องถิ่น การสังเกตด้วยกล้องจุลทรรศน์ภายในหลอดทดลองเผยให้เห็นว่า pericytes เปลี่ยนลักษณะทางสัณฐานวิทยาของพวกมันในระหว่างการอักเสบและสร้างช่องว่างระหว่าง pericytes ที่อยู่ติดกัน ซึ่งช่วยให้การเคลื่อนย้ายนิวโทรฟิลและการคลานง่ายขึ้น⁷⁵

ไฟโบรบลาสต์ยังมีส่วนช่วยในการก่อตัวของ TLT ในไตที่ได้รับบาดเจ็บในวัยสูงอายุด้วย4,76 ด้วยการหลั่งเคมีบำบัดที่สมดุล เช่น CXCL13 และ CCL19 ไฟโบรบลาสต์ที่อยู่ภายใน TLTs รับสมัคร 202|ARAI และคณะ ลิมโฟไซต์และจัดให้มีโครงสำหรับ TLT ตามที่อภิปรายในหัวข้อต่อไปนี้

4.2|ระเบียบของความก้าวหน้าของเนื้องอก

ในสภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก (TME) ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง (CAFs) ประกอบด้วยองค์ประกอบเซลล์ที่ใหญ่ที่สุดในสโตรมาของ TME และมีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคของมะเร็ง⁷⁷ CAFs ส่งเสริมการลุกลามของมะเร็งผ่านกลไกหลายอย่าง เช่น การเปลี่ยนแปลง ECM และการหลั่งของปัจจัยการเจริญเติบโตและไซโตไคน์ที่เกิดจากการอักเสบ CAFs ยังควบคุมการจัดหาเซลล์ภูมิคุ้มกันและปราบปรามปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก^77,78CAFs มีความหลากหลายในการทำงานและระดับภูมิภาคสูงขึ้นอยู่กับอวัยวะที่อาศัยอยู่ ตัวอย่างเช่น ในมะเร็งตับอ่อนท่อไต (PDAC) มีการระบุชนิดย่อยที่แตกต่างกันสองชนิดของ CAFs: หนึ่งชุดย่อยของ CAFs อยู่ติดกับเซลล์เนื้องอกที่มีการแสดงออกของ SMA ที่สูงขึ้น ในขณะที่อีกชุดย่อยอยู่ห่างจากเซลล์เนื้องอกและหลั่งไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ เช่น อิลลินอยส์-6.⁷⁹ในมะเร็งเต้านม CAFs ถูกจำแนกออกเป็นสามกลุ่มย่อยตามแหล่งกำเนิด ซึ่งแต่ละกลุ่มมีความสามารถในการพยากรณ์โรคที่เป็นอิสระ80 ที่น่าสนใจ การศึกษาได้ชี้ให้เห็นว่าประชากรย่อยที่แตกต่างกันของ CAFs สามารถแบ่งออกเป็นสองประเภทย่อยที่แตกต่างกันตามหน้าที่: CAFs ที่ส่งเสริมมะเร็ง (pCAFs) ) และ CAF ที่ยับยั้งมะเร็ง (rCAFs) 77,81 การมีอยู่ของ rCAF ได้รับการแนะนำโดยการสังเกตว่าการพร่องทางพันธุกรรมหรือการแทรกแซงการทำงานของ CAF ที่เพิ่มจำนวนไม่ได้ยับยั้ง แต่ส่งเสริมการลุกลามของมะเร็ง^82-84แม้ว่าจะยังไม่ได้กำหนดเครื่องหมายเฉพาะสำหรับ rCAFs แต่การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้เปิดเผยว่า rCAFs ใน PDAC มีลักษณะเฉพาะโดยการแสดงออกของ Mifflin⁸⁵ซึ่งถูกระบุในครั้งแรกว่าเป็นโปรตีนที่ยึดเกาะกับไกลโคซิลฟอสฟาติดิลโนซิทอลโดยจำเพาะซึ่งทำเครื่องหมายที่เซลล์สโตรมอล/สเต็มเซลล์ของเยื่อหุ้มเซลล์86 ในผู้ป่วยที่มี PDAC การแทรกซึมของ Meflin ร่วมกับ CAFs มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับผลลัพธ์ที่น่าพอใจ ในการวิเคราะห์แบบจำลองหนูเมาส์ที่ปลูกถ่ายวิวิธเลือดใต้ผิวหนัง การถ่ายโอนเมฟลินที่เหนี่ยวนำด้วย lentivirus ไปยังเซลล์เนื้องอก stromal ช่วยลดการเติบโตของเนื้องอกและการแทรกซึมของ SMA บวก CAF สโตรมาของเนื้องอกของหนูที่น่าพิศวง Mifflin แสดงโครงสร้างคอลลาเจนที่ตรงและกว้างกว่า และระดับการแสดงออกของ Mifflin ใน PDAC ของมนุษย์นั้นสัมพันธ์กับโครงสร้างคอลลาเจนที่เปลี่ยนแปลงไป เนื่องจากความก้าวหน้าของมะเร็งมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการสร้างเมทริกซ์ใหม่ ผลการวิจัย 87 รายการชี้ให้เห็นว่า Meflin ร่วมกับ CAFs ยับยั้งการลุกลามของเนื้องอกโดยการยับยั้งการสร้างคอลลาเจนใหม่ แม้ว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับกลไกพื้นฐานของการพัฒนา Meflin ร่วมกับ CAF แต่ระเบียบของ rCAF อาจเป็นกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ในการบำบัดต้านมะเร็ง

4.3|ฟังก์ชั่นการสร้างใหม่

แม้ว่าผลกระทบที่เป็นอันตรายของไฟโบรบลาสต์จะดึงดูดความสนใจในการวิจัยตามที่อธิบายไว้ในส่วนก่อนหน้า แต่ไฟโบรบลาสต์ยังส่งเสริมการสร้างเนื้อเยื่อขึ้นใหม่จากการบาดเจ็บ อันที่จริง การยับยั้งการทำงานของไฟโบรบลาสต์ไม่ได้นำไปสู่ผลลัพธ์ที่ดีกว่าเสมอไป ตัวอย่างเช่น การลบ Postn บวก myofibroblasts ในหัวใจขัดขวางการสร้างรอยแผลเป็นที่เหมาะสม นำไปสู่การแตกของหัวใจห้องล่างและอัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้น³²

การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้เปิดเผยว่าในการบาดเจ็บและการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ ประชากรย่อยเฉพาะของไฟโบรบลาสต์มีผลต่อการสร้างใหม่ในหลายกลไก ในผิวหนัง ไฟโบรบลาสต์ถูกแบ่งออกเป็นสองประเภทตามการแปล: ไฟโบรบลาสต์ในผิวหนังชั้นบนและไฟโบรบลาสต์ไขว้กันเหมือนแหในผิวหนังชั้นล่าง 88 หลังจากได้รับบาดเจ็บ ไฟโบรบลาสต์ไขว้กันเหมือนแหจะถูกคัดเลือกไปที่แผลก่อนการย้ายไฟโบรบลาสต์ papillary และขับคอลลาเจนที่ก่อให้เกิดแผลเป็น . ในทางตรงกันข้าม ไฟโบรบลาสต์ papillary ซึ่งได้รับการคัดเลือกในเวลาต่อมาหลังจากได้รับบาดเจ็บ มีส่วนทำให้เกิดการงอกใหม่ของรูขุมขน การค้นพบนี้บ่งชี้ว่าชนิดย่อยของไฟโบรบลาสต์ที่แตกต่างกันทั้งในด้านพื้นที่และการทำงานมีส่วนทำให้เกิดการงอกใหม่ของผิวหนังในลักษณะที่ประสานกัน การวิเคราะห์ scRNAseq เมื่อเร็ว ๆ นี้ยังเปิดเผยว่าไฟโบรบลาสต์ในบาดแผลที่ผิวหนังมีความต่างกันสูง และสามารถจำแนกได้เป็น 12 กลุ่มย่อย การวิเคราะห์ด้วย Pseudotime และ RNA velocity แสดงให้เห็นว่ากลุ่มเหล่านี้บางกลุ่มแสดงถึงสถานะที่แตกต่างไปสู่ฟีโนไทป์ที่หดตัว ในขณะที่บางกลุ่มได้รับฟีโนไทป์ที่เกิดใหม่ ที่น่าสนใจคือ มีการระบุจำนวนประชากรย่อยของไฟโบรบลาสต์ของผิวหนังที่เชี่ยวชาญในการซ่อมแซมเนื้อเยื่อจากการบาดเจ็บ หลังจากได้รับบาดเจ็บที่ผิวหนัง ไฟโบรบลาสต์ที่อยู่ในพังผืดซึ่งเป็นโครงสร้างเจลาตินัสเมมเบรนที่แยกผิวหนังและโครงสร้างที่แข็งด้านล่าง ขึ้นไปที่ผิว 90 เพื่อตอบสนองต่อการบาดเจ็บลึก ไฟโบรบลาสต์ของพังผืดจะควบคุมคอมโพสิตเมทริกซ์โดยรอบเข้าไปในบาดแผลและเกิดรูปแบบ เมทริกซ์ชั่วคราว "พังผืดไฟโบรบลาสต์" ส่วนใหญ่เหล่านี้ติดฉลากโดย engrailed 1 (En1) ซึ่งถูกระบุในครั้งแรกว่าเป็นเครื่องหมายของเซลล์เชื้อสายไฟโบรเจนิกในผิวหนังด้านหลังของหนูเมาส์⁹¹ จำนวนของพังผืดไฟโบรบลาสต์ในแผลมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความลึกของแผลเป็น อันที่จริงการพร่องทางพันธุกรรมของพังผืดไฟโบรบลาสต์ช่วยป้องกันการเลี้ยวของเมทริกซ์เข้าไปในบาดแผลและนำไปสู่รอยแผลเป็นที่บกพร่อง การฝังฟิล์มที่ซึมผ่านไม่ได้ใต้ผิวหนังช่วยป้องกันการเคลื่อนตัวของพังผืดไฟโบรบลาสต์และส่งผลให้เกิดแผลเป็นเปิด นอกจากนี้ยังมีรายงานการมีส่วนร่วมของชุดย่อยไฟโบรบลาสต์ที่ไม่ซ้ำกันอีกตัวหนึ่ง เซลล์สารตั้งต้น adipocyte (APS) AP มีปฏิสัมพันธ์กับ CD301b บวกกับมาโครฟาจและมีส่วนในการฟื้นฟูผิวหลังได้รับบาดเจ็บ⁹² โดยรวมแล้ว การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าจำนวนประชากรย่อยที่แตกต่างกันของไฟโบรบลาสต์ที่มีหน้าที่พิเศษมีส่วนทำให้เกิดการงอกใหม่ของผิวหนังหลังได้รับบาดเจ็บ

"ไฟโบรบลาสต์ที่สร้างใหม่" เหล่านี้ยังพบได้ในไต. การสังเกตด้วยกล้องจุลทรรศน์อัลตราไมโครสโคปเปิดเผยว่า myofibroblasts อพยพไปรอบ ๆ tubules ที่ได้รับบาดเจ็บและสนับสนุนโครงสร้างเหล่านี้ในแบบจำลองการบาดเจ็บที่ไต ซึ่งบ่งชี้ว่า myofibroblasts อาจอำนวยความสะดวกในการสร้างเซลล์ในท่อ 93 โดยใช้ P0-Cre: หนูเมาส์ DTR ซึ่งมีการบริหารสารพิษคอตีบ (DT) ทำลาย P0-ไฟโบรบลาสต์ที่ติดฉลากเชื้อสาย Cre ในไต เราเปิดเผยว่าการพร่องของไฟโบรบลาสต์ในระยะแรกของการบาดเจ็บลดทอนการงอกใหม่ของท่อและทำให้อาการบาดเจ็บที่ไตรุนแรงขึ้น⁹⁴ ที่น่าสนใจคือ ในการตอบสนองต่อการบาดเจ็บ ไฟโบรบลาสต์จะควบคุมการแสดงออกของเรตินอลดีไฮด์ดีไฮโดรจีเนส 2 (RALDH2) ซึ่งเป็นเอ็นไซม์จำกัดอัตราของการสังเคราะห์กรดเรติโนอิก ตัวรับกรดเรติโนอิก (RAR) แสดงออกบนเซลล์ท่อใกล้เคียง และ B-crystallin ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ของยีนเป้าหมาย RAR ถูกควบคุมเฉพาะในเซลล์ท่อใกล้เคียงที่ได้รับบาดเจ็บ ตัวเอกแบบผกผันของ RARs ลดทอนการเพิ่มจำนวนเซลล์ของ tubular cell ในหลอดทดลอง เนื่องจากกรดเรติโนอิกที่หลั่งโดย stromal mesenchyme ในตัวอ่อนไตเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาของไต^95,96การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า RALDH2 ร่วมกับ myofibroblasts อาจมีบทบาทสำคัญในการงอกใหม่ของท่อใกล้เคียงที่ได้รับบาดเจ็บผ่านการส่งสัญญาณกรดเรติโนอิกในระยะแรกของการบาดเจ็บ