ยูทิลิตี้การวินิจฉัยของ FGF-23 ในความผิดปกติของกระดูกแร่ระหว่างโรคไตเรื้อรัง

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม ติดต่อtina.xiang@wecistanche.com

บทคัดย่อ

ข้อมูลของเรายืนยันว่าความเข้มข้นของปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ที่สมบูรณ์ 23(iFGF-23) เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่มีโรคไตเรื้อรัง (โรคไต) และจะเพิ่มขึ้นตามความก้าวหน้าของโรค (ระยะที่ IV) ดังนั้น iFGF-23 จึงถือได้ว่าเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในระยะเริ่มต้นในโรคไตเรื้อรัง-โรคกระดูกจากแร่ (CKD-MBD) ซึ่งมีหลายแง่มุมที่อาจเป็นประโยชน์ในการปฏิบัติทางคลินิก ความพร้อมของวิธีการอัตโนมัติ สำหรับการทดสอบ iFGF-23 อาจแสดงถึงมูลค่าเพิ่มในการจัดการผู้ป่วยที่มี CKD-MBD แล้วตั้งแต่ระยะเริ่มต้นของโรค ก่อนการเพิ่มขึ้นของพารามิเตอร์ในห้องปฏิบัติการที่ใช้เป็นประจำ 1-84 พาราไทรอยด์ ฮอร์โมน (PTH) และ 25-OH-vitamin D(25-OH-vitD) ซึ่งเกิดขึ้นในระยะขั้นสูงของโรค

คำสำคัญ: ความหนาแน่นของกระดูก, CKD, FGF-23

คลิกที่นี่เพื่อเรียนรู้เกี่ยวกับ cistanche ออร์แกนิกและประโยชน์ของมัน

บทนำ

คำว่า "โรคไตเรื้อรัง - ความผิดปกติของกระดูกจากแร่ธาตุ" (CKD-MBD) หมายถึงความผิดปกติของระบบของกระดูกและการเผาผลาญแร่ธาตุเนื่องจาก CKD ซึ่งเกิดขึ้นในสภาวะหนึ่งหรือหลายเงื่อนไขต่อไปนี้: การเปลี่ยนแปลงพารามิเตอร์ในห้องปฏิบัติการ (แคลเซียม, ฟอสโฟราไมด์, พาราธอร์โมน, วิตามินดี); ความผิดปกติในการหมุนเวียน การทำให้เป็นแร่ ปริมาณ การเติบโตเชิงเส้น หรือความแข็งแรงของกระดูก การกลายเป็นปูนในหลอดเลือดหรือเนื้อเยื่ออ่อนรองจาก CKD (1) การเปลี่ยนแปลงสามประการใน CKD-MBD มีความชุกต่างกันในผู้ป่วย กล่าวคือ การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมเป็นครั้งแรกที่ปรากฏขึ้นตามมาด้วยการเปลี่ยนแปลงของกระดูกและการกลายเป็นปูนในหลอดเลือด

ล่าสุดโมเลกุลที่ผลิตโดยกระดูกและไตได้รับการระบุ เส้นทางเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในกลไกของการเปลี่ยนแปลงของกระดูกและหลอดเลือดหัวใจระหว่าง CKD-MBD ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ 23(FGF-23)/แกนโคลโท นอกเหนือจากฮอร์โมนพาราไทรอยด์ (PTH)/แกนวิตามินดี มีบทบาทสำคัญในพยาธิสรีรวิทยาของ CKD-MBD เนื่องจากเกี่ยวข้องกับแคลเซียม ฟอสฟอรัส และ calcitriol homeostasis เช่นเดียวกับในกลไกของความชราของเซลล์

FGF-23 เป็นไกลโคโปรตีนที่มีกรดอะมิโน 252 ตัว (32 kDa) ซึ่งเข้ารหัสโดยยีนที่เป็นเนื้อเดียวกันซึ่งอยู่บนโครโมโซม 12 FGF-23 ออกฤทธิ์ทางชีวภาพผ่านปฏิสัมพันธ์กับตัวรับจำเพาะหนึ่งในสี่ตัว (FGFR {{ 5}})โดยกลไกพาราไครน์(3). FGF-23 ถูกเผาผลาญไปยังชิ้นส่วนปลาย C และปลาย N ที่ไม่ใช้งาน และ FGF-23 ที่ไม่บุบสลาย (iFGF-23) แสดงถึงรูปแบบที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ (4) ในระดับเซลล์ FGF-23 ทำหน้าที่โดยผูกมัดกับสารเชิงซ้อน FGF-23-FGFR กับ Klotho แม้ว่าตัวรับจะแสดงออกอย่างแพร่หลาย แต่การแสดงออกของ Klotho ถูกจำกัดไว้ที่ระดับของท่อไต ต่อมพาราไทรอยด์ และช่องท้อง choroid เป็นหลัก ซึ่งเป็นตัวกำหนดความจำเพาะของเนื้อเยื่อของ FGF-23

FGF-23 ทำหน้าที่ที่ระดับของท่อไตโดยลดการดูดซึมกลับของฟอสฟอรัสและยับยั้งการแสดงออกของโซเดียม/ฟอสเฟตโคทรานสปอร์เตอร์ (Npt2a และ Npt2c) บนเยื่อหุ้มเซลล์ในท่อใกล้เคียง นอกจากนี้ยังลดการแปลงของ 25-OH-vitamin D (25-OH-vitD) ให้อยู่ในรูปแบบที่ออกฤทธิ์ 1,25(OH) โดยการยับยั้งการแสดงออกของ 1 -hydroxylase และเพิ่มการย่อยสลาย โดยการเพิ่มกิจกรรมของ 24-ไฮดรอกซีเลส

ใน CKD มีระดับ FGF ที่เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง-23ที่เกี่ยวข้องกับการลดลงการทำงานของไต. มีหลายปัจจัยที่อาจส่งผลต่อปรากฏการณ์นี้ เช่น hyperphosphatemia hypercalcemia, hyperparathyroidism ทุติยภูมิและการขาด Klotho ระดับซีรั่มของ FGF-23 เพิ่มขึ้นในระยะแรกของ CKD เป็นกลไกการชดเชยเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดภาวะ hyperphosphatemia และ hyperparathyroidism ทุติยภูมิ แม้แต่การเพิ่มขึ้นของฟอสโฟราไมด์ชั่วคราว ในระยะแรกของ CKD ก็ช่วยกระตุ้นการผลิต FGF-23 ซึ่งมีแนวโน้มที่จะทำให้ฟอสโฟเรเมียเป็นปกติ แต่ในขณะเดียวกันก็ทำให้ 1,25(OH)vitD ลดลงส่งผลให้ทั้งพาราธอร์โมนเพิ่มขึ้น การสังเคราะห์และการหลั่ง

อาการแสดงภายนอกไตของ FGF-23ใน CKD สามารถเป็นการกระทำของรีเซพเตอร์ที่ขึ้นกับโคลโทและ/หรือที่ไม่ขึ้นกับโคลโทของ FGF-23 ซึ่งไม่ต้องการการมีอยู่ของคอร์รีเซพเตอร์ของเมมเบรน ผลกระทบที่ไม่ขึ้นกับ Klotho ของ FGF-23 ใน CKD นั้นแสดงออกที่ระดับหัวใจ โดยมีการโตมากเกินไปของ myocytes ที่มีกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้าย และที่ระดับตับ โดยมีการสังเคราะห์ไซโตไคน์ที่มีการอักเสบเพิ่มขึ้น

ในระหว่างภาวะไตวายผลของทั้ง FGF ที่ขึ้นกับ Klotho และ - อิสระ-23 จะแสดงที่ระดับของระบบประสาทส่วนกลาง ระบบภูมิคุ้มกัน และระบบหลอดเลือดแทน

เอ็นไซม์อิมมูโนแอสเซย์ ซึ่งใช้จนถึงปัจจุบันเพื่อทดสอบ FGF-23 รู้จักทั้งส่วนปลาย C และรูปแบบที่สมบูรณ์ของ FGF-23 ความพร้อมใช้งานในปัจจุบันของการทดสอบเคมีลูมิเนสเซนส์อิมมูโนแอสเซย์ (CLIA) แบบอัตโนมัติสำหรับการกำหนดโมเลกุลที่ไม่บุบสลายช่วยให้สามารถเอาชนะข้อจำกัดของระเบียบวิธีวิจัยเหล่านี้ได้เท่านั้น โดยนิยมใช้การทดสอบ FGF-23 เป็นประจำในการปฏิบัติทางคลินิก ร่วมกับพารามิเตอร์ที่ใช้แล้ว เป็นประจำ เช่น พาราธอร์โมนและวิตามินดี

จุดมุ่งหมายของการศึกษาเชิงพรรณนาในปัจจุบันคือการประเมินระดับการหมุนเวียนของ iFGF-23 ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังในระยะต่างๆ ในการติดตามผลโดยผู้เชี่ยวชาญด้วยการทดสอบ Liaison iFGF-23

วิธีการ

ผู้ป่วย 63 ราย (ชาย 35 รายและหญิง 28 ราย อายุ 20-80 ปี) ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค CKD-MBD ได้รับการคัดเลือก ทั้งหมดได้รับการปลูกถ่ายไต. ผู้ป่วยเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเพื่อการสอนของมหาวิทยาลัยกัมปาเนีย "ลุยจิ แวนวิเตลลี" แห่งเนเปิลส์ (อิตาลี) และลงนามยินยอมในเวลาที่เข้ารับการรักษา

ผู้ป่วยอายุ<18 years,="" with="" inflammatory="" bowel="" dis-ease,="" acute="" infectious="" or="" inflammatory="" disease,="" or="" advanced="" neoplasia="" were="" excluded="" from="" the="">

ระดับการไหลเวียนของ iFGF-23,1-84 PTH, 25-OH-vitD, creatinine และ albumin ถูกตรวจสอบสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย

เก็บตัวอย่างเลือดเวลา 8.00 น. จากผู้ป่วยที่อดอาหาร หมุนเหวี่ยง และเก็บไว้ที่-20 องศา จนกระทั่งทำการทดสอบ

1-84 PTH, 25-OH-vitD และ iFGF-23 ถูกวิเคราะห์โดยใช้วิธีเคมีบำบัด (CLIA) บนแพลตฟอร์ม LIAISON XL (สปา DiaSorin ประเทศอิตาลี)

อัลบูมินและครีเอตินีนถูกตรวจด้วยวิธีการวัดสี (Architect Abbott Diagnostics)

ค่าอ้างอิงสำหรับ 1-84 PTH อยู่ในช่วง 4.6 ถึง 58.1 pg/mL ในขณะที่สำหรับ 25-OH-vitD คือ<10 ng/ml="" (deficiency),="" 10-30="" ng/ml="" (insufficiency),="" 30-100="">

ช่วงอ้างอิงสำหรับ ifFGF{{0}} คือ 251-95.5 pg/mL สำหรับครีเอตินีนคือ 072-1.25 มก./ดล. สำหรับผู้ชาย และ 0.057-1.11 มก./เดซิลิตร สำหรับตัวเมีย และสำหรับอัลบูมินคือ 3.5-5.2 ก./เดซิลิตร

กรองไตถูกประเมินโดยใช้การกวาดล้างของครีเอตินีนตามสมการ eGFR-EPI สำหรับการจำแนกประเภทผู้ป่วยในระยะที่กำหนดของ CKD ดังนั้น จากผู้ป่วย 63 รายที่มี eGFR ระหว่าง 16 ถึง 104 มล./นาที/1.73 ม.2 10 มี stagel, 19 stage ll, 22 stage IⅢl, 7 stage IV และ 5 stage V CKD

การวิเคราะห์ทางสถิติ

ข้อมูลถูกรายงานเป็นค่าเฉลี่ย ± ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (SD) เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น เปรียบเทียบระหว่างกลุ่มโดยใช้x²test ถือว่ามีความสำคัญสำหรับค่า p ที่น้อยกว่า 0.05

ผลลัพธ์

About 39.7%(25/63)of patients with CKD had iFGF-23 levels above normal (>95.5 pg/mL), 14.3%(9/63) of patients had 1-84 PTH values increased beyond the normal range (>58.1 pg/mL) และ 7.9 เปอร์เซ็นต์ (5/63) มีค่า 25-OH-vitD ไม่เพียงพอ<10>

ตารางที่ I แสดงจำนวนผู้ป่วยที่กระจายในระยะต่างๆ ของ CKD ที่มีค่า iFGF-23 และ 1-84 PTH เหนือค่าตัดและด้วย 25-OH-vitD บกพร่อง

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง 20 เปอร์เซ็นต์ของระยะ I, 26.3 เปอร์เซ็นต์ของระยะ II, 40.9 เปอร์เซ็นต์ของระยะ, 85.7 เปอร์เซ็นต์ของระยะ IV และ 60 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วย CKD ระยะ V มีระดับ iFGF-23 สูงกว่าจุดตัด ไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติในระยะ CKD (p<>

ค่าของ1-84 PTH เหนือช่วงปกติถูกสังเกตพบใน 10.5 เปอร์เซ็นต์ของระยะ Il, 18.2 เปอร์เซ็นต์ของระยะ II และ 14.3 เปอร์เซ็นต์และ 40 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยโรคไตระยะที่ 4 และระยะ V ตามลำดับ สำหรับระยะ I ผู้ป่วย CKD ไม่พบค่าที่เพิ่มขึ้นของ 1-84 PTH

นอกจากนี้ พบค่า 25-OH-vitD ไม่เพียงพอใน 9 เปอร์เซ็นต์ 28.6 เปอร์เซ็นต์ และ 20 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ CKD ระยะ I, IV และ V ตามลำดับ

ตาราง Il แสดงเปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มีค่า iFGF ในซีรัมเพิ่มขึ้น-23,1-84 PTH และ 25-OH-vitD deficiency แบ่งตามจำนวนปีนับตั้งแต่การปลูกถ่าย (<10 years,11-20years,="" and="">20 ปี).

ผู้ป่วย 32 รายจาก 63 รายได้รับการปลูกถ่ายสำหรับ<10 years,="" 20="" for="" 11-20="" years,="" and="" 11for="">21 ปี.

Values of iFGF-23 beyond the normal range were found in 43.7% of organ transplant patients received less than 10 years, 35% received between 11 and 20 years, and 36%received >20 ปี.

ค่าที่เพิ่มขึ้นของ 1-84 PTH ตรวจพบใน 18.7 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายที่ได้รับน้อยกว่า 10 ปี, 10 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายได้รับ 11-20 ปี และ 9.1 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายได้รับมากกว่า 20 ปี

มี 25-ภาวะขาด OH-vitD ใน 9.4 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายน้อยกว่า 10 ปี และ 10 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายมานานกว่า 11 ปี ไม่พบค่า OH-vitD ที่บกพร่องสำหรับผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายมานานกว่า 20 ปี

การอภิปราย

ระดับ FGF-23 ในซีรัมที่เพิ่มขึ้นจากระยะแรกสุดของ CKD เป็นตัวบ่งชี้แรกของการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญแร่ธาตุ ระดับที่เพิ่มขึ้นของ FGF-23,1-84 PTH และฟอสฟอรัสที่มีการลดลงของระดับวิตามินดีในซีรัมในซีรัมสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับอัตราการกรองไตที่ลดลง (GFR)

ความเข้มข้นของ FGF-23 ที่เพิ่มขึ้นอาจเกิดจากการกระตุ้นการหลั่งที่ผิดปกติซึ่งกระทำโดยสภาวะย่อยที่ปล่อยออกมาจากเนื้อเยื่อของไตที่เสียหายหรือโดยผลกระทบที่เกิดจากสถานะของยูเรมิกต่อกระบวนการสร้างแร่กระดูก หลักฐานอื่นๆ ชี้ให้เห็นถึงบทบาทสำคัญที่ฟอสฟอรัสมีต่อการกระตุ้นการหลั่ง FGF-23 ที่ควบคุมไม่ได้(3) ข้อจำกัดของการศึกษาของเราคือการกระจายตัวอย่างตามระยะของโรค จากผู้ป่วยที่ลงทะเบียน 63 ราย 41 รายมี CKD ระยะ Il-I

แม้จะมีข้อจำกัดนี้ ผลลัพธ์ของเราแสดงระดับ FGF-23 ที่เพิ่มขึ้นในเปอร์เซ็นต์ที่สูงของผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง ซึ่งสอดคล้องกับรายงานล่าสุด (12) นอกจากนี้ ข้อมูลของเรายังแสดงให้เห็นว่าเปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มีค่า iFGF-23 สูงกว่าค่าอ้างอิงจะเพิ่มขึ้นตามการลุกลามของโรค (ระยะที่ IV)

ในระยะแรกของ CKD การเพิ่ม iFGF-23 อาจแสดงถึงกลไกการชดเชยเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดภาวะ hyperphosphatemia และ hyperparathyroidism ทุติยภูมิ เริ่มต้นจากระยะที่ IV ด้วยการลดการทำงานของไตที่ตกค้างเพิ่มเติม ระดับของโคลโทก็ลดลงเช่นกัน ส่งผลให้เกิดการต้านทานต่อพ่วงเนื่องจากการทำงานของ FGF-23 และเพิ่มขึ้นในระดับ iFGF-23

การปลูกถ่ายไตเป็นการบำบัดทางเลือกใน CKD ซึ่งช่วยให้คุณภาพชีวิตดีขึ้นและการรอดชีวิตเพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับการฟอกไต

อันที่จริง มีรายงานว่าหลังจากการปลูกถ่ายไต ความเข้มข้นของ FGF-23 ลดลงอย่างรวดเร็ว ที่นี่ เราสังเกตเห็นความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของ iFGF-23 ในพลาสมากับจำนวนปีนับตั้งแต่การปลูกถ่าย อันที่จริง ค่า iFGF-23 สูงกว่าค่าปกติใน 43.7 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายน้อยกว่า 10 ปี ในผู้ป่วย 35 เปอร์เซ็นต์ที่ปลูกถ่าย 10-20 ปี และใน 36 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่าย กว่า 20 ปี

นอกจากนี้ พบระดับที่เพิ่มขึ้นของ 1-84 PTH ในผู้ป่วย 18.7 เปอร์เซ็นต์หลังการปลูกถ่ายไตเป็นเวลาน้อยกว่า 10 ปี ในขณะที่ 10 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายเป็นเวลา 10-20 ปี และ 9 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ปลูกถ่าย มากว่า 20 ปี ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ตามที่ได้รับการชี้ให้เห็นว่าหลังจากการปลูกถ่ายไต hyperparathyroidism แบบถาวรนั้นสัมพันธ์กับระดับ iFGF-23 ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ด้วยการยับยั้งการสังเคราะห์รูปแบบออกฤทธิ์ของวิตามินดี ส่งผลให้เกิดการคงอยู่ของ ระดับที่สูงขึ้นของ 1-84 PTH

การคงอยู่ของระดับสูงของ iFGF-23 หลังการปลูกถ่ายไตสามารถตีความได้ว่าเป็นกลไกของการชดเชยและการปรับตัวให้เข้ากับสมดุลเมตาบอลิซึมใหม่ที่สร้างขึ้นในระยะหลังการปลูกถ่ายในระยะแรก ปัจจัยที่อาจสนับสนุนการคงอยู่ของ FGF ในระดับสูง-23หลังการปลูกถ่ายอาจรวมถึงการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน: คอร์ติโคสเตียรอยด์ สารยับยั้ง calcineurin และเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่เป็นเป้าหมายของสารยับยั้งราพามัยซิน (mTOR) ซึ่งกระตุ้นการผลิต iFGF-23

บทสรุป

ความพร้อมใช้งานของวิธีการอัตโนมัติสำหรับการทดสอบ iFGF-23 อาจแสดงถึงมูลค่าเพิ่มในการจัดการผู้ป่วยที่มี CKD-MBD แล้วตั้งแต่ระยะเริ่มต้นของโรค ก่อนการเพิ่มขึ้นของพารามิเตอร์ทางห้องปฏิบัติการที่ใช้เป็นประจำ {{ 2}} PTH และ 25-OH-vitD ซึ่งเกิดขึ้นในระยะขั้นสูงของโรค