ZBP1-การตายของเซลล์โดยอาศัยสื่อกลาง: กลไกและผลการรักษา

เชิงนามธรรม:การตายของเซลล์เป็นกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาขั้นพื้นฐานในโรคของมนุษย์ การค้นพบเนื้อร้ายซึ่งเป็นรูปแบบของเนื้อร้ายที่ได้รับการควบคุมซึ่งเกิดจากการกระตุ้นตัวรับความตายและการก่อตัวของเนื้อร้าย ถือเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในด้านการตายของเซลล์ในทศวรรษที่ผ่านมา โปรตีนที่จับกับ Z-DNA (ZBP1) เป็นโปรตีนที่กระตุ้นอินเตอร์เฟอรอน (IFN) ซึ่งรายงานในตอนแรกว่าเป็นเซ็นเซอร์ DNA แบบเกลียวคู่ (dsDNA) ซึ่งชักนำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบโดยธรรมชาติ เมื่อเร็ว ๆ นี้ ZBP1 ถูกระบุว่าเป็นเซ็นเซอร์สำคัญของการตายของเซลล์ระหว่างการติดเชื้อไวรัส มันเชื่อมต่อกรดนิวคลีอิกของไวรัสและโปรตีนไคเนส 3 ที่มีปฏิกิริยาต่อตัวรับ (RIPK3) ผ่านทางสองโดเมนและทำให้เกิดการก่อตัวของเนื้อร้าย การศึกษาล่าสุดยังรายงานด้วยว่า ZBP1 ทำให้เกิดการตายของเซลล์ในการติดเชื้อที่ไม่ใช่ไวรัสและเป็นสื่อกลางในการส่งสัญญาณที่ตายโดยกลไกเฉพาะ การทบทวนนี้เน้นย้ำถึงการค้นพบ ZBP1 และการค้นพบใหม่ในการตายของเซลล์ และให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับบทบาทที่สำคัญของมันใน crosstalk ระหว่างการตายของเซลล์ประเภทต่างๆ ซึ่งอาจเป็นทางเลือกในการรักษาแบบใหม่

cistanche พืชเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน

คำสำคัญ: ZBP1; PAนอพโทซิส; ไพโรโทซิส; การตายของเซลล์; เนื้อตาย

1. บทนำ

การตายของเซลล์เป็นกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาขั้นพื้นฐานในโรคต่างๆ ตามประเภทของกระบวนการตาย การตายของเซลล์สามารถแบ่งออกเป็นสองกลุ่มหลัก: โปรแกรมการตายของเซลล์ (PCD) กระบวนการการตายของเซลล์ที่มีการควบคุมทางพันธุกรรมที่แม่นยำและแม่นยำ และไม่ใช่ PCD หรือที่เรียกว่าเนื้อร้าย ในทศวรรษที่ผ่านมา PCD ได้รับการระบุว่ามีบทบาทสำคัญในการพัฒนาโรคของมนุษย์และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน [1] การตายของเซลล์เป็นวิถีการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้แรกที่ถูกระบุ [2,3] การตายของเซลล์นี้ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในกระบวนการพัฒนาและการแก่ชรา ในขณะที่สามารถเกิดขึ้นได้ภายใต้สิ่งเร้าทางพยาธิวิทยาที่หลากหลายในการป้องกันระบบภูมิคุ้มกัน [4] เมื่ออะพอพโทซิสเกิดขึ้น จะแสดงการหดตัวของเซลล์ การควบแน่นของโครมาติน การก่อตัวของอะพอพโทโซม และฟาโกไซโตซิส [5] การดำเนินการของวิถีนี้ถือว่าเกี่ยวข้องกับตระกูลโปรตีน Bcl-2 และตระกูล Cysteinyl aspartic acid protease (Caspase) [6,7]

เนื้อร้ายซึ่งตรงกันข้ามกับการตายของเซลล์หมายถึงการตายเฉยๆ เมื่อเซลล์ได้รับบาดเจ็บ ซึ่งมีลักษณะของการบวมของไซโตพลาสซึม การแตกของเยื่อหุ้มเซลล์ และการปล่อยสารภายในเซลล์ [8] Necroptosis เป็นรูปแบบหนึ่งของเนื้อร้ายที่ได้รับการควบคุมซึ่งควบคุมโดยไคเนสของโปรตีนที่รับปฏิกิริยา (RIP) (RIPK) [9] อย่างไรก็ตาม พบว่าวิถีทางของเนื้องอกเนื้อร้าย (TNF) ซึ่งชักนำให้เกิดการตายของเซลล์ ยังสามารถเป็นสื่อกลางในการเกิดการตายของเซลล์ภายใต้เงื่อนไขบางประการได้ [10] นอกจากนี้ เส้นทาง PCD อื่นๆ ยังสามารถเกิดขึ้นพร้อมกับการตายของเซลล์ (necroptosis) ได้ [11]

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Pyroptosis เป็น PCD ชนิดใหม่ที่พบในไม่กี่ปีที่ผ่านมา ซึ่งเป็นประเภทของการตายของเซลล์อักเสบโดยทั่วไป มักเกิดในโรคติดเชื้อ [12] ในทางสัณฐานวิทยา การก่อตัวของรูพรุนของเมมเบรน การแตกของพลาสมาเมมเบรน และการปลดปล่อยเนื้อหาของเซลล์ ทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบอย่างรุนแรงในภาวะไพโรพโทซิส [13] โรคอักเสบมีบทบาทสำคัญในกระบวนการไพโรโทซิส ซึ่งกระตุ้นสมาชิกในครอบครัวแคสเปสเพื่อส่งเสริมการกระตุ้นการทำงานของไซโตไคน์ IL และโปรตีนแก๊สเฟอร์มิน ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา พบว่ามีการครอสทอล์คระหว่างเส้นทาง PCD ต่างๆ และการค้นพบปัจจัยสำคัญที่สามารถควบคุมกระบวนการเหล่านี้ได้อย่างกว้างขวางถือเป็นประเด็นสำคัญในการวิจัย ZBP1 หรือที่เรียกว่าโปรตีนการจับ Z-DNA 1 เดิมเรียกว่า DLM-1 ซึ่งเป็นชื่อของยีนที่มันถูกระบุตั้งแต่แรก เป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกชนิดหนึ่งที่ถูกกระตุ้นอย่างรุนแรงโดย LFN- หรือ lipopolysaccharides (LPS) และการศึกษาชี้ให้เห็นว่า ZBP1 มีบทบาทในการตอบสนองของโฮสต์ในเนื้องอก [14] การศึกษาต่อมารายงานว่าปลาย N ของ DLM-1 มีโดเมนการจับ Z-DNA (ZBD) เดียวกันกับเอนไซม์แก้ไข RNA อะดีโนซีนดีอะมิเนสที่ออกฤทธิ์กับ RNA1 (ADAR1) ซึ่งบ่งชี้ว่า DLM-1 อาจทำหน้าที่เป็นเซ็นเซอร์ DNA ภายในเซลล์ [15] การแสดงออกของ ZBP1 ได้รับการกระตุ้นอย่างมากจาก IFN อื่น ๆ และเพิ่มการแสดงออกของ IFN ชนิดที่อาศัย DNA ที่เป็นสื่อกลาง IFN และยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติอื่น ๆ [16] ดังนั้นจึงถูกกำหนดให้เป็นตัวกระตุ้นที่ขึ้นกับ DNA ของปัจจัยกำกับดูแล IFN (DAI) ซึ่งบ่งชี้ว่า ZBP1 มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติโดยอาศัย DNA มันเชื่อมโยงรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) และรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) กับการส่งสัญญาณการอักเสบในเซลล์ [17] ในแง่ของการตายของเซลล์ การศึกษาในช่วงต้นมุ่งเน้นไปที่การติดเชื้อไวรัส ซึ่งแสดงให้เห็นว่า ZBP1 ซึ่งเป็นตัวรับของ RNA ของไวรัส (vRNA) กระตุ้นให้เกิดวิถีการตายของเซลล์โดยส่วนใหญ่ผ่านทางการตายของเซลล์และการตอบสนองต่อการอักเสบ [18] นอกจากนี้ การทำงานที่สำคัญของ ZBP1 ยังได้รับการยืนยันในโรคของมนุษย์ รวมถึงการติดเชื้อ SARS-CoV-2 [19] มะเร็ง [20] และการอักเสบของผิวหนัง [21]

2. ZBP1 เซ็นเซอร์โดยกำเนิด

2.1. โครงสร้างของ ZBP1

ZBP1 ประกอบด้วย ZBD ของปลาย N สองตัว (Z 1 และ Z 2), โดเมนโมทีฟปฏิสัมพันธ์โฮโมไทป์ของ RIP อย่างน้อยสองโดเมน (RHIM1 และ RHIM2) และโดเมนสัญญาณของปลาย C (SD) หนึ่งโดเมน (รูปที่ 1) [22] โดเมน Z 2 มีบทบาทสำคัญในการตรวจจับ Z-DNA และ Z-RNA การศึกษาที่เกี่ยวข้องแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ที่เฉพาะเจาะจงในภูมิภาคนี้ขัดขวางการรับรู้ของ ZBP1 ด้วย vRNA หรือ Z-NA ภายนอกได้อย่างมีประสิทธิภาพ ดังนั้นจึงยับยั้งการตายของเซลล์และการอักเสบในภายหลัง [23] โดเมนนี้ยังเป็นเป้าหมายของสารยับยั้ง ZBP1 หลายชนิด รวมถึงโปรตีน E3 ของไวรัสวัคซีน (VACV) และ ADAR1 [24,25] โดเมน RHIM เป็นสื่อกลางการตายของเซลล์ ZBP1 รวมกับตัวรับที่ทำปฏิกิริยากับโปรตีนไคเนส 3 (RIPK3) ผ่านทางโดเมน RHIM [26] ZBP1 ส่งเสริม RIPK3 autophosphorylation และกระตุ้น phosphorylation ของโดเมนไคเนสเชิงเส้นแบบผสม (MLKL) ซึ่งเป็นตัวดำเนินการ necroptosis ดาวน์สตรีมเพื่อกระตุ้น necroptosis เมื่อมี RIPK1 ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีโดเมน RHIM เดียวกัน การจับกันของ ZBP1 กับ RIPK3 จะถูกยับยั้งโดยการแข่งขัน RIPK1 [27] Murine cytomegalovirus (MCMV) โปรตีน M45 ซึ่งเป็นโปรตีนร่วมบริสุทธิ์ในไวรัสและระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ ยังมีโดเมน RHIM ของเทอร์มินัล N อีกด้วย มันยับยั้งการตายของเซลล์โดยการจำลองปฏิสัมพันธ์ระหว่าง RIPK1 และ RIPK3 เพื่อสร้างโครงสร้างอะไมลอยด์ที่ต่างกัน [28] โดเมน SD ของ ZBP1 รับสมัครไคเนสที่มีผลผูกพันกับ TANK-1 (TBK1) และปัจจัยด้านกฎระเบียบ IFN 3 (IRF3) เพื่อกระตุ้นการสังเคราะห์ IFN ประเภทที่ 1 และปฏิกิริยาการอักเสบอื่นๆ [29] อย่างไรก็ตาม แกน ZBP1- IRF3 ยังเป็นสื่อกลางในการแพร่กระจายของเซลล์มัยอิโลมา [30]

ในฐานะเซ็นเซอร์ของ Z-NA นั้น ZBP1 อาศัยโดเมน Z เป็นหลักในการระบุลิแกนด์ ในส่วนตรงกลางของ ZBP1 มีโดเมน RHIM อย่างน้อยสองโดเมน ซึ่งสามารถจับกับโปรตีนที่มี RHIM อื่นๆ (เช่น RIPK1, RIPK3 และ TRIF) และเป็นสื่อกลางในการถ่ายโอนสัญญาณดาวน์สตรีม โดเมนพิเศษทั้งสองนี้อาจกลายเป็นเป้าหมายสำหรับการยับยั้ง ZBP1 เช่นกัน ตัวอย่างเช่น โปรตีน M45 ของ MCMV สามารถยับยั้งการตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลาง ZBP1- ด้วยโดเมน RHIM ของมัน แม้ว่า ADAR1-P150 จะเป็นตัวยับยั้งที่มี ZBP1 โดยโดเมน Z ซึ่งขัดขวางการเปิดใช้งาน ZBP1 แต่ก็มีโดเมน Z พิเศษเฉพาะ เมื่อเปรียบเทียบกับประเภทย่อย ADAR1-P110 ที่ไม่ถูกต้อง Z 1, Z 2, Z- และ Z- คือโดเมนการจับ Z-DNA SD: โดเมนสัญญาณ; KD: โดเมนไคเนส; รหัส: โดเมนระดับกลาง DD: โดเมนแห่งความตาย; TIR: โดเมนตัวรับค่าผ่านทาง/อินเตอร์ลิวคิน-1; RNR-LIKE: โดเมนที่คล้ายไรโบนิวคลีโอไทด์รีดักเตส

รูปที่ 1 แผนภาพโครงสร้างของ ZBP1 และโปรตีนที่ทำปฏิกิริยากัน

2.2. ZBP1 ผูกไวรัส Z-NA เพื่อเป็นสื่อกลางในการตอบสนองการอักเสบและการตอบสนองการป้องกันโฮสต์

โมเลกุลที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดที่สุดกับ ZBP1 คือ IFN อย่างไม่ต้องสงสัย การแสดงออกของ ZBP1 ถูกชักนำโดย IFN และยังชักนำให้เกิดการตอบสนองของ IFN ด้วย [31] การเชื่อมโยงกับ IFN นี้ชี้ให้เห็นว่า ZBP1 มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองต่อการอักเสบและการป้องกันโฮสต์ [32] เนื่องจาก ZBP1 มี ZBD การศึกษาจึงได้ตรวจสอบประเภทของ Z-DNA ที่มันจับและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน [33] การศึกษาเบื้องต้นรายงานว่าทั้ง B-DNA และ Z-DNA ที่ได้มาจากหลายแหล่ง (DNA สังเคราะห์หรือ DNA ของแบคทีเรีย ไวรัส หรือสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) ทำให้เกิดการแสดงออกที่รุนแรงของ ZBP1 และ IRF เพื่อเป็นสื่อกลางในการแสดงออกของ IFN และการตอบสนองของไวรัส [34] การรับรู้ Z-RNA โดย ZBP1 ของไวรัสไข้หวัดใหญ่ (IAV) ส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์ (necroptosis) [35] ที่นี่ ZBP1 ทำหน้าที่เป็นเซ็นเซอร์โดยธรรมชาติของ IAV ที่จดจำ Z-RNA ในคอมเพล็กซ์ไรโบนิวคลีโอโปรตีน (vRNP) ของไวรัสเพื่อกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์เพื่อต้านทานการติดเชื้อไวรัส ZBP1 ยังชักนำ interleukin-1 (IL-1 ) ใน IAV ผ่านทาง NOD-like receptor (NLR) แฟมิลี pyrin ที่ประกอบด้วยโดเมน 3(NLRP3) และนิวโทรฟิลในปอดที่ได้รับคัดเลือก ซึ่งส่งผลให้เกิดการอักเสบ [36] การศึกษาเพิ่มเติมได้พิสูจน์ว่ายีนไวรัสที่มีข้อบกพร่อง (DVGs) ของ IAV และ orthomyxoviruses อื่น ๆ ผลิต Z-DNA ซึ่งรับรู้โดย ZBP1 และกระตุ้นให้เซลล์ตายและการตอบสนองต่อการอักเสบ [37] นอกจากนี้ ZBP1 ตรวจจับ Z-NA ภายนอกในหนูเพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์และการอักเสบของผิวหนัง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีของการกลายพันธุ์ของ RIPK1 และ Caspase-8 [38] ZBP1 ทำหน้าที่เป็นตัวรับ DNA ของไซโตพลาสซึมในการติดเชื้อที่ทำให้เกิดโรคหลายประเภท รวมถึงการติดเชื้อ Toxoplasma gond ii [39,40], เชื้อรา [41] และ Yersinia pseudotuberculosis [42] อย่างไรก็ตาม ยังคงต้องได้รับการยืนยันว่าสามารถผลิต Z-NA ในเชื้อโรคเหล่านี้และไวรัสอื่น ๆ สำหรับการตรวจจับ ZBP1 ได้หรือไม่

2.3. ZBP1 สัมผัส Z-NA ภายนอกและกระตุ้นการตายของเซลล์

เป็นเวลานานแล้วที่การศึกษาได้มุ่งเน้นไปที่บทบาทของ ZBP1 ในการตรวจจับกรดนิวคลีอิกของไวรัสในการตายของเซลล์ที่เกิดจากไวรัส แต่การตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลางของ ZBP1- ในการติดเชื้อที่ไม่ใช่ไวรัสสามารถตรวจพบลิแกนด์ภายนอกได้หรือไม่นั้นยังคงต้องได้รับการสำรวจ [ 43]. โจนาธาน และคณะ รายงานการรับรู้กรดนิวคลีอิกภายในเซลล์ที่ไม่ติดเชื้อซึ่งมีการแสดงออกของ ZBP1 สูง [44] นอกจากนี้ การวิเคราะห์การเชื่อมขวางและการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน (PAR-CLIP) ที่เสริมด้วยไรโบนิวคลีโอไซด์ที่กระตุ้นการทำงานของแสงได้แสดงให้เห็นว่า ZBP1 จับกับ RNA มากกว่า DNA และกรดนิวคลีอิกเหล่านี้อาจอยู่ในโครงสร้าง Z ในการศึกษานี้ ZBP1 ได้รับผลกระทบจากแคสเปส-8 เพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์ ซึ่งอาจสื่อกลางผ่าน RIPK3 ซึ่งแตกต่างจากการติดเชื้อไวรัสอย่างเห็นได้ชัด

มีความคืบหน้าใหม่ในปี 2563 [38] ทีมงานพบว่าการจดจำ ZBP1 ของ Z-NA ภายนอกทำให้เกิดการอักเสบและการตายของเซลล์ในหนูที่ขาด RIPK1- ซึ่งนำไปสู่การอักเสบของผิวหนัง นอกจากนี้ ZBP1 ยังสามารถตรวจจับลิแกนด์ภายนอกเพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์ซึ่งส่งผลให้เกิดอาการลำไส้ใหญ่บวมในหนูโดยการยับยั้งการส่งสัญญาณ FADD-Caspae-8 [45] ZBP1 ผูกกับ dsRNA ภายนอกผ่านโดเมน Z ซึ่งเป็นไปได้มากว่าจะถูกสื่อกลางโดย retroelements ภายนอก (ERE) ใน EREs B2 และ Alu SINE มีศักยภาพสูงสุดในการสร้าง dsRNA [46] พวกมันแสดงออกโดยเฉพาะในชั้นหนังกำพร้าและสร้าง dsRNA เพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์และการอักเสบของผิวหนังในหนูที่บกพร่อง RIPK{12}} [21] ADAR1 มีโดเมน Z ซึ่งสามารถแก้ไข dsRNA ที่ผลิตโดย ERE ได้ ซึ่งบ่งชี้ว่า ADAR1 อาจมีบทบาทสำคัญในการเป็นสื่อกลางในการรับรู้กรดนิวคลีอิกภายนอกโดย ZBP1 ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การศึกษาบางชิ้นรายงานผลด้านกฎระเบียบของ ADAR1 ต่อการตายของเซลล์และการอักเสบที่เป็นสื่อกลางของ ZBP1- และระบุว่า ADAR1 เป็นตัวควบคุมเชิงลบของ ZBP1 [47] ADAR1 สามารถแบ่งได้เป็น 2 ชนิดย่อยคือ P110 และ P150 P150 สามารถถูกชักนำโดย IFN และมีบทบาทสำคัญในการควบคุม ZBP1 (รูปที่ 2) [48] เมื่อเปรียบเทียบกับ P110 แล้ว P150 มีโดเมน Z เพิ่มเติมและสัญญาณเอาท์พุตนิวเคลียร์ (NES) ซึ่งกำหนดความสามารถในการย้ายเข้าไปในไซโตพลาสซึมและโต้ตอบกับ ZBP1 การควบคุมเชิงลบของ ADAR1 บน ZBP1 เกิดขึ้นผ่านการยับยั้งการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับ Z-RNA- และ ZBP1- โดยป้องกันการสะสมของการถอดเสียง mRNA ซึ่งก่อตัวเป็น Z-RNA [49] อย่างไรก็ตาม มันเกี่ยวข้องโดยตรงกับการโต้ตอบโดเมน ZBP1 Z ซึ่งเป็นอุปสรรคต่อการรับรู้ Z-NA ภายนอก ในหนูที่ขาด ADAR1- ZBP1 จะทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการตายของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับ RIPK3- และการตอบสนอง IFN ของชนิดที่ทำให้เกิดโรคที่ขึ้นกับ MAVS [50] นอกจากนี้ การตายของเซลล์แบบขึ้นอยู่กับแคสเปส-8-ยังมีส่วนทำให้เกิดโรคภายใต้การขาด ADAR1 ซึ่งเกิดจากการรวมกันในโครงสร้างของ ZBP1 และ RIPK1 [51] แคสเปส-8 ยังยับยั้งวิถีการอักเสบของปัจจัยนิวเคลียร์-แคปปาB (NF-κB) ที่เป็นสื่อกลางของ ZBP{52}} การตรวจสอบเพิ่มเติมชี้ให้เห็นว่า Alu dsRNA ภายนอกอาจเป็นลิแกนด์ที่ ZBP1 ยอมรับในกรณีของการขาด ADAR1 [52] อย่างไรก็ตาม การศึกษาที่เกี่ยวข้องยังได้ระบุและยืนยันโมเลกุลขนาดเล็ก CBL0137 ซึ่งส่งเสริมการใช้โครงสร้างของ Z-DNA โดยลำดับจีโนม [51] ดังนั้น CBL0137 จึงสร้าง Z-DNA ภายนอกจำนวนมาก และชักนำให้เกิดการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับ ZBP1- ในไฟโบรบลาสต์สโตรมอลของเนื้องอกในระหว่างการยับยั้ง ADAR1

ประโยชน์ของซิสตานช์สำหรับระบบภูมิคุ้มกันของผู้ชาย

ทั้ง ADAR1 และ ZBP1 ถูกเหนี่ยวนำโดย IFN แต่ ADAR1-P150 ซึ่งเป็นชนิดย่อยชนิดใดชนิดหนึ่งสามารถยับยั้งการทำงานของ ZBP1 ได้ ADAR1-P150 ลดทอนการสังเคราะห์ Z-RNA ภายนอกในนิวเคลียส และยับยั้งการรับรู้ Z-NA ของ ZBP1 โดยการรวมกับมันในไซโตพลาสซึม ยาโมเลกุลขนาดเล็ก CBL0137 ส่งเสริมการสังเคราะห์ Z-DNA ภายนอกในนิวเคลียส และมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นวิถีสัญญาณที่เป็นสื่อกลางของ ZBP{12}} เมื่อ ADAR1 มีข้อบกพร่อง ZBP1 ส่วนใหญ่จะทำให้เซลล์ตายสองรูปแบบ: การตายของเซลล์และการตายของเซลล์ ซึ่งขึ้นอยู่กับการรับรู้โดเมน Z 2 การตายของเซลล์ส่วนใหญ่เกิดจากการกระตุ้น ZBP1-โดยอาศัยสื่อกลางของแกนสัญญาณ RIPK3- MLKL ในขณะที่การตายของเซลล์เกิดจากการรวมกันในโครงสร้างของ ZBP1 และ RIPK1 เพื่อกระตุ้นการกระตุ้นแคสเพส-8 แคสเปส-8 ยังสามารถยับยั้งผลของ ZBP1 และ RIPK3 เพื่อยับยั้งการตายของเซลล์ได้ นอกจากนี้ ZBP1 ยังส่งเสริมการตอบสนอง IFN ประเภท 1 โดยการกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณต้านไวรัสแบบไมโตคอนเดรีย (MAVS)

รูปที่ 2 ADAR1-P150 ยับยั้ง ZBP1- การตายของเซลล์และการอักเสบที่ตั้งโปรแกรมไว้เป็นสื่อกลาง

3. ZBP1 ไกล่เกลี่ยการตายของเซลล์

ในการศึกษาก่อนหน้านี้ เนื้อร้ายถือเป็นรูปแบบการตายของเซลล์ที่ไม่โต้ตอบและไม่ได้รับการควบคุม [3,53,54] อย่างไรก็ตาม ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการรายงานรูปแบบพิเศษของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ คือ การตายของเซลล์ (necroptosis) [55–58] มีลักษณะเฉพาะคือการตายของเนื้อตายและยังถูกควบคุมโดยโมเลกุลที่เกี่ยวข้อง รวมถึง RIPK1/3 [59–62] การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้นี้สามารถเกิดขึ้นได้จากหลายปัจจัย รวมถึง TNF, IFN, LPS, dsRNA, ความเสียหายของ DNA และความเครียดของเส้นใยเอนโดพลาสมิก [63,64] การตายของเซลล์เกิดจากการรวมกันของลิแกนด์ที่แตกต่างกันกับตัวรับโดเมนการตายของตระกูล TNF ตัวรับการจดจำรูปแบบและเซ็นเซอร์ไวรัสผ่านทางเส้นทางดาวน์สตรีมที่เป็นอิสระและเป็นหนึ่งเดียว [65–67] การตายของเซลล์ที่เกิดจาก TNF เป็นวิถีทางที่ได้รับการศึกษามากที่สุดและคลาสสิกซึ่งเป็นสื่อกลางโดย RIPK1, RIPK3 และ MLKL [68–70] TNF จับกับตัวรับที่สอดคล้องกัน (TNFR1) และโดเมนการตายของมัน TRADD จับและกระตุ้น RIPK1 ในกรณีที่ไม่มีแคสเปส-8 FADD จะถูกคัดเลือกเพิ่มเติมเพื่อสร้างสารเชิงซ้อน ซึ่งทำหน้าที่บน RIPK3 เพื่อกระตุ้นการทำงานของฟอสโฟรีเลชั่นและโอลิโกเมอไรเซชัน [71–74] ในที่สุด เนื้อร้ายที่ประกอบด้วย RIPK3 จะกระตุ้นโปรตีน MLKL MLKL ถูกกระตุ้นโดยฟอสโฟรีเลชั่นที่ไซต์ต่าง ๆ ในสายพันธุ์ต่าง ๆ [75–77] MLKL ของมนุษย์มีฟอสโฟรีเลชั่นที่ Thr357, Ser358, Ser345 และ Ser347 ในขณะที่ MLKL ของเมาส์มีฟอสโฟรีเลชั่นที่ Thr349 และ Ser352 [78] ในฐานะผู้ดำเนินการ MLKL จะเปลี่ยนโครงสร้างหลังจากเปิดใช้งานผ่านฟอสโฟรีเลชั่น RIPK3 โดยจะปล่อยโดเมนมัดเกลียวสี่โดเมน ตามด้วยการย้ายจากเมทริกซ์ไซโตพลาสซึมไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งนำไปสู่การสลายโครงสร้างของพลาสมาเมมเบรน [64,79,80] ส่วนประกอบของเซลล์ที่รั่วไหลอาจจับกับเซลล์ดั้งเดิมและเซลล์โดยรอบเป็นลิแกนด์เพื่อกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์เพิ่มเติม ZBP1 เป็นตัวควบคุมหลักของหนึ่งในเส้นทางการเหนี่ยวนำของการตายของเนื้อร้าย ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากการติดเชื้อไวรัส [81] มันเกี่ยวข้องกับการเหนี่ยวนำและการดำเนินการของเนื้อร้าย ความแตกต่างที่ใหญ่ที่สุดระหว่างวิถีนี้กับวิถีดั้งเดิมอยู่ที่บทบาทของ RIPK1 ซึ่งมักดำรงอยู่ในฐานะตัวควบคุมเชิงลบของการตายของเซลล์ในวิถีทาง ZBP1-ที่เป็นสื่อกลาง [21,27,82] RIPK3 และ MLKL เป็นสื่อกลางในการส่งสัญญาณในขั้นตอนสุดท้ายของการตายของเนื้อร้ายโดยการรวมสัญญาณต่างๆ เพื่อกำหนดขอบเขตของการตายของเนื้อร้าย

3.1. ZBP1 โต้ตอบกับโมเลกุลสำคัญในการส่งสัญญาณการตายของเซลล์ผ่านโดเมน RHIM

การส่งสัญญาณของ necroptosis เกี่ยวข้องกับโปรตีนสี่ชนิดที่มีโดเมน RHIM ได้แก่ ZBP1, RIPK1, RIPK3 และ TRIF [83] บทบาทของอะแดปเตอร์ที่มีโดเมน TIR ที่กระตุ้นอินเตอร์เฟอรอน (TRIF) นั้นคล้ายคลึงกับบทบาทของ ZBP1 ในการตายของเซลล์ เนื่องจากเป็นอะแดปเตอร์ของตัวรับแบบ Toll-like 3/4 (TLR3/4) จึงโต้ตอบกับ RIPK3 เพื่อไกล่เกลี่ยการตายของเซลล์ [84] ZBP1 มีความเกี่ยวข้องกับวิถีการเริ่มต้นอื่น ซึ่งชักนำให้เกิดการตายของเซลล์โดยการรวมโดเมน RHIM เข้ากับ RIPK3 RIPK1 ยังควบคุมกระบวนการนี้ผ่านโดเมน RHIM

3.1.1. ZBP1 รวมกับ RIPK3 ในระหว่างการก่อตัวของ Necrosome

เนื้อร้ายถูกเสนอครั้งแรกในวิถีการตายแบบปกติที่เกิดจาก TNF [85] เป็นสารเชิงซ้อนอะไมลอยด์ในไซโตพลาสซึม ซึ่งส่วนใหญ่ประกอบด้วย RIPK1, RIPK3 และ MLKL ที่กระตุ้นการทำงาน ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ [86] หน้าที่หลักของเนื้อร้ายคือการส่งเสริมการสรรหาและฟอสโฟรีเลชั่นของ RIPK3 และ MLKL ในเส้นทาง TNF นั้น RIPK1 ส่งเสริมออโตฟอสโฟรีเลชั่นและการเปิดใช้งาน RIPK3 ขณะอยู่ในการตายของเซลล์โดยอาศัย ZBP1- ZBP1 ชักนำให้เกิดออโตฟอสโฟรีเลชั่นของ RIPK3 (รูปที่ 3) ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง ZBP1 และ RIPK3 ก็เพียงพอที่จะสร้างเนื้อร้ายประเภทอื่นและเปิดใช้งาน MLKL RIPK1 มีบทบาทตรงกันข้ามในวิถีทางนี้และยับยั้งการตายของเซลล์ ในระหว่างการพัฒนาเมาส์ การลบ RIPK1 ทำให้เกิดการตายของเซลล์และการตายของเซลล์ ZBP1- ส่งผลให้เสียชีวิตปริกำเนิด [27,82,87] การสูญเสีย keratinocyte RIPK1 ทำให้เกิดการอักเสบของผิวหนังและการตายของเซลล์ (21) RIPK1 ไม่มีกิจกรรมไคเนสโดยไม่มีการเหนี่ยวนำ TNF และปัจจัยอื่น ๆ อย่างไรก็ตาม สามารถผูกกับ RIPK3 ผ่านโดเมน RHIM และไม่สามารถส่งเสริมฟอสโฟรีเลชั่นของ RIPK3 ได้ ในกรณีนี้ โปรตีนอื่นๆ ที่กระตุ้นการตายของเซลล์ เช่น TRIF และ ZBP1 ไม่สามารถจับกับ RIPK3 ได้ ซึ่งบ่งชี้ว่า RIPK1 ยับยั้ง1-การตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลางของ ZBP

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

เมื่อมีการสะสมไวรัสหรือ Z-NA ภายนอก ZBP1 มีบทบาทสำคัญในการชักนำให้เกิดการตายของเซลล์ หลังจากที่โดเมน Z 2 ตรวจพบ Z-NA แล้ว ZBP1 สามารถฟอสโฟรีเลทและกระตุ้น RIPK3 โดยการผูกเข้ากับโดเมนโดยตรง ซึ่งขึ้นอยู่กับโดเมน RHIM ของพวกมัน RIPK3 ที่เปิดใช้งานจะเกิดโอลิโกเมอไรซ์ตามธรรมชาติเพื่อสร้างไมโครโซมและกระตุ้นการกระตุ้นและโอลิโกเมอไรเซชันของ MLKL เพื่อดำเนินการการตายของเซลล์ ดังนั้นการทำงานที่ขึ้นอยู่กับโดเมนนี้จึงถูกยับยั้งโดยโปรตีนอื่นที่มีโดเมน RHIM รวมถึงโปรตีน RIPK1 และ M45 ใน MCMV นอกจากนี้ LPS ที่เกิดจากการติดเชื้อที่ทำให้เกิดโรคอื่นๆ ยังสามารถจดจำตัวรับ TLR4 บนเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อกระตุ้นการกระตุ้นการทำงานของ RIPK3 เพื่อสร้างไมโครโซม และการเชื่อมต่อระหว่างตัวรับนี้กับ RIPK3 ก็รับรู้ได้ด้วยโปรตีนที่มีโดเมน RHIM ซึ่งก็คือ TRIF เส้นทางคลาสสิกอีกเส้นทางหนึ่งของการตายของเนื้อร้ายนั้นอาศัย TNF ซึ่งสามารถรับรู้สัญญาณที่ทำให้เกิดโรคได้มากมาย TNF ที่มากเกินไปจะจับกับ TNFR ซึ่งสามารถรวมกับ FADD และ RIPK1 เพื่อสร้างสารเชิงซ้อนที่กระตุ้น RIPK3 เพื่อส่งเสริมการก่อตัวของเนื้อร้าย

รูปที่ 3 ZBP1 ก่อให้เกิดไมโครโซมใน Necroptosis

3.1.2. การรวมกันของ ZBP1 และ RIPK1

ทั้ง RIPK1 และ ZBP1 มีโดเมน RHIM ซึ่งแนะนำการโต้ตอบโดยตรง [88] ZBP1 ซึ่งเป็นโปรตีน RHIM ไม่เพียงแต่มีส่วนร่วมในการตายของเซลล์เท่านั้น แต่ยังควบคุมการตายของเซลล์โดยใช้แคสเปส-8 เป็นตัวดำเนินการหลักโดยการควบคุมการก่อตัวของสารเชิงซ้อนที่เรียกว่า TRIFosome [42] TRIFosome ประกอบด้วย ZBP1, RIPK1, FADD และ Caspase-8 ในกรณีของการเหนี่ยวนำ LPS นั้น TLR4 จะรับสมัคร RIPK1 ผ่าน TRIF ที่ผูกไว้กับ ZBP1 ส่งผลให้เกิดการรวมตัวของ TRIFosome ตามด้วยการเปิดใช้งาน Caspase-8 ซึ่งส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์ [34] นอกจากนี้การก่อตัวของสารเชิงซ้อนนี้ยังมีความสำคัญต่อการกระตุ้นการอักเสบอีกด้วย ในการศึกษาอื่น ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง ZBP1 และ RIPK1 ยังกระตุ้นทางเดิน NF-κB [26] ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้น IFN ประเภทที่ 1 และไซโตไคน์อื่น ๆ

รูปที่ 4 ZBP1 ทำให้เกิด PANoptosis หลังการติดเชื้อ IAV

PANoptosis แสดงถึงการรวมกันของ pyroptosis, apoptosis และ necroptosis ซึ่งเป็นสื่อกลางโดย ZBP1 หลังการติดเชื้อ IAV และการติดเชื้อไวรัสและการอักเสบอื่นๆ หลังจากตรวจจับ IAV Z-RNA จำนวนมากแล้ว ZBP1 จะสามารถรวมกับ RIPK1, RIPK3, Caspase-8, FADD, NLRP3, ASC และ Caspase-1 เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์ขนาดยักษ์ที่เรียกว่า PANoptosome ในบรรดาโมเลกุลเหล่านี้ RIPK1, RIPK3, FADD และแคสเปส-8 เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ การกระตุ้นการทำงานของโมเลกุลในที่สุดจะกระตุ้นให้เกิดการกระตุ้นแคสเพส-8 ซึ่งออกฤทธิ์กับตัวดำเนินการแคสเพส-3/6/7 และนำไปสู่การตายของเซลล์ แม้ว่า RIPK3 ส่วนใหญ่จะเกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ แต่ RIPK1 และ FADD ก็ถือว่ามีบทบาทเชิงบวกในการเกิดการตายของเซลล์เช่นกัน การเปิดใช้งาน RIPK3 จะกระตุ้นและสร้างโอลิโกเมอไรซ์ MLKL ซึ่งเป็นตัวดำเนินการของ necroptosis โดยตรง เพื่อสร้างช่องไอออนที่ทำลายพลาสมาเมมเบรน NLRP3, ASC และแคสเปส-1 เป็นโมเลกุลสำคัญในการเกิดไพโรโทซิส พวกเขาสามารถสร้าง NLRP3 inflammasomes เพื่อส่งเสริมการสร้างตัวดำเนินการขั้นสุดท้ายของ pyroptosis NLRP3 มีหน้าที่ตรวจจับสิ่งเร้าที่สอดคล้องกัน ASC มีโดเมน PYD และโดเมน CEAD ที่สามารถรับได้โดย NLRP3 จากนั้นจึงคัดเลือก Caspase-1 Caspase-1 แยกและเปิดใช้งานตัวดำเนินการสุดท้าย GSDMD ไพโรโทซิสส่วนใหญ่มีสาเหตุมาจากโดเมนที่ปลาย N ของ GSDMD ซึ่งสามารถถ่ายโอนไปยังเยื่อหุ้มเซลล์และส่งเสริมการสร้างรูพรุน ซึ่งนำไปสู่การปล่อยไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ IL-1 และ IL-18

4. บทบาทของ ZBP1 ต่อโรคของมนุษย์

ในโรคของมนุษย์ที่เกิดจากไวรัส เช่น ไข้หวัดใหญ่และไข้ทรพิษ เส้นทางสัญญาณที่เป็นสื่อกลางของ ZBP1- จะควบคุมการตายของเซลล์ที่ติดเชื้อตามโปรแกรมและการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกี่ยวข้อง [37,102] นอกจากนี้ ZBP1 ยังมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการตายของเซลล์ในโรคอื่น ๆ ของมนุษย์ เช่น มะเร็ง และโรคอักเสบทั่วร่างกาย (ตารางที่ 1)

ตารางที่ 1. ZBP1 เป็นสื่อกลางการตายของเซลล์และการอักเสบในโรคต่างๆ

4.1. ZBP1 เป็นเซ็นเซอร์ของการตายของเซลล์ที่เกิดจาก IAV

IAV เป็นไวรัส antisense RNA ที่อยู่ในวงศ์ Orthomyxoviridae ซึ่งทำให้เกิดความเสียหายต่อปอดและโรคที่เกี่ยวข้องในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ติดเชื้อ [108] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การศึกษาที่เกี่ยวข้องกับโรคของมนุษย์โดย ZBP1 มุ่งเน้นไปที่การสูญเสียปอดที่เกิดจากการติดเชื้อ IAV ในขณะเดียวกัน การศึกษาที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ของหนูที่ติดเชื้อโดย IAV ยังเผยให้เห็นกลไกต้นทางและปลายน้ำต่างๆ ของการตายของเซลล์ ZBP{2}}mediated [33] มีการเสนอความเป็นไปได้ของ ZBP1 ในฐานะเซ็นเซอร์ DNA ของไซโตพลาสซึมมาเป็นเวลานาน ภายในปี 2559 การศึกษาที่เกี่ยวข้องได้กำหนดว่า ZBP1 เป็นเซ็นเซอร์ที่มีมา แต่กำเนิดของ IAV และ ZBP1 สัมผัส IAV จีโนม RNA เพื่อกระตุ้น RIPK3 ในระหว่างการติดเชื้อ IAV บทบาทของการตรวจจับ ZBP1 นั้นเป็นสื่อกลางโดยการรวมกันของหน่วยย่อยโพลีเมอเรส PB1 และนิวคลีโอโปรตีน NP ในการศึกษาที่เกี่ยวข้องในปี 2017 [35] มีข้อเสนอแนะว่า ZBP1 จดจำ vRNP complex ซึ่งประกอบด้วยจีโนม IAV RNA, NP หลายรายการ และ PB การเปิดใช้งาน ZBP1 อาจต้องการการถ่ายโอนและการแพร่สัญญาณ RIG-I อย่างไรก็ตาม โดเมน Z 2 ของ ZBP1 มีบทบาทสำคัญในการถ่ายโอนสัญญาณโดยเชื่อมโยงกับ Z-NA โดยตรง ในการศึกษา IAV โมเลกุลหลายตัวควบคุม{1-เซลล์ที่เหนี่ยวนำให้เกิดการตายของ ZBP ในรูปแบบที่แตกต่างกัน รวมถึง IRF1 [109], แคสเปส-6 [110] และ TRIM34 [111] ปัจจัยด้านกฎระเบียบ IFN (IRF) 1 เป็นโมเลกุลที่ควบคุมการถอดรหัส ZBP1 อย่างไรก็ตาม ในเซลล์ของเมาส์ที่ติดเชื้อ IAV นั้น IRF1 เพียงอย่างเดียวไม่สามารถเปลี่ยนแปลงการตายของเซลล์และการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกิดจาก ZBP1 ได้ บางทีอาจเป็นเพราะมันเป็นเพียงหนึ่งในปัจจัยที่ส่งผลต่อการแสดงออกของ ZBP1 และบทบาทของมันสามารถถูกแทนที่ด้วยโมเลกุลอื่นที่คล้ายคลึงกัน แคสเปส-6 ถือเป็นตัวดำเนินการแคสเพส ซึ่งมีบทบาทในการดำเนินการอะพอพโทซิส [112] อย่างไรก็ตาม การศึกษาพบว่าแคสเปส-6 สามารถส่งเสริมการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้หลักสามประเภทในการติดเชื้อ IAV โดยการจับกับ RIPK3 และเสริมสร้างการก่อตัวของกลุ่มอาการ PANoptosis TRIM34 เป็นสมาชิกของกลุ่มไตรภาคีแม่ลาย (TRIM) [113] สมาชิกในครอบครัว TRIM หลายคนแสดงกิจกรรม E3 ubiquitin ligase [114] มันเกี่ยวข้องกับ polyubiquitination ของ K63 ที่ K17 ตกค้างของ ZBP1 ซึ่งส่งเสริมการรวมกันของ ZBP1 และ RIPK3 จากมุมมองอื่น การศึกษา ZBP1 ในการติดเชื้อ IAV เผยให้เห็นชนิดของ RNA ที่ ZBP1 ยอมรับ การศึกษาข้างต้นยังชี้ให้เห็นว่าชิ้นส่วนยีน IAV แบบสั้นอาจใช้เป็นลิแกนด์สำหรับการจดจำ ZBP1 ดังนั้น การศึกษาในปี 2020 รายงานว่า IAV สร้าง Z-RNA ผ่าน DVG สำหรับ ZBP1 [37] หลังจากการติดเชื้อ IAV จีโนม RNA จะเข้าสู่นิวเคลียสของโฮสต์เพื่อส่งเสริมการจำลองตัวเอง นอกเหนือจากการกระตุ้นการตายของเซลล์ในนิวเคลียส ซึ่งแตกต่างจากวิถีทางที่กระตุ้นการทำงานของ TNF แบบคลาสสิกที่เกิดขึ้นในไซโตพลาสซึม อนุภาค "การรบกวนที่มีข้อบกพร่อง" (DI) ที่เกิดขึ้นจากบรรจุภัณฑ์ DVG ซึ่งมี DVG RNA ที่มีความเข้มข้นสูงกว่าสามารถกระตุ้นฟอสโฟรีเลชั่นของ MLKL ได้อย่างรวดเร็ว การใช้เซรั่มต่อต้าน Z-NA สามารถทำให้นิวเคลียสเปื้อนได้อย่างเห็นได้ชัดระหว่างการติดเชื้อครั้งก่อน ในกระบวนการนี้ ZBP1 จะถูกคัดเลือกจากไซโตพลาสซึมไปยังนิวเคลียส MLKL ซึ่งเป็นผู้ดำเนินการของการตายของเซลล์ก็อยู่ในนิวเคลียสและเป็นสื่อกลางในการแตกของเยื่อหุ้มนิวเคลียสโดยไม่ขึ้นอยู่กับการตายของเซลล์ การปล่อย DAMP นิวเคลียร์ในเวลาต่อมาจะส่งเสริมการสรรหาและการกระตุ้นนิวโทรฟิล ซึ่งทำให้อาการการติดเชื้อ IAV รุนแรงขึ้น กลไกเฉพาะของการตายของเซลล์ที่กระตุ้นให้เกิด IAV ยังได้รับการตรวจสอบในตระกูล Orthomyxoviridae อื่น ๆ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการทำงานหลักของ ZBP1 ในการตรวจจับการตายของเซลล์แบบพึ่ง Z-NA [38]

4.2. ZBP1-การตายของเซลล์อักเสบขึ้นอยู่กับการติดเชื้อโคโรนาไวรัส

ไวรัสโคโรนาได้รับความสนใจอย่างกว้างขวางหลังการระบาดในปี 2562 [115,116] โคโรนาไวรัสเป็นไวรัส RNA เชิงบวกสายเดี่ยว ซึ่งสามารถจำแนกได้เป็นเจ็ดประเภท: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV และ MERS CoV [117] ในบรรดาอาการเหล่านี้ การติดเชื้อ SARS CoV-2 ทำให้เกิดการอักเสบของระบบทางเดินหายใจในโฮสต์ แต่ยังทำลายเส้นประสาทด้วย ส่งผลให้เกิดภาวะแทรกซ้อนต่างๆ ของระบบประสาท [118,119] อย่างไรก็ตาม ในปี 2017 พบว่าไวรัสโคโรนาของมนุษย์ทำให้เกิดการตายของเซลล์ประสาทของมนุษย์ [120] สายพันธุ์ HCoV-OC43 ติดเชื้อในหนูและกระตุ้นให้เซลล์ประสาทตายจำนวนมาก ขึ้นอยู่กับ RIPK1/3 และ MLKL ผ่านการตายของเซลล์ การเหนี่ยวนำการตายของเซลล์ซึ่งพบในไวรัสตับอักเสบในหนู (MHV) ซึ่งคล้ายคลึงกับโคโรนาไวรัสในหนู ยังกระตุ้นให้เกิดปฏิกิริยาการอักเสบและการตายของเซลล์โดยมี PANoptosis เป็นแกนกลาง [98] นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าแนวคิดของ PANoptosis สามารถนำไปใช้อย่างกว้างขวางกับการศึกษาการติดเชื้อไวรัส หนูพันธุ์ดัดแปรพันธุกรรม (K18-hACE2) ที่แสดงเอนไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin-converting 2 ของมนุษย์ภายใต้โปรโมเตอร์ cytokeratin 18 ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการศึกษากลไกการเกิดโรคของการติดเชื้อ SARS CoV-2 [121] เส้นเพาะเลี้ยงเซลล์ประสาทของ K18-hACE2 และสมองหลังการติดเชื้อ SARS CoV-2 แสดงการควบคุมยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ นอกจากนี้ ระดับโปรตีนและ mRNA ของ ZBP1 และ pMLKL ยังเพิ่มขึ้นอีก 1 ถึง 3 วันหลังการติดเชื้อ ซึ่งแสดงให้เห็นโดยตรงว่า ZBP1 ที่เกิดจาก SARS CoV-2 เป็นสื่อกลางในการเกิดการตายของเซลล์ (necroptosis) การบำบัดด้วย IFN สำหรับ SARS CoV-2 มีคุณค่าจำกัดและยังมีผลเสียด้วยซ้ำ [19] สาเหตุหลักก็คือ การรักษาด้วย IFN จากภายนอกช่วยเพิ่มประสิทธิภาพ1- PANoptosis และไซโตไคน์ที่เป็นสื่อกลางของ ZBP ในระหว่างการติดเชื้อไวรัสโคโรนา ซึ่งนำไปสู่การบาดเจ็บที่ปอดและแม้กระทั่งการเสียชีวิตของแต่ละบุคคล การศึกษานี้ยังพบว่าการแสดงออกที่สูงของ ZBP1 และ IFN มักเกิดขึ้นในผู้ป่วยวิกฤตที่เป็นโรคโควิด-19 ซึ่งบ่งชี้ว่าโมเลกุลเหล่านี้มีบทบาทเชิงลบในการรักษาโรค นอกจากนี้ยังจัดให้มีกลยุทธ์สำหรับการบำบัดแบบผสมผสานโดยการปิดกั้น ZBP1 ในระหว่างการบำบัดด้วย IFN โมเลกุลเฉพาะควบคุมการตรวจจับ ZBP1 ของการตายของเนื้อร้ายที่ใช้ Z-NA ในโคโรนาไวรัส ซึ่งอาจเกิดจากการวิวัฒนาการร่วมของไวรัสและระบบป้องกันภูมิคุ้มกันของโฮสต์ โปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้าง 13 (Nsp13) ที่มีอยู่ใน SARS CoV จัดแสดงฟังก์ชันนี้ Nsp13 เป็น helicase และมีโดเมน RHIM ที่เป็นไปได้ อาจยับยั้งการตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลางของ ZBP1- โดยป้องกันการก่อตัวของ Z-RNA และยับยั้งอันตรกิริยาระหว่าง ZBP1 และ RIPK3 โดยรวมแล้ว การตายของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับ ZBP1- และการตอบสนองต่อการอักเสบมีความสำคัญเชิงบวกหรือเชิงลบในโรคที่เกิดจากการติดเชื้อไวรัสโคโรนา การศึกษาโรค PANoptosis ที่เป็นสื่อกลางของ ZBP1- อาจให้การสนับสนุนทางทฤษฎีที่สำคัญสำหรับการบรรเทาอาการและการรักษาโรคซาร์ส

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

4.3. ไวรัสวัคซีนยับยั้ง ZBP1-การตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลาง

VACV เป็นไวรัส poxvirus ซึ่งเป็นไวรัส DNA แบบเกลียวคู่ [124] มีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับไวรัสไข้ทรพิษและไข้ทรพิษในด้านภูมิคุ้มกัน และสามารถใช้เป็นวัคซีนป้องกันไข้ทรพิษได้ VACV แสดงการหลบหนีของภูมิคุ้มกัน โดยอาศัยยีนเกือบหนึ่งในสาม E3L ซึ่งเป็นยีนหลบหนีหลักตัวหนึ่งเข้ารหัสโปรตีน E3 E3 มีโดเมนการจับ RNA (dsRNA)-- แบบสายคู่ที่ปลาย C และโดเมนการจับกรดนิวคลีอิก Z ที่ปลาย N [125] โดเมนเทอร์มินัล C ได้รับการแสดงเพื่อยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ต้านไวรัสที่ขึ้นกับ dsRNA ที่เกิดจาก IFN โดเมน Z ของปลาย N เกี่ยวข้องกับ ZBP1-การตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลาง [24] ในการศึกษานี้ WT ประเภท VACV และ VACV-E3L ∆ 83N ที่มีโดเมน Z ที่ถูกลบของ E3 ถูกนำมาใช้เพื่อติดเชื้อเซลล์ L929 ของเมาส์ที่ได้รับการรักษาด้วย IFN เพื่อสำรวจบทบาทและกลไกของ E3 N-terminal ซึ่งแสดงให้เห็นถึงบทบาทในการยับยั้ง กิจกรรมไอเอฟเอ็น เซลล์ที่ติดไวรัสที่ขาด E3- แสดงให้เห็นการตายของเซลล์แบบพึ่งพา RIPK3- ในขณะที่โดเมน Z ของเทอร์มินัล E3 N แข่งขันกับ ZBP1 เพื่อป้องกันการเปิดใช้งาน ZBP1- ที่ขึ้นต่อกันของ RIPK3 ในเซลล์ที่ติดไวรัส VACV . นอกจากนี้ VACV ยับยั้งเพียงการตายของเซลล์แบบพึ่ง ZBP1-แต่ไม่ยับยั้งการตายของเซลล์แบบพึ่ง RIPK1- ในวิถีทางที่เกิดจาก TNF เกี่ยวกับการยับยั้งการตายของเนื้อร้ายนั้น ยังมีการค้นพบกลยุทธ์อื่นๆ ในเชื้อ poxvirus [126] โปรตีน MLKL ของไวรัสที่ได้มาจาก BeAn 58,058 และ Cotia poxvirus ขัดขวางการกระตุ้นการทำงานของ MLKL และการตายของเซลล์ในเซลล์โดยการแยก RIPK3 การศึกษา VACV หรือเชื้อ poxvirus ทั้งหมด มีความสำคัญอย่างยิ่งในการคัดกรองสารยับยั้งการตายของเซลล์

4.4. ความเครียดจากความร้อนเปิดใช้งาน ZBP1 ผ่านกลไกอิสระ Z-NA ในจังหวะความร้อน

โรคลมแดดเป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับอุณหภูมิร่างกายสูงและความผิดปกติของระบบเผาผลาญซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากความเครียดจากความร้อน [127] ในกรณีที่รุนแรงอาจเกิดปฏิกิริยาการอักเสบและอวัยวะหลายส่วนล้มเหลวส่งผลให้เสียชีวิตได้ ที่นี่เราจะหารือเกี่ยวกับบทบาทของ ZBP1 ในโรคนี้โดยเฉพาะ เนื่องจากการศึกษาล่าสุดที่เกี่ยวข้องในปี 2565 [104] รายงานกลไกเฉพาะของการตายของเซลล์ การศึกษาครั้งแรกแสดงให้เห็นว่าความเครียดจากความร้อนทำให้เกิดการตายของเซลล์ตลอดจนปฏิกิริยาการอักเสบอื่นๆ ผ่านทางการกระตุ้น MLKL และแคสเปสที่ขึ้นกับ RIPK3- ในหนูและเซลล์ L929 ซึ่งส่งผลให้เกิดอาการทางพยาธิวิทยาของโรคลมแดด ในเซลล์ที่มีข้อบกพร่องของ ZBP1- แต่ไม่ขาดโปรตีนที่ทำปฏิกิริยากับ RIPK3 อื่นๆ สัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ทุกชนิดที่เกิดจากความเครียดจากความร้อนหายไป เช่น ฟอสโฟรีเลชั่นของ RIPK3 และ MLKL ซึ่งแตกต่างจากความเครียดจากความร้อนในเซลล์ปกติ . ดังนั้น ZBP1 จึงเป็นโมเลกุลสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลาง RIPK{11}} ในความเครียดจากความร้อน ในสายพันธุ์เซลล์ HT-29 ของมนุษย์ที่แสดง RIPK3 และ RIPK1 แต่ไม่ใช่ ZBP1 ความเครียดจากความร้อนไม่ได้กระตุ้นให้เซลล์ตาย อย่างไรก็ตาม การใช้ ZBP1 ของมนุษย์จากภายนอกเพิ่มความไวต่อการตายของเซลล์ที่เกิดจากความเครียดจากความร้อน ซึ่งแสดงให้เห็นเพิ่มเติมว่า ZBP1 มีบทบาทสำคัญในการตายของเซลล์ที่เกิดจากความเครียดจากความร้อน Heat shock transcription factor 1 (HSF1) ซึ่งเป็นโมเลกุลควบคุมในความเครียดจากความร้อน พบว่าเป็นปัจจัยสำคัญในการส่งเสริมการแสดงออกของ ZBP1 ในความเครียดจากความร้อน [128] โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ ZBP1 เพียงอย่างเดียวนั้นไม่เพียงพอสำหรับการตายของเซลล์ ในความเครียดจากความร้อน การกระตุ้น ZBP1 เกิดขึ้นผ่านกลไกที่ไม่ขึ้นกับ Z-NA ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการพึ่งพาโดเมน RHIM สำหรับการรวมกลุ่ม การศึกษาครั้งนี้ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับบทบาทของ ZBP1 อย่างไม่ต้องสงสัย การเปิดใช้งาน ZBP1 และการเหนี่ยวนำการตายของเซลล์ไม่จำเป็นต้องมีการตรวจหาเชื้อโรคหรือ Z-NA ภายนอก แน่นอนว่ากลไกพิเศษนี้ต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม ในบรรดาการติดเชื้อที่ทำให้เกิดโรคต่างๆ ไข้สูงก็เป็นอาการที่พบบ่อยเช่นกัน ซึ่งความเครียดจากความร้อนอาจกำจัดเชื้อโรคโดยการกระตุ้น ZBP1 เพื่อส่งเสริมการตายของเซลล์ อย่างไรก็ตามความเครียดจากความร้อนที่มากเกินไปก็ส่งผลเสียต่อร่างกายเช่นกัน

4.5. โรคอื่นๆ 

ZBP1 เป็นโมเลกุลควบคุมหลักของการตายของเซลล์และการอักเสบ มีบทบาทในโรคของมนุษย์หลายชนิด นอกเหนือจากที่กล่าวมาข้างต้น การติดเชื้อ Human Cytomegalovirus (HCMV) ทำให้เกิดโรคเกี่ยวกับอวัยวะภายใน ZBP1- เหนี่ยวนำให้เกิดการถอดรหัส IRF3 และการแสดงออก IFN การแสดงออกมากเกินไปของ ZBP1 ยับยั้งการจำลองแบบ HCMV [105] ในการอักเสบของทางเดินหายใจเรื้อรังที่เกิดจากการสูบบุหรี่ ZBP1 จะกระตุ้นให้เกิดการอักเสบโดยการจับกับ DNA ของไมโตคอนเดรียที่เสียหาย (mtDNA) ซึ่งถูกปล่อยออกสู่ไซโตพลาสซึมภายใต้ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น [29] โรคที่สำคัญของมนุษย์อีกประการหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับ ZBP1 คือมะเร็ง ZBP1 มีบทบาทสำคัญในระยะต่างๆ ของเนื้องอก และอาจเป็นเป้าหมายในการรักษา [129] ในระหว่างการพัฒนาของเนื้องอกที่เป็นก้อน เนื้อร้ายอาจเกิดขึ้นในบริเวณแกนกลางซึ่งเรียกว่าเนื้องอกเนื้อร้าย ซึ่งอาจทำให้เกิดการแพร่กระจายของเนื้องอก [130] การศึกษาตามแบบจำลองมะเร็งเต้านม MVT-1 แสดงให้เห็นว่า ZBP1 แทนที่จะเป็น RIPK1 เป็นสื่อกลางในการเกิดการตายของเนื้องอก [20] การแสดงออกที่แข็งแกร่งของ ZBP1 และ RIPK3 ในการตายของเซลล์ได้รับการตรวจสอบในเนื้องอกแข็งประเภทอื่นด้วย นอกจากนี้ การตายของเนื้องอกมักเกิดจากการขาดกลูโคส (GD) และอาจเป็นสื่อกลางผ่าน mtDNA ซึ่งปล่อยออกมาจากความเครียดภายใต้การควบคุมของ GD และได้รับการยอมรับโดยโดเมน Z ของ ZBP ประสิทธิภาพในการต้านเนื้องอกของการรักษาด้วยรังสีอาจเกี่ยวข้องกับความสัมพันธ์ระหว่างการตายของเซลล์แบบพึ่ง ZBP1- กับตัวกระตุ้นของวิถีทางของยีน interferon (STING) ในเนื้องอก [106] ผลการยับยั้งของการรักษาด้วยรังสีต่อการเติบโตของเนื้องอกในเซลล์มะเร็งของต่อมในลำไส้ใหญ่ของหนู MC38 และเซลล์มะเร็งผิวหนังของหนู B16-SEY เกี่ยวข้องโดยตรงกับการแสดงออกของ MLKL ในเซลล์เนื้องอก ผ่านทางสัญญาณการตายของเนื้อร้ายที่เป็นสื่อกลางของ ZBP การถ่ายโอน นอกจากนี้ ในระหว่างการรักษาด้วยรังสี ZBP1-การตายของเซลล์ MLKL ส่งเสริมการกระตุ้น STING และการตอบสนอง IFN ประเภท I ในเซลล์เนื้องอกที่สะสม mtDNA ของไซโตพลาสซึม การตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลาง ZBP1- สามารถเพิ่มประสิทธิภาพได้ผ่านการระเหยของยีนแคสเปส-8 ในเซลล์เนื้องอกเพื่อปรับปรุงผลของการรักษาด้วยรังสี Fisetin เป็นฟลาโวนอยด์ตามธรรมชาติที่ใช้เป็นประจำเพื่อยับยั้งการพัฒนาของมะเร็ง มันส่งเสริมการตายของเซลล์มะเร็งรังไข่ของมนุษย์ผ่านทางการตายของเนื้อเยื่อตายที่เป็นสื่อกลางของ ZBP1- และกลไกอื่นๆ [107] อย่างไรก็ตาม กลไกการตายของเซลล์ที่เกิดจากไฟเซตินและการประยุกต์ใช้จำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม การตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลางของ ZBP1-และวิถีการส่งสัญญาณภายในเซลล์อื่นๆ ยังเกิดขึ้นในโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาท การอักเสบต่างๆ การติดเชื้อรา แบคทีเรีย และ T. gond ii และโรคอื่นๆ โรคทุกชนิดเกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์โดยชี้ให้เห็นถึงความจำเป็นในการระบุกลไกของโรคในโรคต่างๆ

5. ระเบียบ ZBP1 และอนาคต

ในระหว่างการควบคุม ZBP1 การศึกษาล่าสุดได้ระบุโมเลกุลที่สำคัญหลายประการที่อาจส่งผลต่อการทำงานของ ZBP1 ในด้านต่างๆ ที่ระดับการถอดรหัส IRF1 และ HSF1 จะควบคุม ZBP1 และส่งเสริมการแสดงออกของ ZBP1 TRF3-Thr-AGT ลด ZBP1 IRF1 เป็นสมาชิกของกลุ่มปัจจัยการถอดรหัสตระกูล IRF และถูกระบุว่าเป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสของยีน IFN และ IFN-stimulated gene (ISG) เป็นครั้งแรก [131] ในเซลล์ที่ขาด IRF1 ที่ติดเชื้อ IAV ระดับการแสดงออกของ ZBP1 จะลดลง ซึ่งได้รับการยืนยันในเซลล์ต่างๆ และภายใต้สภาวะการกระตุ้นที่แตกต่างกัน [109] ผลด้านกฎระเบียบของ HSF1 บน ZBP1 นั้นเหมือนกับที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [104] มีไซต์ที่มีผลผูกพัน HSF1 ในภูมิภาคโปรโมเตอร์ของ ZBP1 และการลบไซต์นี้หรือ HSF1 ยับยั้งการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ ZBP1 ที่เกิดจากความเครียดจากความร้อน การถ่ายโอนภายนอก RNA (tRNA) เป็น RNA ชนิดหนึ่งที่ไม่มีการเข้ารหัส และ RNA ขนาดเล็กที่ได้รับ (tsRNA) นั้นเกี่ยวข้องกับโรคหลายชนิด [132,133] การคัดกรอง TRF3-Thr-AGT ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการพัฒนาของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน (AP) ชีวสารสนเทศศาสตร์คาดการณ์ว่า TRF3-Thr-AGT สามารถผูกกับ 30 ภูมิภาคที่ไม่ถูกแปล (30 UTR) ของ ZBP1 การทดลองยังพิสูจน์ว่าการยับยั้งการแสดงออกมากเกินไปของ TRF3-Thr-AGT ต่อการตายของเซลล์ในแบบจำลอง AP สามารถกำจัดออกได้โดยการควบคุม ZBP1 [134] โดยแนะนำว่า tRF3-Thr-AGT ยับยั้งการตายของเซลล์และการอักเสบโดยการหยุดการทำงานของวิถี ZBP1/NLRP3 Caspase-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 และ ABT-737 ส่งเสริมการตายของเซลล์ผ่านการโต้ตอบที่ได้รับการปรับปรุงระหว่าง ZBP1 และ RIPK3 ในทางตรงกันข้าม MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24,103,138] ไวรัสเริมชนิด 1 (HSV1) ICP6 [139,140] และ RIPK1 [21,141,142] ส่วนใหญ่มีโดเมน RHIM ซึ่ง รวมกับ ZBP1 และ RIPK3 ภายใต้การติดเชื้อ IAV แคสเปส-6 สามารถรวมกับ RIPK3 เพื่อเสริมสร้างการก่อตัวของ PANoptosome และมวลรวมขนาดใหญ่และเล็กของ Caspase-6 มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเชื่อมโยง RIPK3 กับ ZBP1 [110] การเชื่อมโยงระหว่าง TRIM34 และ ZBP1 ส่งเสริมการสรรหา ZBP1 ของ RIPK3 และ TRIM34 เป็นสื่อกลาง K 63- การเชื่อมโยง polyubiquitination ของ ZBP1 ที่สารตกค้าง K17 [111] ไม่มีใน melanoma 2 (AIM2) เป็นสมาชิกของกลุ่มโปรตีนโดเมน Pyrin และ HIN ซึ่งสามารถจดจำ DNA ที่มีเกลียวคู่เพื่อสร้างการอักเสบได้ ในการติดเชื้อ HSV1 และ F. novi cida AIM2, Pyrin และ ZBP1 ร่วมกับ ASC, Caspase-1, Caspase-8, RIPK3, RIPK1 และ FADD ก่อให้เกิดสารเชิงซ้อนหลายโปรตีนขนาดใหญ่ที่เรียกว่า AIM2 PANoptosome ซึ่งขับเคลื่อน PANoptosis [96] ABT-737 เป็นยาเลียนแบบ Bcl-2 ที่คล้ายคลึงกัน 3- ในเซลล์มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ ABT-737 กระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์เมื่อ ZBP1 หรือ RIPK3 ล้มลง ซึ่งทำได้โดยการควบคุมอันตรกิริยาระหว่าง ZBP1 และ RIPK3 [143] โมเลกุลที่สามารถยับยั้งปฏิสัมพันธ์ของ ZBP1 และ RIPK3 ส่วนใหญ่มีอยู่ในไวรัสและมีโดเมน RHIM ซึ่งอาจเป็นผลมาจากวิวัฒนาการร่วมกันของไวรัสและการป้องกันภูมิคุ้มกันของโฮสต์ [144] นอกจากนี้ RIPK1 ซึ่งเป็นโมเลกุลที่กระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ในกรณีส่วนใหญ่ สามารถแข่งขันกับ RIPK3 ในการพัฒนาและการตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลาง Z-NA จากภายนอกเพื่อมีบทบาทยับยั้ง โมเลกุลหลายตัวยังควบคุม ZBP1 ทางอ้อมด้วย PUMA สามารถถูกชักนำโดย necroptosis และกระตุ้นความรู้สึก ZBP1 โดยส่งเสริมการปล่อย mtDNA [145] Nonylphenol (NP) ช่วยลดระดับของเมทิลเลชั่นโปรโมเตอร์ ZBP1 และส่งเสริมการแสดงออกของ ZBP1 โดยการยับยั้งการจับกันของภูมิภาคโปรโมเตอร์ lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 และ ZBP1 [146] CBL0137 กระตุ้นการตายของเซลล์แบบพึ่ง ZBP{123}}โดยส่งเสริมการสังเคราะห์ Z-DNA การค้นพบโมเลกุลควบคุมเพิ่มเติมในโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับ ZBP1 และเชื้อโรคที่ระบุก็เป็นกลยุทธ์การวิจัยหลักเช่นกัน [47] อย่างไรก็ตาม สารยับยั้งสารเคมีที่ส่งผลกระทบโดยตรงต่อ ZBP1 ยังไม่พร้อมใช้งานในขณะนี้

6. ข้อสรุป

การศึกษาการตรวจสอบ ZBP1 มีต้นกำเนิดในโดเมน Z และ RHIM ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับโมเลกุลอื่น ๆ ต้นน้ำหรือปลายน้ำระหว่างการส่งสัญญาณ ปัจจุบัน การศึกษาแนะนำว่า ZBP1 จดจำ Z-NA ซึ่งเป็นสื่อกลางโดยตรงโดยโดเมน Z ที่สองที่เทอร์มินัล N นอกจากนี้ การตายของเซลล์เป็นวิถีทางที่เป็นสื่อกลางของ ZBP1-ที่ได้รับการศึกษามากที่สุด แม้ว่าการตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลางของ ZBP1- ไม่ใช่วิถีทางแบบดั้งเดิมที่สุด แต่การตายของเซลล์ที่เกิดจาก ZBP1- ผ่านทางแกน RIPK3- MLKL ได้ถูกสร้างขึ้นในโรคต่างๆ ของมนุษย์ ซึ่งบ่งชี้ว่า ZBP1 อาจเป็น เป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ การวิเคราะห์บทบาทคลาสสิกของ ZBP1 ในการติดเชื้อไวรัสก็เกี่ยวข้องกับบทบาทดั้งเดิมของมันในฐานะเซ็นเซอร์ไวรัส ในการศึกษาของ IAV นั้น vRNA ที่เป็นสื่อกลางโดย DVG สร้าง RNP และถูกระบุโดย ZBP1 นอกจากนี้ ZBP1 จดจำกรดนิวคลีอิกภายนอกได้ MtDNA [29] และ dsRNA [38] จาก ERE อาจทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังต่างๆ ผ่านทางกลไกการป้องกันระบบภูมิคุ้มกันที่ใช้ ZBP{15}} ในอนาคต จำเป็นต้องมีการสำรวจบทบาทของ ZBP1 ในการติดเชื้อไวรัสต่างๆ เพื่อกำหนดลำดับจีโนมที่สร้าง Z-NA ZBP1 เป็นสื่อกลางวิถีการตายของเซลล์อื่นๆ เช่น อะพอพโทซิส ไพโรโทซิส และ PANoptosis ซึ่งรวมสองเซลล์แรกและเซลล์ตายเข้าด้วยกัน นอกจากนี้ยังเป็นจุดสนใจของการวิจัยในปัจจุบันและอนาคต รวมถึงการติดเชื้อ SARS-CoV-2 และการควบคุมเนื้องอก การสำรวจกลไกของ ZBP1 ในโรคต่างๆ เป็นสิ่งที่คุ้มค่า ในแง่ของกฎระเบียบของ ZBP1 การศึกษาที่มีอยู่พบว่าโมเลกุลจำนวนมากสามารถส่งผลกระทบต่อการทำงานของ ZBP1 ในระดับการถอดรหัส ปฏิสัมพันธ์ของมันกับโปรตีนของมัน และทางอ้อม เป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งที่จะต้องค้นหาโมเลกุลที่เกี่ยวข้องมากขึ้นในพื้นที่เหล่านี้ต่อไป และสำรวจโมเลกุลที่อาจส่งผลต่อการออกฤทธิ์ของ ZBP1 ในรูปแบบอื่น นอกจากนี้ ยังขาดสารโมเลกุลขนาดเล็กที่สามารถสังเคราะห์ได้ในหลอดทดลอง และส่งผลโดยตรงต่อฟังก์ชันการตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลางของ ZBP1-ในสาขาที่เกี่ยวข้องในปัจจุบัน ซึ่งเป็นสิ่งที่เราจะมองหาอย่างจริงจังในอนาคต

อ้างอิง

1. นิรมาลา เจจี; Lopus, M. กลไกการตายของเซลล์ในยูคาริโอต เซลล์ไบโอล สารพิษ 2020, 36, 145–164. [CrossRef] [PubMed]

2. เคอร์ เจเอฟอาร์; วิลลี, AH; Currie, AR Apoptosis: ปรากฏการณ์ทางชีวภาพขั้นพื้นฐานที่มีผลกระทบในวงกว้างในจลนพลศาสตร์ของเนื้อเยื่อ บ. เจ. มะเร็ง 1972, 26, 239–257 [CrossRef] [PubMed]

3. มายโน ก.; Joris, I. Apoptosis, oncosis และเนื้อร้าย ภาพรวมการตายของเซลล์ เช้า. เจ. ปฐอล. 1995, 146, 3–15. [ผับเมด]

4. Elmore, S. Apoptosis: การทบทวนการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ สารพิษ ปทุม. 2007, 35, 495–516. [CrossRef] 5. Sen, S. โปรแกรมการตายของเซลล์: แนวคิด กลไก และการควบคุม ไบโอล สาธุคุณแคมบ. ฟิลอส. สังคมสงเคราะห์ 1992, 67, 287–319. [ครอสอ้างอิง]

6. อัชเคนาซี, อ.; แฟร์บราเธอร์ ดับบลิวเจ; เลเวอร์สัน, เจดี; Souers, AJ ตั้งแต่การค้นพบอะพอพโทซิสขั้นพื้นฐานไปจนถึงสารยับยั้งตระกูล BCL-2 ขั้นสูง แนท. สาธุคุณยาดิสคอฟ. 2017, 16, 273–284. [ครอสอ้างอิง]

7. แฟน ต.-เจ.; ฮัน ล.-ช.; คอง อาร์.-ส.; Liang, J. Caspase Family Proteases และ Apoptosis. แอกต้า ไบโอชิม. และชีวฟิสิกส์ บาป. 2005, 37, 719–727. [ครอสอ้างอิง]

8. Farber, E. โปรแกรมการตายของเซลล์: เนื้อร้ายกับการตายของเซลล์ มด ปทุม. 1994, 7, 605–609.

9. กัลลุซซี ล.; Kroemer, G. Necroptosis: เส้นทางเฉพาะทางของเนื้อร้ายที่ตั้งโปรแกรมไว้ เซลล์ 2008, 135, 1161–1163 [ครอสอ้างอิง]

10. แฟรงค์ ดี.; Vince, JE Pyroptosis เทียบกับ necroptosis: ความเหมือน ความแตกต่าง และ crosstalk การตายของเซลล์แตกต่างกัน 2019, 26, 99–114. [ครอสอ้างอิง]

11. มาลิเรดดี อาร์เคเอส; กูรุง ป.; เกศวรรธน ส.; ซามีร์ ป.; เบอร์ตัน, อ.; มัมมาเรดดี้, H.; โวเกล ป.; เพลเลเทียร์, ส.; เบอร์กูลา ส.; กันเนกันติ, T.-D. การเตรียมภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติในกรณีที่ไม่มี TAK1 ทำให้เกิด pyroptosis ที่ไม่ขึ้นกับกิจกรรมไคเนสของ RIPK1, apoptosis, necroptosis และโรคอักเสบ เจ.ประสบการณ์ ยา 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [PubMed]

12. แม็คเคนซี่ ปริญญาตรี; ดิซิท, VM; อำนาจ, C. การตายของเซลล์ที่ลุกเป็นไฟ: ไพโรโทซิสในระบบประสาทส่วนกลาง เทรนด์ประสาทวิทยา 2020, 43, 55–73. [CrossRef] [PubMed]

13. ชิ เจ.; เกาว.; Shao, F. Pyroptosis: การตายของเซลล์เนื้อร้ายที่ตั้งโปรแกรมโดย Gasdermin เทรนด์ไบโอเคม วิทยาศาสตร์ 2017, 42, 245–254. [ครอสอ้างอิง]

14. ฟู่ ย.; โคเมลลา น.; ทอกนาซซี, เค.; บราวน์ แอลเอฟ; ดโวรัก, HF; Kocher, O. การโคลนนิ่งของ DLM-1 ซึ่งเป็นยีนใหม่ที่ได้รับการควบคุมในมาโครฟาจที่ถูกกระตุ้น โดยใช้การแสดงผลที่แตกต่างกันของ RNA ยีน 1999, 240, 157–163 [CrossRef] [PubMed]

15. ชวาร์ตษ์ ต.; เบห์ลเค เจ.; โลเวนเฮาพท์, เค.; ไฮเนอมันน์, ยู.; โครงสร้าง A. ที่สมบูรณ์ของคอมเพล็กซ์ DLM-1–Z-DNA เผยตระกูลโปรตีนที่จับกับ Z-DNA ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ แนท. โครงสร้าง ไบโอล 2001, 8, 761–765. [ครอสอ้างอิง]

16. ทาคาโอกะ อ.; วังซ.; ชอย เอ็มเค; ยาไนย เอช.; เนกิชิ เอช.; บ้าน ต.; ลู ย.; มิยากิชิ ม.; โคดามะ ต.; ฮอนด้าเค.; และคณะ DAI (DLM-1/ZBP1) คือเซ็นเซอร์ DNA ของไซโตซิลิกและตัวกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ ธรรมชาติ 2007, 448, 501–505 [CrossRef] [PubMed]

17. ผู้ชาย เอสเอ็ม; คาร์กี ร.; กันเนกันติ, T.-D. กลไกระดับโมเลกุลและหน้าที่ของไพโรพโทซิส แคสเปสอักเสบ และการอักเสบในโรคติดเชื้อ อิมมูนอล. ฉบับที่ 2017, 277, 61–75. [ครอสอ้างอิง]

18. อัพตัน เจดับบลิว; ไกเซอร์, ดับบลิวเจ; Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 คอมเพล็กซ์ด้วย RIP3 เพื่อเป็นสื่อกลางในการทำลายเนื้อร้ายที่ตั้งโปรแกรมโดยไวรัสซึ่งกำหนดเป้าหมายโดย Murine Cytomegalovirus viIRA จุลินทรีย์โฮสต์ของเซลล์ 2012, 11, 290–297 [ครอสอ้างอิง]

19. คาร์กี ร.; ลี ส.; มอลล์, ร.; นพ.ปันเดียน.; วังย.; ชาร์มา, BR; มาลิเรดดี อาร์เอส; หยาง ด.; ทริฟโควิช ส.; สตีล, เจเอ; และคณะ ZBP1-การตายของเซลล์ที่มีการอักเสบ การตายของเซลล์ และพายุไซโตไคน์ขัดขวางประสิทธิภาพการรักษาของ IFN ในระหว่างการติดเชื้อโคโรนาไวรัส วิทยาศาสตร์ อิมมูนอล. 2022, 7, eabo6294. [ครอสอ้างอิง]

20. บาอิก เจวาย; หลิว ซ.; เจียว ด.; ควอน เอช.-เจ.; ยัน เจ.; คาดิกามูวา, ค.; โช ม.; ทะเลสาบอาร์.; ครูลักษณ์ ม.; แทนดอน ม.; และคณะ ZBP1 ไม่ใช่ RIPK1 ไกล่เกลี่ยการตายของเนื้องอกในมะเร็งเต้านม แนท. ชุมชน 2021, 12, 2666. [CrossRef]

21. เดโวส ม.; Tanghe, G.; กิลเบิร์ต, บี.; ดีริก อี.; แฟร์เฮร์สตราเตน, M.; เนเมเกียร์ เจ.; เดอ รอยเวอร์ ร.; เลเฟบฟร์ ส.; เดอ มันค์ เจ.; เรห์วิงเคิล เจ.; และคณะ การตรวจจับกรดนิวคลีอิกภายนอกโดย ZBP1 ทำให้เกิดการตายของเซลล์ keratinocyte และการอักเสบของผิวหนัง เจ.ประสบการณ์ ยา 2020, 217, e20191913. [CrossRef] [PubMed]

22. จิน คิว.; หลี่ ต.; เขาเอ็กซ์.; เจียฮ.; เฉิน ก.; เซง ส.; ฝาง ย.; จิง ซ.; Yang, X. ลักษณะโครงสร้างโมเลกุลและการทำงานของตัวกระตุ้น DNA-de pendent ของเมาส์ของปัจจัยควบคุมอินเตอร์เฟอรอน ซีเปาหยูเฟินจือเหมียนยี่เสว่ซาจือ 2015, 31, 1606–1610 [ผับเมด]

23. เกศวรรธน ส.; มาลิเรดดี, RKS; เบอร์ตัน, อาร์คันซอ; พอร์เตอร์, SN; โวเกล ป.; พรูเอตต์-มิลเลอร์ เอสเอ็ม; กันเนกันติ, T.-D. โดเมน Z 2 ของ ZBP1 เป็นสวิตช์ระดับโมเลกุลที่ควบคุม PANoptosis ที่เกิดจากไข้หวัดใหญ่และการตายของปริกำเนิดในระหว่างการพัฒนา เจ. ไบโอล. เคมี. 2020, 295, 8325–8330. [CrossRef] [PubMed]

24. โคห์เลอร์ เอช.; คอตสไมร์ ส.; แลงแลนด์เจ.; คิบเลอร์, KV; คาลมาน ด.; อัพตัน เจดับบลิว; โมคาร์สกี้, ES; Jacobs, BL การยับยั้งการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับ DAI โดยโดเมนการจับ Z-DNA ของโปรตีนการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดของไวรัสวัคซีน E3 โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 2017, 114, 11506–11511 [CrossRef] [PubMed]

25. คาร์กี ร.; สุนทราม บ.; ชาร์มา, BR; ลี ส.; มาลิเรดดี, RKS; เหงียน, LN; คริสเกน ส.; เจิ้ง ม.; วังย.; ซามีร์ ป.; และคณะ ADAR1 จำกัดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เป็นสื่อกลางของ ZBP1- และ PANoptosis เพื่อส่งเสริมการเกิดเนื้องอก ตัวแทนเซลล์ 2021, 37, 109858 [CrossRef] [PubMed]

26. คูเรียโคเสะ ต.; แมน, เอสเอ็ม; ซับบาเรา มาลิเรดดี, RK; คาร์กี ร.; เกศวรรธน ส.; สถานที่ เดลาแวร์; นีล ก.; โวเกล ป.; กันเนกันติ, T.-D. ZBP1/DAI เป็นเซ็นเซอร์โดยธรรมชาติของไวรัสไข้หวัดใหญ่ที่กระตุ้นให้เกิดการอักเสบของ NLRP3 และวิถีการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ วิทยาศาสตร์ อิมมูนอล. 2016, 1, aag2045. [CrossRef] [PubMed]

27. อินแกรม เจพี; ทาปา อาร์เจ; ฟิชเชอร์, อ.; ทัมเมอร์ส บ.; จาง ต.; หยินค.; โรดริเกซ, ดาเอ; กัว เอช.; เลนอาร์.; วิลเลียมส์ อาร์.; และคณะ ZBP1/DAI ขับเคลื่อน RIPK3-การตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลางซึ่งชักนำโดย IFN ในกรณีที่ไม่มี RIPK1 เจ. อิมมูนอล. 2019, 203, 1348–1355. [ครอสอ้างอิง]

28. ฟาม ซีแอล; น.ส.; แปลกม.; โอแคร์รอล, อ.; บราวน์ เจดับบลิว; เซียเรคกี อี.; แกมบิน, ย.; สตีน ม.; Sunde, M. Viral M45 และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ก่อให้เกิดชุดประกอบอะไมลอยด์แบบเฮเทอโรเมอร์ ตัวแทน EMBO 2019, 20, e46518 [ครอสอ้างอิง]

29. ชเชสนี บ.; มาร์เชตติ ม.; อาหมัด, อ.; มอนตาลบาโน ม.; บรุนยันสสกี, อ.; บิบลี ส.-I.; ปาเปโตรปูลอส, A.; Szabo, C. ความเสียหายของ DNA ของไมโตคอนเดรียและการกระตุ้นการทำงานของโปรตีนที่จับกับ Z-DNA 1 ในภายหลังจะเชื่อมโยงความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นกับการอักเสบในเซลล์เยื่อบุผิว วิทยาศาสตร์ ตัวแทน 2018, 8, 914. [CrossRef]

30. พรนสุมี ค.; ซิโอนี่ MM; เบกัม ม.; โรบินสัน, เมน; คาปูโต VS; คัตซาโร อ.; ตราซานิดิส น.; เซียว เอ็กซ์.; คอสโตปูลอส, IV; อิสคานเดอร์ ดี.; และคณะ แกนเซนเซอร์ ZBP1-IRF3 โดยธรรมชาติควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์ในมัลติเพิลมัยอีโลมา โลหิตวิทยา 2021, 107, 721–732 [ครอสอ้างอิง]

31. ทาคาโอกะ อ.; Shinohara, S. DNA เซ็นเซอร์ในระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ อุยรุสุ 2008, 58, 37–46. [CrossRef] [PubMed]

32. เฮาย.; หยาง บ.; หยางเจ.; ชิ เอ็กซ์.; หยาง เอ็กซ์.; จาง ด.; จ้าว ด.; ยัน ว.; เฉิน, ล.; เจิ้ง เอช.; และคณะ ZBP1: เซ็นเซอร์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติอันทรงพลังและดาบสองคมในการต้านทานภูมิคุ้มกันของโฮสต์ นานาชาติ เจ. โมล. วิทยาศาสตร์ 2022, 23, 10224. [CrossRef] [PubMed]

33. ทาปา อาร์เจ; อินแกรม เจพี; ราแกน, เคบี; โนกุสะ ส.; บอยด์ ดีเอฟ; เบนิเตซ เอเอ; ศรีดารัน, ฮ.; โคซอฟ อาร์.; ชูบีน่า ม.; ลันด์สไตเนอร์ วีเจ; และคณะ DAI ตรวจจับจีโนม RNA ของไวรัสไข้หวัดใหญ่ A และกระตุ้นการตายของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับ RIPK3- จุลินทรีย์ในโฮสต์ของเซลล์ 2016, 20, 674–681 [CrossRef] [PubMed]

34. ไกเซอร์ ดับเบิลยูเจ; อัพตัน เจดับบลิว; Mocarski, ES Receptor-Interacting Protein Homotypic Interaction Motif-Dependent Control ของการกระตุ้น NF-κBผ่าน DNA-Dependent Activator ของปัจจัยด้านกฎระเบียบ IFN เจ. อิมมูนอล. 2008, 181, 6427–6434. [CrossRef] [PubMed]

35. เกศวรรธน ส.; คูเรียโกเซะ ต.; กาย ซีเอส; ซามีร์ ป.; มาลิเรดดี, RKS; มิชรา, อ.; กันเนกันติ, T.-D. การแพร่กระจายของ ZBP1 / DAI และการตรวจจับ vRNPs ไข้หวัดใหญ่จะเปิดใช้งานการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ เจ.ประสบการณ์ ยา 2017, 214, 2217–2229. [CrossRef] [PubMed]

36. โมโมตะ ม.; เลลเลียตต์, พี.; คุโบะ, อ.; คุซาคาเบะ ต.; โคบิยามะ, พ.; คุโรดะ อี.; อิมาอิ ย.; อากิระ ส.; โคบัน, ค.; Ishii, KJ ZBP1 ควบคุมการอักเสบของ IL-1 ที่ไม่ขึ้นกับการอักเสบและนิวโทรฟิลที่มีบทบาทสองประการในการสร้างภูมิคุ้มกันของไวรัสต่อต้านไข้หวัดใหญ่ นานาชาติ อิมมูนอล. 2019, 32, 203–212. [CrossRef] [PubMed]

37. จาง ต.; หยินค.; บอยด์ ดีเอฟ; ควาราโต ก.; อินแกรม เจพี; ชูบีน่า ม.; ราแกน, เคบี; อิชิซึกะ ต.; ครอว์ฟอร์ด เจซี; ทัมเมอร์ส บ.; และคณะ Z-RNA ของไวรัสไข้หวัดใหญ่ทำให้เกิด ZBP1-การตายของเซลล์โดยอาศัยสื่อกลาง เซลล์ 2020, 180, 1115–1129.e13 [ครอสอ้างอิง]

38. เจียว ฮ.; วอชสมัท, ล.; คูมาริ ส.; ชวาร์เซอร์ ร.; ลิน เจ.; เอเรน โรโอ; ฟิชเชอร์, อ.; เลนอาร์.; ยัง GR; คัสซิโอติส ก.; และคณะ การตรวจจับกรดนิวคลีอิก Z กระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์และการอักเสบที่ขึ้นกับ ZBP1- ธรรมชาติ 2020, 580, 391–395. [ครอสอ้างอิง]

39. พิตต์แมน เคเจ; เซร์บันเตส, PW; Knoll, LJ Z-DNA Binding Protein เป็นสื่อกลางในการควบคุมโฮสต์ของการติดเชื้อ Toxoplasma gond ii ติดเชื้อ ภูมิคุ้มกัน 2016, 84, 3063–3070. [ครอสอ้างอิง]

40. เซร์บันเตส, PW; เจโนวา, BMD; ฟลอเรส บีเจอี; Knoll, LJ RIPK3 อำนวยความสะดวกในการต้านทานการติดเชื้อ Toxoplasma gondii ในช่องปาก ติดเชื้อ ภูมิคุ้มกัน 2021, 89, จ00021-21 [ครอสอ้างอิง]

41. บาโนธ บ.; ทูลาดาร์ ส.; คาร์กี ร.; ชาร์มา, BR; ไบรอาร์ด บ.; เกศวรรธน ส.; เบอร์ตัน, อ.; กันเนกันติ, T.-D. ZBP1 ส่งเสริมการกระตุ้นการอักเสบที่เกิดจากเชื้อราและ pyroptosis, apoptosis และ necroptosis (PANoptosis) เจ. ไบโอล. เคมี. 2020, 295, 18276–18283. [ครอสอ้างอิง]

42. มันไลน์ ฮาวาย; คอนนอลลี่ ดับเบิลยูเอ็ม; มากริ, ซ.; สมีร์โนวา, I.; อิลยูคา วี.; กัวตัม, อ.; เดกเทเรฟ, อ.; Poltorak, A. ZBP1 ส่งเสริมการตายของเซลล์ที่เกิดจาก LPS และการปล่อย IL -1 ผ่านการโต้ตอบที่ใช้สื่อกลาง RHIM กับ RIPK1 แนท. ชุมชน 2021, 12, 86. [CrossRef] [PubMed]

43. ชูบีน่า ม.; ทัมเมอร์ส บ.; บอยด์ ดีเอฟ; จาง ต.; หยินค.; กัวตัม, อ.; กัว, X.-ZJ; โรดริเกซ, ดาเอ; ไกเซอร์, ดับบลิวเจ; โวเกล ป.; และคณะ Necroptosis จำกัด ไวรัสไข้หวัดใหญ่ A ให้เป็นกลไกการตายของเซลล์แบบสแตนด์อโลน เจ.ประสบการณ์ ยา 2020, 217, e20191259. [CrossRef] [PubMed]

44. เมลเฟต เจ.; ลิเวอร์พูล, แอล.; บริดจ์แมน, อ.; ราแกน, เคบี; อัพตัน เจดับบลิว; Rehwinkel, J. การตรวจจับ RNA ของไวรัสและภายนอกโดย ZBP1/DAI ทำให้เกิดการตายของเซลล์ EMBO เจ. 2017, 36, 2529–2543. [CrossRef] [PubMed]

45. ชวาร์เซอร์ ร.; เจียว เอช.; วอชสมัท, ล.; เทรช, อ.; Pasparakis, M. FADD และ Caspase-8 ควบคุมสภาวะสมดุลของลำไส้และการอักเสบโดยการควบคุมการตายของเซลล์เยื่อบุลำไส้โดยใช้ MLKL และ GSDMD ภูมิคุ้มกัน 2020, 52, 978–993.e6 [ครอสอ้างอิง]

46. ​​Herbert, A. Z-DNA และ Z-RNA ในโรคของมนุษย์ ชุมชน ไบโอล 2019, 2, 7 [CrossRef] [PubMed]

47. จาง ต.; หยินค.; เฟโดรอฟ, อ.; เฉียว ล.; เบ้า, เอช.; เบคนาซารอฟ น.; วัง ส.; กัวตัม, อ.; วิลเลียมส์ RM; ครอว์ฟอร์ด เจซี; และคณะ ADAR1 ปิดบังสัญญาการรักษามะเร็งด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดของการตายของเซลล์ที่เกิดจาก ZBP{2}} ธรรมชาติ 2022, 606, 594–602 [CrossRef] [PubMed]

48. อึ้ง SK; ไวส์บาค ร.; รอนสัน, จีอี; Scadden, ADJ โปรตีนที่มีโดเมนที่มีผลผูกพันกับ Z-DNA ที่ใช้งานได้จะแปลเป็นเม็ดความเครียดไซโตพลาสซึม กรดนิวคลีอิก Res 2013, 41, 9786–9799. [ครอสอ้างอิง]

49. เจียว ฮ.; วอชสมัท, ล.; วูล์ฟ ส.; โลห์มันน์ เจ.; ม.นากาตะ.; คาย่า จีจี; โออิโคโนมู น.; คอนดิลิส, วี.; ร็อกก์ ม.; ดีโบลด์ ม.; และคณะ ADAR1 ป้องกันการเหนี่ยวนำอินเตอร์เฟอรอนชนิดร้ายแรง I โดย ZBP1 ธรรมชาติ 2022, 607, 776–783 [ครอสอ้างอิง]

50. ฮับบาร์ด นิวเวสต์; เอมส์ เจเอ็ม; เมาราโน ม.; ชู, LH; ซอมเฟลธ, เคนทักกี; โกคาเล, โนวาสโกเทีย; เวอร์เนอร์ ม.; สไนเดอร์, เจเอ็ม; ลิเชาโก, เค.; สะหวันร.; และคณะ การกลายพันธุ์ของ ADAR1 ทำให้เกิดพยาธิวิทยาที่ขึ้นกับ ZBP1- ธรรมชาติ 2022, 607, 769–775 [ครอสอ้างอิง]

51. เดอ รอยเวอร์ ร.; เวอร์ดอนค์ ส.; ดีริก อี.; เนเมเกียร์ เจ.; เฮสส์มันน์ อี.; อาหมัด ส.; แจนส์ ม.; บลังค์ ก.; แวน นิวเวอร์เบิร์ก เอฟ.; บอตสกี้, อ.; และคณะ ADAR1 ป้องกันการอักเสบอัตโนมัติโดยการระงับการเปิดใช้งาน ZBP1 ที่เกิดขึ้นเอง ธรรมชาติ 2022, 607, 784–789 [CrossRef] [PubMed]

52. หยาง ด.; เหลียง ย.; จ้าว ส.; ติ๊ง ย.; จ้วงคิว.; ชิคิว.; ไอ ต.; วู, S.-Q.; Han, J. ZBP1 เป็นสื่อกลางในการทำลายเนื้อร้ายที่เกิดจากอินเตอร์เฟอรอน เซลล์ โมล อิมมูนอล. 2020, 17, 356–368. [CrossRef] [PubMed]

53. โกลด์สตีน พี.; Kroemer, G. การตายของเซลล์โดยเนื้อร้าย: สู่คำจำกัดความระดับโมเลกุล เทรนด์ไบโอเคม วิทยาศาสตร์ 2550, 32, 37–43. [ครอสอ้างอิง]

54. McCall, K. การควบคุมทางพันธุกรรมของเนื้อร้าย - การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้อีกประเภทหนึ่ง สกุลเงิน ความคิดเห็น. เซลล์ไบโอล 2010, 22, 882–888. [ครอสอ้างอิง]

55. แวนเดนาบีเล ป.; กัลลุซซี, ล.; แวนเดน เบิร์กเฮ, ต.; Kroemer, G. กลไกระดับโมเลกุลของการตายของเซลล์: การระเบิดของเซลล์ที่ได้รับคำสั่ง แนท. สาธุคุณโมล เซลล์ไบโอล 2010, 11, 700–714. [CrossRef] [PubMed]

56. หลี่ ล.; ตอง, อ.; จางคิว.; เหว่ยย.; Wei, X. กลไกระดับโมเลกุลของเนื้อร้ายที่ขึ้นกับ MLKL และเป็นอิสระจาก MLKL เจ. โมล. เซลล์ไบโอล 2020, 13, 3–14. [ครอสอ้างอิง]

57. กุ้ง ก.; คอนสแตนตินิดิส, เค.; Kitsis, RN โปรแกรมเนื้อร้ายไม่ใช่ Apoptosis ในหัวใจ วงกลม ความละเอียด 2011, 108, 1017–1036. [ครอสอ้างอิง]

58. ซัน ล.; Wang, X. การฆ่าตัวตายของเซลล์รูปแบบใหม่: กลไกและหน้าที่ของเนื้อร้ายที่ตั้งโปรแกรมไว้ เทรนด์ไบโอเคม วิทยาศาสตร์ 2014, 39, 587–593. [ครอสอ้างอิง]

59. จาง คิว.; วรรณ, X.-X.; หู X.-M.; จ้าว ว.-เจ.; บ้าน X.-X.; หวง, Y.-X.; ยัน ว.-ท.; Xiong, K. ตั้งเป้าหมายการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้เพื่อปรับปรุงการบำบัดด้วยสเต็มเซลล์: นัยสำหรับการรักษาโรคเบาหวานและโรคที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน ด้านหน้า. การพัฒนาเซลล์ ไบโอล 2021, 9, 809656. [CrossRef]

60. หู X.-M.; หลี่ ซ.-เอ็กซ์.; ลิน ร.-ช.; ฉาน เจ.-คิว.; หยู คิว-ว.; วัง ร.-X.; เหลียว ล.-ส.; ยัน ว.-ท.; วังซ.; ชาง ล.; และคณะ แนวทางปฏิบัติสำหรับการตรวจวิเคราะห์การตายของเซลล์แบบควบคุม: การสรุปอย่างเป็นระบบ การเปรียบเทียบแบบเป็นหมวดหมู่ และแบบคาดการณ์ล่วงหน้า ด้านหน้า. การพัฒนาเซลล์ ไบโอล 2021, 9, 634690. [CrossRef]

61. หยาง ย.-ด.; หลี่ ซ.-เอ็กซ์.; หู X.-M.; วรรณ, ฮ.; จางคิว.; เซียวร.; Xiong, K. เจาะลึกเรื่อง Crosstalk ระหว่าง Mitophagy และ Apoptosis/Necroptosis: กลไกและการใช้งานทางคลินิกในโรคหลอดเลือดสมองตีบ สกุลเงิน ยา วิทยาศาสตร์ 2022, 42, 237–248. [CrossRef] [PubMed]

62. หลิว ส.-ม.; เหลียว ล.-ส.; หวง เจ.-เอฟ.; วัง เอส.-ซี. บทบาทของเส้นทาง CAST-Drp1 ในเนื้อร้ายที่ควบคุมโดยเซลล์ประสาทจอประสาทตาในโรคต้อหินเชิงทดลอง สกุลเงิน ยา วิทยาศาสตร์ 2022. [CrossRef] [PubMed]

63. ดู่ ซ.-ก.; Ge, W.-Y.; จิงร.; แพน แอล.-เอช. การตายของเซลล์ในมาโครฟาจในปอดเป็นสื่อกลางในการบาดเจ็บของปอดอักเสบที่เกิดจากไลโปโพลีแซ็กคาไรด์โดยการกระตุ้น ZBP-1 นานาชาติ อิมมูโนฟาร์มาคอล 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]

64. เมอร์ฟี่ เจเอ็ม; ซาโบตาร์, PE; ฮิลเดอแบรนด์, เจเอ็ม; ลูเซต, ไอเอส; จาง เจ.-จี.; อัลวาเรซ-ดิแอซ ส.; ลูอิส อาร์.; น.ส.ลาลาอุย.; เมตคาล์ฟ ด.; เวบบ์, AI; และคณะ Pseudokinase MLKL เป็นสื่อกลางการตายของเซลล์ผ่านกลไกการสลับระดับโมเลกุล ภูมิคุ้มกัน 2013, 39, 443–453 [ครอสอ้างอิง]

65. เหลียว ล.-ส.; ลู ส.; ยัน ว.-ท.; วัง เอส.-ซี.; กัว ล.-ม.; หยาง ย.-ดี.; หวง, ก.; หู X.-M.; จางคิว.; ยัน เจ.; และคณะ บทบาทของ HSP90 ในการตายของเซลล์ที่เกิดจากเมทแอมเฟตามีน/ภาวะอุณหภูมิร่างกายสูงในเซลล์ประสาท Rat Striatal ด้านหน้า. เภสัช 2021, 12, 716394. [CrossRef]

66. หู XM; จางคิว.; โจว RX; วู วายแอล; ลี, แซกซ์; จาง DY; หยาง วายซี; หยาง RH; หู วายเจ; Xiong, K. โปรแกรมการตายของเซลล์ในการบำบัดด้วยเซลล์ต้นกำเนิด: กลไกและการใช้งานทางคลินิก เจสเต็มเซลล์โลก 2021, 13, 386–415 [ครอสอ้างอิง]

67. หยาน ว.-ท.; ลู ส.; หยาง ย.-ดี.; หนิง ว.-ย.; ไฉ่ย.; หู X.-M.; จางคิว.; Xiong, K. แนวโน้มการวิจัย จุดร้อน และโอกาสในการเกิดการตายของเซลล์ในสาขาประสาทวิทยาศาสตร์ การฟื้นฟูระบบประสาท ความละเอียด 2021, 16, 1628–1637.

68. ยามาชิตะ ม.; Passegué, E. TNF- ประสานงานการอยู่รอดของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดและการฟื้นฟูไมอีลอยด์ เซลล์ต้นกำเนิดเซลล์ 2019, 25, 357–372.e7 [ครอสอ้างอิง]

69. คาร์กี ร.; ชาร์มา, BR; ทูลาดาร์ ส.; วิลเลียมส์ อีพี; ซัลดูออนโด, ล.; ซามีร์ ป.; เจิ้ง ม.; สุนทราม บ.; บาโนธ บ.; มาลิเรดดี, RKS; และคณะ การทำงานร่วมกันของ TNF และ IFN ทำให้เกิดการตายของเซลล์ที่อักเสบ ความเสียหายของเนื้อเยื่อ และการเสียชีวิตในการติดเชื้อ SARS-CoV-2 และกลุ่มอาการไซโตไคน์ช็อก เซลล์ 2021, 184, 149–168.e17 [ครอสอ้างอิง]

70. เฉิน อ.-คิว.; ฝาง ซ.; เฉิน X.-L.; หยาง ส.; โจว Y.-F.; เหมาล.; เซี่ย ย.-ป.; จิน เอช.-เจ.; หลี่ หยิน-น.; คุณ ม.-ฟ.; และคณะ TNF ที่ได้มาจาก Microglia เป็นสื่อกลางในการตายของเนื้อเยื่อบุผนังหลอดเลือดซึ่งทำให้เลือดสมองและอุปสรรคหยุดชะงักหลังจากโรคหลอดเลือดสมองตีบ โรคการตายของเซลล์ 2019, 10, 487. [CrossRef]

71. บอนเน็ต เอ็มซี; ด.ช.พฤกษชาติ.; เวลซ์ ป.-ส.; แวน ลู ก.; เออร์โมลาเอวา, แมสซาชูเซตส์; โบลช, ว.; ฮาส ฉัน.; Pasparakis, M. อะแดปเตอร์โปรตีน FADD ปกป้องผิวหนังชั้นนอก Keratinocytes จากการตายของเซลล์ในร่างกายและป้องกันการอักเสบของผิวหนัง ภูมิคุ้มกัน 2011, 35, 572–582 [CrossRef] [PubMed]

72. กึนเธอร์ ค.; มาร์ตินี่อี.; วิทคอฟ น.; อามาน, เค.; ไวก์มันน์ บ.; นอยมันน์, เอช.; วาลด์เนอร์, เอ็มเจ; เฮดดริก เอสเอ็ม; เทนเซอร์ ส.; นอยราธ, MF; และคณะ แคสเปส-8 ควบคุม TNF- - ที่เกิดจากการตายของเซลล์เยื่อบุผิวและลำไส้อักเสบส่วนปลาย ธรรมชาติ 2011, 477, 335–339. [CrossRef] [PubMed]

73. นิวตัน เค.; วิกลิฟฟ์, KE; ดักเกอร์ ดีแอล; มัลซ์แมน, อ.; รูส-กีร์มา ม.; โดเซ ม.; กออม ˝uves, L.; เว็บสเตอร์ เจดี; Dixit, VM Cleavage ของ RIPK1 โดย caspase-8 มีความสำคัญอย่างยิ่งในการจำกัดการตายของเซลล์และการตายของเซลล์ ธรรมชาติ 2019, 574, 428–431. [CrossRef] [PubMed]

74. มิร์คโววา ซ.; ปอร์เตโชวา ม.; Slaninová, I. การสูญเสีย FADD และแคสเปสส่งผลต่อการตอบสนองของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว T-Cell ต่อยาต้านมะเร็ง นานาชาติ เจ. โมล. วิทยาศาสตร์ 2021, 22, 2702. [CrossRef] [PubMed]

75. อัล-ลัมกี อาร์เอส; ลู ว.; มานาโล ป.; วังเจ.; วอร์เรน, แอริโซนา; โทลคอฟสกี้ น.; โปเบอร์, เจเอส; แบรดลีย์ เซลล์เยื่อบุผิว JR Tubular ในมะเร็งเซลล์ใสของไตแสดง RIPK1/3 สูง และแสดงความไวที่เพิ่มขึ้นต่อตัวรับ TNF 1-ที่ชักนำให้เกิดการตายของเซลล์ โรคการตายของเซลล์ 2016, 7, e2287. [CrossRef] [PubMed]

76. โรดริเกซ อัยการ; ไวน์ลิช ร.; บราวน์ ส.; กาย, ค.; ฟิตซ์เจอรัลด์, พี.; ดิลลอน ซีพี; โอเบิร์สต์, อ.; ควาราโต ก.; โลว์ เจ.; คริปส์, เจจี; และคณะ การแสดงคุณลักษณะของฟอสโฟรีเลชั่นที่เป็นสื่อกลาง RIPK3- ของลูปการกระตุ้นของ MLKL ในระหว่างการตายของเซลล์ การตายของเซลล์แตกต่างกัน 2016, 23, 76–88. [ครอสอ้างอิง]

77. การ์เซีย แอลอาร์; เทเนฟ ต.; นิวแมน อาร์.; ไฮช์, โรโอ; ลิคาร์ดี ก.; จอห์น เซาท์เวสต์; อันนิบัลดี, อ.; หยู ล.; ปาร์โด ม.; ยัง, SN; และคณะ การแพร่หลายของ MLKL ที่ไลซีน 219 ควบคุมการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อที่เกิดจากการตายของเซลล์และการกวาดล้างเชื้อโรคในเชิงบวก แนท. ชุมชน 2021, 12, 3364. [CrossRef]

78. ไกเซอร์ ดับเบิลยูเจ; Offermann, MK Apoptosis ที่เกิดจากอะแดปเตอร์ตัวรับแบบ Toll-Like TRIF ขึ้นอยู่กับตัวรับที่โต้ตอบกับแม่ลายปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนโฮโมไทป์ 1 เจ. อิมมูนอล. 2005, 174, 4942–4952. [ครอสอ้างอิง]

79. ประดับ SE; เม้ง ย.; โคอิเดะ, อ.; แซนโดว์ เจเจ; เดนบัม อี.; จาค็อบเซ่น, AV; หยังว.; แซมซั่น, อลาบามา; ฮอร์น, CR; ฟิตซ์กิบบอน, ค.; และคณะ การแปลงโครงสร้างของ MLKL และการหลุดออกจาก RIPK3 นำหน้าการตายของเซลล์โดยการตายของเซลล์ แนท. ชุมชน 2021, 12, 2211. [CrossRef]

80. แซมซั่น อัล; จาง ย.; จีโอฮีแกน นอร์ทดาโคตา; กาวิน เอ็กซ์เจ; เดวีส์ แคลิฟอร์เนีย; มลอดเซียโนสกี้, MJ; ไวท์เฮด, LW; แฟรงค์ ดี.; ประดับ SE; ฟิตซ์กิบบอน, ค.; และคณะ การค้ามนุษย์และการสะสม MLKL ที่พลาสมาเมมเบรนควบคุมจลนพลศาสตร์และเกณฑ์สำหรับการตายของเซลล์ แนท. ชุมชน 2020, 11, 3151. [CrossRef]