กระบวนการพัฒนาจากโรคไตอักเสบลูปัสไปจนถึงโรคพังผืดของไตคืออะไร?
Mar 19, 2022
ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Ding1,2, ยี่เหริน1,2,3และเสี่ยวเจี๋ยเหอ1,2*
โรคไตอักเสบลูปัส(LN) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้บ่อยของ systemic lupus erythematosus (SLE) และเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญต่อการเจ็บป่วยและการตาย นิวคลีอิกที่ปราศจากเซลล์ (DNA/ RNA) จำนวนมากในผู้ป่วยโรคเอสแอลอี โดยเฉพาะอย่างยิ่ง dsDNA เป็นสารสำคัญในการเกิดโรคของ SLE และ LN การสะสมของสารเชิงซ้อนของ DNA/RNA-immune complexes (DNA/RNA-ICs) ในโกลเมอรูลัสทำให้เกิดปฏิกิริยาการอักเสบหลายชุดที่นำไปสู่การรบกวนเซลล์ไตและในที่สุดไตพังผืด. DNA/RNA ที่ปราศจากเซลล์เป็นตัวกระตุ้นที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดของ interferons ประเภท I (IFN-I) เซลล์ไตที่อยู่อาศัย (แทนที่จะแทรกซึมเซลล์ภูมิคุ้มกัน) เป็นแหล่งหลักของ IFN-I ในไต. IFN-I ในทางกลับกันทำลายเซลล์ไตที่อยู่อาศัย ไม่เพียงเป็นเหยื่อเซลล์ไตที่อาศัยอยู่เท่านั้น แต่ยังมีส่วนร่วมในสงครามภูมิคุ้มกันนี้ด้วย อย่างไรก็ตาม กลไกการสร้าง IFN-I ในถิ่นที่อยู่ไตเซลล์และกลไกทางพยาธิวิทยาของ IFN-I ที่ส่งเสริมการทำงานของไตพังผืดยังไม่ได้รับการชี้แจงอย่างเต็มที่ บทความนี้ทบทวนระบาดวิทยาล่าสุดของ LN และกระบวนการพัฒนากล่าวถึงกลไกสำหรับการสร้าง IFN-I ในเซลล์ไตที่อาศัยอยู่ และบทบาทของ IFN-I ในการเกิดโรคของ LN และอาจเปิดมุมมองใหม่สำหรับการรักษา LN
คำสำคัญ: พังผืด, IFN-I, โรคไตอักเสบลูปัส, เซ็นเซอร์กรดนิวคลีอิก, การเกิดโรค,ไตเซลล์ที่อยู่อาศัย
Cistanche tubulosa ป้องกันโรคไต คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง
การแนะนำ
Systemic lupus erythematosus (SLE) เป็นโรคภูมิต้านตนเองซึ่งคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกัน (ICs) ก่อตัวและสะสมในอวัยวะต่างๆ ดิไตเป็นหนึ่งในอวัยวะเป้าหมายหลักโรคไตอักเสบลูปัส(LN) มีอยู่ในผู้ป่วยโรคเอสแอลอีอย่างน้อยร้อยละ 30 ถึง 60 และผู้ป่วยเกือบทั้งหมดมีส่วนเกี่ยวข้องกับไตทางพยาธิวิทยา อุบัติการณ์ของ SLE และ LN แตกต่างกันอย่างมากระหว่างภูมิภาคต่างๆ ของโลกและระหว่างกลุ่มชาติพันธุ์ (1) แม้ว่า SLE จะแพร่หลายในผู้หญิงมากกว่าผู้ชายในทุกกลุ่มอายุและทุกกลุ่มประชากร แต่การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าผู้ชายที่เป็นโรคลูปัสได้รับ LN มากกว่าผู้หญิงที่เป็นโรคลูปัส และผู้ป่วยที่เป็นโรค LN นั้นอายุน้อยกว่า ส่วนใหญ่เป็นชาวแอฟริกัน เอเชีย และฮิสแปนิก (2–5). LN มีอัตราการเสียชีวิตสูงกว่าประชากรทั่วไปถึงหกเท่า (6) LN เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับการเสียชีวิตของ SLE โดย 10 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มี LN พัฒนาโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย (ESRD) (1, 7) เมื่อเทียบกับผู้ป่วยโรค SLE ที่ไม่มี LN ผู้ป่วย LN มีอัตราการเสียชีวิตมาตรฐานสูงกว่า (6-6.8 เทียบกับ 2.4) ในช่วงเวลาที่เสียชีวิตก่อนหน้านี้ (6, 8–10) ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การวินิจฉัยตั้งแต่เนิ่นๆ การรักษาที่ได้มาตรฐาน และยากดภูมิคุ้มกันชนิดใหม่ เช่น มัยโคฟีโนเลต โมเฟทิล โมโนโคลนัลแอนติบอดีต้าน CD20 เบลิมูแมบ และยาอื่นๆ ได้ปรับปรุงการพยากรณ์โรค LN อย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม อัตราการเสียชีวิต 5- ปีในผู้ป่วยที่มี LN ที่ทนไฟรุนแรงยังคงสูง (1, 3, 11, 12) ดังนั้น การอธิบายให้ชัดเจนถึงการเกิดโรคสามารถให้พื้นฐานทางทฤษฎีสำหรับการคัดกรองเป้าหมายการรักษาที่มีประสิทธิผลสำหรับ LN
IFN-I เป็นปัจจัยหลักในการเกิดขึ้นและการพัฒนาของโรคเอสแอลอี การศึกษาล่าสุดชี้ให้เห็นว่า IFN-I อาจมีบทบาทในระดับของอวัยวะส่วนปลายใน SLE โดยเฉพาะ LN IFN-I เป็นการตอบสนองต่อการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนใหญ่ ปัจจุบันการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่าง IFN-I และ LN เน้นที่เซลล์ภูมิคุ้มกันในซีรัมและไต. เซลล์ไตที่อยู่อาศัยยังมีฟังก์ชันภูมิคุ้มกันและมีส่วนร่วมในสงครามภูมิคุ้มกัน วรรณกรรมก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าเซลล์ไตที่อาศัยอยู่ (แทนที่จะแทรกซึมเซลล์ภูมิคุ้มกัน) เป็นแหล่งสำคัญของ IFN-I ในไตและ IFN-I นั้นสามารถทำให้เกิดอาการบาดเจ็บที่ไตได้ อย่างไรก็ตาม มีการศึกษาเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับการผลิต IFN-I ในไตและความเสียหายของ IFN-I ต่อเซลล์ไตที่อาศัยอยู่ บทความนี้ทบทวนความสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ไตที่อาศัยอยู่ของ IFN-I และ LN และสำรวจเส้นทางที่เกี่ยวข้องของ IFN-I ที่ส่งเสริมการเกิดโรคของ LN
การเกิดโรคของ LN
การสะสมไอซี
การได้รับกรดนิวคลีอิก การผลิตแอนติบอดีก่อโรคในไต และการก่อตัวของไอซีเป็นกุญแจสำคัญที่นำไปสู่ LN มีการเสนอกลไกสามประการสำหรับการก่อตัวของไอซีหรือการสะสมบนโกลเมอรูลัส ซึ่งรวมถึง (1) การสะสมของสารเชิงซ้อนภูมิคุ้มกันหมุนเวียนแบบพรีฟอร์ม (CIC) ในไต (2) การก่อตัวของไอซีในแหล่งกำเนิดในโกลเมอรูลัส และ ( 3) การจับกันของแอนติบอดีต้าน dsDNA กับแอนติเจนที่ทำปฏิกิริยาข้ามที่มีอยู่ทั้งบนพื้นผิวของเซลล์ไตที่อาศัยอยู่หรือในสภาพแวดล้อมภายนอกเซลล์ (13–17)
autoantigens และแอนติบอดีที่ไหลเวียนอยู่ใน CICs ซึ่งสะสมอยู่ในไต เนื่องจากการขจัดเนื้อตาย เซลล์ apoptotic ที่ไม่เหมาะสม และ/หรือการตายของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นอย่างผิดปกติในผู้ป่วยโรคเอสแอลอี นิวคลีโอโซมที่ด้อยคุณภาพ (คอมเพล็กซ์ของ DNA และคู่ของฮิสโตนเปปไทด์ที่มีฮิสโตน) จะถูกปล่อยเข้าสู่กระแสเลือด เพิ่มการหมุนเวียนของออโตแอนติเจนและแอนติบอดีที่ตามมา รูปแบบ CICS พวกเขาหลบเลี่ยงการรับรู้โดยระบบภูมิคุ้มกันและสะสมในไต
ไอซียังสามารถเกิดขึ้นได้ในแหล่งกำเนิด โครงสร้างอิเลคตรอนหนาแน่น (EDS) ที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของไต (GBM) และเมทริกซ์มีแซนเชียลเป็นเป้าหมายหลักสำหรับแอนติบอดีที่มุ่งหน้าไปทางใต้ทั้งในหนูและมนุษย์โรคไตอักเสบลูปัส. นิวคลีโอโซมและชิ้นส่วนโครมาตินสะสมเนื่องจากการสูญเสียการทำงานของดีออกซีไรโบนิวคลีเอส 1 (Dnase-1) ภายในไตและภายนอกไต จากนั้นนิวคลีโอโซมและชิ้นส่วนโครมาตินจะกระตุ้น TLR9 อย่างรวดเร็วในการแทรกซึมของมาโครฟาจและเซลล์เดนไดรต์ กระตุ้นการหลั่งของ MMP เฉพาะที่ (18, 19) MMPs ย่อยสลายสิ่งกีดขวางของเมมเบรน ทำให้นิวคลีโอโซมและชิ้นส่วนโครมาตินจับกับ GBM (20, 21) การสัมผัสกับโครมาตินในแหล่งกำเนิดทำให้เกิดแอนติบอดีต้านโครมาติน (แอนติ-dsDNA และแอนตินิวคลีโอโซม) ให้กลายเป็นสารก่อโรคในไตและทำให้เกิดโรค รองจากการก่อตัวของไอซีในแหล่งกำเนิด (15)
นอกจากการจับกับชิ้นส่วนของ DNA แล้ว พวกมันยังจับกับแอนติเจนที่ทำปฏิกิริยาข้ามบนพื้นผิวของเซลล์ไตเพื่อกระตุ้นการเพิ่มจำนวนของเซลล์ การตายของเซลล์ กระบวนการอะพอพโทซิส การอักเสบ และพังผืดทางเดิน (13, 14, 17) แอนติบอดีต้าน dsDNA จับกับเซลล์ mesangial ของไต (RMCs) ผ่านการทำปฏิกิริยาข้ามกับภาคผนวก II ที่ผิวเซลล์ (22), a-actinin (23, 24) และโปรตีน ribosomal P (25) แอนติบอดีต้าน dsDNA จับกับเซลล์บุผนังหลอดเลือดไต (GEC) ผ่านการทำปฏิกิริยาข้ามกับโปรตีนเมมเบรนที่มี MW ที่ 30–35, 44, 68, 110 และ 180 kDa (26) แอนติบอดีต้าน dsDNA จับกับเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต (TEC) ผ่านการทำปฏิกิริยาข้ามกับโพลีเปปไทด์ A และ D SnRNP (27) การเกิดปฏิกิริยาหลายตัวของแอนติบอดีต้าน dsDNA อาจเกี่ยวข้องกับความคล้ายคลึงกันทางโครงสร้าง/โครงสร้างของการจำลองระดับโมเลกุล (28) เมื่อจับกับผิวเซลล์ แอนติบอดีต้าน dsDNA จะย้ายไปยังไซโทพลาสซึมและ/หรือนิวเคลียส ส่งเสริมการเจริญเติบโตและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ หรือในทางกลับกันจะทำให้เกิดการตายของเซลล์ (29) การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้รายงานว่าสารสกัด RG2 จากแบคทีเรียชีวภาพในลำไส้ R. gnavus ทำปฏิกิริยาข้ามกับแอนติบอดีต่อต้าน dsDNA เพื่อกระตุ้นหรือทำให้ภูมิคุ้มกันของ LN รุนแรงขึ้น (30, 31)
ขึ้นอยู่กับชนิด ระยะเวลา และความรุนแรงของ LN ไอซีสามารถพบได้ในบริเวณ subendothelial, subepithelial, mesangial และ tubulointerstitial (รูปที่ 1) การกระจาย ปริมาณ และคุณสมบัติการอักเสบของไอซีในเนื้อเยื่อของไตเป็นตัวกำหนดการกระตุ้นส่วนเติมเต็ม การอักเสบ การเพิ่มจำนวนของเซลล์ และความรุนแรงของการบาดเจ็บที่ไตและท่อนำไข่ (3, 5, 32, 33)
Glomerulus Loss
ไอซีส่วนใหญ่จะสะสมอยู่ในโกลเมอรูลัส ตัวกลางหลักของการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจาก IC คือระบบส่วนเติมเต็ม โดยเฉพาะอย่างยิ่งการก่อตัวของคอมเพล็กซ์โจมตีเมมเบรน C5b-9 C5b-9 ถูกสอดเข้าไปในเยื่อหุ้มไตในปริมาณที่ต่ำมาก โดยเปลี่ยนเซลล์ปกติให้เป็นเซลล์เอฟเฟกเตอร์ที่มีการอักเสบ (34) เซลล์ไตที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันจะผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบจำนวนมาก (35, 36) ซึ่งเร่งความเสียหาย/แก่ของเซลล์ ซึ่งอาจเป็นหนึ่งในกลไกของการบาดเจ็บของไตใน LN (37)
อาการบาดเจ็บที่ไตโดย IC เริ่มต้นจะแตกต่างกันไปตามตำแหน่งของการสะสมของ IC IC subendothelial สะสมนำไปสู่การสะสมของเซลล์ pro-inflammatory ทำให้เกิดโรค proliferative และ glomerular Crescent (38) ชั้นผิว GEC และ GEC (หรือเรียกอีกอย่างว่า glycocalyx) เป็นจุดแรกที่สัมผัสกับส่วนประกอบของระบบภูมิคุ้มกันหมุนเวียน ทีเซลล์ถูกคัดเลือกไปยังโกลเมอรูลัสผ่านทางการจับโดยตรงของ CD44 กับส่วนประกอบกรดไฮยาลูโรนิก (HA) ของ GEC glycocalyx (39) ไอซีเปลี่ยนสัณฐานวิทยาของเซลล์ เพิ่มการควบคุมการแสดงออกของ caspase-3' ที่ใช้งานอยู่ ยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ และเพิ่มการผลิต NO ใน GEC (40) Autophagy เป็นเมตาบอลิซึมที่อนุรักษ์ไว้ซึ่งมีบทบาทในการป้องกันในเซลล์และโรคหลายชนิด ไอซียับยั้งการทำงานของ autophagy ของ GEC ผ่านทางวิถีที่ขึ้นกับ Akt/mTOR (41) แอนติบอดี LN ส่งเสริมการหลั่งที่เพิ่มขึ้นของเอ็นโดเทลิน-1โดย GEC ซึ่งนำไปสู่การหยุดชะงักของรอยต่อระหว่างเซลล์ที่แน่นหนา (42) การสะสมของเยื่อบุผิวใต้ผิวหนังของ IC ทำให้เกิดความเสียหายต่อ podocytes และระดับโปรตีนในปัสสาวะที่แตกต่างกัน การบาดเจ็บของ Podocyte มีลักษณะเฉพาะโดยการลดขนาดเท้า (FPE) การสูญเสียเครื่องหมายจำเพาะของ podocyte และการแยกเซลล์ (43) Podocytes ยังมีส่วนช่วยในการสร้างเสี้ยวของไต โพโดไซต์ที่แยกความแตกต่างจะย้ายไปยังเสี้ยวเซลล์ การบาดเจ็บของ Podocyte ในท้ายที่สุดจะนำไปสู่การกระตุ้นและการเพิ่มจำนวนของเซลล์เยื่อบุผิวข้างขม่อม (PEC) ผ่านทางวิถี JAK/STAT การผลิต HB EGF และ IL-6 และ/หรือการไม่มี (CXC motif) ลิแกนด์ (CXCL) 12 ร่วมกันก่อให้เกิดการก่อรูปเสี้ยวของไต (43) LN IgG ช่วยกระตุ้นการจัดเรียงเซลล์ใหม่ของเซลล์และลดระดับปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือด (VEGF) ในพอดไซต์ (42) การสะสมของ IC mesangial นำไปสู่การเพิ่มจำนวน RMC และเมทริกซ์ mesangial เพิ่มขึ้น สภาพแวดล้อมที่มีการอักเสบของ LN กระตุ้น RMCs เพื่อผลิตไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ ซึ่งดึงดูดเม็ดเลือดขาว (44); ส่งเสริม RMCs เพื่อแสดงระดับที่สูงขึ้นของโปรตีนเมทริกซ์และควบคุมเอนไซม์การย่อยสลายเมทริกซ์ ซึ่งนำไปสู่การสะสมเมทริกซ์ mesangial (44, 45); ควบคุมวัฏจักรของเซลล์และส่งเสริมการเพิ่มจำนวน RMC (46)
Podocytes, GECs และ RMCs ในโกลเมอรูลัสมีปฏิสัมพันธ์และสนับสนุนซึ่งกันและกัน Podocytes ผลิต VEGF ที่จำเป็นสำหรับการอยู่รอดของ GEC (47, 48); GECs ผลิตปัจจัยการเจริญเติบโตจากเกล็ดเลือด (PDGF) ที่จำเป็นสำหรับการอยู่รอดของ RMCs; RMCs แยกศักยภาพในการเปลี่ยนโกรทแฟคเตอร์-b (TGF-b) ดังนั้นปกป้อง GEC จากการตายของเซลล์ (49) การบาดเจ็บที่ลุกลามในเซลล์ประเภทหนึ่งอาจนำไปสู่ความเสียหายของเซลล์ประเภทอื่นๆ ได้ในที่สุด การกระตุ้น การแยกส่วน หรือการเพิ่มจำนวนของเซลล์ไตทำให้เกิดการสูญเสียความสมบูรณ์ของโครงสร้างของกระจุกไตและในที่สุดจะถึงแก่ความตาย
Tubulointerstitial Fibrosis
ปริมาณเลือดของไต tubulointerstitium มาจากการไหลบ่าของไต การสูญเสียไตส่งผลต่อการอยู่รอดของ tubulointerstitial การเปลี่ยนแปลงอันเป็นผลจากการสูญเสียความสามารถในการดำรงชีวิตแบบสอดท่อ เช่น การฝ่อของท่อพังผืดและการแทรกซึมของโฆษณาคั่นระหว่างหน้า การบาดเจ็บของเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต (TECs) เป็นสาเหตุสำคัญของไตพังผืด(50, 51). ความรุนแรงและความถี่ของการบาดเจ็บของ TECs กำหนดว่ากลไกการซ่อมแซมนี้นำไปสู่การฟื้นตัวหรือการลุกลามของพังผืด (52) TEC ดำเนินการกลไกการซ่อมแซมเพื่อฟื้นฟูการทำงานปกติเมื่อได้รับบาดเจ็บเล็กน้อยหรือในระยะเวลาอันสั้น TEC ประสบกับการซ่อมแซมที่ไม่เหมาะสมเมื่อการบาดเจ็บรุนแรงและต่อเนื่องเกินกลไกการซ่อมแซมปกติ การซ่อมแซมที่ไม่เหมาะสมนั้นแสดงให้เห็นในสองลักษณะ: การหยุดวงจรของเซลล์ในระยะ G2/M ซึ่งมีลักษณะเฉพาะโดยการแสดงออกของ p53, p21 และ p16INK4a; ฟีโนไทป์ของสารคัดหลั่งที่เกี่ยวข้องกับอายุ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะจากการหลั่งของปัจจัยกระตุ้นการอักเสบและปัจจัยการเกิดพังผืด รวมทั้ง TGF-b1, ปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15} } (50, 53–56) ปัจจัยเหล่านี้ส่งเสริมสภาพแวดล้อมจุลภาคอักเสบเรื้อรังที่เอื้อต่อเนื้อเยื่อเส้นใย (53) TECs ลับไซโตไคน์โปรอักเสบเพื่อคัดเลือกและกระตุ้นเซลล์อักเสบต่างๆ และเซลล์ที่คัดเลือกเหล่านี้ยังผลิตไซโตไคน์ที่ขับเคลื่อนการเปลี่ยนแปลงของ TEC, ไฟโบรบลาสต์ และเพอริไซต์ไปเป็นชนิดมัยโอไฟโบรบลาสต์ (50, 57, 58) ในที่สุด TECs, ไฟโบรบลาสต์และเพอริไซต์แสดงแอกตินของกล้ามเนื้อเรียบ (a-SMA) และส่งเสริมการสะสมของเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) ซึ่งนำไปสู่กระบวนการสุดท้ายของการเกิดพังผืดในไต
แม้ว่าไอซีจะถูกตรวจพบอย่างเด่นชัดในโกลเมอรูลัสที่ส่งผลต่อความสามารถของไตและเนื้อเยื่อทูบูโลอินเทอร์สติเชียล ผู้ป่วย LN ประมาณ 70 เปอร์เซ็นต์ก็มีไอซีที่รวมตัวอยู่ตามเมมเบรนของท่อใต้ดินซึ่งส่งผลให้เกิดการอักเสบของท่อนำไข่และพังผืด. การศึกษาชิ้นเนื้อ LN พบว่าไอซีแบบท่อเป็นอิสระจากไอซีไหลเวียนโลหิตและไต (59) แอนติบอดีต้าน dsDNA แสดงให้เห็นว่าจับ A และ D SnRNP ใน TEC ทำให้พวกมันถูกทำให้อยู่ภายในและเคลื่อนย้ายไปยังเซลล์ย่อยของไซโตพลาสซึมและนิวเคลียส หรือสามารถคงอยู่ที่ผิวเซลล์ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับผลลัพธ์ในการสลายเซลล์ (27) . การจับของแอนติบอดีต้าน dsDNA กับ TEC ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางฟีโนไทป์ใน TEC ที่อาจส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิวเป็นมีเซนไคม์ (EMT) (60) การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่าแอนติบอดีต่อต้าน dsDNA กระตุ้นการหลั่ง TEC ของไฟโบรเนกตินที่ละลายน้ำได้ และเพิ่ม TGF-b1 ดาวน์สตรีมและการสังเคราะห์คอลลาเจนโดยการกระตุ้น ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a และ PKC-bII (61) ก่อน
Pericytes เป็นแหล่งที่มีศักยภาพของ myofibroblasts (50, 57, 58) การสูญเสียเพอริไซต์ทำให้เส้นเลือดฝอยบางลง การทำให้ผอมบางของเส้นเลือดฝอยทำให้เกิด anoxia ใน TEC ซึ่งเพิ่มความเครียดออกซิเดชันของคั่นระหว่างหน้า TEC ที่ได้รับบาดเจ็บหรือขาดออกซิเจนจะหลั่งปัจจัยกระตุ้นการขาดออกซิเจน-1a (HIF- 1a) และ VEGF ที่ตามมาเพื่อส่งเสริมการอยู่รอดและการเพิ่มจำนวนของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (ECs) ทำให้ความหนาแน่นของเส้นเลือดฝอยในช่องท้องเพิ่มขึ้น (62, 63) อย่างไรก็ตาม การผลิต VEGF ที่มากเกินไปจะส่งเสริมการก่อตัวของภาชนะที่รั่วและไม่ทำงาน ซึ่งส่งผลให้เกิดสภาพแวดล้อมที่ขาดออกซิเจนและออกซิเดชันสูง (64) นอกจากนี้ VEGF ยังสามารถใช้เป็นปัจจัยกระตุ้นการอักเสบเพื่อทำให้รุนแรงขึ้นพังผืดตอบกลับ (64) ภาวะขาดออกซิเจนแสดงให้เห็นว่าส่งเสริม EMT เป็นปัจจัยแวดล้อมที่สำคัญ (65–68) ความแข็งแรงของเมทริกซ์ที่เพิ่มขึ้นยังทำให้ภาวะขาดออกซิเจนในท่อรุนแรงขึ้นและความก้าวหน้าของ EMT ปัจจัยข้างต้นก่อให้เกิดวงจรอุบาทว์
รอยโรคของหลอดเลือดในไต
รอยโรค microvascular ของไตเป็นเรื่องปกติใน LN และได้รับการยอมรับว่าเป็นเครื่องหมายของ LN มากขึ้น มีการเสนอประเภททางพยาธิวิทยาของ LN microvascular lesion ทางพยาธิวิทยาห้าประเภท และพวกมันคือ vascular immuno complex deposits (ICD), ภาวะหลอดเลือดแข็งตัว (AS), thrombotic microangiopathy (TMA), non-inflammatory necrotizing vasculopathy (NNV) และ true renal vasculitis (TRV) ( 69) ผู้ป่วย LN มากถึงหนึ่งในสามมีรอยโรคหลอดเลือดสองหรือมากกว่าในเวลาเดียวกัน แม้ว่ารอยโรคแต่ละประเภทอาจมีปัจจัยเฉพาะ แต่ก็มีกลไกที่เหมือนกันระหว่างรอยโรคของหลอดเลือดที่แตกต่างกัน TEC ที่เสียหายทำให้เกิดการสูญเสีย pericytes ซึ่งทำให้เส้นเลือดฝอยบางลง (50, 57, 58, 62–64) การกระตุ้นและความผิดปกติของ ECs ของหลอดเลือด เช่นเดียวกับความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน เป็นกลไกสำคัญของรอยโรค LN microvascular ของไต โดยเฉพาะอย่างยิ่งการอักเสบของหลอดเลือดที่เกิดจาก IC และการเกิดลิ่มเลือดที่เกี่ยวข้องกับ antiphospholipid antibody (APL) (69) การจับกันของ autoantibodies กับ ECs ของหลอดเลือดและการสะสมของ CICs บน microvessels ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการเชื่อมต่อระหว่าง ECs ซึ่งจะเป็นการกระตุ้นส่วนเติมเต็ม เพิ่มการแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะ cytokines ที่มีการอักเสบ และ chemokines และเพิ่มการซึมผ่านของ EC การกระตุ้นและความผิดปกติของ ECs จะชักชวน monocytes เพิ่มเติมผ่านโมเลกุลการยึดเกาะและคีโมไคน์ ซึ่งกระตุ้นการรวมตัวของเกล็ดเลือด ส่งผลให้เกิดกิจกรรม procoagulant และการเกิดลิ่มเลือดขนาดเล็ก (70, 71) เหตุการณ์ลิ่มเลือดอุดตันที่เกิดจาก APL เป็นกลไกสำคัญของไต LN TMA (72) ผู้ป่วยที่เป็นโรค TMA มีภาวะไตวายที่เลวร้ายที่สุด (73) รอยโรค microvascular ของไตส่งผลเสียต่อผลลัพธ์ของไตในระยะยาวและอาจกำหนดกลยุทธ์การรักษาที่เลือก (73, 74) (รูปที่ 2)
กลไกการสร้าง IFN-I ในเด็ก
การศึกษาทางคลินิกพบว่าผู้ป่วย LN แสดงอาการ IFN-I มากเกินไป และกิจกรรม IFN-I มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการอักเสบของ LN (75–77) การศึกษาในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าการได้รับ IFN-I ในหนูเมาส์ NZB/W หรือหนู C57BL/6J เร่งให้ไตอักเสบ ไตเสี้ยวไต และไตอักเสบในท่อไต (78–80); การลดฤทธิ์ทางชีวภาพของ IFN-I ในหนูเมาส์ NZB/W บรรเทาพยาธิสภาพของไตและอัตราการรอดชีวิตที่ดีขึ้น (81) แม้ว่าการศึกษาได้แสดงให้เห็นว่า Toll-like receptor 7 (TLR7) -mediated LN เป็นอิสระจากการส่งสัญญาณ IFN-I แต่ก็ไม่เพียงพอที่จะปกปิดบทบาทสูงสุดของ IFN-I ในการเร่งภาวะไตอักเสบ (82) IFN-I ประกอบด้วย IFN-a และ IFN-b ซึ่งมีบทบาททางชีวภาพโดยการจับกับตัวรับอินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 (IFNAR)
กลไกการสร้าง IFN-I
กรดนิวคลีอิกที่ปราศจากเซลล์ (DNA/RNA) เป็นตัวกระตุ้นที่มีประสิทธิภาพสูงสุดของ IFN-I เซ็นเซอร์เหล่านี้รับรู้โดยเซ็นเซอร์กรดนิวคลีอิกภายในเซลล์ ซึ่งกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณที่สร้าง IFN-I (รูปที่ 3) เซ็นเซอร์ดีเอ็นเอประกอบด้วยเอนโดโซม TLR9, แอคติเวเตอร์ที่ขึ้นกับ DNA ของปัจจัยควบคุม IFN (DAI), โปรตีนที่เหนี่ยวนำให้เกิดอินเตอร์เฟอรอน 16 (IFI16) และไซคลิก GMP-AMP (cGAMP) ซินเทส (cGAS) เซ็นเซอร์อาร์เอ็นเอประกอบด้วย TLR3, TLR7, TLR8, ยีนที่เหนี่ยวนำให้เกิดกรดเรติโนอิก I (RIG-I) และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับความแตกต่างของเมลาโนมา 5 (MDA5) การจับ TLR7/8 ด้วย ssRNA และ TLR9 การจับกับ CpG DNA เปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณดาวน์สตรีม—อะแด็ปเตอร์โปรตีน MyD88 และปัจจัยการถอดรหัส เช่น IRAK, TRAF6 และ IRF7 จากนั้นนำไปสู่การหลั่งของ IFN-a (83, 84) TLR3 ที่จับกับ dsRNA กระตุ้น IFN-b ส่วนใหญ่ผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณ TRIF-TBK1-IRF3 cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) รับรู้ dsDNA แล้วกระตุ้นตัวกระตุ้นของยีน interferon (STING) - TANK-binding kinase 1 (TBK1) -IRF3 เส้นทางการส่งสัญญาณเพื่อควบคุมการถอดรหัสของ ยีนที่เหนี่ยวนำโดย IFN-b และ IFN RIG-I และ MDA5 จดจำ dsRNA และได้รับการเปลี่ยนแปลงเชิงโครงสร้างเพื่อกระตุ้นการส่งสัญญาณต้านไวรัสของไมโตคอนเดรีย (MAVS) จากนั้นกระตุ้น IRF3/7 โดย TRAF6/3 ทำให้เกิดการผลิต IFN-I (89)
ผู้ป่วยโรคเอสแอลอีนั้นอุดมไปด้วยโครมาตินหรือกรดนิวคลีอิกที่ปราศจากเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง dsDNA เนื่องจากการขจัดเซลล์ apoptotic และเซลล์เนื้อตายที่มีข้อบกพร่อง และการเพิ่มกับดักนิวโทรฟิลนอกเซลล์ (NETs) กรด DNA/RNA ที่ปราศจากเซลล์เหล่านี้จะกระตุ้นเหนือเส้นทางการส่งสัญญาณผ่านเซ็นเซอร์ DNA/RNA ภายในเซลล์เพื่อกระตุ้นการผลิต IFN-I (90) การศึกษาได้แสดงให้เห็นว่ามีตำแหน่งของยีนที่มีความอ่อนไหวที่เกี่ยวข้องกับ SLE หลายอย่างในเส้นทางการส่งสัญญาณข้างต้น และตัวแปรของยีนของพวกมันมีส่วนทำให้เกิดการผลิต IFN-I และความก้าวหน้าของ LN (ตารางที่ 1)
ผู้ผลิตหลักของ IFN-I ในไต
ระบบ IFN-I ใน SLE อยู่ในสถานะการเปิดใช้งานระยะยาว เซลล์นิวคลีเอตทุกชนิดสามารถผลิต IFN-I ระหว่างการติดเชื้อที่ทำให้เกิดโรคได้ ภายใต้เบื้องหลังของ SLE เซลล์ภูมิคุ้มกันทำงานผิดปกติ ตัวอย่างเช่น เซลล์เดนไดรต์ในพลาสมาไซตอยด์ (pDC) ผลิต IFN-a อย่างหนาแน่น (103); นิวโทรฟิลหลั่ง IFN-I ในระยะแรกของโรค (104) เซลล์ T1 B ในระยะแรกใน SLE ผลิต IFN-I โดยเฉพาะอย่างยิ่ง IFN-b (105) การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าเซลล์ที่อยู่อาศัยของไต (แทนที่จะแทรกซึมเซลล์ภูมิคุ้มกัน) เป็นแหล่งหลักของ IFN-I ในไต(80). นอกจากกรดนิวคลีอิกที่ปราศจากเซลล์ที่ไหลเวียนและองค์ประกอบกรดนิวคลีอิกของ CIC แล้ว กรดนิวคลีอิกที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันของไตยังเป็นแหล่งสำคัญของกรดนิวคลีอิกที่ทำให้เกิดโรค เศษโครมาตินขนาดใหญ่ในไตถูกเปิดเผยเนื่องจากการเลือกลดการทำงานของ Dnase1 ในไต (16, 106, 107) autoantibodies Lupus nephrogenic เข้าสู่เซลล์ไต สร้างความเสียหายต่อโครงสร้างเซลล์ เพิ่มความแตกแยกของ DNA และกระตุ้นการตายของเซลล์ (29, 108) อีกแหล่งที่เป็นไปได้ของกรดนิวคลีอิกที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันของไตคือ NETs ที่ปล่อยออกมาจากนิวโทรฟิลในโกลเมอรูลัสและท่อไต ซึ่งไม่ได้ย่อยสลายอย่างสมบูรณ์และทำจาก DNA, ฮิสโตน และโปรตีนนิวโทรฟิล (109–111) NET เปิดใช้งานเส้นทาง cGAS-STING หรือเส้นทาง TLR9 เพื่อสร้าง IFN-I (111, 112) ชนิดย่อย IFN-I ที่หลั่งโดยเซลล์ที่อยู่อาศัยของไตและการแสดงออกของตัวรับ DNA/RNA ในเซลล์ที่อยู่อาศัยของไตแตกต่างกัน (ตารางที่ 2)
Podocyte
DNA/RNA-ICs กระตุ้นการผลิต IFN-b ในพอดไซต์ Podocytes ที่บำบัดด้วยลิแกนด์ TLR3—polyIC— แสดงออก IFN-I และพอดไซต์แสดงออก TLR1-6 และ TLR9 (113) Masum MA และคณะ พบว่า TLR9 มีการแสดงออกมากเกินไปใน podocytes ในหนูที่มี autoimmune glomerulonephritis (AGN) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บของ glomerular podocyte (114) อย่างไรก็ตาม Machida H และคณะ พบว่า TLR9 แสดงออกเฉพาะใน podocytes จากผู้ป่วย LN ที่ใช้งานอยู่ และหายไประหว่างการบรรเทาอาการ (115) cGAS และ IFI16 เป็นเซ็นเซอร์ DNA หลักใน podocytes และกระตุ้นการแสดงออกของ IFN-b โดยการเปิดใช้งานเส้นทาง cGAS/IFI16-STING ซึ่งจะช่วยส่งเสริมความก้าวหน้าของ LN ในผู้ป่วย SLE (116) นอกจากนี้ Kimura J และคณะ วิเคราะห์หนูเมาส์ที่เป็นแบบจำลองโรคลูปัส BXSB/MPJ-YAa และพบว่าการแสดงออกของ TLR8 และไซโตไคน์ที่ปลายน้ำของมันเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนูเมาส์ลูปัส และ TLR8 ถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในพอดไซต์ (117)
RMC
DNA/RNA-IC กระตุ้นการผลิต IFN-b ใน RMC ในบริบทของ SLE, RMC แสดง TLR1-4 และ TLR6, โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การแสดงออกอย่างสูง TLR3 (118) TLR3 อยู่ในกลุ่มย่อย TLR จำเพาะกรดนิวคลีอิกที่กระตุ้นการผลิต IFN-b โดยการจดจำ dsRNA (119) อย่างไรก็ตาม RMC ไม่ได้แสดงสมาชิกอื่นๆ ของกลุ่มย่อย TLR—TLR7-9 (118, 119) นอกจากนี้ RMC ของผู้ป่วย LN ยังแสดงการแสดงออกของ MDA5 ในระดับสูง (120) dsRNA ชักนำ RMC เพื่อปลดปล่อย IFN-a/b โดย MDA5 (แทนที่จะเป็น RIG-I); IFN-a/b สามารถกระตุ้น RMC ในลูป autocrine-paracrine (121) แม้ว่า RMCs ไม่แสดง TLR9 (118, 119) แต่ DNA-ICs ยังกระตุ้นการกระตุ้น RMCs Qing X และคณะ พบว่าแอนติบอดีต้าน dsDNA ของ IgG ควบคุมยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบของ RMCs ในหนูเมาส์ MRL/LPR (122) Allam R และคณะ พบว่า dsDNA ของไวรัสกระตุ้น RMCs เพื่อผลิตยีนที่เหนี่ยวนำโดย IFN-b และ IFN ซึ่งไม่ขึ้นกับ DAI (123)
GEC
DNA/RNA-ICs กระตุ้นการผลิต IFN-b ใน GEC GEC แสดง TLR1-6 (124) dsRNA กระตุ้น TLR3 และชักนำ GEC เพื่อแสดง IFN-b (125, 126) Liu Q และคณะ พบว่า dsRNA เหนี่ยวนำการแสดงออกของ GECs ของ RIG-I และ MDA5 ผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณ TLR3/IFN-b (127) ในเวลาเดียวกัน dsRNA กระตุ้น GEC ผ่าน RIG-I เพื่อคัดหลั่ง IFN-a/b ในขณะที่ IFN-a/b ไม่สามารถเปิดใช้งาน GEC ในลูป autocrine-paracrine (128) GEC ขาด TLR—TLR9 ที่จำเพาะต่อ DNA เฉพาะ (124) อย่างไรก็ตาม Hagele H และคณะ กระตุ้น GEC ด้วย dsDNA ของไวรัส และพบว่า dsDNA ของไวรัสเข้าสู่ GEC ผ่านทางเอนโดไซโทซิส จากนั้นกระตุ้น GEC เพื่อผลิต IFN-a/b ในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับ TLR (129) IFN-b สามารถกระตุ้นการแสดงออกของ DAI และฟอสโฟรีเลชันของ IRF3 แต่ IFN-b ไม่สามารถกระตุ้น GEC ในลูปออโตไครน์-พาราไครน์ (129)
คนอื่น
เซลล์ไตที่อยู่อาศัยยังรวมถึง TEC, ไฟโบรบลาสต์คั่นระหว่างไตและเซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยในช่องท้อง (PTC ECs) Castellano G และคณะ พบว่า TECs เป็นผู้ผลิตหลักของ IFN-a (130) การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่า TEC แสดง RIG-I ซึ่งเป็นตัวรับการรู้จำรูปแบบภายในเซลล์ที่มีส่วนร่วมในการผลิต IFN-b โดยการจดจำ RNA (131) ไม่ทราบว่าไฟโบรบลาสต์คั่นระหว่างหน้าของไตผลิต IFN-I และการแสดงออกของตัวรับ DNA/ RNA ภายในเซลล์หรือไม่ ระดับการแสดงออกของ TLR9 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน PTC EC ในหนูเมาส์แบบจำลอง AGN ที่มีแนวโน้มเป็นโรคลูปัส และสัมพันธ์กับอาการบาดเจ็บที่คั่นระหว่างหน้าของหลอดเลือดฝอยและท่อไต (132)
ผลกระทบความเสียหายของ IFN-I ใน LN
เซลล์ที่อยู่อาศัยของไตเป็นแหล่งหลักของ IFN-I ในไต(80). ในทางกลับกัน IFN-I ที่เกิดจากเซลล์ที่มีถิ่นที่อยู่ของไตจะส่งเสริมสถานะการอักเสบของเซลล์ไตซึ่งนำไปสู่ไตพังผืด, รอยแผลเป็นและการสูญเสียไต (80) ความเสียหายของ IFN-I แสดงให้เห็นในสามด้าน: (1) IFN-I กระตุ้นการผลิตของนิวเคลียสแอนติเจนและออโตแอนติบอดี ส่งเสริมการก่อตัวของไอซี; (2) IFN-I คัดเลือกเม็ดเลือดขาวเพื่อส่งเสริมการงอกขยายของรอยโรค (3) IFN-I ทำหน้าที่ในเซลล์ไตที่อาศัยอยู่ ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นเซลล์ การบาดเจ็บ การตายของเซลล์ และการพัฒนาของไตพังผืด(รูปที่ 4).
IFN-I ส่งเสริมการก่อตัวของนิวเคลียสแอนติเจนและออโตแอนติบอดี
IFN-I ส่งเสริมการก่อตัวของแอนติเจนนิวเคลียร์ IFN-I สามารถเหนี่ยวนำการแสดงออกของปัจจัยกระตุ้นเซลล์ B (BAFF) และการเคลื่อนย้าย (133, 134) BAFF ส่งเสริมการกระตุ้นทีเซลล์ (135) และการผลิต NETs (136) การทำงานของเซลล์ SLE T มากเกินไปทำให้เกิดไฮเปอร์โพลาไรเซชันของไมโตคอนเดรีย ซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่การผลิตที่เพิ่มขึ้นของชนิดออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) (137) ROS สามารถปรับเปลี่ยนส่วนประกอบของเซลล์และเมแทบอไลต์ ทำให้เกิดภูมิคุ้มกัน (138) ROS มีส่วนช่วยในการสร้าง NET (112) NET กระตุ้นการเปิดใช้งาน TLR9 และตัวรับ B-cell (BCR) ร่วมกันซึ่งนำไปสู่การผลิต autoantibodies ใน lupus (139) ทีเซลล์ตัวช่วยฟอลลิคูลาร์ (TFH) (140, 141), CXCR5-CXCR3 บวก PD1hiCD4 บวกทีเซลล์เฮลเปอร์ (142) และทีเซลล์ตัวช่วยส่วนปลาย (TPH) (143) ส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของบีเซลล์และการผลิตแอนติบอดีที่แตกต่างกัน วิธี
IFN-I ส่งเสริมการก่อตัวของ autoantibodies BAFF เป็นปัจจัยสำคัญในการเจริญเต็มที่ การอยู่รอด และการทำงานของเซลล์บีที่ทำให้เกิดโรค SLE (144, 145) ซึ่งมีหน้าที่ในการผลิตออโตแอนติบอดี IFN-I ไม่เพียงแต่ระดม BAFF โดยตรง (133, 134) แต่ยังควบคุมวิถี BAFF โดยอ้อมด้วยการส่งเสริมการผลิตปัจจัยยับยั้งมาโครฟาจ (MIF) (146–148) BAFF ยังส่งเสริมการกระตุ้นบีเซลล์โดย IFN (149) นอกจากนี้ ออโตแอนติบอดีและไอซีที่เกี่ยวข้องกับ SLE สามารถกระตุ้นการปลดปล่อย NET (150) อย่างแรง ซึ่งเพิ่มการสัมผัสกรดนิวคลีอิก
จากนั้นเพิ่มแอนติเจนของนิวเคลียร์และออโตแอนติบอดีที่เหนี่ยวนำโดย IFN-I จะเพิ่มโอกาสของการก่อตัว IC และกระตุ้น LN
IFN-I ส่งเสริมการแทรกซึมของเม็ดโลหิตขาว
IFN-I ชักนำคีโมไคน์ CXCL9/10/11 อย่างแรง จากนั้นจึงคัดเลือกเซลล์เม็ดเลือดขาวเข้าไปในบริเวณที่เกิดการอักเสบผ่านทางวิถีการส่งสัญญาณ CXCR3A-Gi PI3K-MAPK (151, 152) การศึกษาหลายชิ้นพบว่า IFN-I ของไตทำให้เกิดเม็ดเลือดขาวเข้าสู่ไตในผู้ป่วย LN การเพิ่มจำนวนเม็ดเลือดขาวอาจเป็นกลไกในการผ่าตัดที่ IFN-I กระตุ้นโรคไตอักเสบจากภูมิคุ้มกัน (80) Triantafyllopoulou A และคณะ เหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกที่มากเกินไปของ IFN-b ในหนูเมาส์ NZB/W โดยใช้ลิแกนด์โพลี TLR3 (I: C) และพบว่า IFN-b ชักนำการแทรกซึมมาโครฟาจิกในเนื้อเยื่อไต (78) Yoshikawa M และคณะ พบว่า IFN-b ควบคุมการแสดงออกของ CXCR5 ในเซลล์ B และ IFN-g ควบคุมการแสดงออกของ CXCR3 ในเซลล์ B ซึ่งกระตุ้นการแทรกซึมของเซลล์ B ในเนื้อเยื่อไตของผู้ป่วย LN (153) นอกจากนี้ IFN-I ยังควบคุมเซลล์ภูมิคุ้มกันเหล่านี้ คิชิโมโตะ ดี และคณะ พบว่า IFN-I ยับยั้งคุณสมบัติต้านการอักเสบของ M2-เหมือนมาโครฟาจในโกลเมอรูลัสโดยเพิ่มการควบคุม Bach1 และควบคุมการแสดงออกของโฮ-1 ที่ควบคุมต่ำ จึงส่งเสริมการอักเสบของไต (154)
IFN-I ส่งเสริมการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อไต
IFN-I ส่งเสริมโรคหลอดเลือดตีบ
Podocyte
ความบกพร่องของโครงสร้าง podocyte เป็นหนึ่งในอาการเริ่มต้นของการบาดเจ็บที่ไตและเป็นลักษณะของ LN (155–157) Podocytes เป็นเซลล์เยื่อบุผิวที่มีความแตกต่างกันอย่างมาก ซึ่งถูกตรึงบนเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินผ่านการขยายของกระบวนการที่เท้า และโต้ตอบกับ podocytes โดยรอบเพื่อสร้างไดอะแฟรมแบบผ่าและในที่สุดก็เป็นอุปสรรคในการกรอง ไดอะแฟรมกรีดเป็นการเชื่อมต่อของเซลล์ที่มีลักษณะเฉพาะซึ่งเกิดขึ้นจากโปรตีนจำเพาะของโพโดซิน เช่น เนฟรินและโพโดซิน ซึ่งมีปฏิกิริยากับโครงกระดูกของแอคติน (158) โครงร่างโครงร่างโครงร่างของแอกตินเป็นโครงสร้างหลักของพอดไซต์ ความผิดปกติของโครงร่างโครงร่างโครงร่างของแอกตินมีบทบาทสำคัญใน FPE และภัยพิบัติจากไมโทติค ซึ่งนำไปสู่การแยกส่วนของพอดไซต์และโปรตีนในปัสสาวะ (159–161)
เซลล์ Podocyte ถูกเหนี่ยวนำให้ผลิต IFN-b ซึ่งกระตุ้นการแสดงออกของ podocyte B7-1 และการสร้างใหม่ของแอคติน (162) IFN-b ส่งเสริมการหลุดลอกของ podocyte หรือการเสียชีวิตอย่างเฉพาะเจาะจงโดยทำให้เกิดความหายนะแบบไมโทติคใน podocytes IFN-a ป้องกันการซ่อมแซม podocyte โดยทำให้เกิดการหยุดวงจรเซลล์และยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการย้ายถิ่นของ PEC และ IFN ทั้งสองข้างต้นยับยั้งการสร้างความแตกต่างของต้นกำเนิดของไตไปเป็นพอโดไซต์ที่เจริญเต็มที่ ซึ่งเอื้อต่อการก่อรูปแผลเป็นที่จุดโฟกัสแต่ไม่ไปซ่อมแซมไต (163) dsDNA กระตุ้น podocytes ให้เป็นความลับ IFN-b นิพจน์ IFN-b กระตุ้น IFNAR JAK1 และ TYK2 ที่เกี่ยวข้องกับ IFNAR ตามด้วย phosphorylate STAT1 ซึ่งส่งเสริมการถอดรหัสของ apolipoprotein L1 (APOL1) และเปิดใช้งาน STAT1 ควบคุม IFI16 ซึ่งกระตุ้นกลไกการตอบรับเชิงบวกที่ส่งเสริมการแสดงออกของ APOL1 (116) การแสดงออกของ APOL1 มากเกินไปใน podocytes มีความเป็นพิษสูง APOL1 อัลลีล G1 และ G2 เป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับ LN และโรคไตระยะสุดท้ายที่เกี่ยวข้องกับโรคไตอักเสบลูปัส(LN-ESRD) ในชาวแอฟริกันอเมริกัน (164, 165) อาการบาดเจ็บที่สังเกตได้ของ glomerular podocytes ใน LN ชี้ให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของความเสี่ยง APOL1 ใน podocytes ของผู้ป่วย SLE อาจส่งเสริมให้ LN และ LN-ESRD ลุกลามเร็วขึ้น (155–157) การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่า IFN-a ยังเกี่ยวข้องกับความเสียหายต่อโครงสร้างและหน้าที่ของ podocyte IFN-a มีผลอย่างมากต่อการทำงานของสิ่งกีดขวางการกรองของพอดไซต์ ในเวลาเดียวกัน IFN-a จะลดทอนสัญญาณ mTORC1 และชักนำให้เกิด autophagy ของ podocyte อย่างไรก็ตาม autophagy ที่เพิ่มขึ้นช่วยเยียวยาอาการบาดเจ็บของ podocyte ที่เกิดจาก IFN-a (166) ดูเหมือนว่าจะแสดงกฎเกณฑ์การป้อนกลับเชิงลบในเชิงป้องกัน
GEC
GECs ยังเป็นส่วนประกอบของสิ่งกีดขวางการกรองไต การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า IFN-I โดยเฉพาะอย่างยิ่ง IFN-a ความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือดเป็นสื่อกลางและทำให้เกิดการตายของเซลล์ EC (167) ซึ่งเพิ่มการซึมผ่านของ GEC และส่งผลให้สูญเสียการทำงานของอุปสรรคการกรองไต
RMC
RMCs เป็นปัจจัยสำคัญใน LN glomerularพังผืดในแอลเอ็น. พวกมันมีบทบาทสำคัญในสภาวะสมดุลโดยการรักษาโครงสร้างโกลเมอรูลาร์ การผลิตและการบำรุงรักษาเมทริกซ์ mesangial การควบคุมพื้นที่ผิวการกรอง และการสร้างเซลล์ apoptotic ฟาโกไซไลซ์หรือไอซี (49) เพื่อตอบสนองต่อการสะสมของไอซีและการบาดเจ็บที่เกิดจากไซโตไคน์ RMCs ส่งเสริมไตพังผืดผ่านการเจริญเติบโตมากเกินไปและการเพิ่มจำนวน (168) PDGF-B คือปัจจัยการเจริญเติบโตที่กระตุ้นการงอกขยาย/การโยกย้ายที่ชักนำการงอกขยายของ RMC ในโรคไตอักเสบ (169) TGF-b1 กระตุ้นเส้นทางส่งสัญญาณ Smads ปลายทางโดย autocrine/paracrine ซึ่งกระตุ้นการผลิต PDGF-B IFN-b autocrine/paracrine loop เปิดใช้งาน Smad7 ซึ่งยับยั้งการเปิดใช้งาน Smad3/4 และป้องกันการเหนี่ยวนำของ PDGF-B (170) อย่างไรก็ตาม การศึกษาได้แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้น IFN-a/b เพิ่มการแสดงออกของ TGF-b1 (44, 78) ซึ่งอาจเพิ่มการแสดงออกของ PDGF-B และส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของ RMC นอกจากนี้ CXCL10 ที่เหนี่ยวนำโดย IFN-I ไม่เพียงแต่คัดเลือกเม็ดเลือดขาวเท่านั้น แต่ยังทำให้การเพิ่มจำนวน RMC รุนแรงขึ้นด้วยการเปิดใช้งานวิถีการส่งสัญญาณ ERK (171)
นอกเหนือจากการเพิ่มจำนวนมากเกินไปแล้ว RMCs ยังเป็นหนึ่งในเซลล์ที่สร้างสโตรมอลที่สำคัญ ซึ่งแยกส่วนประกอบเมทริกซ์ mesangial เช่นคอลลาเจนประเภท I (COL I) คอลลาเจนประเภท III (COL III) และไฟโบรเนกติน (FN) เส้นทางการส่งสัญญาณ TGF-b1/Smads มีบทบาทสำคัญในเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) ส่วนเกิน (172, 173) อย่างแรก เส้นทางการส่งสัญญาณ TGF-b1/Smad เพิ่มการสังเคราะห์โปรตีนเมทริกซ์ที่มีการควบคุม ซึ่งรวมถึง COL I และ COL III ประการที่สอง เส้นทางการส่งสัญญาณ TGF-b1/ Smad ยับยั้งการเสื่อมสภาพของเมทริกซ์ การเพิ่ม TGF-b1 ให้กับโกลเมอรูลัสปกติลดการทำงานของตัวกระตุ้นพลาสมิโนเจน (PA) อย่างมีนัยสำคัญ และเพิ่มการสังเคราะห์สารยับยั้ง plasminogen activator 1 (PAI-1) (174) TGF-b1 ควบคุมการแสดงออกของ MMP-9 (44); หน้าที่หลักของ MMP คือการลดส่วนประกอบ ECM ดังนั้นดูเหมือนว่า TGF-b1 จะช่วยเพิ่มการย่อยสลายเมทริกซ์ อย่างไรก็ตาม การศึกษาจำนวนมากได้แสดงให้เห็นว่าระดับของ MMP และสารยับยั้งเนื้อเยื่อของ metalloproteinases (TIMPs) ในซีรัม ปัสสาวะ และ glomerulus ของผู้ป่วย LN เพิ่มขึ้นพร้อมกับการสะสมของ mesangial matrix (78, 175–179) . MMP ที่แสดงออกมากเกินไปจะโต้ตอบกับ TIMP โดยเปลี่ยนองค์ประกอบเมทริกซ์เพื่อส่งเสริมการขยายเมทริกซ์ mesangial (178) IFN-a/b กระตุ้นการแสดงออกที่สูงของ MMP-9 และ TIMP-1 ในไต (78) นอกจากนี้ TGF-b1 ยังเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของอินทีกริน a1b1 และ a5b1 ของ mesangial และลิแกนด์ของพวกมัน (เช่น ลามินิน คอลลาเจน และ FN) ส่งเสริมการยึดเกาะของเมทริกซ์ (180)
IFN-I สามารถเหนี่ยวนำการแสดงออกของ TGF-b1 ทางอ้อมใน RMC นอกเหนือจาก CXCL10, IFN-I เหนี่ยวนำการแสดงออกของ RMCs ของมอนอไซต์ คีโมตาซิสโปรตีน 1(MCP-1/CCL2) และ IL6 ระดับ MCP-1 ที่เพิ่มขึ้นกระตุ้นการก่อตัวของ TGF-b1 ในเซลล์ที่อยู่อาศัยของไต (181) และกระตุ้นการแสดงออกของ Col IV mRNA การสะสมของคอลลาเจน และการแสดงออกของ FN (182) บทบาทของ IL-6 ในไตพังผืดยังคงเป็นที่ถกเถียง การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า IL-6 ไม่มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาไตพังผืด(183). การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ IL-6 และตัวรับมากเกินไปจะลดความอุดมสมบูรณ์ของ FN และ Col IV ใน RMCs (184); IL-6 การถ่ายโอนสัญญาณทรานส์อาจเกี่ยวข้องกับการเกิดขึ้นและการพัฒนาของการเกิดพังผืดในไต (185) ซึ่งสอดคล้องกับทฤษฎีที่ว่าการส่งสัญญาณ IL-6 เป็นสื่อกลางผ่านสองเส้นทางหลัก ฤทธิ์ต้านการอักเสบของ IL-6 ถูกสื่อกลางผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณแบบคลาสสิก ในขณะที่คุณสมบัติโปรการอักเสบถูกสื่อกลางผ่านเส้นทางส่งสัญญาณทรานส์ (186) นอกจากนี้ IFN-I autocrine/paracrine loops ส่วนใหญ่ทำให้ RMCs เสียชีวิต (121) โดยรวมแล้ว IFN-I แสดงผลเสียหายอย่างมีนัยสำคัญต่อ RMC (187, 188)
IFN-I ส่งเสริมการเกิดไฟโบรซิสของไต
คั่นระหว่างไตพังผืดเป็นผลจากกระบวนการอักเสบเรื้อรัง ในระหว่างการอักเสบเรื้อรัง ส่วนประกอบต่างๆ ของเซลล์และเครือข่ายการส่งสัญญาณที่ซับซ้อนโต้ตอบเพื่อนำไปสู่การพัฒนาของ myofibroblasts ของไต ซึ่งนำไปสู่การสะสม ECM มากเกินไป ซึ่งเป็นลักษณะสำคัญและทั่วไปของโรคไตเรื้อรังต่างๆ ต้นกำเนิดที่เป็นไปได้ของ myofibroblasts จากเซลล์เยื่อบุผิว / เยื่อบุผนังหลอดเลือดของไต, ไฟโบรบลาสต์หรือ pericytes ยังคงเป็นประเด็นถกเถียง (189–195) LeBleu VS และคณะ แสดงให้เห็นว่า myofibroblasts ที่มีการงอกขยายมีสัดส่วน 50 เปอร์เซ็นต์ มาจากไฟโบรบลาสต์ที่มีถิ่นที่อยู่ myofibroblasts ที่ไม่แพร่ขยายเกิดขึ้นจากการสร้างความแตกต่างจากไขกระดูก (35 เปอร์เซ็นต์) โปรแกรมการเปลี่ยนผ่านเยื่อบุผนังหลอดเลือดไปเป็นเยื่อหุ้มเซลล์ (EndMT) (10 เปอร์เซ็นต์) และโปรแกรมการเปลี่ยนเยื่อบุผิวเป็นมีเซนไคม์ (EMT) (5 เปอร์เซ็นต์) (193) . TGF-b1 ยังคงมีบทบาทสำคัญในปัจจัยไฟโบรติกหลายอย่าง (196) ประการแรก TGF-b1 ส่งเสริมการแพร่กระจายของไฟโบรบลาสต์ ไฟโบรบลาสต์โกรทแฟกเตอร์ 2 (FGF-2) เป็นไมโทเจนอันทรงพลังของไฟโบรบลาสต์ ซึ่งส่งเสริมการเติบโตของออโตไครน์ของไฟโบรบลาสต์ (197) TGF-b1, PDGF-B และ FGF-2 ร่วมกันส่งเสริมการงอกขยายของไฟโบรบลาสต์ (197–199) ประการที่สอง TGF-b1 ส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของเซลล์อื่นๆ เป็นไมโอไฟโบรบลาสต์ TGF-b1 กระตุ้นการเปลี่ยนแปลงเชิงหน้าที่ของ TEC และ GEC ให้เป็น myofibroblasts ซึ่งมีหน้าที่ในการสะสม ECM (193, 200–204) MMP-9 เกี่ยวข้องกับ EndMT และ EMT ผ่านการควบคุมการส่งสัญญาณของ Notch และการเปิดใช้งานจะอยู่ด้านล่างของ TGF-b1 (205, 206) FGF-2 ยังมีบทบาทสำคัญใน EMT (207–209) TGF-b1 ยังเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของไฟโบรบลาสต์-ไมโอไฟโบรบลาสต์ผ่านทางฟอสโฟรีเลชัน TGFR1 และวิถีทาง Smad2/3 ที่ตามมาซึ่งเป็นสื่อกลางในการถอดรหัส a-SMA และการสร้างความแตกต่างของมัยโอไฟโบรบลาสต์ (210) TGF-b1 และ PDGF เปลี่ยนไฟโบรบลาสต์เป็นมัยโอไฟโบรบลาสต์ (211, 212) ซึ่งร่วมกับไฟโบรบลาสต์สร้าง ECM (213, 214) นอกเหนือจากวิถีการส่งสัญญาณ TGF-b1 แล้ว การส่งสัญญาณ PDGF ยังกระตุ้นการเพิ่มจำนวนและการสร้างความแตกต่างของเพอริไซต์เข้าไปในมัยโอไฟโบรบลาสต์ (64, 215–218) นอกจากนี้ TGF-b1 ยังควบคุม PA, PAI-1, MMP-9 และอินทิกรินเพื่อยับยั้งการเสื่อมสภาพของเมทริกซ์และส่งเสริมการสะสม ECM และโฆษณาคั่นระหว่างหน้าพังผืด(44, 174, 178, 180).
TGF-b1 ผลิตโดย TEC เป็นหลัก ไม่ว่า IFN-I จะชักนำ TEC ให้หลั่ง TGF-b1 หรือไม่นั้นยังคงต้องรอดูกันต่อไป IFN-a ทำให้เกิดความไม่เสถียรของอุปสรรคและการตายของเซลล์ TEC (219–221) ซึ่งอาจกระตุ้น TEC ในการศึกษาการจัดลำดับ RNA เซลล์เดียวล่าสุดของการตรวจชิ้นเนื้อไตจากผู้ป่วย LN การแสดงออกของยีนตอบสนอง IFN-I ใน TEC จากผู้ป่วย LN สูงกว่ากลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดีอย่างมีนัยสำคัญ (222) และมีความสัมพันธ์กับคะแนนทางคลินิกและกับการตอบสนอง เพื่อการรักษา (223) TECs ที่เปิดใช้งานจะหลั่งสารตัวกลางที่ทำให้เกิดการอักเสบและดูดซับโมโนไซต์ที่หมุนเวียนมากขึ้นในไต โมโนไซต์ที่แทรกซึมกลายเป็นมาโครฟาจที่ถูกกระตุ้น (224) IFN-I ยังคัดเลือกมาโครฟาจเพื่อแทรกซึม (78) มาโครฟาจที่กระตุ้นจะหลั่ง PDGF, TGF-b1, MMP และ TIMP ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมเนื้อเยื่อพังผืด(224). ในทำนองเดียวกัน IFN-I สามารถปรับปรุงกระบวนการของโฆษณาคั่นระหว่างหน้าของไตพังผืดผ่าน MCP-1/CCl2 และ IL-6 (181, 184, 185)
IFN-I ส่งเสริมรอยโรคของหลอดเลือดในไต
ความไม่สมดุลระหว่างการบาดเจ็บที่บุผนังหลอดเลือดและการซ่อมแซมเป็นเหตุการณ์สำคัญในรอยโรคของหลอดเลือด IFN-I ทำลายยอดดุลนี้ (225) เซลล์ต้นกำเนิดเยื่อบุผนังหลอดเลือด (EPCs) เป็นกลไกการซ่อมแซมหลัก IFN-I ชักนำการแสดงออก CXCL9/10/11 CXCL9 / 10/11 กระตุ้น chemokine-receptor-3B (CXCR3B)-Gs-adenylyl cyclase (AC)-cyclic adenosine monophosphate (cAMP)-protein kinase A (PKA) ส่งสัญญาณโดยตรงส่งเสริมความผิดปกติของ EC และ EPC ( 225). นอกจากนี้ยังควบคุมการทำงานของปัจจัยความผิดปกติของ pro-EPC อื่นๆ (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) และควบคุมการทำงานของโมเลกุลที่สร้างเส้นเลือดใหม่ (IL{{26) }}b และ VEGF (167)) ซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติของ EPC ทางอ้อม
IFN-I ส่งเสริมความไม่สมบูรณ์ของหลอดเลือดโดยส่งผลต่อเยื่อหุ้มเซลล์ IFN-I ควบคุมการแสดงออกของ TGF-b1 และ PDGF (44, 78, 170) เส้นทางการส่งสัญญาณ TGF-b1 และ PDGF ชักนำให้เซลล์สืบพันธุ์เพิ่มจำนวนและแยกความแตกต่างไปเป็นมัยโอไฟโบรบลาสต์ (64, 215–218) Pericytes ยึดติดกับพื้นผิวของผนังเส้นเลือดฝอยและมีต้นกำเนิดมาจากการพัฒนาร่วมกับไฟโบรบลาสต์ เพอริไซต์ปกติทำให้ผนังหลอดเลือดมีเสถียรภาพและรักษาความสงบและความสมบูรณ์ของหลอดเลือด เปริไซต์ที่กระตุ้นจะหลั่งออกจากผนังหลอดเลือดและเปลี่ยนเป็นไมโอไฟโบรบลาสต์ (195, 228–232) การสูญเสีย pericytes นำไปสู่การก่อตัวของเส้นเลือดฝอยที่เปราะบางและหลอดเลือดทางพยาธิวิทยาที่ไม่เสถียรซึ่งส่งผลให้เกิดการผอมบางของหลอดเลือดในไต (233) การสูญเสียเส้นเลือดฝอยรอบ ๆ ท่อไตมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับไตพังผืด.
บทสรุป
การสะสม DNA/RNA ที่ปราศจากเซลล์เป็นขั้นตอนเริ่มต้นของโรคลูปัสและ LN DNA/RNA ที่ปราศจากเซลล์และส่วนประกอบกรดนิวคลีอิกของไอซีกระตุ้นเซ็นเซอร์ DNA/RNA ในเซลล์ที่อาศัยของไต ดังนั้นจึงกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณสำหรับการผลิต IFN-I IFN-I ทำให้เกิดการเผยสัมผัสกรดนิวคลีอิกและการก่อตัวของออโตแอนติบอดี IFN-I ทำหน้าที่เกี่ยวกับเซลล์ที่อยู่อาศัยของไตและมีส่วนร่วมในกระบวนการทั้งหมดของการบาดเจ็บที่ไต โดยเฉพาะอย่างยิ่งการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ TGF-b1/Smads นอกจากนี้ IFN-I ยังชักชวนเม็ดเลือดขาวเข้าสู่เนื้อเยื่อไตผ่านทางเดินสัญญาณ CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK ช่วยเพิ่มการทำงานของไตพังผืดการตอบสนอง. นอกจากนี้ IFN-I ยังส่งเสริมรอยโรค microvascular ไต ทำลายการทำงานของไตเพิ่มเติม IFN-I พบได้ในเกือบทุกลิงค์ของการเกิดโรคของ LN ดังนั้น IFN-I จึงมีบทบาทสำคัญในการก่อโรคของ LN การกำหนดเป้าหมายระบบ IFN-I ในไตมีผลในการรักษาต่อการเกิดขึ้นก่อนกำหนดของ LN ในผู้ป่วยโรคเอสแอลอี นอกจากนี้ยังแนะนำว่าการทำงานของภูมิคุ้มกันของเซลล์ที่อยู่อาศัยของไตนั้นมากกว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันของไตใน LN และเซลล์ที่อยู่อาศัยของไตเป็นตัวเล่นหลักและตัวรับในการเกิดขึ้นและการพัฒนาของ LN การศึกษาเกี่ยวกับเซลล์ที่อยู่อาศัยของไตจะทำให้ความเข้าใจเกี่ยวกับ LN ลึกซึ้งยิ่งขึ้นและนำไปสู่การรักษา LN ที่ตรงเป้าหมายในอนาคต
ผลงานของผู้เขียน
XD และ YR ได้ค้นหาวรรณกรรมและร่างบทความ XH ให้ข้อมูลเชิงลึก XH แก้ไขบทความ ผู้เขียนทุกคนมีส่วนร่วมในบทความและอนุมัติเวอร์ชันที่ส่ง
เงินทุน
งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดย National Natural Science Foundation of China (No. 61562021 and No. 81560275, No. 81960885, No. 81260139, No. 81060073, No. 30560161), Hainan Major Science and Technology Projects (ZDKJ2039010), Hainan Association เพื่อความเป็นเลิศทางวิชาการ Youth Science and Technology Innovation Program (201515), โครงการพิเศษ Hainan ของการพัฒนาสังคม (ZDYF2018103 และ 2015SF39)
กิตติกรรมประกาศ
ผู้เขียนขอบคุณ Xiayang Chen สำหรับการทบทวนและแก้ไขบทความนี้
ข้อมูลอ้างอิง
1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. อัปเดตเมื่อโรคไตอักเสบลูปัส. คลินิก J Am Soc Nephrol (2017) 12:825–35
2. Hanly JG, O'Keeffe AG, Su L, Urowitz MB, Romero-Diaz J, Gordon C, et al. ความถี่และผลลัพธ์ของโรคลูปัส Nephritis: ผลลัพธ์จากการศึกษาตามรุ่น Internationalinception Cohort รูมาทอล (อ็อกซ์ฟอร์ด) (2016) 55:252–62.
3. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH อัปเดตเมื่อโรคไตอักเสบลูปัส: หลักสูตรแกนกลาง 2563. Am J Kidney Dis (2020) 76:265–81.
4. Maningding E, Dall'Era M, Trupin L, Murphy LB, Yazdany J. ความแตกต่างทางเชื้อชาติและชาติพันธุ์ในความชุกและเวลาในการเริ่มมีอาการของ Systemic Lupus Erythematosus: โครงการเฝ้าระวังโรคลูปัสในแคลิฟอร์เนีย การดูแลข้ออักเสบ (โฮโบเก้น) (2020) 72:622–9
5. Pinheiro S, Dias RF, Fabiano R, Araujo SA, Silva A. Pediatricโรคไตอักเสบลูปัส. เจ บราส เนโฟรล (2019) 41:252–65. ดอย
6. Yap DY, Tang CS, Ma MK, Lam MF, Chan TM. การวิเคราะห์การรอดชีวิตและสาเหตุของการเสียชีวิตในผู้ป่วยโรคไตอักเสบลูปัส การปลูกถ่าย Nephrol Dial (2012) 27:3248–54
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. ความเสี่ยงต่อโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายในผู้ป่วยโรคไตอักเสบลูปัส, 1971-2015: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาดาต้าแบบเบย์ โรคข้ออักเสบรูมาตอล (2016) 68:1432–41
8. FaurschouM, DreyerL, KamperAL, StarklintH, JacobsenS. อัตราการเสียชีวิตระยะยาวและผลการทำงานของไตในกลุ่มผู้ป่วย 100 รายที่มีโรคไตอักเสบลูปัส. การดูแลข้ออักเสบ (โฮโบเก้น) (2010) 62:873–80
9. Lerang K, Gilboe IM, Steinar TD, Gran JT. อัตราการตายและอายุที่อาจสูญเสียชีวิตใน Systemic Lupus Erythematosus: การศึกษาตามรุ่นประชากร ลูปัส (2014) 23:1546–52. ดอย:
10. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD และอื่น ๆ การตายในโรคลูปัสอีริทีมาโตซัสในระบบ โรคข้ออักเสบรีอุม (2006) 54:2550–7
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng Y, Contreras G และอื่น ๆ การทดลอง Belimumab แบบสุ่มและควบคุมเป็นเวลาสองปีใน Lupus Nephritis N Engl J Med (2020) 383:1117–28.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Mycophenolate Mofetil ในการรักษาผู้ป่วยชาวจีนด้วยโรคไตอักเสบลูปัส: การวิเคราะห์เมตาที่ได้มาตรฐาน APRISMA เมด (บัลติมอร์) (2020) 99:e21121
13. ยูงเอส, จัน TM. Autoantibodies และ Resident Renal Cells ในการเกิดโรคของโรคไตอักเสบลูปัส: ทำความรู้จักกับสิ่งที่ไม่รู้จัก Clin Dev Immunol (2012) 2012:139365.
14. Lech M, Anders HJ. การเกิดโรคของโรคไตอักเสบลูปัส. เจ แอม ซ็อก เนโฟรล (2013) 24:1357–66.
15. มอร์เทนเซน อีเอส, เรควิก OP. ศักยภาพของ Nephritogenic ของแอนติบอดีต่อต้าน DNA ต่อนิวคลีโอโซมที่เป็นเนื้อร้าย เจ แอม ซ็อก เนโฟรล (2009) 20:696–704
16. Fismen S, Mortensen ES, Rekvig OP. ข้อบกพร่องของนิวเคลียสส่งเสริมระยะสุดท้ายโรคไตอักเสบลูปัสแต่ไม่ใช่ Nephritogenic autoimmunity ใน (NZB × NZW) F1 Mice อิมมูนอล เซลล์ ไบโอออล (2554) 89:90 – 9.
17. ยูง เอส, จันทร์ TM. แอนติบอดีต่อต้าน Dsdna และเซลล์ไตที่อยู่อาศัย - บทบาทสมมุติของพวกมันในการเกิดโรคของไตในโรคไตอักเสบลูปัส. คลินิกอิมมูนอล (2017) 185:40–50.
18. Lim EJ, Lee SH, Lee JG, Kim JR, Yun SS, Baek SH และอื่น ๆ Toll-Like Receptor 9 Dependent Activation ของ MAPK และ NF-Kb จำเป็นสำหรับนิพจน์ Cpgodn- Induced Matrix Metalloproteinase-9 ประสบการณ์ Mol Med (2007) 39:239–45
19. Merrell MA, Ilvesaro JM, Lehtonen N, Sorsa T, Gehrs B, Rosenthal E และอื่น ๆ Toll-like Receptor 9 Agonists ส่งเสริมการบุกรุกของเซลล์โดยการเพิ่มกิจกรรมเมทริกซ์ metalloproteinase ความละเอียดของมะเร็ง (2549) 4:437–47
20. CM โดยรวม ตัวกำหนดระดับโมเลกุลของสารตั้งต้นเฉพาะของเมทัลโลโปรตีน: โดเมนการจับยึดพื้นผิวเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส โมดูล และเอ็กซ์โซไซต์ โมล ไบโอเทคโนโลยี (2002) 22:51–86.
