การแปลโปรแกรม Metabolic Reprogramming เป็นเป้าหมายใหม่สำหรับมะเร็งไต

Omran Abu Abuda และ Robert H. Weiss,^b,c,∗et al

เชิงนามธรรม.ในยุคของชีวสารสนเทศศาสตร์และด้วยการถือกำเนิดของการคำนวณกำลังสูงในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาหรือดังนั้นภูมิทัศน์ของการวิจัยด้านชีวการแพทย์จึงเปลี่ยนแปลงไปอย่างสิ้นเชิง ในขณะที่คนรุ่นก่อน ผู้วิจัยจะศึกษาโปรตีนหรือยีนที่ "ชื่นชอบ" ของตนและจัดทำรายการบทบาทของสารประกอบนี้ในโรคที่น่าสนใจอย่างละเอียดถี่ถ้วน การปรากฏตัวของ omics ได้เปลี่ยนโฉมหน้าของยาจนมีความล้ำสมัยมาก (และให้ทุนสนับสนุนได้! ) การวิจัยทางการแพทย์ในขณะนี้ประเมินชีววิทยาของโรคเกือบครบถ้วน ควบคู่ไปกับตระหนักว่าไตโรคมะเร็งเป็น "โรคเมตาบอลิซึม" เนื่องจากมีความผิดปกติหลายอย่างในวิถีทางชีวเคมี [1, 2] และมะเร็งเซลล์ไตที่ชัดเจน (ccRCC) จะสุกงอมสำหรับการทำเหมืองข้อมูลโดยใช้วิธีการแบบโอมิกส์หลายแบบ

Cistancheเป็นหนึ่งในเครื่องบรรณาการโปรดของจักรพรรดิในสมัยโบราณ มีชื่อเสียงว่า "โสมทะเลทราย“ทำไมจักรพรรดิถึงชอบCistanche? ท้ายที่สุด มีสาวงามสามพันคนในฮาเร็มCistancheมีผลทำให้กระปรี้กระเปร่าไตบำรุงไขกระดูก เติมพลังแก่นแท้ บำรุงลำไส้ และยาระบาย ในขณะเดียวกัน ก็ยังสามารถใช้สำหรับการบำบัดด้วยอาหารได้ เมื่อปรุงโจ๊ก สามารถเพิ่ม Cistanche ในปริมาณที่เหมาะสม ซึ่งยังมีประสิทธิภาพสำหรับสตรีมีครรภ์ที่มีร่างกายอ่อนแอและท้องผูกจากการขาดเลือดหลังคลอด อาการห้อยยานของอวัยวะในริดสีดวงทวาร และมีเลือดออก

คำสำคัญ:ไตโรคมะเร็ง, เมแทบอลิซึม, ซิสแทนเช่,เป้าหมายการรักษา reprogramming

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa ป้องกันโรคไต คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

ร่างกาย

เป็นที่ทราบกันดีแม้กระทั่งจากสิ่งที่ได้เขียนไว้แล้วในหน้าของวารสารฉบับใหม่นี้ว่า ccRCC เป็นโรคที่ขาดทางเลือกในการรักษาที่เพียงพอ ในอดีต การค้นหาเคมีบำบัดแบบใหม่ในโรคมะเร็ง (และโรคอื่นๆ อีกมาก) เป็นการออกกำลังกายโดยใช้วิธีการทดลองและข้อผิดพลาดของการบำบัดด้วยพิษแบบใหม่ และความโชคดีของผู้ป่วยและแพทย์ของเขา/เธอ ขณะนี้ เรามีความสามารถในการทำนายว่าอะไรน่าจะได้ผลสำหรับโรคของผู้ป่วยแต่ละรายโดยพิจารณาจากจีโนมหรือการวิเคราะห์การกลายพันธุ์เฉพาะ (อย่างที่เคยเป็นมาหลายปี) และล่าสุดเกี่ยวกับเมตาโบโลมิกส์ แม้ว่าการกลายพันธุ์จะเป็นเป้าหมายในมะเร็งชนิดอื่นๆ ที่ประสบความสำเร็จในระดับสูง แต่ก็ไม่ใช่กรณีของ ccRCC และจะไม่มีการกล่าวถึงเพิ่มเติมในคำอธิบายนี้ ในทางกลับกัน การค้นพบส่วนใหญ่โดยใช้เทคโนโลยี omics ของ reprogrammed เมแทบอลิซึมซึ่งเป็นส่วนหนึ่งและพัสดุของโรคเมตาบอลิซึมนี้ ส่งผลให้มีหลายเส้นทางที่ไม่ "ปฏิบัติตามกฎ" ดังนั้นจึงเป็นหรืออาจนำไปใช้สำหรับกระบวนทัศน์การรักษาใหม่ ๆ ที่มีแนวโน้มไกล ความเป็นพิษน้อยกว่าการบำบัดด้วยกำลังเดรัจฉานที่ไม่เฉพาะเจาะจง เส้นทางเหล่านี้จะกล่าวถึงในรายละเอียดในภายหลังในบทความนี้

โดยธรรมชาติแล้ว เมื่อค้นพบและตรวจสอบเมตาบอลิซึมแบบใหม่หรือแบบตั้งโปรแกรมใหม่ เทคนิคที่มีแนวโน้มมากที่สุดที่จะให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่ๆ ก็คือของเมตาโบโลมิกส์ เนื่องจากฟิลด์นี้เกี่ยวข้องกับลายเซ็นของกระบวนการเมตาบอลิซึมในปัจจุบันและที่วัดได้ทั้งหมดโดยพื้นฐานแล้ว [3, 4] เช่นเดียวกับวิธีการ omics ทั้งหมด การฝึกเมตาโบโลมิกส์ ("ไม่กำหนดเป้าหมาย" ในการทำซ้ำที่มีประโยชน์ที่สุด) พยายามที่จะค้นพบสารเมตาโบไลต์ของโมเลกุลขนาดเล็กทั้งหมดที่มีอยู่ในระบบทางชีววิทยาที่กำหนด แต่แน่นอนว่าเป็นเพียงส่วนเล็ก ๆ ของเจตจำนงเหล่านี้ ถูกค้นพบและจำแนกทางเคมีได้จริง หลังจากการตรวจสอบทางชีววิทยา (เช่น ในเซลล์ที่เพาะเลี้ยงหรือดีกว่าในสิ่งมีชีวิตทั้งหมด) สารเมตาโบไลต์ที่พบว่ามีการเปลี่ยนแปลงสามารถศึกษาได้ในบริบทของเพื่อนบ้านต้นน้ำและปลายน้ำ [5] เมื่อเสร็จสิ้นโดยใช้ซอฟต์แวร์ที่มีจำหน่ายในท้องตลาดในหลายกรณี ระบบจะแสดงภาพเส้นทางที่สร้างใหม่และโปรแกรมใหม่ ซึ่งจะนำไปสู่การตรวจสอบ การบรรจบกันของเส้นทางหรือ "โหนด" ที่เอื้อต่อการแทรกแซง ในหลายกรณี จากการตรวจสอบรายชื่อโมเลกุลขนาดเล็กที่ตีพิมพ์เผยแพร่ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีผลกระทบต่อวิถีทางมากมาย พบว่าเส้นทางเหล่านี้เคยได้รับการศึกษาและกำหนดเป้าหมายโดยเภสัชภัณฑ์ที่ออกแบบมาสำหรับโรคอื่นๆ และในหลายกรณี ทิ้งไปนาน [6]. ด้วยเหตุผลเหล่านี้ จึงยุติธรรมที่จะบอกว่าเมตาโบโลมิกส์นำไปสู่การตั้งโปรแกรมข้อมูลเชิงลึกใหม่ซึ่งส่งผลให้เกิดเป้าหมายการรักษาใหม่

แม้ว่าการสร้างเส้นทางการตั้งโปรแกรมซ้ำใน RCC โดยใช้เมตาโบโลมิกส์เป็นวิธีการที่ทรงพลังมากโดยให้ผลลัพธ์ทางคลินิกสูง แต่ก็เป็นเทคนิคที่มีมากกว่าส่วนหลุมพรางในหลัก เนื่องจากความพร้อมในเชิงพาณิชย์ จึงหาได้ง่าย เนื่องจากผู้วิจัยใดๆ ที่มีเนื้อเยื่อและ/หรือตัวอย่าง biofluid ครอบครอง (และเงินทุนเพียงพอ!) ในทางทฤษฎี สามารถทำการศึกษาเมแทบอลิซึมของกระดูกเปล่าและด้วยเหตุนี้จึงสร้างสมมติฐาน จึงเป็นสิ่งสำคัญก่อนที่จะเผยแพร่งานสำหรับผู้วิจัยเพื่อตรวจสอบทางชีววิทยาใดๆ การค้นพบโดยใช้ระบบในหลอดทดลองหรือในร่างกาย เพื่อมิให้ค้นพบในภายหลังว่าเป็นเพียงสิ่งประดิษฐ์หรือมีความสำคัญทางชีวภาพเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย ดังนั้น การแพร่ขยายของสิ่งตีพิมพ์เกี่ยวกับเมตาโบโลมิกส์ที่อ้างว่าแสดงเส้นทางใหม่และไบโอมาร์คเกอร์จำเป็นต้องได้รับการประเมินด้วยสายตาที่วิพากษ์วิจารณ์อย่างมากและเปิดใจ

จากการรับรู้เมื่อเร็ว ๆ นี้ว่า RCC เป็นโรคเมตาบอลิซึม ตามที่กล่าวไว้ข้างต้น มีการศึกษา omics ที่ออกแบบมาอย่างดีจำนวนหนึ่งโดยใช้เนื้อเยื่อ RCC และ biofluids ซึ่งแสดงเส้นทางการเผาผลาญใหม่และโปรแกรมใหม่ (รูปที่ 1) เราสรุปการศึกษาที่เกี่ยวข้องมากที่สุดซึ่งนำไปสู่การรักษาใหม่ที่เป็นไปได้ในย่อหน้าต่อไปนี้

ไกลโคไลซิส

Clear cell RCC (ccRCC) ได้รับการยอมรับอย่างดีเพื่อใช้การเผาผลาญของ Warburg การศึกษาที่ดำเนินการเกี่ยวกับเซลล์และเนื้อเยื่อ ccRCC จากหนูและผู้ป่วยที่ใช้เมตาโบโลมิกส์ [7, 8], โปรตีโอมิกส์ [8–10] และทรานสคริปโตมิกส์ [11] ได้แสดงให้เห็นลายเซ็นที่ชัดเจนของไกลโคไลซิสที่เพิ่มขึ้นใน ccRCC ระดับของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับไกลโคไลซิส เช่น เฮกโซไคเนส-1 (HK-1), ไพรูเวตไคเนส (PK-2) และแลคเตตดีไฮโดรจีเนส A (LDH–A) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์ ccRCC และ ทิชชู่ [9]. ในขณะที่กลูโคสอะนาล็อกที่ดัดแปลงทางเคมี 2- deoxy-D-glucose (2-DG) ทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นเพื่อยับยั้ง hexokinase [12], 3-bromopyruvate (3-BrPa) คือ เชื่อว่าจะเข้าไปยุ่ง

โดยตรงกับการทำงานของเอนไซม์ HK และจับกับ hexokinase 2 [13] ใน ccRCC HIF มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้น LDH-A ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่สำคัญในไกลโคไลซิส การศึกษาล่าสุดที่กำหนดเป้าหมายไปที่ HIF โดยใช้ PT2385 ส่งผลให้เกิดการยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกในเซลล์ RCC หลายสายพันธุ์ [7] และขณะนี้กำลังได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิก [14]

การออกซิเดชันของกรดไขมันและการสังเคราะห์ไขมัน

การศึกษาเมตาโบโลมิกส์ใน ccRCC พบว่ามีการใช้กรดไขมันเพิ่มขึ้น [15] อันที่จริง ตัวยับยั้งการเกิดออกซิเดชันของกรดไขมัน เช่น PPAR antagonist ได้รับการทดสอบในแบบจำลอง ccRCC และพบว่ายับยั้งการเติบโตของเนื้องอก [16, 17] นอกจากนี้ การสังเคราะห์กรดไขมัน (FASN) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้างกรดไขมันสายยาวและโคเลสเตอรอล พบว่ามีการแสดงออกมากเกินไปใน ccRCC และเกี่ยวข้องกับการลุกลามของเนื้องอกและการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในโรคนี้ [18] การยับยั้ง FASN โดย cerulin หรืออนุพันธ์ C75 ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วของ malonyl-CoA โดยมีการลดลงอย่างเห็นได้ชัดใน lipogenesis ในแบบจำลองมะเร็งหลายตัว รวมถึงเซลล์ RCC [19, 20]

ทริปโตเฟน

ทริปโตเฟนเป็นกรดอะมิโนที่จำเป็นและถูก catabolized ผ่านวิถี kynurenine ผ่านกิจกรรมของเอนไซม์ที่จำกัดอัตราของ indoleamine 2,3–dioxygenase (IDO) [21] ผลที่รายงานมากที่สุดอย่างหนึ่งของการเผาผลาญทริปโตเฟนคือการกดภูมิคุ้มกันอันเป็นผลมาจากการพร่องของทริปโตเฟน [22] ร่วมกับการเพิ่มขึ้นของสารกดภูมิคุ้มกันในทางเดินของไคนูเรนีน [23] ใน ccRCC ระดับของทริปโตเฟนจะลดลง แสดงว่ามีการควบคุมเส้นทางนี้มากขึ้นซึ่งนำไปสู่การกดภูมิคุ้มกัน [10] การยับยั้ง IDO ช่วยป้องกันการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยอ้างว่า

และเปิดใช้งาน T-cell ในแบบจำลอง RCC ของหนู [24] epacadostat ของตัวยับยั้ง IDO ที่เลือกได้รับการทดสอบใน ccRCC และพบว่าเพิ่มความสามารถ lytic ของ T เซลล์ที่จำเพาะต่อเนื้องอก-แอนติเจนในแบบจำลองพรีคลินิก [25]

กลูตามีน

การศึกษาอิสระหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการใช้กลูตามีนเพิ่มขึ้นใน ccRCC เมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อไตปกติ [10, 11, 26] กำลังทดสอบการกำหนดเป้าหมายของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญของกลูตามีน เช่น กลูตามิเนส (GLS) ในการทดลองทางคลินิก สารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กของกลูตามิเนส CB-839 เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับตัวยับยั้ง mTOR everolimus แสดงผลที่ดีในผู้ป่วย ccRCC [27] นอกจากนี้ กลูตามีนใน ccRCC ยังป้อนเส้นทางกลูตาไธโอน/ออกซิไดซ์ของกลูตาไธโอน (GSH/GSSG) ซึ่งเป็นเส้นทางสำคัญในการทำให้ ROS เป็นกลางในเซลล์ [10, 11] สารยับยั้งการสังเคราะห์ NADPH เช่น KPT-9274 ได้แสดงภาระเนื้องอกที่ลดลงในแบบจำลองเมาส์ RCC [28]

อาร์จินีน

Argininosuccinate synthase-1 (ASS1) เป็นเอนไซม์จำกัดอัตราสำหรับการเปลี่ยนซิทรูลีนเป็นอาร์จินีนเพื่อล้างพิษแอมโมเนียผ่านวัฏจักรยูเรียในไต [29] ใน ccRCC ASS1 จะไม่แสดงออกหรือถูกปรับลดในเนื้องอก [30] การค้นพบนี้ได้รับการยืนยันในทุกเกรดของ ccRCC ในการศึกษาเกี่ยวกับโปรตีน [9] สอดคล้องกับแบบจำลองนี้ การกีดกันอาร์จินีนยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกในแบบจำลองเมาส์ RENCA ของ RCC [30] รูปแบบพีจิเลตของอาร์จินีนดีอะมิเนส (ADI-PEG20) สามารถใช้เพื่อทำให้อาร์จินีนหมดสภาพโดยผ่านการแยกอาร์จินีนเป็นซิทรูลีน [30, 31]

โดยสรุป การใช้เทคนิคอันทรงพลังของเมตาโบโลมิกส์อย่างชาญฉลาดสำหรับการค้นพบและตรวจสอบเส้นทางการเผาผลาญที่ถูกตั้งโปรแกรมใหม่ใน RCC จนถึงปัจจุบัน ส่งผลให้เกิดเป้าหมายการรักษาใหม่ๆ มากมายสำหรับโรคที่พวกมันยังขาดอยู่อย่างจริงจัง เนื่องจากวิถีทางชีวเคมีที่เปลี่ยนแปลงไปดังกล่าวโดยส่วนใหญ่จำกัดอยู่ที่เนื้องอก และไม่จำเป็นสำหรับเนื้อเยื่อปกติที่อยู่รอบๆ จะเพิ่มโอกาสที่การแทรกแซงเส้นทางเหล่านี้โดยเป้าหมายการรักษาที่เสนอจะไม่ส่งผลเสียร้ายแรง ดังนั้น ระยะนี้จึงถูกตั้งค่าสำหรับการทดลองทางคลินิกของสารประกอบใหม่เหล่านี้ไม่ว่าจะเพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับการรักษาที่เป็นที่ยอมรับ ในขณะที่ความเสี่ยงค่อนข้างสูง เนื่องจากในหลายกรณี การทำงานของโปรแกรมซ้ำในเนื้อเยื่อปกติไม่เป็นที่รู้จัก แต่ศักยภาพที่เพิ่มขึ้นในด้านของแนวทางนี้มีศักยภาพที่จะปฏิวัติและเปิดกระบวนทัศน์การรักษาใหม่

แผนกโรคไต University of California Davis, Davis, CA, USA

b ศูนย์มะเร็งครบวงจร University of California Davis, Sacramento, CA, USA

c Medical Service, VA Northern California Health Care System, แซคราเมนโต, แคลิฟอร์เนีย, สหรัฐอเมริกา

ข้อมูลอ้างอิง

[1] Hu SL, Chang A, Perazella MA, Okusa MD, Jaimes EA, Weiss RH เนื้องอกของไต: ชีววิทยาพื้นฐานและการจัดการมะเร็งเซลล์ไต J Am Soc Nephrol 2016;27(8):2227-37.

[2] Wettersten HI, Aboud OA, Lara Jr PN, Weiss RH. การทำโปรแกรมเมตาบอลิคใหม่ในเซลล์มะเร็งไตที่ชัดเจน บทวิจารณ์เกี่ยวกับธรรมชาติโรคไต 2017;13(7):410-419

[3] Weiss RH, Kim K. Metabolomics ในการศึกษาโรคไต Nat Rev Nephrology 2011;8:22-33

[4] Fan TW, Lane AN, Higashi RM. สัญญาของเมแทบอลิซึมในการรักษาระดับโมเลกุลของมะเร็ง ความคิดเห็นเกี่ยวกับสกุลเงิน Mol Ther 2004;6:584-92

[5] ฮวัง วีเจ, ไวส์ อาร์เอช. โปรไฟล์เมตาบอลิซึมสำหรับการตรวจหามะเร็งในระยะเริ่มต้น: สถานะปัจจุบันและแนวโน้มในอนาคต ความคิดเห็นของผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับการเผาผลาญยาและพิษวิทยา 2016:1-3

[6] จัด MA, Langdon CG, Platt JT, Graham-Steed T, Liu Z, Chakraborty A, et al. การบำบัดแบบผสมผสานแบบเลือกพันธุกรรมสำหรับมะเร็งผิวหนังที่ตรวจพบโดยการตรวจคัดกรองยาในปริมาณมาก มะเร็ง Discov 2013;3:52-67

[7] Chen W, Hill H, Christie A, Kim MS, Holloman E, Pavia- Jimenez A, et al. การกำหนดเป้าหมายมะเร็งเซลล์ไตด้วย HIF-2 antagonist ธรรมชาติ 2016;539:112-7.

[8] Perroud B, Lee J, Valkova N, Dhirapong A, Lin PY, Fiehn O, และคณะ การวิเคราะห์เส้นทางของมะเร็งไตโดยใช้โปรตีโอมิกส์และโปรไฟล์เมตาบอลิซึม มะเร็งโมล 2549;5:64.

[9] Perroud B, Ishimaru T, Borowsky AD, Weiss RH. ลักษณะเฉพาะของโปรตีโอมิกส์ที่ขึ้นกับระดับของมะเร็งไต โมล เซลล์ โปรตีโอมิกส์ 2008;8:971-85

[10] Wettersten HI, Hakimi AA, Morin D, Bianchi C, John-stone ME, Donohoe DR, และคณะ การปรับโปรแกรมเมตาบอลิซึมตามระดับชั้นในมะเร็งไตเปิดเผยโดยการวิเคราะห์โปรตีโอมิกส์และเมตาโบโลมิกส์ร่วมกัน ความละเอียดของมะเร็ง 2015;75:2541-52

[11] Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, Creighton CJ, Bran- ไม่ใช่ AR, Luna A, et al. แผนที่การเผาผลาญแบบบูรณาการของมะเร็งเซลล์ไตที่ชัดเจน เซลล์มะเร็ง 2016;29: 104-16

[12] Raez LE, Papadopoulos K, Ricart AD, Chiorean EG, Dipaola RS, Stein MN, et al. การทดลองเพิ่มขนาดยาในระยะที่ 1 ของ 2-ดีออกซี-ดี-กลูโคสเพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับโดซิแทกเซลในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่เป็นก้อนระยะลุกลาม เคมีบำบัดมะเร็งและเภสัชวิทยา 2013;71:523-30

[13] Chen Z, Zhang H, Lu W, Huang P. บทบาทของ hexokinase II ที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรียในการตายของเซลล์มะเร็งที่เกิดจาก 3-bromopyruvate Biochimica และ Biophysica Acta 2009;1787:553-60

[14] แพทยศาสตร์ UNLo. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 02293980 2017.

[15] Ganti S, Taylor SL, Abu AO, Yang J, Evans C, Osier MV, และคณะ ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของเนื้องอกในไตเปิดเผยโดยการวิเคราะห์เมทริกซ์เมทริกซ์หลายตัวพร้อมกัน ความละเอียดของมะเร็ง 2012;72:3471-9

[16] Abu Aboud O, Wettersten HI, Weiss RH. การยับยั้ง PPAR-alpha ทำให้เกิดการหยุดวงจรของเซลล์และการตายของเซลล์ และประสานกับการยับยั้งไกลโคไลซิสในเซลล์มะเร็งไต กรุณาหนึ่ง 2013;8:e71115.

[17] Abu AO, Donohoe D, Bultman S, Fitch M, Reiff T, Hellerstein M, และคณะ การยับยั้ง PPARalpha ปรับเส้นทางการเผาผลาญที่ตั้งโปรแกรมใหม่หลายครั้งในมะเร็งไตและลดการเติบโตของเนื้องอก Am J Physiol เซลล์ Physiol 2015;308:C890-C8

[18] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. การแสดงออกของกรดไขมันสังเคราะห์ที่มากเกินไปเป็นตัวบ่งชี้ถึงความก้าวร้าวของเนื้องอกและการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในมะเร็งเซลล์ไต เจ Urol 2008;180:1137-40

[19] Pizer ES, Thupari J, Han WF, Pinn ML, Chrest FJ, Frey-wot GL, et al. Malonyl-coenzyme-A เป็นตัวกลางที่เป็นไปได้ของความเป็นพิษต่อเซลล์ที่เกิดจากการยับยั้งการสังเคราะห์กรดไขมันในเซลล์มะเร็งเต้านมของมนุษย์และการปลูกถ่ายวิวิธพันธุ์ การวิจัยโรคมะเร็ง 2000;60:213-8

[20] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. ตัวยับยั้งทางเภสัชวิทยาของการสังเคราะห์กรดไขมันยับยั้งการเจริญเติบโตและการบุกรุกของเซลล์มะเร็งไต วารสารระบบทางเดินปัสสาวะ 2008;180:729-36