การพัฒนาการบำบัดสำหรับกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังลีบ: มุมมองสำหรับกล้ามเนื้อเสื่อมและความผิดปกติของระบบประสาท ตอนที่ 1

เชิงนามธรรม

ความเป็นมา: มีความพยายามหลักๆ ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาในการพัฒนาและปรับปรุงวิธีการรักษาโรคกล้ามเนื้อลีบส่วนใกล้เคียง (SMA) การเปิดตัว Nusinersen/Spinraza™ ในรูปแบบการบำบัดด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์แบบ antisense, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ ในรูปแบบการบำบัดด้วยยีนที่ใช้ AAV{0}} และ Risdiplam/Evrysdi™ ที่เป็นตัวดัดแปลงโมเลกุลขนาดเล็กของการประกบ pre-mRNA ได้กำหนดมาตรฐานใหม่สำหรับการรบกวน กับการเสื่อมของระบบประสาท

กล้ามเนื้อกระดูกสันหลังลีบส่วนใกล้เคียง (SMA) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่พบบ่อยซึ่งส่งผลต่อระบบประสาทของร่างกาย ทำให้กล้ามเนื้อของร่างกายค่อยๆ ลีบและลดลง ผู้ที่เป็นโรค SMA มักเผชิญกับความท้าทายทั้งทางร่างกายและชีวิต แต่ความจำของพวกเขาก็ยังดีพอๆ กับคนส่วนใหญ่

ไม่มีหลักฐานว่า SMA ส่งผลต่อความจำ ผู้ป่วย SMA จำนวนมากแสดงประสิทธิภาพของหน่วยความจำที่เพิ่มขึ้น อาจเป็นเพราะพวกเขาต้องเผชิญกับความท้าทายมากมายในชีวิต ผู้ป่วย SMA จำเป็นต้องจดจำข้อมูล เช่น เวชระเบียน ขนาดยา และข้อห้าม เพื่อรักษาสุขภาพและคุณภาพชีวิตที่ดี พวกเขายังต้องรักษาจิตใจให้แจ่มใสเพื่อรับมือกับความท้าทายในชีวิตประจำวัน เช่น การจัดการตารางเวลา และการจัดการเรื่องการเงิน

แม้ว่าผู้ป่วยโรค SMA อาจต้องการการสนับสนุนและความช่วยเหลือเพิ่มเติมเพื่อรับมือกับความท้าทายในชีวิตที่พวกเขาเผชิญ แต่ก็ไม่ได้หมายความว่าความสามารถทางปัญญาและความจำของพวกเขาจะถูกทำลายลง ความสามารถในการคิด ระดับสติปัญญา และความสามารถในการเรียนรู้ของพวกเขาเหมือนกับคนทั่วไป และพวกเขาสามารถทำงานและกิจกรรมต่างๆ ให้สำเร็จได้ด้วยความพยายามและการสนับสนุนที่เหมาะสม

ในครอบครัวและชุมชนของผู้ป่วย SMA เราควรมุ่งเน้นไปที่การสนับสนุนและความช่วยเหลือที่พวกเขาต้องการเพื่อช่วยให้พวกเขารับมือกับความท้าทายต่างๆ ในเวลาเดียวกัน เราควรมองผู้ป่วย SMA ในเชิงบวก เข้าใจอาการของตนเอง และเคารพความคิดและความปรารถนาของพวกเขา ผู้ที่มี SMA มีจิตใจและความทรงจำที่ทรงพลังพอๆ กัน และพวกเขายังต้องได้รับความเคารพและชื่นชมเพื่อที่จะบรรลุความฝันและความปรารถนาของตนเองด้วย จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola ยังสามารถควบคุมความสมดุลของสารสื่อประสาท เช่น การเพิ่มระดับของอะเซทิลโคลีนและปัจจัยการเจริญเติบโต สารเหล่านี้มีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ

เนื้อหาหลัก: การบำบัดสำหรับ SMA ได้รับการออกแบบมาเพื่อรบกวนพื้นฐานระดับเซลล์ของโรคโดยการปรับเปลี่ยนการต่อเชื่อม pre-mRNA และเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน Survival Motor Neuron (SMN) ซึ่งแสดงออกในระดับต่ำในความผิดปกตินี้เท่านั้น

กลยุทธ์ที่สอดคล้องกันยังสามารถนำไปใช้กับกลไกของโรคอื่น ๆ ที่เกิดจากการสูญเสียการทำงานหรือการเปลี่ยนแปลงการทำงานที่เป็นพิษ การพัฒนาวิธีการรักษาสำหรับ SMA ขึ้นอยู่กับการใช้ระบบการเพาะเลี้ยงเซลล์และแบบจำลองเมาส์ ตลอดจนการทดลองทางคลินิกที่เป็นนวัตกรรมใหม่ ซึ่งรวมถึงการอ่านข้อมูลที่แต่เดิมได้รับการแนะนำและปรับให้เหมาะสมในการศึกษาพรีคลินิก

สรุปไว้ในส่วนแรกของการทบทวนนี้ ส่วนที่สองกล่าวถึงการพัฒนาและมุมมองในปัจจุบันเกี่ยวกับโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งด้านข้าง กล้ามเนื้อเสื่อม โรคพาร์กินสัน และโรคอัลไซเมอร์ ตลอดจนอุปสรรคที่ต้องเอาชนะเพื่อแนะนำการบำบัดด้วย RNA และการบำบัดด้วยยีนสำหรับความผิดปกติเหล่านี้

สรุป: การบำบัดโดยใช้ RNA มีโอกาสในการพัฒนาการบำบัดสำหรับความผิดปกติทางระบบประสาทที่ซับซ้อน เช่น เส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic กล้ามเนื้อเสื่อม โรคพาร์กินสัน และโรคอัลไซเมอร์

ประสบการณ์ที่ได้จากยาใหม่เหล่านี้สำหรับ SMA และประสบการณ์ในการบำบัดด้วยยีน AAV สามารถช่วยขยายขอบเขตของแนวทางปัจจุบันในการแทรกแซงกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาในการเสื่อมของระบบประสาท

คำสำคัญ: โรคโมโตนิวรอน โรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม โรคกล้ามเนื้อ กล้ามเนื้อกระดูกสันหลังลีบ โรคอะไมโอโทรฟิค แลเทอรัล สเคลอโรซิส กล้ามเนื้อเสื่อม โรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน การทดลองทางคลินิก ยีนบำบัด

พื้นหลัง

ภาวะกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังลีบ (SMA) เป็นรูปแบบที่พบบ่อยที่สุดของโรคประสาทและกล้ามเนื้อในเด็กที่ถึงแก่ชีวิต โดยมีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถอยอัตโนมัติ มีสาเหตุมาจากการกลายพันธุ์ของการสูญเสียการทำงานแบบโฮโมไซกัส (LOF) ของยีน SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] บนโครโมโซม 5 (5q13.2) ของมนุษย์

ดังนั้นแนวทางการรักษาจนถึงขณะนี้จึงมุ่งเน้นไปที่การฟื้นฟูการแสดงออกของ SMN สถาปัตยกรรมเฉพาะบนโครโมโซม 5 ของมนุษย์ที่มียีน SMN ที่สอง (SMN2) มีหน้าที่รับผิดชอบในการผลิตเซลล์ของโปรตีน SMN ในระดับต่ำซึ่งไม่เพียงพอต่อการรักษาโครงสร้างและการทำงานของเซลล์ประสาทสั่งการ SMN2 แตกต่างจาก SMN1 ด้วยการเปลี่ยนผ่าน C ถึง T เดี่ยวใน exon 7 ซึ่งนำไปสู่การข้ามที่เพิ่มขึ้นของ exon 7 [180,206]

ดังนั้น วิธีการยับยั้งการต่อรอยทางเลือกของเอ็กซอนนี้ และการบำบัดด้วยยีนที่ใช้ AAV9- เพื่อเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน SMN ในเซลล์ประสาทสั่งการได้นำไปสู่ความสำเร็จในการรักษาความเสื่อมของเซลล์ประสาทสั่งการในโรคนี้ การฟื้นฟูการแสดงออกของโปรตีนยังเป็นเป้าหมายหลักสำหรับการบำบัดด้วย การพัฒนาใน Duchenne- และ Becker-typemกล้ามเนื้อ dystrophies [52, 72, 155]

ปัจจุบันมีการทดสอบการรักษาด้วย Tus, การรักษาด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์และยีนบำบัดในความผิดปกติเหล่านี้ ประสบการณ์ในการรักษาดังกล่าวมีความก้าวหน้าอย่างรวดเร็ว และยังส่งผลต่อการพัฒนาการบำบัดสำหรับความผิดปกติทางระบบประสาทอื่นๆ เช่น โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (ALS)

การบำบัดด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์ไม่เพียงแต่ให้โอกาสในการเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน เช่น SMN เท่านั้น แต่ยังเป็นการยับยั้งการแสดงออกของโปรตีนกลายพันธุ์ด้วยการทำงานทางพยาธิวิทยาในความผิดปกติทางระบบประสาทอื่นๆ

สิ่งนี้นำเสนอโอกาสทางเทคนิคเพิ่มเติมสำหรับการรบกวนกลไกการเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ การทบทวนของเราสรุปการพัฒนาของ antisense oligonucleotide (ASO) และการบำบัดด้วยยีนสำหรับ SMA โดยอ้างอิงจากการค้นหาวรรณกรรมผ่าน PubMed.gov และข้อมูลที่เผยแพร่จาก https://clinicaltrials.gov

ส่วนที่สองกล่าวถึงโอกาสและความท้าทายที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาแนวทางเหล่านี้ในการรักษาความผิดปกติของระบบประสาทและกล้ามเนื้อเสื่อมอื่นๆ

กล้ามเนื้อลีบกระดูกสันหลัง (SMA): กลไกของโรคและการระบุเป้าหมายสำหรับการรักษา

การนำเสนอโรคและการจำแนกโรคกล้ามเนื้อกระดูกสันหลัง (SMA)

รูปแบบที่รุนแรงของกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังลีบส่วนใกล้เคียงหรือที่เรียกว่าโรค Werdnig-Hofmann [122, 123, 316] เป็นโรคประสาทและกล้ามเนื้อในเด็กที่เกิดจาก monogenetic ที่พบบ่อยที่สุด

รูปแบบที่รุนแรงกว่าของการฝ่อของกระดูกสันหลังส่วนล่างยังมีอยู่ซึ่งแต่เดิมได้รับการพิจารณาว่าเป็นโรคทางระบบประสาทที่ชัดเจน [160] อย่างไรก็ตาม หลังจากการระบุข้อบกพร่องของยีนที่ซ่อนอยู่[170] ก็เห็นได้ชัดว่าโรคทั้งสองมีสาเหตุมาจากการลบยีน Survival Motor Neuron 1 (SMN1) แบบโฮโมไซกัสบนโครโมโซมของมนุษย์ 5q13.2

5q-SMA ทุกรูปแบบ (ประเภท 1–4) มีอุบัติการณ์ 1/6000–10,000 ทั่วโลก [77, 229, 231, 305]

SMA เป็นไปตามมรดกแบบถอยแบบออโตโซม ความผิดปกติและการสูญเสียมอเตอร์นิวรอนของกระดูกสันหลังเป็นลักษณะทางพยาธิวิทยาที่โดดเด่นที่สุดที่ทำให้เกิดความอ่อนแอและการฝ่อ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มกล้ามเนื้อส่วนใกล้เคียง และการหายใจล้มเหลว SMA แบ่งออกเป็นสี่ประเภทตั้งแต่ประเภทที่รุนแรงที่สุดถึงประเภทที่ 2 ระดับกลาง และรุนแรงกว่านั้น ขึ้นอยู่กับการโจมตีและความรุนแรงของโรค ประเภทที่ 3 และ 4 (เมื่อเริ่มมีอาการในผู้ใหญ่) [69, 70, 78, 230]

การจำแนกประเภทนี้มุ่งเน้นไปที่เหตุการณ์สำคัญที่ประสบความสำเร็จของมอเตอร์เป็นหลัก โดยมีข้อเสียของการทับซ้อนกันบ่อยครั้งระหว่างประเภทต่างๆ ดังนั้นจึงมีการจำแนกประเภทเพิ่มเติมเพื่อครอบคลุมการเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกในฟีโนไทป์ทางคลินิกหลังการบำบัดเช่นกัน การจำแนกประเภทใหม่นี้แยกความแตกต่างระหว่างผู้ดูแลที่ไม่ใช่พี่เลี้ยงเด็ก (ประเภท 1–2) พี่เลี้ยงเด็ก (ประเภท 2–3) และผู้เดิน (ประเภท 3–4)[197] สรุปไว้ในตารางที่ 1

พันธุศาสตร์ SMA

ยีนของเซลล์ประสาทมอเตอร์เอาชีวิตรอดสองยีน: SMN1 และ SMN2

มนุษย์มียีน SMN สองตัว (SMN1 และ SMN2) ภายในบริเวณที่ซ้ำกันบนโครโมโซม 5q Homozygousloss หรือการกลายพันธุ์ของ SMN1 ทำให้เกิด SMA ในขณะที่การสูญเสีย SMN2 มักไม่เกี่ยวข้องกับโรค ในระหว่างวิวัฒนาการ การทำซ้ำของยีน SMN เกิดขึ้นในระยะของไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ [251] ในหนูทดลองและสัตว์ฟันแทะอื่นๆ ยีน Smn จะไม่ทำซ้ำ[263, 264]

SMN1 และ SMN2 แตกต่างกันในนิวคลีโอไทด์เพียงไม่กี่ตัวเท่านั้น สิ่งที่สำคัญที่สุดคือการเปลี่ยน C เป็น T inexon 7 ของ centromeric SMN2 ซึ่งทำให้เกิดการประกบทางเลือกของ exon 7 การถอดเสียงส่วนใหญ่จากยีน SMN2 ขาดโดเมนที่เข้ารหัส exon 7- ส่งผลให้มีโปรตีน SMN ความยาวเต็มเพียง 5–10% ใน เปรียบเทียบกับโปรตีน SMN แบบเต็มความยาว 100% จากการถอดเสียง SMN1 (รูปที่ 1)

ดังนั้น SMN2 สามารถชดเชยการสูญเสีย SMN1 ได้เพียงบางส่วนเท่านั้น [180, 206, 207] ผู้ป่วย SMA ส่วนใหญ่จะมีสำเนา 2–3SMN2 สิ่งนี้ทำให้สามารถผลิตโปรตีน SMN แบบเต็มความยาวระดับเซลล์ได้ประมาณ 10–30% เมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุมที่ดีด้วยสำเนายีน SMN1 ที่สมบูรณ์ ดังนั้นหมายเลขสำเนา SMN2 จึงเป็นตัวดัดแปลงพันธุกรรมที่สำคัญที่สุดของความรุนแรงของโรค SMA [85, 319]

ผู้ป่วย SMA ที่ได้รับผลกระทบอย่างรุนแรงส่วนใหญ่มีการลบ SMN1 แบบหมีโฮโมไซกัส ในขณะที่ผู้ป่วย SMA type2 และ 3 ส่วนใหญ่แสดงให้เห็นว่าไม่มี SMN1 แบบโฮโมไซกัสเนื่องจากการเปลี่ยนยีนของ SMN1 เป็น SMN2 [37, 318]

การแปลงยีนเป็นสาเหตุทั่วไปของการเปลี่ยนแปลงหมายเลขสำเนาของยีน SMN2 โดยเพิ่มหมายเลขสำเนาของยีน SMN2 จาก 2 เป็น 3 หรือ 4 [40] SMN2 สี่ชุดมักจะสร้างโปรตีน SMN ที่ทำงานได้เพียงพอสำหรับฟีโนไทป์ของโรคที่รุนแรง [85, 185] ในผู้ป่วย SMA ประเภท 3 ประมาณ 5% ของผู้ป่วย SMA การกลายพันธุ์แบบจุดจะตรวจพบในยีน SMN1 ส่วนใหญ่จะอยู่ใน exons 6 และ 7 [320]

กรณีดังกล่าวเรียกว่า "สารประกอบเฮเทอโรไซโกต" โดยมีการลบ/การแปลงในอัลลีลหนึ่งและมีการกลายพันธุ์แบบจุดในอีกอัลลีลหนึ่ง

นอกเหนือจาก 5q-SMA แล้ว ยังมีรูปแบบอื่นๆ ของ spinal m Muscleatrophies ซึ่งสามารถจำแนกได้เป็นหมวดหมู่ต่อไปนี้ตามฟีโนไทป์ของโรคและการถ่ายทอดทางพันธุกรรม: autosomal recessive และ autosomal dominant distal spinal mกล้ามเนื้อ atrophies (DSMAs); autosomal dominant proximal กล้ามเนื้อลีบ;autosomal recessive non-5q กล้ามเนื้อกระดูกสันหลังและกระเปาะ; SMA แบบถอย X-linked

ตัวดัดแปลงทางพันธุกรรมใน SMA

การวิเคราะห์การแสดงออกที่แตกต่างกันทั้งการถอดเสียงของ RNA ทั้งหมดจากเซลล์ลิมโฟบลาสต์ ซึ่งได้มาจากพี่น้องที่มี SMN1- บกพร่องและมีฟีโนไทป์ของโรคที่ไม่ลงรอยกัน เผยให้เห็นความสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่างความรุนแรงของโรคและการแสดงออกของ Plastin 3 (PLS3) [224]

PLS3 แมปไปยัง Xq23 [282] ยีนนี้อยู่บนโครโมโซม X และปรากฏเป็นตัวดัดแปลงเฉพาะเพศของ SMA Plastins ได้รับการอนุรักษ์เชิงวิวัฒนาการและทำหน้าที่เป็น modulators ของโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างของเซลล์แอกติน

Tus มีบทบาทสำคัญในการย้ายเซลล์ การยึดเกาะ และการเกิด exo และ endocytosis ตัวดัดแปลงทางพันธุกรรมเพิ่มเติมใน SMA ได้แก่ Neurocalcin delta (NCALD) และ EF-handProtein 1 ที่มีลักษณะคล้าย Calcineurin (CHP1)

โปรตีนทั้งสองทำหน้าที่เป็นตัวเซ็นเซอร์ Ca2+-และโปรตีนที่จับกับ Ca2+- [124, 143, 246]

ตัวดัดแปลงป้องกัน SMA ทั้งสามตัวไม่ได้ทำงานในแอสเซมบลีของ spliceosomal snRNP เนื่องจากพวกเขามีส่วนร่วมในการปรับกระบวนการเซลล์ต่างๆ รวมถึงการช่วยเหลือ endocytosis ที่บกพร่องในเซลล์ที่ขาด Smn และแบบจำลองสัตว์ [64, 124, 143, 246] ตัวดัดแปลง SMA เหล่านี้กลายเป็นเป้าหมายในการรักษาที่มีศักยภาพ

For more information:1950477648nn@gmail.com