การพัฒนาการบำบัดสำหรับกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังลีบ: มุมมองสำหรับกล้ามเนื้อเสื่อมและความผิดปกติของระบบประสาท ตอนที่ 8

กลยุทธ์ที่เน้นกล้ามเนื้อ

กลไกการเกิดโรคของกล้ามเนื้อและระบบประสาทอัตโนมัติใน SMA อาจมีส่วนทำให้เกิดโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระยะหลังในผู้ป่วย SMA ประเภท 2 และ 3 [50] ระดับ SMN ในกล้ามเนื้อและเนื้อเยื่ออื่น ๆ ต่ำมากในหนู SMA ที่เป็นผู้ใหญ่และผู้ป่วย [50, 138]

โรคกล้ามเนื้ออัตโนมัติคือความผิดปกติของระบบประสาทและเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อซึ่งรวมถึงภาวะหลายประเภท เช่น โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งด้านข้างของกล้ามเนื้อ (amyotrophic lateral sclerosis) โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง (myasthenia) และอื่นๆ ความผิดปกติเหล่านี้ไม่เพียงส่งผลต่อการเคลื่อนไหวของกล้ามเนื้อเท่านั้น แต่ยังอาจส่งผลเสียต่อการทำงานของการรับรู้อีกด้วย

อย่างไรก็ตาม ทัศนคติเชิงบวกสามารถส่งผลดีต่อความผิดปกติของระบบประสาทอัตโนมัติของกล้ามเนื้อและความจำได้ ประการแรก การวิจัยแสดงให้เห็นว่าทัศนคติเชิงบวกสามารถลดความรุนแรงและระยะเวลาของการเจ็บป่วยได้ เมื่อผู้ป่วยเผชิญกับความเจ็บป่วยเหล่านี้อย่างจริงจัง พวกเขาก็เต็มใจที่จะยอมรับการรักษาและการฟื้นตัวมากขึ้น ซึ่งจะช่วยเร่งกระบวนการฟื้นฟูให้เร็วขึ้น นอกจากนี้ ทัศนคติเชิงบวกยังสามารถลดความวิตกกังวลและความหดหู่ของผู้ป่วยเกี่ยวกับโรคนี้ ซึ่งส่งผลเสียต่อความจำและการทำงานของการรับรู้

นอกจากนี้การปรับเปลี่ยนวิถีชีวิตยังเป็นประโยชน์อีกด้วย การออกกำลังกายที่เหมาะสมสามารถปรับปรุงสภาพของกล้ามเนื้อ และส่งเสริมการไหลเวียนโลหิตและการจัดหาออกซิเจน ซึ่งช่วยส่งเสริมการทำงานของการรับรู้ของสมอง นอกจากนี้การรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพก็เป็นปัจจัยสำคัญเช่นกัน อาหารที่มีคุณค่าทางโภชนาการสามารถให้วิตามินและแร่ธาตุจำนวนมาก ซึ่งสามารถช่วยปรับปรุงภูมิคุ้มกันและความต้านทานของร่างกาย จึงช่วยลดความเสี่ยงต่อโรคอื่นๆ

ด้วยความช่วยเหลือจากกรอบความคิดเชิงบวกและวิถีชีวิตที่มีสุขภาพดี ผู้ที่มีความผิดปกติของกล้ามเนื้ออัตโนมัติสามารถมีชีวิตที่มีกำลังและพลังงานมากขึ้น แม้ว่าโรคเหล่านี้จะหลีกเลี่ยงไม่ได้ แต่วิถีชีวิตที่มีสุขภาพดีสามารถช่วยลดผลกระทบด้านลบที่มีต่อเรา และช่วยพัฒนาความจำและการทำงานของสมองได้เป็นอย่างดี ดังนั้นเราจึงควรมองโลกในแง่ดี เผชิญกับความท้าทาย และพยายามใช้ชีวิตอย่างมีสุขภาพที่ดีที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ และก้าวไปในทิศทางของการพัฒนาเชิงบวก จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola ยังสามารถควบคุมความสมดุลของสารสื่อประสาท เช่น การเพิ่มระดับของอะเซทิลโคลีนและปัจจัยการเจริญเติบโต สารเหล่านี้มีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงหน่วยความจำระยะสั้น

เพื่อป้องกันการสูญเสียมวลกล้ามเนื้อ จึงมีการเสนอการยับยั้งไมโอสแตตินเป็นทางเลือกหนึ่ง เนื่องจากปัจจัยการเจริญเติบโต/ความแตกต่างที่หลั่งออกมานี้ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงลบของการเติบโตและขนาดของเส้นใยกล้ามเนื้อโครงร่าง [169, 191, 332]

โดยปกติกิจกรรมของ Myostatin จะถูกยับยั้งโดย follistatin และ myostatin propeptide [118] การศึกษาครั้งแรกที่มีการยับยั้ง myostatin ในรูปแบบ SMA ที่รุนแรงไม่ได้แสดงผลที่มีนัยสำคัญ[248, 284]

สิ่งที่น่าสนใจคือผลของการยับยั้งไมโอสแตตินนั้นแข็งแกร่งกว่าในแบบจำลองเมาส์ที่มีรูปแบบ SMA ที่อ่อนกว่า โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระยะหลังของโรค การยับยั้งการทำงานของมัยโอสแตตินดูเหมือนว่าจะมีผลเชิงบวกต่อการทำงานของมอเตอร์และการอยู่รอด เช่นเดียวกับการเสื่อมของกล้ามเนื้อและกระดูก [86,179, 331]

SRK-015/Apitegromap คือโมโนโคลนอลแอนติบอดีแบบคัดเลือกที่ปิดกั้นไมโอสแตติน [86, 236] ขณะนี้อยู่ระหว่างการตรวจสอบในการศึกษา TOPAZ ระยะที่ 2 สำหรับผู้ป่วย SMA ประเภท 2 และประเภท 3 จำนวน 57 ราย ที่ได้รับ Nusinersen (กลุ่มผู้ป่วยนอก; 2–20 มก./กก.)

ในกลุ่มผู้ป่วยที่ไม่ใช่ผู้ป่วยนอก (20 มก./กก.) ทดสอบทั้งในรูปแบบการบำบัดเดี่ยวและใช้ร่วมกับยานูซิเนอร์เซน ในทำนองเดียวกัน สารกระตุ้นโทรโปนิน Reldesemtiv (CK-2127107) ถือเป็นอีกตัวกระตุ้นของการฝ่อของกล้ามเนื้อและการสูญเสีย ของความแข็งแรงของกล้ามเนื้อ โมเลกุลนี้ออกฤทธิ์โดยการชะลอการปล่อยแคลเซียมจากโทรโปนินคอมเพล็กซ์ และทำให้ปฏิกิริยาซาร์โคเมียร์ตอบสนองต่อแคลเซียมไวขึ้น [130] ส่งผลให้มีการหดตัวเพิ่มขึ้น

สิ่งสำคัญที่สุดคือขยายการตอบสนองความถี่ของกล้ามเนื้อโครงร่างต่อการกระตุ้นเส้นประสาท [9] Reldesemtiv ได้รับการศึกษาในการศึกษาแบบปกปิดสองทาง สุ่มตัวอย่าง ควบคุมด้วยยาหลอก ระยะที่ 2 (NCT02644668) ในสองกลุ่มรุ่น การใช้ยา Reldesemtiv ครั้งเดียวทางปากได้รับการยอมรับเป็นอย่างดี ไม่ว่าการรักษานี้จะช่วยเพิ่มการทำงานของมอเตอร์หรือไม่นั้นขณะนี้ได้มีการตรวจสอบกับกลุ่มผู้ป่วย SMA ที่มีขนาดใหญ่ขึ้น [258]

ปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลินของมนุษย์ 1 (IGF1) ซึ่งได้แสดงให้เห็นศักยภาพในการป้องกันระบบประสาทในแบบจำลองเมาส์สำหรับ SMA แล้ว ยังได้รับการทดสอบในแบบจำลองเมาส์ SMARD1/DSMA1 (เมาส์ Nmd2J) หนู Nmd2J มีภาวะพร่อง IGF-1- และแสดงการควบคุมตัวรับ IGF-1 ที่เพิ่มขึ้นในกล้ามเนื้อน่องและกะบังลม ซึ่งไม่พบในไขสันหลัง [159]

การขาด Te IGF-1 สามารถชดเชยได้โดยการใช้ยา pegylatedIGF ของมนุษย์-1 การใช้งานภายนอกนี้ทำให้ความแตกต่างของเส้นใยกล้ามเนื้อในไดอะแฟรมเป็นปกติ และนำไปสู่การช่วยเหลือบางส่วนในกล้ามเนื้อน่อง [159] น่าเสียดายที่ผลชดเชยของ PEG-IGF-1 ไม่สามารถต่อต้านการฝ่อได้ ร่างกายเซลล์และการสูญเสียแอกซอนของ motoneurons ไม่ได้ลดลงโดยการรักษาด้วย IGF-1 ในหนู Nmd2J [159]

โอลิโกนิวคลีโอไทด์และการบำบัดด้วยยีนที่เหนือกว่า SMA สำหรับความผิดปกติของระบบประสาทและกล้ามเนื้ออื่นๆ

การบำบัดด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์ส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่การเงียบของยีนและการปรับการถอดเสียงและการประกบกัน เนื่องจากโอลิโกนิวคลีโอไทด์มักจะมีปฏิกิริยากับโมเลกุลเป้าหมายผ่านการจับคู่เบสเสริม สารประกอบตะกั่วที่จำเพาะต่อยีนจึงสามารถได้มาจากลำดับปฐมภูมิของยีนเป้าหมาย

นอกจากนี้ การปรับเปลี่ยนเพื่อเพิ่มการดูดซึม เช่น การส่งผ่านพลาสมาเมมเบรนอย่างเหมาะสม และเพิ่มความต้านทานต่อนิวคลีเอสก็เป็นไปได้และทำได้สำเร็จแล้ว [182]

นอกจากนี้ เครื่องมือชีวสารสนเทศยังช่วยให้สามารถหลีกเลี่ยงผลกระทบต่อเป้าหมายที่คาดการณ์ได้ ในแง่ของการประยุกต์ใช้ ASO สำหรับการรักษาเฉพาะบุคคล ยังเป็นไปได้ที่จะกำหนดเป้าหมายลำดับเฉพาะของผู้ป่วยในอัลลีลที่เฉพาะเจาะจง เช่น single nucleotidepolymorphisms (SNPs) หรือการถอดเสียงการกลายพันธุ์ที่มีการแพร่กระจายซ้ำซึ่งเป็นสาเหตุของโรคหายาก ซึ่งปรากฏเป็นข้อได้เปรียบเหนือการตรวจคัดกรองแบบเดิมสำหรับ โมเลกุลขนาดเล็กโดยอาศัยผลกระทบต่อกลไกเป้าหมายระดับเซลล์ที่กำหนดไว้

แม้ว่าโมเลกุลขนาดเล็กยังมีข้อดีของการประยุกต์ใช้อย่างเป็นระบบ แต่โดยปกติแล้วพวกมันต้องการการวิเคราะห์ทางพิษวิทยาอย่างกว้างขวางและการปรับทางเคมีให้เหมาะสมเพื่อลดผลกระทบนอกเป้าหมาย ASO ถูกจัดประเภทเป็น ASO ที่มีคุณสมบัติ RNase H และ ASO สเตอริกบล็อกที่ไม่มีการทำงานของ RNase H

โอลิโกนิวคลีโอไทด์ของ Stericblock สามารถรบกวนปฏิกิริยาระหว่าง transcriptRNA–RNA และ/หรือ RNA–protein และลำดับของมาสก์เฉพาะภายในทรานสคริปต์เป้าหมาย [250] ส่วนใหญ่จะใช้สำหรับการปรับการประกบทางเลือกเพื่อแยกออก (การข้าม exon) หรือคงไว้ซึ่ง exon เฉพาะ (การรวม exoninclusion) ในกรณีเหล่านี้ สัญญาณการประกบของโอลิโกนิวคลีโอไทด์ 'มาส์ก' จะแปลงสัญญาณที่มองไม่เห็นไปยังส่วนประกบ

สิ่งนี้นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในเหตุการณ์การประกบกัน เช่น SMN2 exon 7 retention [277] ต่อไปนี้ เราจะให้ภาพรวมของการประยุกต์ใช้ ASO ในปัจจุบันในความผิดปกติของระบบประสาทและกล้ามเนื้อนอกเหนือจาก SMA

การบำบัดด้วย ASO ในเส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic (ALS) เส้นโลหิตตีบด้านข้าง Amyotrophic เป็นโรค motoneuron ที่ร้ายแรง โดยส่วนใหญ่เริ่มมีอาการในผู้ใหญ่ 10% ของกรณี ALS เป็นแบบครอบครัว (fALS) ในขณะที่กรณีที่เหลือถือเป็น "ประปราย" (sALS) โดยไม่มีประวัติครอบครัวที่ชัดเจน[150] การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมแบบขยายได้ค้นพบยีนหลักทั้งหมดสำหรับรูปแบบ monogenetic ของ ALS [42]

อย่างไรก็ตาม คำถามที่ว่าการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องส่งผลต่อการทำงานของผลิตภัณฑ์ยีนที่เกี่ยวข้องอย่างไร เกือบทุกกรณีไม่ได้รับคำตอบอย่างเหมาะสม สิ่งนี้มีผลกระทบต่อการพัฒนากลยุทธ์การรักษาโดยใช้พื้นฐานทางพันธุกรรม ในกรณีที่การกลายพันธุ์ทำให้เกิดการสูญเสียฟังก์ชัน (LOF) จำเป็นต้องออกแบบแนวทางที่เกี่ยวข้องเพื่อสร้างฟังก์ชันนี้ขึ้นมาใหม่

การกลายพันธุ์ที่ได้รับจากการทำงาน (GOF) จะต้องมีการปิดล้อม/ยับยั้งยีนที่กลายพันธุ์และผลิตภัณฑ์ของมัน อย่างไรก็ตาม การลดการแสดงออกของยีนที่กลายพันธุ์ยังส่งผลต่อการแสดงออกของอัลลีลที่ไม่ได้รับผลกระทบ การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ที่อธิบายไว้สำหรับรูปแบบทางครอบครัวของ ALS แสดงรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่โดดเด่น และบ่งบอกถึงกลไก GOF เช่น การรวมตัวของโปรตีนหรือการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของโปรตีนที่ส่งผลต่อกระบวนการเซลล์ที่จำเป็น [290 ]

อย่างไรก็ตาม มีหลักฐานว่า GOF และ LOF มารวมกันในการกลายพันธุ์ของยีนที่ทำให้เกิด ALS เช่นการขยายตัวแบบ intronic ของ C9ORF72 [278, 290] สถานการณ์นี้ต้องใช้กลยุทธ์ที่ส่งผลต่อยีนกลายพันธุ์และการถอดเสียงเท่านั้น ในที่นี้เราจะยกตัวอย่างการประยุกต์ใช้ ASO ในกรณีของ SOD1, C9ORF72 และ FUS และตัวดัดแปลง GeneALS

For more information:1950477648nn@gmail.com