การพัฒนาการบำบัดสำหรับกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังลีบ: มุมมองสำหรับกล้ามเนื้อเสื่อมและความผิดปกติของระบบประสาท ตอนที่ 4

กลยุทธ์โอลิโกนิวคลีโอไทด์แบบแอนติเซนส์ Nusinersen/Spinraza™: แนวทาง ASO

ASO เป็นกรดนิวคลีอิกสังเคราะห์สายสั้นที่จับกับ target-RNA โดยการจับคู่เบสเสริมเพื่อปรับความเสถียร โครงสร้าง และการทำงานของ RNA [247] Nusinersen เป็น 18-mer ASO ที่ถูกดัดแปลงโดย 2'-O-2-methoxyethyl ฟอสโฟโรไทโอเอตเพื่อป้องกันการย่อยสลายอย่างรวดเร็ว

ด้วยการพัฒนามาตรฐานการครองชีพของมนุษย์อย่างต่อเนื่อง ผู้คนจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ เริ่มให้ความสนใจกับปัญหาสุขภาพของตนเอง สิ่งสำคัญประการหนึ่งคือความทรงจำ หลายๆ คนพบว่าความจำของตนเองค่อยๆ ลดลง และวิธีปรับปรุงความจำกลายเป็นสิ่งที่สำคัญมาก

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การศึกษาพบว่ามีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างสายสั้นของกรดนิวคลีอิกและความทรงจำ สายสั้นของกรดนิวคลีอิกเป็นโมเลกุลออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่ควบคุมระบบประสาทและระบบภูมิคุ้มกัน และความทรงจำถือเป็นหน้าที่ที่สำคัญที่สุดอย่างหนึ่งของสมองของเรา

สายโซ่สั้นของกรดนิวคลีอิกสามารถเพิ่มความมีชีวิตชีวาของระบบประสาทโดยการส่งเสริมการซ่อมแซมและการควบคุมระบบประสาท ทำให้สมองคล่องตัวมากขึ้นและปรับปรุงความจำ นอกจากนี้กรดนิวคลีอิกสายสั้นยังสามารถลดไขมันในเลือดและความดันโลหิต และส่งเสริมสุขภาพหัวใจและหลอดเลือด ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความสามารถในการเผาผลาญของร่างกายและทำให้ร่างกายมีสุขภาพที่ดีขึ้น

แม้ว่าการทำงานของสมองที่ลดลงจะเป็นปรากฏการณ์ทางธรรมชาติ แต่เราสามารถรักษาความจำของเราได้ในบางวิธี เช่น โดยการกินอาหารสายสั้นที่มีกรดนิวคลีอิกสูง เช่น สาหร่ายทะเล สาหร่ายทะเล เต้าหู้ เป็นต้น ขณะเดียวกันก็เป็นประจำ การออกกำลังกายและการรักษานิสัยการใช้ชีวิตที่ดีสามารถช่วยปรับปรุงความจำของเราได้เช่นกัน

ในสังคมยุคใหม่ ความทรงจำเป็นสิ่งสำคัญมากสำหรับทุกคน เราควรใส่ใจกับความสัมพันธ์ระหว่างสายสั้นของกรดนิวคลีอิกกับความทรงจำ และใช้วิธีการต่างๆ เพื่อปรับปรุงความจำของเรา และทำให้ชีวิตของเรามีพลังงานและความมีชีวิตชีวามากขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche Deserticola มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้อง สุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ การเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังอาจป้องกันการพัฒนาของความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทอีกด้วย

คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ

ได้รับการออกแบบมาเพื่อบล็อกการเชื่อมโยงของ hnRNPA1 กับตัวเก็บเสียงประกบแบบ intronic N1-(ISS-N1) โมทีฟ อินอินตรอน 7 ของยีน SMN2 บล็อกของ hnRNP A1 ที่เชื่อมโยงกับโดเมนนี้จะขัดขวางไซต์ตัวยับยั้งรอยต่อและส่งเสริมการรวม exon 7 ใน pre-mRNA ที่ได้มาจากยีน SMN2 [128]

เนื่องจากขนาดของมัน ASO จึงไม่สามารถข้ามอุปสรรคเลือดและสมอง (BBB) ​​ได้ และต้องใช้โดยการบริหารช่องไขสันหลัง เพื่อที่พวกมันจะถูกนำโดยเซลล์ประสาทสั่งการจากน้ำไขสันหลัง (CSF)

Nusinersen เป็นยาตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษา SMA โดย FDA ในเดือนธันวาคม 2016 และโดย EMA ในเดือนมิถุนายน 2017 ขณะนี้ มีรายงานการทดลองทางคลินิก 31 รายการโดย https://clinicaltrials.gov ในที่นี้เราจะรายงานการศึกษาที่เลือกสรรซึ่งมุ่งเน้นไปที่การค้นพบขนาดยาด้วยข้อมูลที่เปิดเผยแล้ว การทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ครั้งแรกกับ Nusinersen (CS1, NCT01494701 และ CS10,NCT01780246) ดำเนินการกับผู้ป่วย 28 ราย (อายุ 2 ถึง 14 ปี) ที่มี SMA ประเภท 2 และประเภท 3

การศึกษานี้ให้หลักฐานว่าการส่ง Nusinersen ครั้งเดียวทางช่องไขสันหลัง (1 มก., 3 มก., 6 มก. หรือ 9 มก.) มีความปลอดภัยและผู้ป่วยสามารถทนได้ดี Nusinersen เพิ่มระดับ SMNprotein มากกว่าสองเท่าในน้ำไขสันหลังในกลุ่มบำบัดขนาด 6 มก. และ 9 มก.

สิ่งนี้มาพร้อมกับการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการทำงานของมอเตอร์ ซึ่งแสดงโดยคะแนน Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) ในกลุ่มขนาด 9 มก. [44] การศึกษาแบบ open-labelstudy ระยะที่ 2 (CS3A; NCT01839656) กับผู้ป่วย SMA ประเภท 1 ที่มีสำเนา SMN2 จำนวน 2-3 ชุด (อายุ 3 สัปดาห์ถึง 6 เดือน) ดำเนินการด้วย Nusinersen หลายขนาด ผู้ป่วยสี่รายได้รับปริมาณเพิ่มขึ้นตั้งแต่ 6 ถึง 12 มก. และผู้ป่วย 16 รายได้รับการฉีดเข้าช่องไขสันหลังขนาด 12 มก.

ผู้ป่วยในกลุ่มขนาด 12 มก. แสดงความสำเร็จที่เพิ่มขึ้นในเหตุการณ์สำคัญด้านพัฒนาการของการเคลื่อนไหวในคะแนนการตรวจทางประสาทวิทยาของทารก Hammersmith -2 (HINE-2) (จากการตรวจวัดพื้นฐานจนถึงการนัดตรวจครั้งล่าสุด p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

ความน่าจะเป็นของการรอดชีวิตโดยปราศจากการช่วยหายใจอย่างถาวรก็เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเช่นกัน

การตรวจเนื้อเยื่อหลังชันสูตรเผยให้เห็นการกระจายตัวของ Nusinersen ทั่วไขสันหลังอย่างสม่ำเสมอ รวมถึง motoneurons และสมองที่ใกล้เคียงกับการรวม exon 7 ที่ได้รับการปรับปรุงใน SMN2 และการเพิ่มขึ้นของโปรตีน SMN [88] การศึกษาครั้งต่อไปด้วยการรักษาด้วย Nusinersen ในผู้ป่วย 28 รายที่มี SMAtype 2 และประเภท 3 (อายุ 2-5 ปี) เป็นเวลาประมาณ 3 ปีแสดงให้เห็นประโยชน์ในระยะยาว (CS2; NCT01703988 และ CS12; NCT02052791)

ผู้ป่วยเริ่มต้นด้วยขนาดยาที่เพิ่มขึ้น (3, 6, 9, 12 มก. ในช่วง 253 วัน) ตามด้วยระยะเวลาการรักษาด้วยยา 12 มก. ทุก 6 เดือน เป็นเวลานานกว่าสองปี (CS12) [54] ตามด้วยการศึกษาของ SHINE (NCT02594124) ผ่านทางการสมัคร Nusinersen ขนาด 12 มก. อย่างต่อเนื่อง เพื่อประเมินผลทางคลินิกในระยะยาวของ Nusinersen

การรักษาในช่วงสามปีแรกส่งผลให้การทำงานของมอเตอร์ดีขึ้นและการรักษาเสถียรภาพของโรค แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากประวัติโรคตามธรรมชาติ ผู้เข้าร่วมที่เริ่มมีอาการ SMA ในภายหลังใน CS2/CS12/SHINE แสดงระยะการเดินที่เพิ่มขึ้นซึ่งไม่ได้สังเกตในกลุ่มประวัติศาสตร์ธรรมชาติ [210] พร้อมการรักษาเสถียรภาพของความเมื่อยล้าและการปรับปรุงการทำงานของผู้ป่วยนอกตลอดการรักษาด้วย Nusinersen (~ 5.5 ปี) [209]

ผลลัพธ์ระยะที่ 1/2 สนับสนุนการออกแบบการศึกษาระยะที่ 3 ขนาดใหญ่ แบบหลายศูนย์ แบบสุ่ม มีการควบคุมแบบหลอก ร่วมกับ Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) ในผู้ป่วย SMA ประเภท 1 และ CHERISH (NCT02292537) ในผู้ป่วย SMA ประเภท 2 การศึกษา ENDEAR (NCT02193074 ) รวมผู้ป่วย SMAtype 1 จำนวน 122 รายที่อายุ 7 เดือนหรือน้อยกว่า พวกเขาได้รับการสุ่มเพื่อรับ Nusinersen หลายครั้งหรือการทำหัตถการหลอกลวงในอัตราส่วน 2 ต่อ 1 [89] ในการศึกษา CHERISH (NCT02292537) เด็ก 126 คนได้รับการสุ่มเลือกในอัตราส่วน 2:1 เพื่อรับ Nusinersen 12 มก. หลายขนาด หรือขั้นตอนหลอกลวง

อายุเฉลี่ยที่เริ่มมีอาการคือ 4 ปี (2–9 ปี) ในกลุ่ม Nusinersen และ 3 ปี (2–7 ปี) ในกลุ่มควบคุม [196] ในการศึกษาทั้งสอง เด็กที่ได้รับการรักษามีพัฒนาการด้านการเคลื่อนไหวที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม ในการศึกษา ENDEAR การรอดชีวิตโดยรวมในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย Nusinersen สูงกว่าในกลุ่มควบคุม

มีการสังเกตที่น่าทึ่งมาก เนื่องจากทารกที่มีระยะเวลาโรคสั้นกว่าเมื่อเริ่มมีอาการมีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์จาก Nusinersen มากกว่าทารกที่มีระยะเวลาโรคนานกว่า ช่วงเวลาสำคัญของการเริ่มต้นการรักษาด้วย Nusinersen เพื่อประโยชน์สูงสุดในการรักษา อยู่ระหว่างการตรวจสอบในการศึกษาระยะที่ 2 ของผู้ป่วยก่อนแสดงอาการ (NURTURE, NCT02386553)

ผู้ป่วยที่รวมไว้ 25 รายยังมีชีวิตอยู่และไม่ต้องการการช่วยหายใจแบบถาวร ผู้ป่วยทุกคนสามารถนั่งได้โดยไม่ต้องมีคนช่วยและสามารถเดินได้โดยมีหรือไม่มีความช่วยเหลือ และยังไม่มีการช่วยหายใจ [59] ในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2559 Nusinersen/Spinraza™ มีจำหน่ายในขนาดที่แนะนำ 12 มก. ต่อการรักษาสำหรับผู้ป่วยทุกราย ปัจจุบันความปลอดภัยและประสิทธิภาพของขนาดยาที่สูงขึ้นเป็นจุดสนใจของ DEVOTEstudy (NCT04089566) DEVOTE แบ่งออกเป็นส่วน A, B และ C

ส่วนที่ A เป็นการศึกษาแบบ open-label ที่มุ่งเน้นไปที่ความปลอดภัยและความทนทานของ Nusinersen (ขนาดยาเริ่มต้น 3×28 มก. และขนาดยาปกติ 2×28 มก.) ส่วน B ควรแสดงให้เห็นว่าปริมาณที่สูงขึ้นจะช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ของผู้เข้าร่วมที่วัดโดย CHOP INTEND และความสามารถด้านการเคลื่อนไหว

ส่วนนี้ได้รับการออกแบบให้เป็นการศึกษาแบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้าน มีกลุ่มควบคุมแบบแอคทีฟกับทารกและผู้ป่วย SMA ที่เริ่มมีอาการในภายหลัง ผู้ป่วยจะได้รับขนาดยาเริ่มต้นที่ 4×12 มก. ตามด้วยขนาดยาเริ่มต้น 2×12 มก. หรือขนาดยาเริ่มต้น 2×50 มก. และขนาดยาเริ่มต้น 2×28 มก.

ผู้เข้าร่วมที่ได้รับ Nusinersen ขนาด 12 มก. ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA จะทำหน้าที่เป็นตัวควบคุม ส่วน C แบบ open-label จะประเมินความปลอดภัยและความทนทานของผู้ป่วยระยะเปลี่ยนผ่านที่ได้รับการรักษาด้วย Nusinersen เป็นเวลาอย่างน้อยหนึ่งปี

พวกเขาจะได้รับขนาดยาเริ่มต้น 20 มก. เพียงครั้งเดียว ตามด้วยขนาดยาปกติ 28 มก. สองครั้งที่สี่และแปดเดือนหลังจากเริ่มการรักษา จากนั้น การทดลอง DEVOTE จะตามมาด้วยการศึกษาส่วนขยาย open-label ONWARD (NCT04729907) ซึ่งเป็นการขยายเวลาระยะยาว

โครงการการเข้าถึงแบบขยาย (EAP) สำหรับ Nusinersen ได้รับการริเริ่มในหลายประเทศเพื่อตรวจสอบประโยชน์ในการรักษาด้วยการปรับปรุงการทำงานของมอเตอร์ [10, 83,100, 199, 232] การศึกษาสองเรื่องเกี่ยวกับผู้ป่วย SMA ที่เป็นผู้ใหญ่ (อายุเฉลี่ย 16–65 และ 18–72) ได้รับการรายงานโดย Hagenacker และคณะ และ Maggi และคณะ [111, 184] ผลลัพธ์หลักในการศึกษาทั้งสองคือการเพิ่มขึ้นของคะแนน HFMSE

แม็กกี้และคณะ รายงานเพิ่มเติมว่าคะแนน RULM (Revised Upper Limb Module) มีการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ดูแล [184] การศึกษาทั้งสองแสดงหลักฐานยืนยันความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ Nusinersen ในผู้ป่วย SMA ประเภทที่ 2 และประเภทที่ 3

For more information:1950477648nn@gmail.com