Microbubbles เป้าหมาย: แอปพลิเคชั่นใหม่สำหรับการรักษานิ่วในไต

กฤษณะ รามาสวามี, วาเนสซ่า มาร์กซ์*

โรคนิ่วในไตเป็นโรคประจำถิ่น Extracorporeal shockwave lithotripsy เป็นความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีครั้งใหญ่ครั้งแรกที่ใช้คลื่นกระแทกที่เน้นเพื่อแยกเศษหินในไตหรือท่อไต คลื่นกระแทกทำให้เกิดการก่อตัวของฟองอากาศคาวิเทชั่น ซึ่งการยุบตัวจะปล่อยพลังงานที่หิน และพลังงานก็แตกออกเป็นชิ้นเล็กชิ้นน้อยไตหินเป็นชิ้นเล็ก ๆ พอที่จะผ่านไปได้เอง สามารถใช้แนวคิดของ microbubbles โดยไม่มีเครื่องขนาดใหญ่ได้หรือไม่? ความก้าวหน้าทางตรรกะคือการผลิต microbubbles ex vivo อันทรงพลังและฉีดฟองเหล่านี้เข้าสู่ระบบการรวบรวมโดยตรง สามารถใช้แหล่งภายนอกเพื่อกระตุ้นการเกิดโพรงอากาศเมื่อไมโครบับเบิลอยู่ที่เป้าหมาย กุญแจสำคัญคือการกำหนดเป้าหมาย microbubble เหล่านี้เพื่อผูกกับนิ่วในไตโดยเฉพาะ มีการสังเกตการสังเกตที่สำคัญสองประการ: (i) bisphosphonates ยึดติดกับผลึกไฮดรอกซีอะพาไทต์ที่มีสัมพรรคภาพสูง และ (ii) มีไฮดรอกซีอะพาไทต์จำนวนมากในส่วนใหญ่นิ่วในไต. microbubbles สามารถติดตั้งแท็ก bisphosphonate เพื่อกำหนดเป้าหมายโดยเฉพาะนิ่วในไต. ฟองอากาศเหล่านี้จะจับกับหินโดยเฉพาะ ไม่ใช่เนื้อเยื่อรอบข้าง ซึ่งช่วยลดความเสียหายของหลักประกัน จากนั้นใช้อัลตราซาวนด์หรือพลังงานรูปแบบอื่นที่เหมาะสมเพื่อทำให้ microbubbles ทำให้เกิดโพรงและเศษหิน สามารถใช้เป็นส่วนเสริมของ ureteroscopy หรือ lithotripsy ผ่านผิวหนังเพื่อช่วยในการกระจายตัว โล่ของ Randall ซึ่งบรรจุผลึกไฮดรอกซีอะพาไทต์ด้วย สามารถกำหนดเป้าหมายเพื่อทำลายสารตั้งต้นของหินเหล่านี้ล่วงหน้าได้ นอกจากนี้ microbubbles ที่เป็นเป้าหมายสามารถช่วยในการวินิจฉัยโรคนิ่วในไตโดยอาศัยการใช้เป็นส่วนเสริมของวิธีการสร้างภาพแบบดั้งเดิม ซึ่งมีประโยชน์อย่างยิ่งในประชากรผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง การประยุกต์ใช้เทคโนโลยี microbubble ที่เป็นเป้าหมายแบบใหม่นี้ไม่เพียงแสดงถึงพรมแดนถัดไปในการผ่าตัดด้วยหินที่มีการบุกรุกน้อยที่สุด แต่ยังเป็นเทคโนโลยีแพลตฟอร์มสำหรับสาขาการแพทย์อื่นๆ

คีย์เวิร์ดเป้าหมาย, microbubbles,นิ้วในไต, บุกรุกน้อยที่สุด

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistancheรักษาได้ไตโรคและอาการ

บทนำ

อุบัติการณ์ของนิ่วในทางเดินปัสสาวะตลอดชีวิตคือ 10 เปอร์เซ็นต์สำหรับผู้ชายและ 7 เปอร์เซ็นต์สำหรับผู้หญิงซึ่งสอดคล้องกับความชุกของ 2-3 เปอร์เซ็นต์ในประชากรทั่วไป โดยรวมแล้ว 50 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มีนิ่วในปัสสาวะจะมีอาการกำเริบภายใน 5 ปี [1– 3] การผ่าตัดช่องท้องที่สำคัญเป็นแกนนำในการรักษาไตและนิ่วในท่อไตก่อนทศวรรษ 1980 แต่เต็มไปด้วยการเจ็บป่วยและการตาย แม้แต่ในหมู่ผู้ชำนาญด้านระบบทางเดินปัสสาวะ [4,5] อย่างไรก็ตาม ในช่วงสองสามทศวรรษที่ผ่านมา มีการขยายตัวอย่างมากในเทคนิคการบุกรุกน้อยที่สุดซึ่งทำให้การผ่าตัดนิ่วแบบเปิดลดลงอย่างมาก [4,6] ESWL เป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญครั้งแรกในการผ่าตัดนิ่ว ซึ่งหินที่กระจัดกระจายผ่านคลื่นเสียงที่สร้างโดยเครื่องที่อยู่นอกร่างกายของผู้ป่วย [7] ผู้เชี่ยวชาญด้านระบบทางเดินปัสสาวะที่ใช้เทคโนโลยีเหล่านี้รักษาผู้ป่วยที่มีนิ่วในทางเดินปัสสาวะโดยไม่มีการเจ็บป่วยและการบุกรุกของการผ่าตัดแบบเปิด เมื่อเทคโนโลยีและทัศนศาสตร์ได้รับการปรับปรุง ได้มีการพัฒนาวิธีการบุกรุกน้อยที่สุดอื่น ๆ สำหรับการรักษานิ่วในปัสสาวะตามอาการ ซึ่งรวมถึงการเจาะไตด้วยท่อไต (PCNL) และการตรวจส่องไต (URS) แต่การอภิปรายเปรียบเทียบนั้นอยู่นอกเหนือขอบเขตของการทบทวนนี้

ESWL

ESWL ได้รับการพัฒนาครั้งแรกในปี 1980 โดย Dornier Medizintechnik GmbH (ปัจจุบันคือ Dornier MedTech Systems ประเทศเยอรมนี) และมีการใช้กันอย่างแพร่หลายนับตั้งแต่เปิดตัว Dornier Human Model 3 (HM3) ของ lithotriptor เชิงพาณิชย์เครื่องแรกในปี 1983 [8] ได้ถูกนำมาใช้ในการรักษานิ่วหลายชนิดที่ไม่รุกราน เช่นไต, กระเพาะปัสสาวะ, น้ำลาย และทางเดินน้ำดี โดยใช้คลื่นกระแทกที่เน้นย้ำเป็นพันๆ อันที่สร้างขึ้นนอกร่างกายเพื่อทำให้ก้อนหินแตกเป็นชิ้นเล็กชิ้นน้อย นิ่วในปัสสาวะผ่านไปได้เอง แต่นิ่วในทางเดินน้ำดีมักต้องการขั้นตอนรองในการกำจัด Lithotripters แตกต่างกันในวิธีการ

(แม่เหล็กไฟฟ้า, อิเล็กโตรไฮโดรลิก, เพียโซเซรามิก) ใช้เพื่อสร้างคลื่นกระแทก แต่พวกมันทั้งหมดสร้างคลื่นเสียงที่คล้ายคลึงกัน คลื่นกระแทกมีลักษณะเฉพาะด้วยจุดสูงสุดของพลังงานสูงอย่างรวดเร็ว ซึ่งแตกต่างจากคลื่นไซน์อัลตราโซนิกด้วยแอมพลิจูดแรงดันขนาดใหญ่มาก นอกจากนี้ อัลตราซาวนด์มักจะประกอบด้วยการสั่นเป็นระยะ ในขณะที่คลื่นกระแทกเป็นชีพจรเดียว [8] กลไกการโฟกัส (ฟลูออโรสโคปีและ/หรืออัลตราซาวด์) ของ lithotriptor นำคลื่นกระแทกไปยังจุดโฟกัสที่สองคงที่ (F2) โดยที่คลื่นกระแทกจะกลายเป็นสารเติมแต่งในตำแหน่งเดียวกับที่ผู้ป่วยและก้อนหินอยู่ในตำแหน่งสำหรับการรักษา [9] .

กลไกการแตกของหิน ESWL

คาวิเทชั่นเป็นกลไกหลักที่คลื่นกระแทกทำให้หินแตกเป็นชิ้นเล็กๆ [8] คลื่นกระแทกจะโฟกัสไปที่หิน และปฏิกิริยาระหว่างคลื่นกระแทกกับหินทำให้เกิดแรงดันที่หางด้านลบซึ่งทำให้เกิดฟองคาวิเทชันที่ยุบตัวอย่างรุนแรง [10] นิวเคลียสของฟองสบู่ถูกบีบอัดด้วยคลื่นกระแทกในขั้นต้น จากนั้นจะขยายตัวอย่างรวดเร็วและยุบตัว (cavitation) ซึ่งปลดปล่อยพลังงานส่งผลให้มีไมโครเจ็ตความเร็วสูงที่มีความสามารถในการกัดเซาะที่แข็งแกร่งเพื่อแยกชิ้นส่วนของหินที่อยู่ใกล้เคียง [14–16] คาวิเทชั่นมีบทบาทสำคัญในการสร้างเศษหินขนาดเล็กระหว่างการทำลิโธทริปซี เครื่อง lithotriptor มีความจำเป็นเพื่อให้พลังงานนอกร่างกายซึ่งสร้างคลื่นกระแทกที่เติมแต่งเมื่อบรรจบกันที่ F2 ซึ่งสร้าง microbubbles cavitation [8] เป็นไปได้ไหมที่จะส่ง microbubbles เหล่านี้ไปยังนิ่วในทางเดินปัสสาวะโดยไม่จำเป็นต้องใช้เครื่องขนาดใหญ่ ราคาแพง และเทอะทะ?

cistancheเป็นสิ่งที่ดีสำหรับขับร้องไตโรค

บทบาทที่ลดลงของ ESWL

Dornier HM3 ดั้งเดิมและ lithotripters ทั่วไปรุ่นเก่าอื่น ๆ มีการมีเพศสัมพันธ์ที่เหมาะสมที่สุดและส่งผลให้มีการกระจายตัวของหินที่มีประสิทธิภาพมากที่สุด [17] lithotripters รุ่นใหม่มีโซน F2 ที่เล็กกว่าโดยหวังว่าจะลดความเจ็บปวดและการบาดเจ็บของไตที่อาจเกิดขึ้น น่าเสียดายที่อัตราการกระจัดกระจายของหินลดลงอย่างมาก [18,19] ปัจจัยเพิ่มเติมที่มีอิทธิพลต่อประสิทธิภาพของ ESWL ได้แก่ องค์ประกอบของหิน ระยะห่างระหว่างผิวหนังถึงหิน (ดัชนีมวลกาย) การปรากฏตัวของลักษณะทางกายวิภาคของไตผิดปกติ ตำแหน่งของหิน และภาวะไฮโดรเนโฟซิสที่เกี่ยวข้อง [4,8] ผลข้างเคียงโดยทั่วไป ได้แก่ ภาวะโลหิตจางขั้นต้นหลังขั้นตอน, เลือดคั่งใต้ผิวหนัง (0.9 เปอร์เซ็นต์ ), เฉียบพลันเป็นครั้งคราวไตบาดเจ็บและความเสียหายที่หายากต่ออวัยวะโดยรอบ [10,17,18,20,21] ความสัมพันธ์ที่ไม่ได้รับการยืนยันกับความดันโลหิตสูงและโรคเบาหวานได้รับการแนะนำ [22,23]

เทคนิคการบุกรุกน้อยที่สุดอื่น ๆ เช่น PCNL และ URS ได้เสริม ESWL ในการรักษาไตและนิ่วในท่อไตที่มีทัศนศาสตร์ที่ดีขึ้น เครื่องมือขนาดเล็กลง และเลเซอร์ลิโธทริปเตอร์ที่ช่วยให้มองเห็นการแตกออกของหินได้โดยตรง [4] ซึ่งแตกต่างจาก ESWL วิธีการส่องกล้องอื่น ๆ เหล่านี้มักต้องการการระบายน้ำหลังการผ่าตัดด้วย JJ ureteric stents และ/หรือ percutaneous nephrostomy tubes [4] หลักการของ microbubble cavitation สามารถนำมาใช้ได้ในระหว่างการส่องกล้อง ซึ่งรวมถึง URS และ PCNL โดยไม่จำเป็นต้องใช้เครื่อง lithotriptor ขนาดใหญ่เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการกระจายตัวของหินหรือไม่ หากสามารถนำไปใช้ได้ ก็จะเป็นการเสริมตรรกะในการทำให้การรักษานิ่วมีการแพร่กระจายน้อยที่สุด

เทคโนโลยีไมโครบับเบิ้ล

ไมโครบับเบิ้ลมีบทบาทสำคัญในการรักษาและการวินิจฉัยทางการแพทย์ในฐานะตัวแทนความคมชัดสำหรับการถ่ายภาพด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง [24–32] การใช้เทคโนโลยีนี้ครั้งแรกคือการถ่ายภาพรังสีเพื่อระบุความผิดปกติของโครงสร้างหัวใจ ไมโครบับเบิ้ลที่ห่อหุ้มด้วยคาร์บอนไดออกไซด์ (CO2) ถูกใช้เป็นครั้งแรกในฐานะตัวแทนความคมชัดในการไหลเวียนของหลอดเลือดดำเพื่อกำหนดหัวใจที่ถูกต้องสำหรับการประเมินข้อบกพร่องของผนังกั้นหัวใจห้องล่างที่น่าสงสัย ไมโครบับเบิ้ลเหล่านี้ประกอบด้วยก๊าซเพอร์ฟลูออโรคาร์บอนและฉีดเข้าสู่ระบบไหลเวียน การตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจภายหลังได้ดำเนินการเพื่อตรวจหาการปรากฏตัวของ microbubbles เหล่านี้ในช่องซ้าย ซึ่งเป็นวิธีการอัลตราซาวด์สำหรับการระบุการมีอยู่และขนาดของการแบ่งหัวใจ [33] Microbubbles ถูกใช้เป็นตัวแทนภาพสำหรับอัลตราซาวนด์ในส่วนอื่น ๆ ของร่างกายที่ประสบความสำเร็จอย่างมาก บางคนได้ตรวจสอบการใช้งานในการทำลายเนื้อเยื่อเป้าหมาย [34,35] หรือการฟื้นฟูเนื้อเยื่อที่สำคัญบางอย่าง เช่น กล้ามเนื้อหัวใจตาย [36] เมื่อเร็วๆ นี้ ลิแกนด์กำหนดเป้าหมายได้ติดอยู่ที่พื้นผิวของไมโครบับเบิล ซึ่งมีการใช้กันอย่างแพร่หลายในระบบหัวใจและหลอดเลือด เช่นเดียวกับการวินิจฉัยและการรักษาเนื้องอก [37–39] อื่น ๆ ได้รวม microbubbles และอัลตราซาวนด์เพื่อนำส่งยาไปยังเนื้องอกในสมอง [40-12] และไปยังพื้นที่ที่มีสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกันอื่น ๆ การนำเทคโนโลยีนี้ไปใช้อื่นๆ ได้แก่ การเปิดกำแพงกั้นเลือดและสมองอย่างมีประสิทธิภาพและการรักษาฟิล์มต้านจุลชีพ [37]

การสังเคราะห์และการเตรียมไมโครบับเบิ้ล

ผลิตภัณฑ์ไมโครบับเบิ้ลต่างๆ มีวางจำหน่ายทั่วไป รวมถึง microbubbles ที่วางตลาดภายใต้ชื่อทางการค้า DEFINITY- (Lantheus Medical Imaging, Inc., N. Billerica, MA, USA) และ OPTION- (General Electric Imaging, Fairfield, CT, USA) การเตรียมการของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (อย.) ได้รับการอนุมัติ microbubbles ที่ไม่ได้กำหนดเป้าหมายที่มีจำหน่ายในท้องตลาดนั้นได้ดำเนินการตามขั้นตอนที่กำหนดไว้แล้วและได้รับการอนุมัติ โดยมีการปรับเปลี่ยนที่เหมาะสมตามความจำเป็น [39] ไมโครบับเบิ้ลที่ติดแท็กจะประกอบขึ้นเองด้วยพื้นผิวฟอสโฟลิปิดและจุดศูนย์กลางก๊าซคาร์บอนเพอร์ฟลูออริเนต microbubbles เหล่านี้มีเส้นผ่านศูนย์กลางเฉลี่ยระหว่าง 0.1 ถึง 10 lm เนื้อหาของ microbubble อาจแตกต่างกันไปตามการใช้งาน ตัวอย่างเช่น ฟองอากาศประกอบด้วยอากาศ CO2 ก๊าซฟลูออรีนหรือเพอร์ฟลูออริเนต ก๊าซอื่น หรือของผสมของก๊าซต่างๆ นอกจากนี้ ไมโครบับเบิ้ลอาจอยู่ในอุณหภูมิในขั้นต้น โดยที่ไมโครบับเบิลที่ปล่อยลมออกอาจถูกฉีดเข้าไปในตัวผู้ป่วย แต่จะพองตัวเมื่อร้อนจนถึงอุณหภูมิทางสรีรวิทยา (- 37 องศา) ไมโครบับเบิ้ลเหล่านี้สามารถเติมบางส่วนหรือทั้งหมดด้วยน้ำหนักบรรทุกที่นอกเหนือจากแก๊ส เช่น สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม สารที่เป็นพิษต่อเซลล์ สารสร้างภาพ หรืออื่นๆ ในทำนองเดียวกัน และนำส่งไปยังอวัยวะหรือมวลเป้าหมาย เพื่อกำหนดเป้าหมายนิ่วในปัสสาวะ ไมโครบับเบิ้ลอายุสั้นที่มีความเสถียรเหล่านี้ (15–20 นาที) จะถูกสังเคราะห์ด้วยแท็กพื้นผิวบิสฟอสโฟเนตเพื่ออำนวยความสะดวกในการยึดติดกับไฮดรอกซีอะพาไทต์ หลังจากติดแท็กเคมีบิสฟอสโฟเนตเข้ากับไมโครบับเบิ้ลที่เข้ากันได้ทางชีวภาพ แล้วไมโครบับเบิลจะถูกส่งไปยังผู้ป่วย

แนวทางปัจจุบันของเราได้รับแรงบันดาลใจจากสารละลายไมโครบับเบิ้ลที่พัฒนาโดย DEFINITY ซึ่งประกอบด้วยส่วนผสมของฟอสโฟลิปิดที่มีจำหน่ายในท้องตลาดและได้รับการอนุมัติจาก FDA DEFINITY microbubbles ห่อหุ้มสารฟลูออโรโพรเพนต่อฟลูออโรโพรเพน ซึ่งเป็นก๊าซที่ได้รับการแสดงว่าหายใจออกจากปอดโดยไม่มีผลกระทบที่เป็นพิษ [43] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง กลยุทธ์ของเราเกี่ยวข้องกับการดัดแปลงทางเคมีขององค์ประกอบฟอสโฟลิปิดหลักที่มีอยู่ในส่วนผสม DEFINITY คือไดพาลไมโตอิลฟอสฟาติดิลโคลีน (DPPC) [44] ในขั้นต้น ความพยายามในการสังเคราะห์มุ่งไปที่การดัดแปลงทางเคมีของหนึ่งในหมู่แทนที่เมทิลในกลุ่มอะมิโนของ DPPC เนื่องจากอนุพันธ์บิสฟอสโฟเนตที่เกี่ยวข้องสามารถเข้าถึงได้ง่ายจากวัสดุตั้งต้นที่มีจำหน่ายในท้องตลาดโดยใช้การแปลงมาตรฐาน (รูปที่ 1) นอกจากนี้ การดัดแปลงทางเคมีของกลุ่มอะมิโนในลักษณะนี้ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างน้อยที่สุดต่อ DPPC มีเหตุผลที่จะคาดหวังว่าสารอะนาล็อกของบิสฟอสโฟเนตใหม่เหล่านี้จะส่งผลให้เกิดคุณสมบัติทางกายภาพที่คล้ายคลึงกัน เช่น ความสามารถในการละลายและความเสถียรที่ดีขึ้นในร่างกายเมื่อรวมอยู่ในสารละลายไมโครบับเบิ้ล และจะคงไว้ซึ่งความเข้ากันได้ทางชีวภาพที่แสดงโดย DPPC

ไมโครบับเบิ้ลและการวินิจฉัย

สามารถใช้ microbubbles ที่เป็นเป้าหมายในการวินิจฉัยโรคนิ่วในไต microbubbles ที่เป็นเป้าหมายเนื่องจากวัสดุที่มีคอนทราสต์ต้องใช้ปริมาณเล็กน้อยและแสดงความไวในการตรวจจับที่ยอดเยี่ยม [27–29] CT เป็น 'มาตรฐานทองคำในการวินิจฉัยด้วยรังสีของนิ่วในไตที่ให้ความไวสูงสุด แต่นิ่วบางชนิด (เช่น นิ่วจากยา) จะมองไม่เห็นแม้ใน CT [6] ไมโครบับเบิ้ลที่เป็นเป้าหมายสามารถจับกับยาเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจงได้ โดยจะเปิดเผยสิ่งเหล่านี้ในการถ่ายภาพรังสี การเอกซเรย์แบบธรรมดานั้นทำได้ไม่ดีในการมองเห็นนิ่วกัมมันตภาพรังสี (เช่น กรดยูริก ซีสทีน) แต่นิ่วเหล่านี้สามารถกำหนดเป้าหมายเฉพาะเพื่อให้สามารถตรวจจับได้โดยใช้การถ่ายภาพรังสีธรรมดาอย่างง่าย นิ่วในเนื้อเยื่อของไตสามารถแยกความแตกต่างจากนิ่วในระบบรวบรวมได้ จึงเป็นข้อพิสูจน์ว่าการวัดภาระของนิ่วได้แม่นยำยิ่งขึ้น ตามเนื้อผ้า MRI นั้นไม่ดีในการมองเห็นนิ่ว [4] แต่ microbubbles สามารถติดตั้งแกนด์ที่ตรวจจับด้วย MRI ได้ซึ่งมีความสัมพันธ์กับนิ่วในไต ดังนั้นจึงช่วยในการตรวจหา MRI ซึ่งอาจมีค่าในกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง เช่น สตรีมีครรภ์หรือเด็ก นอกจากนี้ สามารถใช้ลิแกนด์เฉพาะ (เช่น หมู่ซัลฟาไฮดริล) เพื่อติดแท็กไมโครบับเบิ้ลเพื่อตรวจหานิ่วในไตชนิดต่างๆ ได้ ซึ่งเป็นวิธีการที่ไม่เหมือนใครและไม่รุกรานในการวินิจฉัยนิ่วในไต

Microbubbles เป้าหมายและการประยุกต์ใช้ระบบทางเดินปัสสาวะ

ไมโครบับเบิลที่เคลือบไขมันสามารถติดฉลากเพื่อกำหนดเป้าหมายเนื้อเยื่อเฉพาะ [27,36,45–47] ไมโครบับเบิลสามารถสร้างขึ้นจากร่างกายด้วยกลุ่มฟังก์ชันที่สามารถกำหนดเป้าหมายสารหรือเนื้อเยื่อเฉพาะได้ ไมโครบับเบิ้ลเหล่านี้จะผูกมัดอย่างเฉพาะเจาะจงที่บริเวณเป้าหมาย (เช่น นิ่วในไต) microbubbles จะถูกกระตุ้นให้เกิดโพรงโดยการใช้แหล่งพลังงานที่หลากหลาย การยุบตัวอย่างรวดเร็วของ microbubbles เหล่านี้จะปล่อยพลังงานเฉพาะที่จุดที่น่าสนใจเท่านั้น เทคโนโลยีที่มีการบุกรุกน้อยที่สุดนี้มีศักยภาพในการทำซ้ำ microbubbles ที่สร้างขึ้นในร่างกายจาก ESWL ที่สามารถทำให้เกิดโพรงและหินแตกได้ กุญแจสำคัญคือการติดฉลาก microbubbles เพื่อผูกกับพื้นผิวเฉพาะของหินเท่านั้น เพื่อลดหรือขจัดภาวะแทรกซ้อนและเพิ่มประสิทธิภาพ เป้าหมายเฉพาะเจาะจงไปที่นิ่วในปัสสาวะโดยใช้ไมโครบับเบิลเพื่อส่งพลังงานคาวิเทชั่นไปที่นิ่วได้อย่างไร เราสำรวจข้อสังเกตที่ตอบคำถามเหล่านี้

การพัฒนาการกำหนดเป้าหมายนิ่วในไต

จากการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ อินฟราเรดสเปกโทรสโกปี และการวิเคราะห์ทางเคมีไฮดรอกซีอะพาไทต์ถือเป็นองค์ประกอบอนินทรีย์หลักของแร่กระดูก ซึ่งสร้างจากผลึกที่ประกอบด้วยแคลเซียมและฟอสเฟตเป็นส่วนใหญ่ [48–50] บิสฟอสโฟเนตเป็นสารประกอบที่ใช้ในการรักษาหรือชะลอความก้าวหน้าของโรคกระดูกพรุนและเหตุการณ์ที่เกี่ยวข้องกับกระดูก โดยการยับยั้งการสลายของกระดูก osteoclastic โดยยึดติดกับไซต์ที่จับไฮดรอกซีอะพาไทต์บนพื้นผิวของกระดูก พวกมันมีความสัมพันธ์สูงกับพื้นผิวของแคลเซียมฟอสเฟต (ไฮดรอกซีอะพาไทต์หรืออะพาไทต์) ในเมทริกซ์อนินทรีย์ของกระดูกมนุษย์ซึ่งพวกมันยึดติดเป็นพิเศษ [51–53] การสแกนกระดูกจะดำเนินการเป็นประจำด้วยไดฟอสโฟเนตที่ติดฉลาก 99mTc ซึ่งคล้ายกับบิสฟอสโฟเนตที่ใช้สำหรับการรักษา กลไกการรับหลักการเกี่ยวข้องกับ

การดูดซับบนหรือเข้าไปในโครงสร้างผลึกของไฮดรอกซีอะพาไทต์หลังการให้ยาทางหลอดเลือดดำ [54] การวิเคราะห์กระดูกเชิงปริมาณโดยใช้กล้อง c ช่วยให้สามารถสร้างแบบจำลองจลนศาสตร์เพื่อประเมินแง่มุมของการกระจายของกระดูกและเมตาบอลิซึม รวมถึงสภาวะที่มีการเปลี่ยนแปลงแบบกระจายไปสู่การเปลี่ยนแปลงของกระดูก (เช่น พาราไทรอยด์สูงปฐมภูมิ ภาวะกระดูกเสื่อมในไต และโรคกระดูกพรุน) และสำหรับการประเมินการกระจายของกระดูก การแพร่กระจายของกระดูก (การปลูกถ่าย) พลังและ osteonecrosis [55–57] สามารถใช้ความสัมพันธ์แบบเดียวกันของบิสฟอสโฟเนตกับไฮดรอกซีอะพาไทต์ในโรคนิ่วในทางเดินปัสสาวะได้หรือไม่?

นิ่วในปัสสาวะส่วนใหญ่เป็นแคลเซียมและส่วนสำคัญประกอบด้วยไฮดรอกซีอะพาไทต์ หลายคนคิดว่า biomineralization ส่วนใหญ่เริ่มต้นด้วยผลึกไฮดรอกซีอะพาไทต์ นอกจากนี้ หินเหล่านี้ยังมีโพรงจำนวนหนึ่งกระจายอยู่อย่างไม่สม่ำเสมอทั่วทั้งภายใน ซึ่งฝังไฮดรอกซีอะพาไทต์ทรงกลมเล็กๆ ไว้ในตาข่ายของแผ่นคริสตัล [58–61] ในทางทฤษฎีด้วย microbubbles ที่ติดแท็กด้วย bisphosphonates นิ่วในปัสสาวะสามารถกำหนดเป้าหมายได้เฉพาะ และสามารถใช้เป็นทางเลือกในการรักษาการแตกตัวของหินได้น้อยที่สุด microbubble สามารถมีมอยอิตีเฉพาะเจาะจง (เช่น bisphosphonate ligand) ที่สร้างขึ้นจากร่างกาย ซึ่งจะมีความสัมพันธ์กับไฮดรอกซีอะพาไทต์ในนิ่วในปัสสาวะหลังจากถูกฉีดเข้าไปในระบบทางเดินปัสสาวะ โล่ประกาศเกียรติคุณของ Randall น่าจะเป็นจุดสีเริ่มต้นสำหรับหินจำนวนมาก ดร.อเล็กซานเดอร์ แรนดอลล์ [62] ตั้งสมมติฐานว่าแผ่นโลหะคั่นระหว่างหน้า papillary เหล่านี้ประกอบด้วยแคลเซียมฟอสเฟต (ไฮดรอกซีอะพาไทต์) ไม่ใช่แคลเซียมออกซาเลต และทำหน้าที่เป็นสารก่อมะเร็งในครั้งต่อไป ด้วยการฉีดไมโครบับเบิ้ลที่ยึดติดกับไฮดรอกซีอะพาไทต์ของแผ่น papillary เหล่านี้ในทางทฤษฎี เราสามารถทำลายโพรงและทำลายพวกมันในทางทฤษฎีโดยหวังว่าจะลดนิดิสำหรับการก่อตัวของหินในอนาคต

การประยุกต์ใช้ระบบทางเดินปัสสาวะอื่นๆ

เทคโนโลยีการสืบสวนที่เรียกว่าฮิสโตทริปซีเป็นเทคนิคใหม่ที่ใช้อัลตราซาวนด์แบบพัลซ์ซึ่งทำให้เกิดการกดทับและการขยายตัวอย่างรวดเร็ว ซึ่งจะทำให้เกิดฟองขนาดเล็กที่ใช้ในการแยกส่วนและทำให้เนื้อเยื่อที่ไม่ต้องการเป็นเนื้อเดียวกัน ได้รับการพัฒนาโดยทีมวิจัยของมหาวิทยาลัยมิชิแกนเพื่อใช้ในการรักษาภาวะต่อมลูกหมากโตที่ไม่เป็นพิษเป็นภัยพร้อมผลลัพธ์ที่ดีในแบบจำลองสัตว์ การศึกษาของมนุษย์กำลังรอดำเนินการ [63–65] Histotripsy แสดงให้เห็นถึงความเก่งกาจและพลังของเทคโนโลยี microbubbles แต่การกำหนดเป้าหมายเนื้อเยื่อเฉพาะนั้นดำเนินการโดยเครื่องภายนอก แต่ microbubbles แต่ละอันไม่ได้กำหนดเป้าหมายอย่างเฉพาะเจาะจง

การจัดส่งไมโครบับเบิ้ล

เทคโนโลยี microbubble นี้สามารถเตรียมได้อย่างรวดเร็วในสภาพผู้ป่วยนอกหรือผู้ป่วยใน ไมโครบับเบิ้ลเหล่านี้สามารถฉีดเข้าไปในระบบทางเดินปัสสาวะและคงอยู่ได้ประมาณ 15-20 นาทีก่อนจะละลายเองตามธรรมชาติ bisphosphonate-laden microbubbles ที่เป็นเป้าหมายเหล่านี้สามารถตั้งสมาธิและยึดติดกับพื้นผิวและรอยแยกด้านในของนิ่วในปัสสาวะ ฟองอากาศส่วนเกินใดๆ ที่ไม่ได้ติดอยู่กับเป้าหมายที่ต้องการสามารถล้างออกได้โดยใช้การผสมกันของยาขับปัสสาวะและ/หรือการให้น้ำฟลูอิด นี่เป็นสิ่งสำคัญเนื่องจากฟองอากาศที่มากเกินไปสามารถป้องกันแหล่งพลังงานที่ใช้ได้ ซึ่งขัดขวางผลกระทบของไมโครบับเบิ้ลที่ติดอยู่เฉพาะที่ การผ่านของฟองอากาศส่วนเกินจะช่วยให้สามารถเลือกหินเป้าหมายและหลีกเลี่ยงการบาดเจ็บที่หลักประกัน

การกำหนดเป้าหมาย Microbubbles

การใช้คาวิเทชั่นทางการแพทย์ก่อนหน้านี้ได้ใช้แหล่งพลังงานภายนอกร่างกายเพื่อสร้างและยุบไมโครบับเบิลในเนื้อเยื่อ [32,63,66–68] เทคโนโลยีใหม่นี้แตกต่างจากขั้นตอนดังกล่าวโดยใช้ไมโครบับเบิ้ลที่ประกอบด้วยก๊าซเฉพาะแอปพลิเคชันซึ่งผลิตขึ้นจากร่างกาย ไมโครบับเบิลที่ผลิตขึ้นมีแท็กกำหนดเป้าหมาย (เช่น บิสฟอสโฟเนต) ที่ช่วยให้จดจ่อกับหรือใกล้เนื้อเยื่อเป้าหมาย (เช่น นิ่วในปัสสาวะ) จากนั้นจะถูกส่งไปยังพื้นผิวหรือบริเวณใกล้เคียงของเป้าหมายที่ต้องการโดยเฉพาะ

แหล่งพลังงานสำหรับการเกิดโพรงอากาศ

พลังงานที่จำเป็นในการทำให้เกิดคาวิเทชั่นสามารถส่งได้ในรูปของรังสีแม่เหล็กไฟฟ้า (เช่น วิทยุหรือไมโครเวฟ) หรือคลื่นอัลตราซาวนด์ เนื่องจากมีค่าการนำไฟฟ้าต่ำ ความถี่แม่เหล็กไฟฟ้าระหว่าง 400 ถึง 10 000 kHz อาจเหมาะสมเพราะแพร่กระจายผ่านเนื้อเยื่อโดยไม่มีปฏิกิริยารุนแรง ขณะที่เน้นไปที่เป้าหมายที่ตั้งใจไว้ [69] ตัวอย่างเช่น หน่วยอัลตราซาวนด์มาตรฐานถูกนำไปใช้ภายในหรือติดกับร่างกายด้วยกำลังที่เพียงพอเพื่อเริ่มต้นการเกิดโพรงอากาศของฟองอากาศที่อยู่ในตำแหน่งล่วงหน้า

ไมโครบับเบิ้ลสำหรับรักษาโรคนิ่วในไต

การกำหนดเป้าหมายพิเศษของนิ่วในไต

การกำหนดเป้าหมายพิเศษของนิ่วในไต แท็ก bisphosphonate บน microbubbles ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้มีความเกี่ยวข้องกับไฮดรอกซีอะพาไทต์ที่มีอยู่ในนิ่วในปัสสาวะส่วนใหญ่โดยที่ microbubbles จะจับกับเป้าหมายและไม่ติดกับของเหลวหรือเนื้อเยื่อโดยรอบ จากนั้นนำพลังงานจากแหล่งใกล้เคียง (อัลตราซาวนด์ พลังงานความถี่วิทยุ หรืออื่นๆ ที่คล้ายกัน) เพื่อกระตุ้นการเกิดโพรงอากาศ ไมโครบับเบิ้ลที่ออกแบบมานั้นทำหน้าที่เป็นนิวเคลียสการเกิดโพรงอากาศเมื่อมีปฏิสัมพันธ์กับพลังงานที่ส่งและสามารถแยกชิ้นส่วนของหินที่เป็นเป้าหมายได้ (รูปที่ 2 และวิดีโอประกอบ S1 และ S2) ในทางทฤษฎี ในการรักษาผู้ป่วยที่มีนิ่วในไตหรือท่อไต ผู้ชำนาญด้านระบบทางเดินปัสสาวะสามารถส่ง microbubbles ที่ติดแท็กเหล่านี้ไปยังไซต์ภายในผู้ป่วย (ท่อไตหรือไต) โดยใช้กล้องเอนโดสโคปตามปกติ

การนำส่งไมโครบับเบิลไปยังนิ่วในไต การนำไมโครบับเบิ้ลเข้าหรือใกล้กับนิ่วในปัสสาวะสามารถทำได้หลายวิธี ด้วยนิ่วในท่อไต ไมโครบับเบิลเหล่านี้สามารถฉีดเข้าไปในห้องทำงานของท่อไตได้โดยตรงโดยใช้ขอบเขตที่ยืดหยุ่น หรือแม้กระทั่งบนหินโดยใช้สายสวนขนาดเล็กที่วางไว้บนหิน หากนิ่วอยู่ในไต เราสามารถฉีดไมโครบับเบิ้ลเข้าไปในรูปแบบถอยหลังเข้าคลองหรือแอนเทอโรเกรดผ่านผิวหนังได้ ขึ้นอยู่กับลักษณะทางกายวิภาคของผู้ป่วยและตำแหน่งของเศษหิน (รูปที่ 3) โล่ของ Randall ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของนิ่วในปัสสาวะที่มีแคลเซียม สามารถกำหนดเป้าหมายล่วงหน้าได้ในเวลาของ PCNL หรือ URS ผู้ชำนาญด้านระบบทางเดินปัสสาวะหลายคนมีความรู้สึกลางสังหรณ์หลังจากการส่องกล้องส่องกล้องโดยรู้ว่าแผ่นโลหะเหล่านี้อาจกลายเป็นนิ่วซ้ำ ๆ ได้ – เป็นเพียงเรื่องของเวลา [62,70] ในทางทฤษฎีสามารถใช้ Microbubbles เพื่อกำหนดเป้าหมายโล่เหล่านี้ในเวลาของ URS หรือ PCNL เพื่อทำลายพวกมันล่วงหน้า ดังนั้นอาจลดการกลับเป็นซ้ำของหินได้ นอกจากนี้ เทคโนโลยีนี้สามารถใช้เป็นส่วนเสริมของ URS หรือ PCNL ซึ่งในขั้นต้นหินสามารถแยกส่วนได้ด้วยวิธีดั้งเดิม และสามารถใช้ microbubbles ในภายหลังเพื่อแปลงเศษหินเหล่านี้เป็นฝุ่นให้สมบูรณ์ นี่จะเป็นลักษณะที่จะพยายามสร้าง 'เอฟเฟกต์ข้าวโพดคั่ว' ขึ้นมาใหม่ โดยที่เศษเล็กเศษน้อยถูกกำจัดเป็นฝุ่นหรือกรวดที่จะผ่านไปเองตามธรรมชาติ

แหล่งพลังงานสำหรับการเกิดโพรงของนิ่วในไต

พลังงานที่จำเป็นในการเริ่มต้นการเกิดคาวิเทชันสามารถส่งผ่านภายนอกร่างกายได้เช่นเดียวกับในลิโธทริปเตอร์แบบดั้งเดิม อีกทางหนึ่ง สามารถใช้แหล่งพลังงานขนาดเล็กจากปลายสายสวนหรือเอนโดสโคป ซึ่งสามารถกำกับภายใต้คำแนะนำด้วยฟลูออโรสโคปหรือการมองเห็นโดยตรง สิ่งนี้จะช่วยให้ผู้เชี่ยวชาญด้านระบบทางเดินปัสสาวะสามารถสังเกตการกระจายตัวที่เกิดขึ้นได้แบบเรียลไทม์ สายสวนเหล่านี้หาได้ง่ายและใช้กันอย่างแพร่หลายในด้านการแพทย์ที่มีการบุกรุกน้อยที่สุดอื่น ๆ [71,72]

เทคโนโลยีแพลตฟอร์ม

การประยุกต์ใช้เทคโนโลยี microbubble ที่เป็นเป้าหมายนี้สามารถขยายขอบเขตออกไปนอกเหนือจากข้อบ่งชี้ทางระบบทางเดินปัสสาวะ ขึ้นอยู่กับความต้องการเฉพาะ สูตรและการเตรียมต่างๆ อาจถูกสร้างขึ้นเพื่อเป้าหมายเฉพาะโดยใช้สารลดแรงตึงผิวหรือสารเติมแต่งอื่นๆ สำหรับการกระจายตัว [73] การจัดส่ง microbubbles ที่ติดแท็กโดยเฉพาะสามารถส่งผ่านช่องปากตามธรรมชาติ เช่น ปาก จมูก ตา ช่องคลอด ท่อปัสสาวะ และหู นอกจากนี้ยังสามารถจัดส่งโดยการฉีด sc และ/หรือสเปรย์ [74]

CistancheDeserticola ป้องกันไตโรค, คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

บทสรุป

การประยุกต์ใช้เทคโนโลยี microbubble ที่เป็นเป้าหมายแบบใหม่นี้แสดงถึงพรมแดนถัดไปของการผ่าตัดด้วยหินที่มีการบุกรุกน้อยที่สุด และทีมงานของเรามองว่านี่เป็นเทคโนโลยีแพลตฟอร์มในทางการแพทย์ ESWL แบบดั้งเดิมใช้แหล่งพลังงานภายนอกร่างกายที่สร้างฟองอากาศขนาดเล็กที่หินเป้าหมาย และการเกิดโพรงที่ตามมาจะนำไปสู่การแตกออกเป็นชิ้นเล็กชิ้นน้อย ไมโครบับเบิ้ลที่ติดแท็กเป้าหมายช่วยลดความจำเป็นในการใช้เครื่องจักรขนาดใหญ่ และสามารถจัดส่งไมโครบับเบิลที่มีลักษณะเฉพาะเหล่านี้ไปยังหินที่ตกกระทบโดยตรง แหล่งพลังงานที่ใช้จากแหล่งภายนอกร่างกายหรือภายในร่างกายสามารถเริ่มต้นกระบวนการเกิดโพรงอากาศ ซึ่งนำไปสู่การแตกตัวของหิน นี่คือการขยายที่ชัดเจนของการบำบัดด้วยหินที่มีการบุกรุกน้อยที่สุด เรามองเห็นหลักการของเทคโนโลยีนี้เพื่อนำไปใช้กับเงื่อนไขทางพยาธิวิทยาอื่น ๆ ที่ได้รับความนิยมโดยทั่วไปในทางการแพทย์

อ้างอิง

1 วิลลาร์ด เอสดี, เหงียน เอ็มเอ็ม เครื่องมือวิเคราะห์แนวโน้มการค้นหาทางอินเทอร์เน็ตสามารถให้ข้อมูลแบบเรียลไทม์เกี่ยวกับโรคนิ่วในไตในสหรัฐอเมริกาได้ ระบบทางเดินปัสสาวะ 2013; 81: 37–42

2 Stamatelou KK, Francis ME, Jones CA, Nyberg LM, Curhan GC. แนวโน้มเวลาในรายงานความชุกของนิ่วในไตในสหรัฐอเมริกา: 1976-1994 ไต Int 2003; 63: 1817–23

3 Portis AJ, Sundaram CP. การวินิจฉัยและการจัดการนิ่วในไตเบื้องต้น Am Fam แพทย์ 2001; 63: 1329–38

4 มัตลากา บี, ลิงเงมัน เจ. การจัดการการผ่าตัด lithiasis ปัสสาวะ. ใน Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA eds, Campbell- Walsh Urology, Philadelphia: Saunders: 2010

5 Srisubat A, Potisat S, Lojanapiwat B, Setthawong V, Laopaiboon M. Extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL) กับ percutaneous nephrolithotomy (PCNL) หรือ retrograde intrarenal surgery (RIRS) สำหรับนิ่วในไต Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD007044.

6 Pearle MS, Goldfarb DS, Assimos DG และคณะ การจัดการทางการแพทย์ของนิ่วในไต: แนวทางของ AUA เจ Urol 2014; 192: 316–24

7 Chaussy C, Brendel W, Schmiedt E. ทำให้เกิดการทำลายนิ่วในไตอย่างผิดปกติด้วยคลื่นกระแทก มีดหมอ 1980; 2: 1265–8

8 Eisenmenger W. กลไกของการกระจายตัวของหินใน ESWL อัลตราซาวด์ Med Biol 2001; 27: 683–93

9 McAteer JA, อีวาน AP ผลกระทบเฉียบพลันและระยะยาวของคลื่นกระแทก lithotripsy เซมินเนโฟร 2008; 28: 200– 13

10 Lokhandwalla M, Sturtevant B. แบบจำลองกลศาสตร์การแตกหักของการเกิดนิ่วใน ESWL และผลกระทบต่อความเสียหายของเนื้อเยื่อ Phys Med จิตเวช 2000; 45: 1923–40

11 Pishchalnikov YA, Sapozhnikov OA, Bailey MR และคณะ การเกิดฟอง Cavitation ในการแตกของนิ่วในไตโดยคลื่นกระแทก lithotripter เจ Endourol 2003; 17: 435–46

12 Zhu S, Cocks FH, Preminger GM, Zhong P. บทบาทของคลื่นความเครียดและการเกิดโพรงอากาศในการสลายตัวของหินในคลื่นกระแทก lithotripsy อัลตราซาวด์ Med Biol 2002; 28: 661–71

13 Cleveland RO, Sapozhnikov OA, Bailey MR, Crum LA เครื่องตรวจจับคาวิเทชันแบบพาสซีฟคู่สำหรับการตรวจจับการเกิดคาวิเทชันที่เกิดจาก lithotripsy ในหลอดทดลองเฉพาะที่ J Acoust Soc Am 2000; 107: 1745–58

14 Bailey MR, Pishchalnikov YA, Sapozhnikov OA และคณะ การตรวจจับคาวิเทชันระหว่างการทำลิโธทริปซีด้วยคลื่นกระแทก อัลตราซาวด์ Med Biol 2005; 31: 1245–56

15 เลห์ตัน TG, คลีฟแลนด์ RO ลิโธทริปซี. Proc Inst Mech Eng H 2010; 224: 317–42

16 Johnsen E, Colonius T. การล่มสลายของฟองแก๊สที่เกิดจากแรงกระแทกด้วยคลื่นกระแทก lithotripsy J Acoust Soc Am 2008; 124: 2011–20

17 Ackert KS, ชโรเดอร์ เอฟเอช. ผลของ extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL) ต่อเนื้อเยื่อไต รีวิว Urol ความละเอียด 1989; 17: 3–7

18 Skolarikos A, Alivizatos G, de la Rosette J. Extracorporeal shock wave lithotripsy 25 ปีต่อมา: ภาวะแทรกซ้อนและการป้องกัน Eur Urol 2006; 50: 981–90

19 Argyropoulos AN, Tolley DA. การเพิ่มประสิทธิภาพ lithotripsy คลื่นกระแทกในศตวรรษที่ 21 Eur Urol 2007; 52: 344–52

20 Knapp PM, Kulb TB, Lingeman JE และคณะ Extracorporeal shock wave lithotripsy ที่เกิดจาก perirenal hematomas เจ Urol 1988; 139: 700–3