กลไกระดับโมเลกุลของการควบคุม Progenitor ของไต: ปริศนามีกี่ชิ้น?

edmund.chen@wecistanche.com

เชิงนามธรรม:  ไตของหนู หนู และมนุษย์มีบรรพบุรุษที่รักษาสภาวะสมดุลทุกวันและมีส่วนร่วมในกระบวนการสร้างใหม่ภายในร่างกายหลังได้รับบาดเจ็บ เนื่องจากความสามารถในการเพิ่มจำนวนและแยกแยะความแตกต่าง ในช่องไตและท่อไตของเนฟรอน การศึกษาที่สอดคล้องกันแสดงให้เห็นว่าประชากรเซลล์ต้นกำเนิดที่มีลักษณะเด่นและแตกต่างกันอย่างชัดเจน ซึ่งแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในเยื่อบุผิวข้างขม่อมของแคปซูลโบว์แมนและกระจัดกระจายในท่อส่วนต้นและส่วนปลาย สามารถสร้างเซลล์เฉพาะส่วนในสภาวะทางสรีรวิทยา และภายหลังการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ อย่างไรก็ตาม การตอบสนองการเกิดใหม่ที่มีข้อบกพร่องหรือผิดปกติของต้นกำเนิดเหล่านี้สามารถนำไปสู่สภาวะทางพยาธิวิทยา ลักษณะโมเลกุลของไตต้นกำเนิดได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง เผยให้เห็นว่าเส้นทางการอนุรักษ์แบบดั้งเดิมและวิวัฒนาการมากมาย เช่น Notch หรือ Wnt/ -catenin มีบทบาทสำคัญในการควบคุมเซลล์ กระบวนการอื่น เช่น กรดเรติโนอิก, ระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน-อัลโดสเตอโรน, TLR2 (ตัวรับที่เหมือนโทร 2) และเลปติน ก็มีความสำคัญในกระบวนการนี้เช่นกัน ในการทบทวนนี้ เราสรุปกลไกระดับโมเลกุลที่ชี้นำมากมายเหลือเฟือไตการตอบสนองของต้นกำเนิดระหว่างสภาวะสมดุลและการติดตามอาการบาดเจ็บที่ไต.สุดท้าย เราจะสำรวจว่าการจัดลำดับ RNA เซลล์เดียวสามารถทำให้เกิดลักษณะเฉพาะของไตบรรพบุรุษไปสู่ระดับต่อไปในขณะที่รู้ว่าลายเซ็นระดับโมเลกุลของพวกเขามีความเกี่ยวข้องในคลินิก

คำสำคัญ:บรรพบุรุษของไต; กลไกระดับโมเลกุล อาการบาดเจ็บที่ไต การจัดลำดับ RNA เซลล์เดียว ลายเซ็นโมเลกุล

CISTANCHE จะปรับปรุงโรคไต/โรคไต

บทนำ มีการเสนอกลไกการงอกใหม่และซ่อมแซมภายในอวัยวะต่างๆ ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม [1] อวัยวะฟื้นฟูแบบคลาสสิก เช่น ระบบทางเดินอาหารและผิวหนัง ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในช่วงหลายปีที่ผ่านมา และได้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทหลักของต้นกำเนิดภายในร่างกาย [2] ในลำไส้ สเต็มเซลล์ในลำไส้จะรักษาสภาวะสมดุลในแต่ละวัน ในขณะที่เซลล์ต้นกำเนิด/เซลล์ต้นกำเนิดที่แตกต่างกันจะรับผิดชอบกระบวนการซ่อมแซมอย่างรวดเร็วหลังได้รับบาดเจ็บ [2] ในทำนองเดียวกัน เซลล์ต้นกำเนิดจากหนังกำพร้าจะสร้างแหล่งรวมเซลล์ต้นกำเนิดที่ต่างกันซึ่งมีส่วนร่วมในสภาวะสมดุลของผิวหนัง เช่นเดียวกับการซ่อมแซมเนื้อเยื่อหลังจากเกิดบาดแผล [3] ผู้ใหญ่ไตเป็นอวัยวะที่มีการหมุนเวียนของเซลล์ต่ำและมีต้นกำเนิดที่สามารถขยายพันธุ์และสร้างความแตกต่างได้ [4,5] คุณสมบัติอันทรงคุณค่านี้ช่วยให้นักวิจัยและแพทย์สามารถพิจารณาแนวทางการรักษาใหม่ๆ เพื่อฟื้นฟูการทำงานของไตหลังจากได้รับบาดเจ็บ ในที่นี้ เราขอเสนอภาพรวมของกลไกระดับโมเลกุลที่เกิดขึ้นในไตและท่อไตไตบรรพบุรุษในสภาพทางสรีรวิทยาและพยาธิสภาพ (รูปที่ 1) และความผิดปกติของวิถีเหล่านี้อาจเป็นที่มาของโรคไต. นอกจากนี้เรายังจะตรวจสอบวิธีการไตต้นกำเนิดสามารถถูกจำแนกลักษณะเพิ่มเติมได้โดยใช้เทคโนโลยีการหาลำดับอาร์เอ็นเอเซลล์เดียว (scRNAseq) และความเกี่ยวข้องทางคลินิกของลายเซ็นระดับโมเลกุลของเซลล์เหล่านี้

บรรพบุรุษของไต

บรรพบุรุษของไตถูกค้นพบโดย Sagrinati et al. ในมนุษย์ไตตามการแสดงออกของเครื่องหมายสเต็มเซลล์ CD133 และ CD24 ในกรณีที่ไม่มีหรือการแสดงออกของเครื่องหมายความแตกต่างต่ำ [6,7] เซลล์ CD133 บวก CD24 plus ถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นที่เสาปัสสาวะของแคปซูล Bowman และกระจัดกระจายไปตามช่องท่อของเนฟรอนระหว่างเซลล์ท่อที่แตกต่างกัน [6] บางไตต้นกำเนิด, ซึ่งรวมถึงเหล่านั้นที่ถูกจำกัดตำแหน่งไว้ในแคปซูลของโบว์แมนและชุดย่อยของส่วนที่เชื่อมต่อกันตามท่อ, ยังแสดงออก CD106 (เรียกอีกอย่างว่าโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์หลอดเลือด 1, VCAM1), ในขณะที่ต้นกำเนิดส่วนใหญ่ที่ถูกจำกัดตำแหน่งไว้ตามท่อไม่ [6, 8]. dCfferences ฟีโนไทป์เหล่านี้สะท้อนให้เห็นถึงความสามารถในการทำงานที่หลากหลาย แท้จริงแล้ว เซลล์ CD133 บวก CD24 บวก CD106- ที่กระจัดกระจายไปตามท่อต่าง ๆ แสดงลักษณะการทำงานของต้นกำเนิดท่อ ในขณะที่ CD133 บวก CD24 บวก CD106 บวกปลาไหลเยื่อบุผิวข้างขม่อม (PEC) มีหลายศักยภาพ [6] นอกจากนี้ เซตย่อยของ CD1 33 บวก CD24 บวก CD1 06 บวกต้นกำเนิดที่ถูกจำกัดตำแหน่งไว้ใกล้กับขั้วปลายของแคปซูล Bowman และการแสดงออกของพอโดคาลิซินสามารถสร้างโพโดไซต์เท่านั้น [6] โดยรวมแล้ว การสังเกตเหล่านี้กำหนดลำดับวงศ์ตระกูลของไตบรรพบุรุษภายในไตที่ทำให้นึกถึงระบบเม็ดเลือด [9]. PEC ที่มีคุณสมบัติต้นกำเนิดที่คล้ายคลึงกันและการโลคัลไลเซชันทางกายวิภาคยังถูกระบุในหนูเมาส์และหนูไต[4,10,11]. การติดแท็กทางพันธุกรรมของ PEC ในสายเมาส์ที่เหนี่ยวนำให้เกิดการดัดแปลงพันธุกรรมแสดงให้เห็นว่า PEC ย้ายไปที่กระจุกของไตและแยกความแตกต่างออกเป็นพอดไซต์ในหนูเมาส์ที่เลี้ยงด้วย ad oles [11] จริงๆ แล้ว Pax2 ได้รับการระบุว่าเป็นเครื่องหมายสำหรับเมาส์ไตต้นกำเนิดและการสร้างโมดอลของเมาส์ที่เหนี่ยวนำได้สำหรับการติดตามเชื้อสายของ Pax2 plus cell popul ation ได้รับอนุญาตให้แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างของไตต้นกำเนิดที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นระหว่าง PECs เป็น podocytes ระหว่างการเจริญเติบโตของไตหลังคลอด [4] การศึกษาเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่า โกลเมอรูไล juxtamedullary และ corticol มีจำนวน Pax2 บวกกับบรรพบุรุษที่แตกต่างกัน โดยที่คอร์เทกซ์ได้รับ Pax2 มากเป็นสองเท่าและบรรพบุรุษจะนับจำนวน glomerular podocyte ในสภาวะที่มีสุขภาพดี [12] ในหนูตัวเต็มวัยไตเซลล์ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะซึ่งแสดงโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ประสาท (NCAM) และ CD24 เครื่องหมายเซลล์ต้นกำเนิดได้รับการอธิบายไว้ในหมู่เซลล์เยื่อบุผิวที่บุในแคปซูล Bowman ของหนูแรท [10]

การติดแท็กทางพันธุกรรมของ Pax2 plus progenitors ของแคปซูล Bowman ของหนูได้รับอนุญาตให้แสดงให้เห็นว่าบรรพบุรุษเหล่านี้แยกความแตกต่างออกเป็น podocytes ในรูปแบบของ focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) และการตอบสนองต่อการบาดเจ็บจะเป็นตัวกำหนดผลของความผิดปกติของไต และยืนยันบทบาทของพวกมันในฐานะ podocyte บรรพบุรุษ [4,12]. เมื่อเร็ว ๆ นี้โดยใช้แบบจำลองเมาส์แปลงพันธุ์ซึ่ง podocytes ถูกติดฉลากด้วย GFP (โปรตีนเรืองแสงสีเขียว) และ PEC ถูกติดฉลากด้วย tdTomato พร้อมกัน Kaverina และเพื่อนร่วมงานยังได้ให้หลักฐานที่ชัดเจนว่า PECs ทำหน้าที่เป็นแหล่งของ podocytes ใหม่ในหนูผู้ใหญ่เมื่อได้รับบาดเจ็บ เซลล์เหล่านี้แสดงร่วมกันของฉลากเรืองแสงสองฉลาก ได้รับเครื่องหมายพอโดไซต์ และแสดงกระบวนการที่เท้าหลัก รอง และตติยภูมิ [13] การตอบสนองของต้นกำเนิดที่ผิดปกติต่อการบาดเจ็บสามารถนำไปสู่ความผิดปกติของไต [4,10,14,15] อันที่จริง ในบางสภาวะ ในมนุษย์ หนู และหนู การอพยพที่วุ่นวายและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ต้นกำเนิดของแคปซูล Bowman ได้แสดงให้เห็นแล้วว่ามีส่วนทำให้เกิดการก่อรูปพระจันทร์เสี้ยวและแผลเป็นในไต [4,10,14] การศึกษาเกี่ยวกับมนุษย์ไตการตรวจชิ้นเนื้อมีความสอดคล้องกับแนวคิดที่ว่าการเจริญพันธุ์ต้นกำเนิดทำให้เกิดรอยโรคไฮเปอร์พลาสติคในโรคโกลเมอรูโลพาทีที่ยุบเป็นรูปพระจันทร์เสี้ยวและยุบตัว [14] และได้ผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันในหนูแรท [10] ในหนู การติดตามเชื้อสายของ PEC แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มจำนวนของเซลล์ทำให้จำนวนเซลล์เพิ่มขึ้นอย่างชัดเจนภายในเสี้ยวของไตอักเสบซีรั่มที่เป็นพิษต่อไตในหนูและโรคไตที่ยุบตัว [16] และการก่อตัวของรอยโรค sclerotic และการสะสมเมทริกซ์นอกเซลล์ใน FSGS [15] เมื่อเร็ว ๆ นี้ การติดตามพันธุกรรมเฉพาะของบรรพบุรุษในกลุ่ม PEC แสดงให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมในการสร้างรอยโรคไตที่เกินจากพลาสติก ซึ่งอาจมองว่าเป็นความล้มเหลวในการสร้าง podocyte ขึ้นใหม่หลังได้รับบาดเจ็บ [4] จากการศึกษาทั้งหมดนี้ เป็นที่ชัดเจนว่าไตต้นกำเนิดที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นในหมู่ PEC ตอบสนองต่อการบาดเจ็บของ podocyte ทำให้เกิดโปรแกรมการสร้างใหม่ แต่การตอบสนองที่ไม่มีประสิทธิภาพหรือมากเกินไปอาจทำให้เนื้อเยื่อที่ใช้งานได้กลายเป็นเนื้อเยื่อคล้ายแผลเป็นซึ่งประกอบด้วยเซลล์และเมทริกซ์นอกเซลล์ที่ไม่เป็นระเบียบ ดังนั้น การรู้กลไกที่ขับเคลื่อนการตอบสนองการงอกขยายและความแตกต่างที่ถูกต้องของไตต้นกำเนิดระหว่างสภาวะสมดุลและหลังจากได้รับบาดเจ็บมีความสำคัญอย่างยิ่งและอาจช่วยให้สามารถระบุตัวดัดแปลงสมมุติฐานเพื่อเพิ่มศักยภาพในการเกิดใหม่ของไตบรรพบุรุษ

หน่วยงานกำกับดูแลของ Glomerular Progenitor Physiology: เมื่อวงออร์เคสตราปรับแต่งทำนอง 

ซึ่งเส้นทางการส่งสัญญาณจะควบคุมการนิ่งของต้นกำเนิดไต การเพิ่มจำนวนและความแตกต่างไปยังพอดไซต์ในสุขภาพที่ดีไต? การศึกษาเกี่ยวกับการสร้างไตแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นการส่งสัญญาณ -catenin/Wnt แสดงถึงขั้นตอนสำคัญที่ผลักดันให้เกิดความแตกต่างของ PEC ใน podocytes ระหว่างการพัฒนา [17,18] แท้จริงแล้ว การลบ Ctnnb1 ( -catenin 1) ใน PEC ในหนูทดลองแบบมีเงื่อนไขที่ระยะของร่างกายรูปตัว S ปลาย ทำให้เกิดความผิดปกติของไตและการแทนที่ PEC ในแคปซูล Bowman ด้วย podocytes ที่แตกต่างกันอย่างดี การติดตามการเกิดไตในหนูทดลองแบบมีเงื่อนไขของตัวอ่อน -catenin เปิดเผยว่า "parietal podocytes" เหล่านี้ได้มาจากเซลล์ตั้งต้นในชั้นข้างขม่อมของร่างกายรูปตัว S โดยการเปลี่ยนสายเลือดโดยตรง การค้นพบเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าจำเป็นต้องมีการส่งสัญญาณ -catenin/Wnt สำหรับการสร้างความแตกต่างและการเจริญเติบโตที่เหมาะสมของ PECs ให้เป็น podocytes [17] WT1 ซึ่งเป็นตัวควบคุมหลักของกระบวนการนี้ [19] ยังเป็นตัวยับยั้งที่มีศักยภาพของเส้นทางการส่งสัญญาณ -catenin/Wnt [18] การศึกษาที่ดำเนินการใน PEC ที่สงบแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ WT1 ถูกระงับโดย Pax2 ในระดับสูง และโดยการแสดงออกของ microRNA-193a (miR-193a) ในระดับสูง [20] เมื่อ PEC ปรับลดการแสดงออกของ miR-193a จะทำให้มีการควบคุม WT1 มากขึ้น ซึ่งยับยั้งการส่งสัญญาณ -catenin/Wnt และทำให้เกิดความแตกต่างของ PEC ลงใน podocytes ผลการทดลองในหลอดทดลองล่าสุดแสดงให้เห็นว่า apolipoprotein L1 (APOL1) ควบคุมฟีโนไทป์ของโมเลกุล PEC ผ่านการมอดูเลตการแสดงออกของ miR193a และ APOL1 และ miR193a มีความสัมพันธ์แบบตอบรับซึ่งกันและกัน [21] แท้จริงแล้ว ในระบบการเพาะเลี้ยง การแยก PEC ออกเป็น podocytes มาพร้อมกับการลดลงของ miR-193การแสดงออก ในทำนองเดียวกัน การปราบปรามของ miR-193a ได้ปรับปรุงนิพจน์ APOL1 [21] งานในอนาคตควรระบุว่าแกน APOL1–miR-193ทำงานในลักษณะเดียวกันในร่างกายหรือไม่ เช่นเดียวกับที่ทำในหลอดทดลองในแบบจำลองเมาส์แปลงพันธุ์ที่เกี่ยวข้องและในมนุษย์ไต. สิ่งที่น่าสนใจคือ APOL1 เป็นยีนที่มีความอ่อนไหว โดยมีตัวแปรทางพันธุกรรมที่เพิ่มโอกาสในการพัฒนา podocytopathies [22]

การควบคุมการตัดสินใจเกี่ยวกับชะตากรรมของเซลล์และการเพิ่มจำนวนเซลล์ในระบบต่างๆ มากมายดำเนินการผ่านการส่งสัญญาณแบบบูรณาการของเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt และ Notch [23] ลาซานญ่าและคณะ รายงานว่าในไตต้นกำเนิดที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นในแคปซูล Bowman การเปิดใช้งาน Notch ส่งเสริมการเข้าสู่เฟส S ของวัฏจักรเซลล์และการแบ่งเซลล์ที่ตามมาจนกว่าจะอยู่ในสถานะที่ไม่แตกต่าง [24] อย่างไรก็ตาม การปรับลดลงของเส้นทาง Notch ระหว่างไตความแตกต่างของต้นกำเนิดทำให้เกิดการสร้าง podocytes ที่มีเนื้อหา DNA ผิดปกติและการเสียชีวิตตามมาด้วยภัยพิบัติแบบไมโทติค [24,25] ผลลัพธ์ล่าสุดแนะนำว่า CXCL12 ที่ได้มาจาก podocyte (CXC motif chemokine ligand 12) ยับยั้งการส่งสัญญาณของ Notch ดังนั้นจึงรักษาความสงบของต้นกำเนิดของ podocyte [12] การปรับลดรอยบากสัมพันธ์กับการเพิ่มการควบคุมของสารยับยั้งวัฏจักรเซลล์ p21, p27 และ p57 และการปรับลดของไซคลิน D1 [24] ซึ่งทำให้ podocyte มีลักษณะเฉพาะของเซลล์ postmitotic และ nonproliferative CXCL12-สื่อกลางของกลไกการป้อนกลับของโปรเจนิเตอร์จากไต-พอโดไซต์ยังจำกัดการงอกใหม่ของพอดไซต์หลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไต [12] อันที่จริง การใช้การติดตามเชื้อสายของ Pax2 plusไตต้นกำเนิดในหนูที่เป็นโรคไตที่เกิดจาก Adriamycin นักวิจัยพบว่าการปิดล้อม CXCL12 ส่งเสริมการสร้าง podocyte de novo และลดทอน glomerulosclerosis [12]

CISTANCHE จะปรับปรุงการทำงานของไต/ไต

เป็นการเพิ่มประสิทธิภาพของไตความแตกต่างของต้นกำเนิดใน podocytes อาจเป็นตัวแทนของกลยุทธ์การรักษาที่น่าสนใจเพื่อส่งเสริมการให้อภัยของความผิดปกติของไต มีการศึกษาหลายชิ้นเพื่อระบุสารประกอบที่แตกต่าง กรดเรติโนอิก (RA) เป็นอนุพันธ์ของวิตามินเอที่มีคุณประโยชน์ในการรักษาโรคมะเร็งหลายชนิด [26] RA ยังได้รับการแสดงเพื่อป้องกันอาการบาดเจ็บที่ไตในรูปแบบทดลองหลายแบบของโรคไต,รวมถึงโรคที่เปลี่ยนแปลงน้อยที่สุด, โรคไตอักเสบจากเยื่อหุ้มปอด, FSGS, โรคไตที่เกี่ยวข้องกับไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ (HIV) - โรคไต (HIVAN) และโรคไตอักเสบลูปัส [27] การศึกษาจำนวนมากได้เน้นย้ำบทบาทของ RA ในการสร้างความแตกต่างของ podocyte ในหลอดทดลอง [28,29] และเราใช้ RA ในสื่อการเพาะเลี้ยงเซลล์เพื่อส่งเสริมไตความแตกต่างของบรรพบุรุษที่มีต่อเชื้อสาย podocyte [7] ที่น่าสนใจคือ การได้รับอัลบูมินซึ่งจับ RA ที่มีความสัมพันธ์สูง ในระหว่างการเพาะเลี้ยงในหลอดทดลองสามารถยับยั้งได้ไตความแตกต่างของต้นกำเนิดต่อ podocytes โดยการแยก RA ในร่างกาย เรารายงานว่า RA ถูกปล่อยออกมาภายในพื้นที่ Bowman หลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไตและหยุดการสังเคราะห์ RA ภายนอกในรูปแบบของโรคลิ่มเลือดอุดตันที่จุดโฟกัสทำให้อัลบูมินูเรีย การบาดเจ็บของไต และการเสียชีวิตแย่ลง [30] การบริหาร RA จากภายนอกทำให้กิจกรรมการแยกตัวของอัลบูมินเป็นกลางทำให้สามารถตอบสนองต่อการเกิดใหม่ได้ไตต้นกำเนิด การเพิ่มจำนวน podocyte และการปรับปรุงของการทำงานของไต[30]. ผลงานล่าสุด Lasagni et al. [4] ยืนยันสมมติฐานที่ว่าวิธีการทางเภสัชวิทยาที่เพิ่มการตอบสนองของ podocyte ต่อการส่งสัญญาณ RA จะลดความก้าวหน้าของการทดลองอาการบาดเจ็บที่ไต. อันที่จริงการรักษาในหลอดทดลองของไตต้นกำเนิดที่มี RA ต่อหน้า 6-bromo-indirubin-30 -oxime (BIO) ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง glycogen synthase kinases 3 (GSK3) ทำให้เกิดความแตกต่างอย่างมากของมนุษย์ไตต้นกำเนิดสู่ podocytes ผ่านการกระตุ้นของกิจกรรมการถอดรหัสองค์ประกอบที่ตอบสนองต่อ RA (RARE) กล่าวคือ การเพิ่มความไวของต้นกำเนิดของไตต่อผลที่แตกต่างของ RA ภายนอก การปรับปรุงความแตกต่างของต้นกำเนิดของไตใน podocytes โดยใช้ BIO ในรูปแบบ murine ของ FSGS ส่งผลให้เกิดผลกระทบที่สำคัญต่อโรค เพิ่มการให้อภัยโรคในหนูที่ได้รับการรักษา ในรูปแบบเมาส์ระยะก้าวหน้าของโรคเบาหวานประเภท 2 ที่เกี่ยวกับโรคอ้วน BIO เป็นส่วนเสริมของระบบ dual renin-angiotensin (RAS)/sodium-glucose transporter (SGLT)-2 การยับยั้งด้วยเมตฟอร์มิน รามิพริล และเอ็มพากลิฟโลซิน ลดทอนอัตราการกรองของไต (GFR) โดยการลด glomerulosclerosis เพิ่มเติม เพิ่มจำนวน podocyte ผ่านความเชี่ยวชาญเฉพาะทางที่ยั่งยืนตลอดจนกระตุ้นการสร้างความแตกต่างจากต้นกำเนิดของ podocyte และปรับปรุงความหนาแน่นของช่องกรอง [31]

Endlich และคณะ แสดงให้เห็นถึงบทบาทของ Dach1 (Dachshund homolog 1) ในการกำหนดชะตากรรมของเซลล์ของ PEC เป็น podocytes และเพื่อการทำงานของ podocyte ที่เหมาะสม Podocytes แสดง Dach1 ในระดับสูง ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง ในขณะที่ PEC แสดง Dach1 ในระดับที่ต่ำมาก ผู้เขียนพบว่าการเหนี่ยวนำการแสดงออกของ Dach1 ใน PEC อย่างมีนัยสำคัญ upregulates synaptopodin และ WT1 โปรตีนจำเพาะ podocyte อย่างมีนัยสำคัญ ที่น่าสนใจคือ Dach1 เป็นส่วนหนึ่งของเครือข่ายการกำกับดูแล Eya-Six-Hox-Pax และการควบคุมการแสดงออกของ synaptopodin นั้นมาพร้อมกับการปรับลดการแสดงออกของ Pax2 [32]

Guhr และคณะ วิเคราะห์ด้วยกลไกใดไตต้นกำเนิดรักษาศักยภาพในการแสดงออกของโปรตีน podocyte ภายใต้สภาวะทางพยาธิสรีรวิทยาและแสดงให้เห็นว่าพวกมันมีระบบ ubiquitin-proteasome (UPS) ที่ถูกกระตุ้นซึ่งนำไปสู่การย่อยสลายอย่างรวดเร็วของโปรตีนเฉพาะ podocyte ที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่ [33] ในทางกลับกัน UPS รักษาเอกลักษณ์ของโพโดไซต์โดยควบคุมระดับของโปรตีนจำเพาะของโพโดไซต์ เช่น โปรตีนที่จับกับแอกติน -แอคตินิน 4 (ACTN4) และซินแนปโทโพดิน (SYNPO) ปัจจัยการถอดรหัสวิลมส์เนื้องอก 1 (WT1) podocin สมาชิกในครอบครัว stomatin, โปรตีนเนฟรินไดอะแฟรมกรีด, โปรตีนอะแดปเตอร์ NCK1 และโปรตีนไคเนสที่เปิดใช้งาน Cλ (PKCλ) [33] ดังนั้นกิจกรรมของ UPS จึงเป็นตัวกำหนดที่สำคัญของฟีโนไทป์ของเซลล์ไตและสถานะการสร้างความแตกต่างเป็นที่ทราบกันดีว่าในไต,สภาพแวดล้อมทางกลอยู่ภายใต้การปรับเปลี่ยนในรูปแบบที่จัดตั้งขึ้นของโรคไตและอาจส่งผลต่อสถานะที่แตกต่างของเซลล์หลายประเภทรวมถึง podocytes [34] เมื่อเร็วๆ นี้เราได้วิเคราะห์ผลกระทบของความแข็งของพื้นผิวต่อไตพฤติกรรมต้นกำเนิด แสดงให้เห็นว่า อย่างน้อย ในหลอดทดลอง ฟีโนไทป์ของมนุษย์ไตต้นกำเนิดจะขึ้นอยู่กับโมดูลัสของ Young ของซับสเตรตซึ่งเป็นตัววัดความแข็งของวัสดุที่กำหนดเป็นอัตราส่วนของความเครียดต่อความเครียด โดยพื้นผิวที่แข็งจะส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและการย้ายถิ่นของต้นกำเนิดของไต ความแข็งของวัสดุพิมพ์ยังปรับความจุของไตต้นกำเนิดเพื่อแยกความแตกต่างไปสู่ ​​podocytes โดยมีโมดูลัสของ Young ที่ 12 kPa เหมาะสมที่สุดในบรรดาผู้ที่วิเคราะห์ ด้วยการใช้สารยับยั้งทางเคมีและพันธุกรรม เราแสดงให้เห็นว่ากิจกรรม Rho kinase (ROCK) เป็นสิ่งจำเป็นในการไกล่เกลี่ยผลกระทบของความแข็งบนไตการขยายพันธุ์ การย้ายถิ่น และความแตกต่าง [35]. ความฝืดของไตลดลงเป็นลักษณะทั่วไปของการบาดเจ็บที่ไตหลายรูปแบบ รวมถึง FSGS [34,36] ซึ่งชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญสำหรับ ROCK ด้วยโรคไต.

Renin angiotensin aldosterone system inhibitors (RAAS-I) เป็นยาที่มีประสิทธิภาพในการชะลอการลุกลามของโรคไตผ่านการกระทำต่างๆ กลไกที่รับผิดชอบต่อผลการรักษาของยาเหล่านี้ เช่นเดียวกับของพวกเขาไตเป้าหมายระดับเซลล์ได้รับการศึกษาเป็นส่วนใหญ่ในแบบจำลองสัตว์หลายชนิดของมนุษย์โรคไต. ข้อมูลล่าสุดแสดงให้เห็นว่าพวกเขาอาจใช้ผลประโยชน์โดยการส่งเสริมไตความแตกต่างของต้นกำเนิดใน podocytes โดยแท้จริงแล้ว ในรูปแบบของการบาดเจ็บที่ไตของหนู การรักษาด้วย ACE-I เหนี่ยวนำให้เกิดการลดลงของการงอกขยายของต้นกำเนิด การลดขนาดของรูปพระจันทร์เสี้ยว และหลีกเลี่ยงความก้าวหน้าไปสู่ภาวะหลอดเลือดแข็งตัว [10] ดังนั้น การกระตุ้นเซลล์ต้นกำเนิดให้พอเหมาะด้วยยาช่วยฟื้นฟูโครงสร้างไตตามปกติ [10] ที่น่าสนใจคือการแสดงออกของตัวรับแอนจิโอเทนซิน (Ang) II AT1 ถูกจำกัดไว้ที่ CD24 บวก PEC ที่หายากในมนุษย์ปกติไตแต่ถูกควบคุมในรอยโรคไฮเปอร์พลาสติก [37] ซึ่งบ่งชี้ว่ามีส่วนสนับสนุนของเส้นทางตัวรับ Ang II/AT1 ในการส่งเสริมความผิดปกติไตการย้ายถิ่นและการแพร่กระจายของบรรพบุรุษในโรคที่มีการแพร่ขยาย [37]. ในผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบจาก CGN (crescentic glomerulonephritis) การบำบัดด้วย ACE-I ที่เกี่ยวข้องกับการถดถอยของรอยโรค hyperplastic และทำให้การแสดงออกของตัวรับ AT1 เป็นปกติไตบรรพบุรุษ ผลลัพธ์เหล่านี้ให้คำอธิบายอีกประการหนึ่งเกี่ยวกับผลที่เป็นประโยชน์ที่สังเกตได้หลังการรักษา angiotensin II receptor blocker (ARB) ในทำนองเดียวกัน การรักษาด้วย ARB ได้ปรับปรุงผลลัพธ์ในแบบจำลองหนูของต่อมลูกหมากอักเสบจากต่อมไร้ท่อ ซึ่งกระตุ้นให้เพิ่มจำนวน PEC ที่แสดงเครื่องหมายสเต็มเซลล์ [38]

การบาดเจ็บที่พอดไซต์ถือเป็นส่วนสำคัญต่อผู้ป่วยโรคเบาหวานโรคไตความก้าวหน้าสู่ขั้นสุดท้ายโรคไต[39–41]. สุกานามิและคณะ รายงานการป้องกันและการพลิกกลับของอาการบาดเจ็บที่ไตโดยการบริหารเลปตินในสัตว์จำลองของโรคไตจากเบาหวาน [39] ล่าสุด พิชัยวงศ์ et al. แสดงให้เห็นว่าการแทนที่เลปตินสามารถย้อนกลับพารามิเตอร์โครงสร้างและการทำงานของโรคไตจากเบาหวานขั้นสูงในเมาส์ ob/ob ที่บกพร่องของเลปติน [41] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การบำบัดด้วยเลปติน แต่ไม่ใช่ RAAS-I ส่งผลให้ความหนาแน่นและจำนวนพอดไซต์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และการเพิ่มขึ้นของ WT1-การเพิ่มจำนวน PEC เชิงบวก กลไกที่เป็นรากฐานของกระบวนการนี้ได้รับการอธิบายเพิ่มเติมในเอกสารติดตามผล ซึ่งพบว่าการรักษาแบบคู่ของหนู ob/ob ที่บกพร่องของเลปตินด้วยการเลือกคู่อริของ endothelin-1 type A receptor (ETAR) ร่วมกัน ด้วยการยับยั้ง RAAS ทำให้ฟีโนไทป์ดีขึ้น [40] โดดเด่นด้วยการกระตุ้น PEC และจำนวน podocytes ที่เพิ่มขึ้น ผลลัพธ์เหล่านี้ให้หลักฐานทางอ้อมว่า PEC อาจเป็นแหล่งกักเก็บที่มีศักยภาพในการฟื้นฟู podocytes ที่สูญหาย และความสามารถที่แตกต่างกันของ PEC อาจเป็นองค์ประกอบหลักสำหรับการถดถอยของภาวะไตจากเบาหวานที่อาจปรับทางเภสัชวิทยา

หน่วยงานกำกับดูแลของต้นกำเนิดไตในพยาธิวิทยา: เมื่อวงออร์เคสตราไม่อยู่ใน Tuneในขณะที่ไตต้นกำเนิดสามารถกระตุ้นการงอกใหม่ของ podocyte หลังจากได้รับบาดเจ็บ [4] พวกเขายังสามารถสร้างรอยโรคหรือเสี้ยวที่มีการแพร่กระจายนอกระบบซึ่งเป็นจุดเด่นของทั้งโรคไตอักเสบและไม่อักเสบ [42] อันที่จริง หลักฐานในแบบจำลองการทดลอง [15] และในการตรวจชิ้นเนื้อของมนุษย์ระบุว่าเสี้ยวประกอบด้วยไตบรรพบุรุษ [14] ที่เปลี่ยนปฏิกิริยาจากการเยียวยาเป็นทำร้ายอย่างผิดปกติ ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ว่าปัจจัยใดที่ส่งผลต่อการเอียงของเครื่องชั่ง CGN เป็นโรคที่มีลักษณะเฉพาะดีที่สุดซึ่งไตบรรพบุรุษเป็นผู้ร้ายที่สำคัญ เสี้ยวเซลล์คือการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาโดยทั่วไปที่พบใน CGN ถูกกำหนดให้เป็นการสะสมหลายชั้นของไตต้นกำเนิดและเซลล์ชนิดอื่นๆ ภายในสเปซโบว์แมน ส่งผลให้ท่อปัสสาวะปิดและการไหลของปัสสาวะปฐมภูมิ และต่อมาไตที่เกี่ยวข้องบกพร่อง การแตกของเส้นเลือดฝอยในโรคพระจันทร์เสี้ยวนำไปสู่การเปิดเผยของเรนะล. ต้นกำเนิดของพลาสมาที่มีความเข้มข้นสูงซึ่งเพิ่มการแพร่กระจายของมนุษย์อย่างมากไตบรรพบุรุษในวัฒนธรรม [43]. ส่วนประกอบของพลาสมาหลายชนิดสามารถอธิบายการก่อตัวของเสี้ยวได้ แต่ในปัจจุบัน มีข้อมูลที่สอดคล้องกันสำหรับการกระตุ้นไฟบริโนเจนเท่านั้น ซึ่งเป็นสมาชิกของน้ำตกการแข็งตัวของเลือดที่ถูกกระตุ้นในระหว่างการบาดเจ็บของหลอดเลือด การขาด fifibrinogen หรือ fifibrinolysis ช่วยป้องกันการก่อตัวของเสี้ยวในสัตว์ฟันแทะหลายตัว [43,44]

การยุบตัวของโรคไตและ pseudocrescents ก็มาจากไตบรรพบุรุษ [14] ที่ความแตกต่างกับเสี้ยว เสนอว่า pseudocrescents มาจากไตต้นกำเนิดเป็นการตอบสนองที่ผิดปกติต่อการปลด podocyte ขนาดใหญ่และรวดเร็วที่เกิดขึ้นในเงื่อนไขบางประการของการบาดเจ็บของ podocyte โดยตรง (เช่นการสัมผัสกับยาบางชนิด, ความผิดปกติของภูมิคุ้มกันหรือการติดเชื้อที่มุ่งเป้าไปที่ podocyte โดยตรง) ที่เกิดขึ้นในกรณีที่ไม่มีส่วนประกอบที่ทำให้เกิดการอักเสบและนำไปสู่ เส้นเลือดฝอยยุบ [22,45]. รอยโรคเหล่านี้ยังพบได้บ่อยในโรคไตจากไวรัส เช่น HIV- และ parvovirus-nephropathy [22] ในโรคไขข้ออักเสบจากไวรัสเหล่านี้ interferon (IFN-)- และ IFN- ไม่เพียงแต่กระตุ้นการอักเสบเฉพาะที่ภายใน glomerulus แต่ยังทำหน้าที่กับ PEC และ podocytes ด้วย IFN- ยับยั้งการย้ายถิ่นของ PEC และทั้งการระงับไตความแตกต่างของต้นกำเนิดใน podocytes ในหลอดทดลอง [46]. ในร่างกาย ในรูปแบบของโรคไต Adriamycin การฉีดโปรตีนในปัสสาวะที่กำเริบของ IFN หรือ IFN และ glomerulosclerosis [46] เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการอธิบาย FSGS ที่ยุบตัวในผู้ป่วยที่เป็นบรรพบุรุษของแอฟริกาที่มีจีโนไทป์ APOL1 ที่มีความเสี่ยงสูงและติดเชื้อ coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ​​ในกลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง) [47,48] มีการเสนอว่า SARS-CoV-2 สามารถแพร่เชื้อไปยัง podocyte ได้โดยตรง [49] และ/หรือกระตุ้นให้เกิดการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับการสั่งงานของเส้นทาง 50]. ตามที่ระบุไว้ข้างต้นไตความแตกต่างของต้นกำเนิดใน podocytes เชื่อมโยงกับการแสดงออกของ APOL1 และอาจเกี่ยวข้องกับโรคไตที่เกี่ยวข้องกับ coronavirus 2019 (COVID-19)

การศึกษาล่าสุดหลายชิ้นเน้นถึงบทบาทที่สำคัญสำหรับการแสดงออกของ CD9 แบบเดโนโวและต่อมาของ CD44 เป็นสวิตช์ที่ทำให้เกิดโรคของ PEC จากสงบไปเป็นฟีโนไทป์ที่กระตุ้นใน CGN และใน FSGS [16,51,52] ซึ่งยืนยันบทบาทที่ทำให้เกิดโรค ของ PEC ในโรคเหล่านี้และเสนอเป้าหมายระดับโมเลกุลใหม่สำหรับการรักษาโรคไต เพื่อสนับสนุนแนวคิดนี้ Kaverina และคณะ แสดงให้เห็นว่า PEC สูญเสียการแสดงออกของ CD44 เมื่อแยกความแตกต่างออกเป็น podocytes ใน glomeruli ที่ได้รับบาดเจ็บของหนูตัวเก่า ซึ่งบ่งชี้ว่าการเพิ่ม PEC ของ CD44 ไม่ได้หมายถึงการสร้างใหม่ แต่เป็นการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยา [53] ใน FSGS แสดงให้เห็นว่า CD44 มีบทบาทสำคัญในการย้ายเซลล์ไปยังสิ่งกีดขวางการกรองที่ได้รับบาดเจ็บ โดยที่ podocytes ที่ได้รับบาดเจ็บจะควบคุมปัจจัยการยับยั้งการย้ายถิ่น (MIF) และปัจจัยที่มาจากเซลล์ stromal 1 (SDF1) ที่กระตุ้นการแสดงออกของ CD44 และ CD{{12} }การอพยพผ่านสื่อกลาง [54]. นอกจากนี้ PEC ยังผลิตทั้งไอโซฟอร์มโปรตีนเมทริกซ์ภายนอกเซลล์ที่ได้มาจาก PEC และเฉพาะโพโดไซต์ในลักษณะที่ขึ้นกับ CD44- [55] ในที่สุด การศึกษาการติดตามเชื้อสายของ PEC ชี้ให้เห็นว่า CD44 ไม่ได้มีส่วนร่วมไตการสร้างใหม่ผ่านการแตกตัวเป็น podocytes และเข้าร่วมในวิถี pro-fibrotic เท่านั้น [56]

ต้นกำเนิดท่อ

ไตต้นกำเนิดจากชั้นเยื่อบุผิวข้างขม่อมของแคปซูล Bowman สามารถสร้างเซลล์เยื่อบุผิวท่อใกล้เคียงที่จุดเชื่อมต่อของไต [57] อย่างไรก็ตาม บรรพบุรุษที่เกิดจากท่อที่กระจัดกระจายอยู่ในท่อส่วนปลายและส่วนปลายยังมีอยู่ในมนุษย์ [6,58–60] และในหนู [5,61–63] และเพิ่มขึ้นเมื่อได้รับบาดเจ็บที่ท่อในผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบจากความเสียหายของท่อแบบเฉียบพลันหรือเรื้อรัง [6 ]. Kumar และคณะ ดำเนินการติดตามเชื้อสายของ Sox ที่หายาก9-แสดงเซลล์ในท่อใกล้เคียงและระบุว่าเป็นประชากรต้นกำเนิดของท่อสมมุติที่เกี่ยวข้องกับ postacuteอาการบาดเจ็บที่ไต(AKI) ฟื้นฟู [64]. Sox9 เป็นปัจจัยการถอดความที่ในไตการพัฒนา ควบคุมการแตกแขนงของเยื่อบุผิว และแสดงออกภายในสารตั้งต้นของเนฟรอน [64,65] ที่น่าสนใจคือ เมื่อ Sox9 หลุดออกจากเซ็กเมนต์ S1 และ S2 การฟื้นตัวของสรีรวิทยาช้าลงการทำงานของไต, การบาดเจ็บของท่อที่เพิ่มขึ้นเช่นเดียวกับที่เพิ่มขึ้นไตการเกิดพังผืดเกิดขึ้น [64] หลังจากการตัดไตบางส่วน เซลล์ Sox9 plus จะเพิ่มจำนวนและสร้างเซลล์เยื่อบุผิวของท่อใกล้เคียง ลูปของ Henle ท่อส่วนปลาย ท่อรวบรวม และชั้นข้างขม่อมของโกลเมอรูลัส [66] เมื่อเร็วๆ นี้ Lazzeri และคณะ ให้หลักฐานว่าต้นกำเนิดของท่อได้รับไมโทซิสและแทนที่เซลล์ท่อที่สูญเสียไปอย่างไม่สามารถย้อนกลับได้ประมาณครึ่งหนึ่งระหว่าง AKI [5] ดำเนินการติดตามเชื้อสายของ Pax2 plus เซลล์ในแบบจำลองเมาส์ของการบาดเจ็บที่ท่อ พวกเขาระบุว่าต้นกำเนิดของท่อเป็นประชากรย่อยของเซลล์ท่อที่แตกต่างกันอย่างชัดเจนซึ่งมีความทนทานต่อความตายและแสดงกิจกรรมการโคลนนิ่งสูง นำไปสู่การสร้างส่วนของท่อยาว [5]

ผู้ควบคุมสรีรวิทยาต้นกำเนิดท่อ: คณะประสานเสียงโพลีโฟนิก

มนุษย์ไตต้นกำเนิดแสดง B มะเร็งต่อมน้ำเหลือง Mo-MLV (Moloney murine leukemia virus) บริเวณแทรก 1 (Bmi-1) [57] Bmi-1 เป็นสมาชิกของตระกูล polycomb ของตัวกดการถอดรหัส เกี่ยวข้องกับการควบคุมวัฏจักรของเซลล์และความชราภาพของเซลล์ต้นกำเนิดภายในอวัยวะต่างๆ เช่น ต่อมลูกหมาก ลำไส้เล็ก และปอด [67–70] ในไต, ค่าดัชนีมวลกาย-1 เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วหลังจากได้รับบาดเจ็บในแบบจำลองเมาส์ของ AKI [71] การค้นพบนี้ชี้ไปที่การมีส่วนร่วมของ Bmi-1 ที่แสดงออกในต้นกำเนิดท่อในไตการฟื้นฟู แน่นอน Lv และคณะ แสดงให้เห็นว่าเนื้อร้ายท่อแบบเฉียบพลันทำให้ Bmi เพิ่มขึ้น-1 และการเคลื่อนตัวของต้นกำเนิดของท่อที่ตามมาในหนูป่า ในขณะที่ต้นกำเนิดของท่อไม่ได้เคลื่อนที่ใน Bmi-1 หนูที่น่าพิศวง [72] Bmi-1 หนูที่น่าพิศวงแสดงความแข็งแกร่งไตฟีโนไทป์ ได้แก่ พังผืดคั่นระหว่างหน้า ลีบของท่อ และรุนแรงไตการทำงานผิดปกติ ด้วยการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ลดลง การตายของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นและการเสื่อมสภาพและการกรองเซลล์อักเสบ [72,73] ในการศึกษาล่าสุด Zhou et al. อธิบายเพิ่มเติมเกี่ยวกับบทบาทของ Bmi-1 ในไตบรรพบุรุษ แสดงว่า Bmi-1 รักษาการต่ออายุตัวเองและการยับยั้งของไตต้นกำเนิดโดยการรักษาสมดุลรีดอกซ์และป้องกันการหยุดวงจรของเซลล์ ผ่านการยับยั้งชนิดออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS), p16 และ p53 [74]

โมเลกุลที่สำคัญอีกโมเลกุลหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมต้นกำเนิดของท่อคือ Toll-like receptor 2 (TLR2) หรือ CD282 ซึ่งเป็นโปรตีนเมมเบรนที่อนุรักษ์วิวัฒนาการซึ่งมีบทบาทสำคัญในการจดจำเชื้อโรคและการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด TLR2 ทำหน้าที่เป็นตัวตรวจจับการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อผ่านการตรวจหาโมเลกุลรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) ที่ปล่อยออกมาจากเนื้อเยื่อที่เสียหาย การเปิดใช้งาน TLR2 นำไปสู่การกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสปลายน้ำที่ควบคุมการแสดงออกของยีนการอยู่รอดหรือไซโตไคน์และคีโมไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ [75–77] Sallustio และคณะ แสดงให้เห็นว่าต้นกำเนิดของท่อแสดง TLR2 ซึ่งกระตุ้นโดย agonists ที่เลียนแบบผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบหรือ DAMPs กระตุ้นการหลั่งขนาดใหญ่ของ monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), interleukin 6 (IL-6) interleukin 8 (IL-8) และส่วนประกอบเสริม C3 ผ่านการกระตุ้น NF-κB (ปัจจัยนิวเคลียร์แคปปา-แสง-สายโซ่เสริมของการกระตุ้นเซลล์ B ที่ถูกกระตุ้น) [59] นอกจากนี้ การกระตุ้น TLR2 ยังปรับอัตราการงอกและความสามารถในการสร้างความแตกต่างของต้นกำเนิดแบบท่อ ซึ่งชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญในไตซ่อมแซม [59]. การศึกษาติดตามผลโดยกลุ่มเดียวกันระบุชุดของ miRNAs ที่แตกต่างกันซึ่งแสดงออกอย่างเฉพาะเจาะจงในต้นกำเนิดของท่อ [78] ในบรรดาสิ่งเหล่านั้น miR-1915 และ miR-1225-5p ควบคุมการแสดงออกของ CD133 และ PAX2 รวมถึง TLR2 Sallustio และคณะ จากนั้นจึงผ่ากลไกการกู้คืนตาม AKI และพบว่ามีบทบาทสำคัญใน TLR2 ในไตฟื้นฟู [79]. พวกเขาพบว่าหลังจากได้รับบาดเจ็บ การตรวจจับความเสียหายของ TLR2 นำไปสู่การหลั่งของ inhibin-A และ decorin โดยต้นกำเนิดของท่อ ซึ่งในทางกลับกันส่งเสริมการสร้างท่อใหม่ผ่านการเพิ่มจำนวนเซลล์ [79] ไซโตไคน์ทั้งสองนี้อยู่ในเส้นทางการส่งสัญญาณ TGF- (การเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโต- ) และเกี่ยวข้องกับการควบคุมวัฏจักรของเซลล์ การเพิ่มขึ้นของการเพิ่มจำนวนเซลล์ และการยับยั้งการตายของเซลล์ [80–84]

มีการรายงานการแสดงออกของโมเลกุลจากเส้นทาง Wnt ในผู้ใหญ่ไตบรรพบุรุษในหนู [85] และมนุษย์ [86] การใช้แบบจำลองการติดตามเชื้อสายของเมาส์ Rinkevich et al. พบว่าทั้งในช่วงสภาวะสมดุลและหลังจากได้รับบาดเจ็บ สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่โตเต็มวัยไตได้รับการขยายตัวของโคลนเฉพาะกลุ่มจากเซลล์ที่ได้มาจากสารตั้งต้นที่ตอบสนองต่อ WNT [63] พวกเขาแนะนำว่าความสามารถในการตอบสนองต่อสัญญาณ WNT จะเลือกสำหรับเซลล์ซึ่งในที่สุดจะทำการขยายโคลนที่แข็งแกร่งในที่สุด การศึกษาใน SIX2 บวกกับปัสสาวะที่ได้รับไตบรรพบุรุษระบุว่าการกระตุ้นเส้นทาง WNT โดยการยับยั้ง GSK3 ทำให้เกิดความแตกต่างของไตบรรพบุรุษเป็น ไตเซลล์ท่อส่วนปลายของเยื่อบุผิว [87] นอกจากนี้ Wnt3 ยังให้ผลในการสร้างใหม่และได้รับการควบคุมใน CD133 plusไตต้นกำเนิดในแบบจำลองหลอดทดลองของการบาดเจ็บซิสพลาติน [88] ในการศึกษานี้ ผู้เขียนได้เปิดเผยบทบาทหน้าที่ของ CD133 ในการซ่อมแซมท่อไตโดยรักษาการตอบสนองที่เพิ่มขึ้นและการควบคุมการชราภาพโดยทำหน้าที่เป็นปัจจัยอนุญาตสำหรับการส่งสัญญาณ -catenin ป้องกันการเสื่อมสลายในไซโตพลาสซึม [88] ในปลาม้าลายไตหลอดที่เสียหายถูกแทนที่ด้วย nephrons ใหม่จากไตต้นกำเนิดที่แสดงตัวรับ Wnt frizzled9b และปัจจัยการถอดรหัส lef1 หลังจากได้รับบาดเจ็บ การแสดงออกของ Wnt ligands Wnt9a และ Wnt9b ถูกกระตุ้นในผู้บาดเจ็บไตที่บริเวณที่เซลล์ต้นกำเนิดสร้าง nephrons ใหม่ [89] ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าบทบาทสำคัญของเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt/frizzled ในไตการงอกใหม่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดีในสายพันธุ์ต่างๆ

CISTANCHE จะปรับปรุงโรคไต/โรคไต

ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ การส่งสัญญาณของ Notch เป็นวิถีการอนุรักษ์เชิงวิวัฒนาการที่มีบทบาทสำคัญในอาการบาดเจ็บที่ไตและซ่อมแซม [24,90–93] โดยเฉพาะในช่วง AKI [94,95] คัง et al. พบว่าSox9 plusไตต้นกำเนิดแสดงระดับของ Notch ในระดับสูง และการแสดงออกของโดเมนภายในเซลล์ของ Notch1 (NICD1) มากเกินไปในประชากร Sox9 plus ปรับปรุงไตจุลพยาธิวิทยาในแบบจำลองที่เกิดจากกรดโฟลิกของ AKI [62] มาและคณะ รายงานว่าการกระตุ้นของ Sox9 บวกกับบรรพบุรุษของไตซึ่งมีบทบาทสำคัญต่อไตการซ่อมแซมได้รับการไกล่เกลี่ยโดยวิถีของ Notch ซึ่งยืนยันรายงานก่อนหน้านี้ว่าระดับการแสดงออกของ Notch1-3, Jagged1/2, Dll4 และ Sox9 เพิ่มขึ้นหลังจากการบาดเจ็บจากการสะท้อนกลับของภาวะขาดเลือด (IRI) [66] ที่จริงแล้ว ในอวัยวะอื่นๆ เช่น ตับอ่อน การกระตุ้น Sox9 จะปรับเปลี่ยนวิถีของ Notch โดยควบคุม Hes1 เพื่อรักษาแหล่งรวมของเซลล์ต้นกำเนิด [96]

มีการแสดงยาหลายชนิดเพื่อปรับปรุงไตการงอกใหม่ และในบรรดาสิ่งเหล่านั้น สารยับยั้ง histone deacetylase (HDAC) (HDACis) อาจเป็นทางเลือกในการรักษาที่มีแนวโน้มดีสำหรับการรักษา AKI [97–102] HDACs ก่อรูปกลุ่มของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการหลายเซลล์โดยการกำจัดกลุ่มอะซิติลออกจากโปรตีนฮิสโตนหรือโปรตีนที่ไม่ใช่ฮิสโตน [103] มารูโมและคณะ รายงานการลดลงของกิจกรรม HDAC5, เพิ่ม histone acetylation และการเปิดใช้งานของโปรตีน morphogenetic ของกระดูก 7 (BMP-7) ในเซลล์ท่อใกล้เคียงในระหว่างระยะการฟื้นตัวต่อไปไตไออาร์ไอ [104]. ข้อสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า HDACis อาจส่งผลดีต่อไตการฟื้นตัวโดยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ BMP-7 ซึ่งเป็นโปรตีนที่รักษาแหล่งรวมของไตในสถานะที่ไม่แตกต่างกันระหว่างไตการพัฒนา [105]. ที่น่าสนใจ การรักษาด้วย HDACis ได้ขยายไตประชากรเซลล์ต้นกำเนิดในปลาม้าลาย [106] ในแบบจำลองไตอักเสบซีรั่มพิษต่อไตของglomerulonephritis ในหนู การรักษาด้วย Trichostatin A (TSA) ถูกกระตุ้นไตเซลล์ประชากรด้านข้าง (SD) [107] เซลล์ SD ก่อตัวเป็นเซตย่อยของเซลล์ที่มีศักยภาพหลายสายและมีคุณสมบัติในการป้องกันฟื้นฟูที่เป็นที่รู้จักซึ่งลดทอนความเรื้อรังโรคไต(CKD) ผ่านการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ BMP-7 [107] โดยใช้วิธีการติดตามเชื้อสายที่อธิบายไว้ข้างต้น Lazzeri และคณะ แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย HDACis สองชนิดที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย ได้แก่ TSA และ 4-phenylbutyrate (4-PBA) ทำให้เกิด Pax2 plus progenitor proliferation ซึ่งทำให้หลีกเลี่ยงการพัฒนาของเนื้อเยื่อ fifibrosis และ CKD [5] การพัฒนา HDACis ที่คัดเลือกโดยเพิ่มประสิทธิภาพและความเป็นพิษน้อยกว่าจะดีขึ้นไตการกู้คืนโดยการเพิ่มจำนวนต้นกำเนิดของท่อ ข้อสังเกต HDACis ได้แสดงผลการรักษาที่เป็นประโยชน์ในรูปแบบการทดลองมากมายของโรคไตนอกจาก AKI ได้แก่ glomerulosclerosis, tubulointerstitial fifibrosis, glomerular และ tubulointerstitial inflamation, lupus nephritis, polycysticโรคไตและไตมะเร็งเซลล์ (RCC) ตามที่ทบทวนใน [108] ปัจจุบัน HDACis หลายตัวอยู่ในการทดลองระยะที่ 1 หรือ 2 สำหรับการรักษา RCC และการด้อยค่าของไต (clinicaltrial.org)

หน่วยงานกำกับดูแลของต้นกำเนิดท่อในพยาธิวิทยา: คณะนักร้องประสานเสียง Cacophonus

คุณสมบัติทางชีวภาพและโมเลกุลของไตมะเร็งแนะนำว่าไตต้นกำเนิดอาจเป็นต้นกำเนิดของการพัฒนาที่แตกต่างกันไตประเภทของเนื้องอก ในการศึกษาล่าสุด Peired และคณะ แสดงให้เห็นว่ามนุษย์ไตต้นกำเนิดที่แสดงออก NICD1 มากเกินไปมีความสามารถในการงอกขยายที่เพิ่มขึ้นและก่อให้เกิดการแบ่งเซลล์ที่ผิดปกติในวัฒนธรรม 2 มิติ และสามารถสร้างมวลที่เหมือนเนื้องอกในวัฒนธรรม 3 มิติ [8] ในทำนองเดียวกัน Pax2 plusไตบรรพบุรุษแสดงออก NICD1 มากเกินไปหลังการกระตุ้นยีนในหนูที่โตเต็มวัยหรือตาม IRI ที่จุดกำเนิดของ papillary adenomas และ RCCs [8] ในการยืนยันการค้นพบนี้ การรักษาที่ขัดขวางการกระตุ้น NOTCH1 ที่เกิดจาก AKI ภายนอกทำให้เกิดการพัฒนาของเนื้องอกน้อยลง [8] เมื่อเร็ว ๆ นี้ การศึกษาสองชิ้นชี้ให้เห็นว่า angiomyolipomas มาจาก multipotentไตเซลล์เยื่อบุผิวที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นในท่อและอยู่ระหว่างการขยายตัวของโคลนเพื่อตอบสนองต่อการลบยีน tuberous sclerosis complex (TSC) [109,110] การศึกษาทั้งสองเสนอว่าเซลล์เหล่านี้อาจเป็นไตบรรพบุรุษที่มีความสามารถในการสร้างความแตกต่างหลายสาย [109,110] ที่น่าสนใจ Cho et al. เปิดเผยว่าการเปิดใช้งานลูปการกำกับดูแล Rheb-Notch-Rheb ที่ไม่ได้รายงานก่อนหน้านี้ซึ่งการเชื่อมโยงแบบวนรอบของ Notch1 กับองค์ประกอบที่ตอบสนองต่อ Notch (NREs) บนโปรโมเตอร์ Rheb เป็นเหตุการณ์สำคัญเป็นกลไกหลักที่อยู่เบื้องหลังการสร้าง มีเชื้อสายหลายสายใน angiomyolipoma [109] เมื่อนำมารวมกันแล้ว ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าการไม่ปฏิบัติตามกฎเกณฑ์ของ Notch pathway ในไตบรรพบุรุษสามารถนำไปสู่ไตโรค

วานและคณะ สังเกตว่าการแสดงออกของ SOX9 ได้รับการควบคุมในผู้ป่วย RCC และมีความสัมพันธ์กับระดับพยาธิสภาพขั้นสูง [111] ผู้ป่วย RCC ที่มีระดับ SOX9 สูงก็มีอัตราการรอดชีวิตสั้นลงเช่นกัน [111] ข้อมูลเหล่านี้ยืนยันการศึกษาก่อนหน้านี้ที่เชื่อมโยงการแสดงออกของ SOX9 กับการจัดระดับ RCC Fuhrman และแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่มี SOX9 ( ) มีการตอบสนองทางการรักษาต่อสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสได้ดีกว่ากลุ่มที่มี SOX9 (บวก) [112] ดังนั้นเราจึงสามารถตั้งสมมติฐานได้ว่าการแสดงออกของ SOX9 เพิ่มขึ้นใน SOX9 plusไตบรรพบุรุษสามารถนำไปสู่การพัฒนา RCC กลไกที่คล้ายคลึงกันอธิบายไว้ในมะเร็งเต้านมที่มีลักษณะเป็นเบส โดยที่การแสดงออกของ SOX9 ในเซลล์ต้นกำเนิด/เซลล์ต้นกำเนิด luminal สามารถควบคุมความเป็นพลาสติกในสายเลือดของมะเร็งได้โดยการกระตุ้นสัญญาณ NF-κB [113]

แนวโน้มอนาคตของผู้กำเนิดไต

การจัดลำดับ RNA เซลล์เดียว: ให้เราปรับให้เข้ากับเวลาการพัฒนาอย่างรวดเร็วของ scRNAseq กำลังเปิดมุมมองใหม่สำหรับการผ่ากระบวนการระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องในไตระเบียบต้นกำเนิดในสภาวะทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยา ScRNAseq ประกอบด้วยการสร้างโปรไฟล์การแสดงออกของยีนที่ความละเอียดเซลล์เดียว โดยแสดงหลักฐานสถานะเซลล์ที่แตกต่างกันและการเปลี่ยนแปลงของโมเลกุลของประชากรย่อยที่หายากกว่า เทคโนโลยีใหม่นี้ถูกนำมาใช้อย่างประสบความสำเร็จในหลายอวัยวะ ตัวอย่างเช่น เพื่อศึกษา Prominin 1 plus progenitors ของตับ [114], Dach1–downregulated lymphoid progenitors [115] และ KTR5 plus lung progenitors ในผู้ป่วย COVID-19 ราย [116] ภายในไม่กี่ปีที่ผ่านมา กลุ่มวิจัยจำนวนมากขึ้นได้ใช้กลยุทธ์นี้เพื่อกำหนดประชากรเซลล์ของไตในหนูและมนุษย์ [117–120] ในการศึกษาล่าสุด Rudman-Melnick et al. ระบุลายเซ็นการถอดรหัสของประชากรเซลล์ทั้งหมดในรูปแบบการทดลองของ AKI โดยเน้นการมีอยู่ของโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บที่ไม่ได้อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [119] วิธีการดังกล่าวอาจเปิดเผยกลไกใหม่ที่เปิดใช้งานในไตบรรพบุรุษตาม AKI ซึ่งนำไปสู่การระบุเป้าหมายระดับโมเลกุลที่อาจเกิดขึ้น ในกระดาษน้ำเชื้อของพวกเขา Young et al. สามารถจับคู่เซลล์ใสและเซลล์ RCC แบบพาพิลลารีกับชนิดย่อยของเซลล์รูปท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียงที่กำหนดโดยการแสดงออกของ SLC17A3 และ VCAM1 [117] ดังที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ นิพจน์ VCAM1 หรือ CD106 แสดงคุณลักษณะร่วมกับ CD133 ซึ่งเป็นประชากรที่หายากของไตต้นกำเนิดกระจัดกระจายส่วนใหญ่อยู่ในหลอดใกล้เคียง [6] การวิเคราะห์ข้อมูล scRNAseq เผยให้เห็นว่าการถอดรหัสต้นกำเนิดของไตของมนุษย์แสดงความคล้ายคลึงกันกับ PT1 ซึ่งเป็นเซลล์สมมุติฐานของแหล่งกำเนิด RCC papillary ของมนุษย์ [8] การสังเกตเหล่านี้ยืนยันสมมติฐานของเราว่า papillary RCC เกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงแบบ Notch-mediated และการเพิ่มจำนวนประชากรของ tubule ที่อยู่ใกล้เคียงของบรรพบุรุษของไต [8]

การใช้งานทางคลินิก: คลินิกเรียก Tune

การบำบัดด้วยกรรมพันธุ์จากไตเป็นแนวทางใหม่ในการรักษาโรคไตเนื่องจากมีการศึกษาหลายชิ้นแนะนำว่าพวกเขาปรับปรุงการทำงานของไตหลังได้รับบาดเจ็บ [121] อย่างไรก็ตามการฉีดไตบรรพบุรุษโดยตรงในแบบจำลองสัตว์ของอาการบาดเจ็บที่ไตเพื่อกระตุ้นให้เกิดการสร้างเนื้อเยื่อขึ้นใหม่มีข้อ จำกัด ที่สำคัญที่ได้รับการเปิดเผยที่อื่น [121] คำเตือนเหล่านี้สามารถหลีกเลี่ยงได้ด้วยคุณสมบัติใหม่ที่ใช้ประโยชน์จากไตต้นกำเนิด ซึ่งเป็นความสามารถในการหลั่งปัจจัยทางโภชนาการ ไซโตไคน์หรือคีโมไคน์ที่เป็นตัวกลางอย่างมีประสิทธิภาพไตการซ่อมแซมในลักษณะ paracrine หรือ autocrine (รูปที่ 2) เคนจิ และคณะ รายงานว่าการฉีด supernatant เพาะเลี้ยงในช่องท้องจากหนูที่โตเต็มวัยไตต้นกำเนิดยับยั้งการตายของเซลล์ท่ออย่างมีนัยสำคัญไตเซลล์ ลดการอักเสบและส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะในแบบจำลอง IRI เชิงทดลองผ่านการปลดปล่อย HGF (ปัจจัยการเจริญเติบโตของตับ), EGF (ปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง), TGF- และ Epo (erythropoietin) [122] อันที่จริง มีรายงานว่ามีการใช้ปัจจัยการเจริญเติบโตหลายอย่างเพื่อการรักษาอาการบาดเจ็บที่ไตเช่น HGF, BMP7, EGF, TGF- และ VEGF (ปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือด) [123–127] Sallustio และคณะ รายงานว่ามนุษย์ไตต้นกำเนิดไม่เพียงแต่ซ่อมแซมความเสียหายของเซลล์ท่อที่เสียหายได้เท่านั้น แต่ยังแสดงฤทธิ์ต้านไฟโบรติกผ่านการหลั่งของ CXCL6 (CXC motif chemokine ligand 6), SAA2 (serum amyloid A2), SAA4 (serum amyloid A4) และ BPIFA2 (BPI (ความสามารถในการซึมผ่านของแบคทีเรีย) -เพิ่มขึ้น) ครอบครัวที่มีส่วนพับ A สมาชิก 2) ผ่านกลไก paracrine [128] Aggarwal และคณะ รายงานว่าไตการหลั่งต้นกำเนิดของข้อ จำกัด Epoไตการเกิดพังผืดหลังการบาดเจ็บที่ท่อ [129] นอกเหนือจากปัจจัยที่ละลายน้ำได้ บรรพบุรุษของไตยังหลั่งถุงน้ำนอกเซลล์ (EVs) อนุภาคไขมันสองชั้นที่คั่นด้วยไขมันขนาดนาโนเมตรซึ่งมีไขมันที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ โปรตีน และอาร์เอ็นเอที่ช่วยให้การสื่อสารระหว่างเซลล์กับเซลล์ผ่านการกระทำของพาราไครน์ EVs ที่เล็กที่สุดและอธิบายได้ดีที่สุดคือ exosomes ซึ่งเพิ่งได้รับการตรวจสอบถึงผลกระทบในการป้องกันต่อ AKI ที่เกิดจาก IRI [130,131] หลี่และคณะ แสดงให้เห็นว่าเอ็กโซโซมที่ได้จากต้นกำเนิดของไตสามารถฟื้นฟูโครงสร้างและการทำงานของไตผ่านความสามารถในการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ต้านอะพอพโทติค และการเพิ่มจำนวนในแบบจำลอง AKI MicroRNAs (miRNAs) เป็นส่วนประกอบที่มีมากที่สุดของ exosomes และในบรรดาสิ่งเหล่านั้น miR-146a ถูกระบุว่าเป็นผู้เล่นหลักในการไกล่เกลี่ยผล cytoprotective โดยการลดระดับ IRAK1 (interleukin 1 receptor ที่เกี่ยวข้องกับ kinase 1)/NF-kB [130]. ในรูปแบบของโรคไตจากเบาหวาน พบว่า exosomes ที่หลั่งต้นกำเนิดจากปัสสาวะลดการตายของเซลล์ podocyte โดยการยับยั้ง caspase-3 และส่งเสริมการงอกใหม่ของหลอดเลือด ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับ cytokines VEGF, TGF- 1, angiogenin และ BMP -7 ที่มีอยู่ใน exosomes ที่ได้มาจากต้นกำเนิดของปัสสาวะ [132] การยับยั้งอะพอพโทซิสของโพโดไซต์ยังเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของ miR-16-5p ที่มากเกินไปในเอ็กโซโซมที่หลั่งจากต้นกำเนิดของปัสสาวะโดยการกดทับ VEGF-A [133]

โมเลกุลและเอ็กโซโซมหลั่งโดยไตบรรพบุรุษส่งเสริมการฟื้นตัวจากโรคไตผ่านความสามารถของพวกเขาในการออกแรงชุดของผลกระทบ renoprotective และ regenerative ต้องขอบคุณ im munoge nicity ที่ลดลงและความเสี่ยงที่ต่ำกว่าของ maldifferentiation และการสร้างเนื้องอกเมื่อเปรียบเทียบกับการบำบัดด้วยเซลล์ คุณสมบัติที่โดดเด่นเหล่านี้ทำให้น่าสนใจสำหรับการใช้งานทางคลินิก ความท้าทายในแนวทางทางคลินิกในการโรคไตคือการค้นพบเครื่องมือใหม่สำหรับการวินิจฉัยและตรวจสอบโรคไตที่จะเข้าถึงได้ง่ายด้วยขั้นตอนที่ไม่รุกล้ำ ในบริบทนี้ ปัสสาวะเป็นตัวแทนของของเหลวชีวภาพที่มีคุณค่าเนื่องจากการเข้าถึงได้ การสุ่มตัวอย่างอย่างรวดเร็วและง่ายดาย และความหลากหลายในโปรตีน เมตาโบไลต์ เซลล์ และเนื้อหาในเซลล์ที่ปล่อยออกมาจากระบบทางเดินปัสสาวะ [134] Zhang et al. อธิบายการมีอยู่ของเซลล์ในปัสสาวะที่แสดงคุณสมบัติของสเต็มเซลล์ ในปี 2551 [135] ในปีถัดมา หลายกลุ่มได้พัฒนาเทคนิคเพื่อแยกและจำแนกลักษณะเฉพาะของต้นกำเนิดจากปัสสาวะจากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีและผู้ป่วยที่มีไตความผิดปกติ [136] ยังไม่มีมติอย่างเป็นทางการว่าอาจใช้เครื่องหมายเพื่อกำหนดต้นกำเนิดที่มาจากปัสสาวะ การศึกษาส่วนใหญ่ระบุว่าพวกมันแสดงเครื่องหมายของสเต็มเซลล์จากเยื่อหุ้มเซลล์ (CD44, CD73 และ VIM) และมาร์กเกอร์เซลล์ต้นกำเนิด (เช่น POU5F1, SSEA4 และ TRA-1-81 รวมทั้ง CD117) แต่ไม่มีเครื่องหมายของการสร้างเม็ดเลือดหรือยูโรทีเลียม เชื้อสายของเซลล์และระดับต่ำของเครื่องหมายที่จำเพาะแบบท่อหรือแบบโพโดไซต์ [136] เกี่ยวกับต้นกำเนิดของพวกเขา Bharadwaj et al. พบว่าได้มาจากปัสสาวะไตบรรพบุรุษมีโครโมโซม Y ในเพศชายกับเพศหญิงการปลูกถ่ายไตผู้รับซึ่งระบุว่ามาจากไต[137]. เซลล์เหล่านี้มีความสามารถในการแยกความแตกต่างออกเป็นพอดไซต์ [138] และแสดงเครื่องหมายโปรตีนที่จำเพาะของพอโดไซต์และ PEC [137,139] ซึ่งชี้ให้เห็นว่าพวกมันมาจาก PEC การวิเคราะห์ทรานสคริปโทมเปรียบเทียบที่ได้จากปัสสาวะไตบรรพบุรุษและไตได้มาจากการตรวจชิ้นเนื้อไตเซลล์ใกล้เคียงของเยื่อบุผิวยืนยันเอกลักษณ์ของต้นกำเนิดของไตของต้นกำเนิดที่มาจากปัสสาวะ [87] ซึ่งบ่งชี้ว่าพวกมันยังสามารถมาจากต้นกำเนิดของท่อที่กระจัดกระจาย เซลล์เหล่านี้สามารถตั้งโปรแกรมใหม่เป็นเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent ที่เหนี่ยวนำ (iPSC) และใช้สำหรับเวชศาสตร์ฟื้นฟู การสร้างแบบจำลองโรค หรือการทดสอบทางเภสัชวิทยา [140,141]

เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้มีการเสนอว่าการแสดงออกของไตprogenitor marker CD133 ใน EVs ของปัสสาวะเป็นเครื่องหมายที่ดีสำหรับการประเมินสถานะการทำงานของช่องท่อไตและการมีอยู่ของเซลล์ที่มีกิจกรรมการงอกและซ่อมแซมภายในท่อหลังจากได้รับบาดเจ็บ อันที่จริง มีการศึกษาสองชิ้นรายงานว่า CD133 บวกกับระดับ EV ในปัสสาวะ ซึ่งเพิ่มในคนที่มีสุขภาพดี ไม่เพียงแต่ลดลงในผู้ป่วยที่มีความเสียหายของท่อไตเฉียบพลัน [142] แต่ในภาวะไตวายเฉียบพลันและเรื้อรังด้วย [143] นอกจากนี้ การปรากฏตัวของต้นกำเนิดของไตในปัสสาวะอาจสะท้อนถึงสถานะทางพยาธิสรีรวิทยาของไตเนื้อเยื่อ. โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Manonelles และคณะ ให้หลักฐานว่าการแยก CD133 บวก CD24 บวกกับบรรพบุรุษของไตออกจากปัสสาวะของผู้รับ allograft ที่เสถียรที่หกเดือนสามารถทำนายผลลัพธ์ระยะยาวที่ไม่ดีของการปลูกถ่ายที่สองปี [144] การเพิ่มจำนวนและการย้ายถิ่นของต้นกำเนิดของไตจากแคปซูล Bowman ไปยังกระจุกของไตทั่วพื้นที่ปัสสาวะเพื่อแทนที่ podocytes ที่แยกออกมาสามารถอธิบายการขับถ่ายของต้นกำเนิดของไตและหากคงอยู่เป็นเวลานานอาจล้มเหลวในการรักษาหน้าที่ allograft ส่งผลให้ GFR ลดลง อัลบูมินูเรียและการพัฒนารอยโรคทางเนื้อเยื่อไตเรื้อรัง [144]

มาจากปัสสาวะไตเซลล์ยังสามารถเป็นเครื่องมือส่วนบุคคลที่ทรงพลังสำหรับการศึกษาเชิงหน้าที่เกี่ยวกับตัวแปรของผู้สมัครที่สืบทอดมาโรคไต. ตามที่อธิบายไว้โดย Lazzeri et al. มาจากปัสสาวะไตต้นกำเนิดที่ได้รับจากผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคในยีนที่เข้ารหัสสำหรับโปรตีน podocyte จะขยายตัวในวัฒนธรรม แต่พัฒนาความผิดปกติในการแสดงออกหรือการแปลของโปรตีน podocyte ตามความแตกต่างของ podocyte [138] ตามข้อตกลงกับหลักฐานนี้ เทคนิคเดียวกันนี้ถูกใช้เพื่อแสดงให้เห็นถึงการก่อโรคของตัวแปรยีน NPHS1 ที่มีนัยสำคัญที่ไม่ทราบสาเหตุในผู้ป่วยที่เป็นโรคไตอักเสบลูปัสชนิดทนไฟ [145] การศึกษาอื่นเน้นย้ำถึงความเป็นไปได้ที่จะใช้เซลล์เยื่อบุผิวของไตที่ได้รับจากปัสสาวะเพื่อดำเนินการ RNA และการศึกษาเชิงหน้าที่ไต- ยีนจำเพาะ ซึ่งตรวจสอบการก่อโรคของตัวแปรที่มีความหมายเหมือนกันใน PKHD1 (polycysticไตและโรคตับ 1) และการยืนยันการวินิจฉัยทางพันธุกรรมของ ARPKD (Autosomal Recessive Polycysticโรคไต) ในผู้ป่วย CKD ที่เกี่ยวข้องกับ polycystic ผิดปรกติไต [146].

บทสรุป

วรรณกรรมจำนวนมหาศาลอธิบายถึงกลไกต่างๆ ของกฎระเบียบของไตต้นกำเนิดในไตและในช่องท่อทำให้เรามีวิสัยทัศน์ทั่วโลกเกี่ยวกับความซับซ้อนของกระบวนการระดับโมเลกุลที่เกิดขึ้นในสภาวะทางสรีรวิทยาและพยาธิสภาพ รู้ลายเซ็นโมเลกุลของไตบรรพบุรุษเปิดประตูสู่การระบุเป้าหมายใหม่สำหรับยารักษาไตการสร้างใหม่หรือ biomarkers เพื่อตรวจสอบไตสุขภาพ.