เส้นทาง Kynurenine - การเชื่อมโยงใหม่ระหว่างภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการปรับตัวในโรคต่อมไร้ท่อภูมิต้านทานผิดปกติ ตอนที่ 2

3.4. Kynurenines และส่วนประกอบของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ

IFN- และไซโตไคน์ Th1 อื่นๆ เช่น IL-1, TNF- และ IL-2 อาจกระตุ้นการทำงานของ IDO1 [138] การแสดงออกของเอนไซม์อื่นๆ ของ KP—KMO, KYNU และ 3-HAAO—ก็อยู่ภายใต้การควบคุมของ IFN- [139] เช่นกัน APC ระดับมืออาชีพ เช่น DCs, monocytes และ macrophages สามารถแสดง IDO1 หลังจากการได้รับ IFN- [61,75] และอาจแสดงเอนไซม์อื่นของ KP ในสภาวะเหล่านี้ แท้จริงแล้ว มีการแสดงให้เห็นว่าเอนไซม์ทั้งหมดของ KP แสดงออกมาในรูปของแมคโครฟาจ [140] และเซลล์เหล่านี้สามารถผลิตไคนูเรไนน์บางชนิดได้ รวมทั้ง AA, 3-HK, 3-HAA, PA และ QUIN หลังจากเปิดใช้งาน [141].

การแสดงออกของ QUIN ถูกพบในเซลล์ monocytic ส่วนปลายของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ [142] ยิ่งไปกว่านั้น การเพาะเลี้ยงโมโนไซต์ที่รักษาด้วย IFN- และเสริมด้วย TRP ทำให้เกิด KYN และ 3-HKYN และนิวโทรฟิลก็ผลิต KYN เช่นกัน [63] ในทำนองเดียวกัน การแสดงออกของเอนไซม์ KP แสดงให้เห็นใน DC ที่ได้จาก monocyte ของมนุษย์ ซึ่งสามารถไกล่เกลี่ยการตายของเซลล์ Th หลังจากการกระตุ้นด้วย IFN- [143] แม็คอิลรอย และคณะ [144] แสดงให้เห็นว่าการสุกของ DCs นำไปสู่การก่อตัวของ KYN, 3-HKYN และ 3-HAA เมื่อรวมตัวกัน เซลล์ที่เป็นของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง APCs สามารถนำไปสู่การย่อยสลาย TRP และการสะสมของไคนูเรนีน ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ที่ได้จาก TRP ในบริเวณใกล้เคียงกับเซลล์อื่นๆ ของระบบภูมิคุ้มกัน

มีการแสดงให้เห็นว่าสาร KYN โดยเฉพาะอย่างยิ่ง KYN เอง ยับยั้งการทำงานของเซลล์ NK และ APC ลอฟแมนและคณะ [145] แสดงให้เห็นว่า KYN, 3-HKYN และ 3-HAA ทำให้ neutrophil chemotaxis บกพร่องและยับยั้งการย้ายถิ่นของ transepithelial ที่เกิดจาก UPEC โดยตรง ยิ่งไปกว่านั้น แคแทบอลิซึมของ TRP ผ่าน KP ยังส่งผลเสียต่อความมีชีวิตของเซลล์ การสะสมของเมแทบอไลต์ที่ได้จาก TRP เป็นพิษต่อเซลล์ NK และเซลล์ TPH ที่ได้จากโมโนไซต์-1 และสามารถกระตุ้นให้เซลล์ตายโดยการตายของเซลล์ [110,146] ผลกระทบเหล่านี้อย่างน้อยในบางส่วนถูกสื่อกลางโดยการกระตุ้น KYN ของ AhR ซึ่งแสดงออกในเซลล์ทั้งหมดที่เป็นของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด

โรคอัลไซเมอร์เป็นโรคทางระบบประสาทที่พบได้บ่อยในผู้สูงอายุ ซึ่งอาจนำไปสู่ผลที่ตามมา เช่น สูญเสียความทรงจำและสติปัญญาลดลง ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการศึกษามากขึ้นเรื่อย ๆ แสดงให้เห็นว่าภูมิคุ้มกันมีบทบาทสำคัญในการเกิดและการพัฒนาของโรคอัลไซเมอร์

ประการแรก ภูมิคุ้มกันเกี่ยวข้องโดยตรงกับการขจัดโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ออกจากสมอง ภายใต้สถานการณ์ปกติ การกำจัดขยะในสมองต้องอาศัยระบบไกลฟาติกเป็นหลัก อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ การทำงานของระบบน้ำเหลืองมักจะบกพร่อง ดังนั้น เซลล์ภูมิคุ้มกันจึงต้องอาศัยการล้างแอมีลอยด์ส่วนเกิน

ประการที่สอง ภูมิคุ้มกันสามารถชะลอการลุกลามของโรคอัลไซเมอร์ได้โดยการลดระดับการอักเสบ การอักเสบเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้โรคทางระบบประสาทต่างๆ ก้าวหน้า และโรคอัลไซเมอร์ก็ไม่ใช่ข้อยกเว้น จากการศึกษาพบว่าส่วนประกอบบางอย่างของระบบภูมิคุ้มกันสามารถยับยั้งการตอบสนองต่อการอักเสบได้ ซึ่งจะช่วยลดอาการของโรคได้

นอกจากนี้ภูมิคุ้มกันยังช่วยเสริมสร้างความจำและความสามารถในการรับรู้ โมเลกุลของภูมิคุ้มกันยังมีบทบาทสำคัญในการสื่อสารของเส้นประสาทในสมอง การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการมีอยู่ของเซลล์ภูมิคุ้มกันบางเซลล์สามารถอำนวยความสะดวกในการทำงานร่วมกันระหว่างเซลล์ประสาท ซึ่งจะเป็นการพัฒนาความสามารถของสมองในการเรียนรู้และจดจำ

โดยรวมแล้ว ภูมิคุ้มกันมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาโรคอัลไซเมอร์ นอกจากการตอบสนองทางสรีรวิทยาแล้ว อารมณ์เชิงบวกทางจิตใจยังมีบทบาทเชิงบวกในการเสริมสร้างภูมิคุ้มกัน เพื่อป้องกันและรักษาโรคอัลไซเมอร์ เราควรรักษาสุขภาพภูมิคุ้มกันที่ดี รักษาทัศนคติที่ดีและมองโลกในแง่ดีไว้ในใจ เพื่อให้การสนับสนุนร่างกายและสมองของเราดีขึ้น จากมุมมองนี้ เราจำเป็นต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกัน Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche อุดมไปด้วยสารต้านอนุมูลอิสระหลายชนิด เช่น วิตามินซี แคโรทีนอยด์ เป็นต้น ส่วนผสมเหล่านี้สามารถกำจัดอนุมูลอิสระและลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ปรับปรุงความต้านทานของระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกประโยชน์ของ cistanche tubulosa

KYN สามารถกระตุ้นการผลิต IDO1 ภายในเซลล์ผ่านลูปป้อนกลับเชิงบวก ตัวอย่างเช่น KYN สามารถมีส่วนร่วมกับ AhR ในไซโตซอลของ DCs และปฏิสัมพันธ์ของ KYN-AhR ส่งผลให้เกิดการขยายการแสดงออกของ IDO1 [87] พร้อมกับการยับยั้งการกระตุ้นและ co -กระตุ้นการแสดงออกของโมเลกุลใน DC รวมทั้งส่งเสริมการผลิตไซโตไคน์ต้านการอักเสบโดยเซลล์เหล่านี้ [147] ในทำนองเดียวกัน KYNA ยังพบว่าเปิดใช้งาน AhR แต่แตกต่างจาก KYN การทำงานร่วมกันของ KYNA/AhR ทำให้เกิดการอักเสบของ IL-6 [148] อย่างไรก็ตาม KYNA ยังเป็นลิแกนด์สำหรับรีเซพเตอร์คู่โปรตีน G 35 (GPR35) ซึ่งแสดงออกในโมโนไซต์ของมนุษย์, นิวโทรฟิล, DCs, อีโอซิโนฟิล, เซลล์ NK และทีเซลล์ การทำงานร่วมกันของ KYNA-GPR35 ช่วยลดการตอบสนองการอักเสบในโมโนไซต์และแมคโครฟาจที่เกิดจากการกระตุ้นด้วย LPS และควบคุมการปล่อยไซโตไคน์ในเซลล์ NK [149]

โดยสรุป ดูเหมือนว่า IDO1-การเปิดใช้งาน KP ที่เป็นสื่อกลางในเซลล์ของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดอาจมีประโยชน์ในการจำกัดการตอบสนองการอักเสบที่มากเกินไป ปกป้องเนื้อเยื่อเฉพาะที่จากความเสียหายที่เกิดจากการอักเสบ

3.5. IDO1, KYN Pathway Metabolites และส่วนประกอบของ Adaptive Immune System 3.5.1 เซตย่อยของ T Cells

ทีเซลล์แบ่งออกเป็น 2 ประเภทใหญ่ๆ คือ ทีเซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์และทีเฮลเปอร์เซลล์ ทีเซลล์ที่แสดงโมเลกุล CD4 (CD4 บวกทีเซลล์) เป็นเซลล์ตัวช่วย T (Th) ในขณะที่ทีเซลล์ที่แสดงโมเลกุล CD8 (CD8 บวกทีเซลล์) เป็นเซลล์ทีเป็นพิษต่อเซลล์ ซึ่งสามารถทำลายเซลล์ร้าย ติดเชื้อ และชราภาพได้โดยตรง [ 150]. เซลล์มีความสำคัญต่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในระหว่างการป้องกันโฮสต์จากเชื้อโรคที่เป็นอันตราย แต่พวกมันยังสามารถมีบทบาทสำคัญในการเป็นตัวขับเคลื่อนของโรคอักเสบและภูมิต้านทานผิดปกติ [151] ปัจจุบัน เซลล์ Th สามารถแบ่งออกได้เป็นประชากรย่อยหลายกลุ่ม: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, follicular helper T cells (Tfh) และ Tregs ขึ้นอยู่กับโปรไฟล์ของไซโตไคน์ที่พวกเขาผลิต [150,151] ความแตกต่างของแต่ละชุดย่อยของ Th ขึ้นอยู่กับการแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสเฉพาะ: T-bet สำหรับเซลล์ Th1, โปรตีนที่จับกับ GATA 3 (GATA3) สำหรับเซลล์ Th2, ตัวรับเด็กกำพร้าที่เกี่ยวข้องกับตัวรับกรดเรติโนอิก (ROR t) , AhR สำหรับเซลล์ Th17 และ Th22, มะเร็งต่อมน้ำเหลืองเซลล์ B-6 (Bcl-6) สำหรับเซลล์ Tfh และ Foxp3 สำหรับ Tregs [152] ชุดย่อยของเซลล์ Th ถูกกำหนดโดยไซโตไคน์ลายเซ็นที่พวกมันแสดงออกและฟังก์ชันเอฟเฟกเตอร์พิเศษของมัน

เซลล์ Th1 ถูกกำหนดโดยการผลิต IL-2 และ IFN- แต่ยังผลิตไซโตไคน์หลายชนิด รวมทั้ง TNF- ลิมโฟท็อกซิน และ GM-CSF เซลล์ Th1 มีประสิทธิภาพโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเปิดใช้งานกลไกการฆ่าจุลชีพของแมคโครฟาจเพื่อต่อต้านเชื้อโรคภายในเซลล์ พวกเขามีส่วนร่วมในการอักเสบของเซลล์และปฏิกิริยาภูมิไวเกินแบบล่าช้า [150,152]

เซลล์ Th2 เป็นที่รู้จักกันดีที่สุดสำหรับการผลิต IL-4, IL-5 และ IL-13 รวมทั้ง IL-9 และ IL-10 เซลล์เหล่านี้มีบทบาทในการกำจัดปรสิตนอกเซลล์และเกี่ยวข้องกับโรคภูมิแพ้และโรคภูมิแพ้ [150,153] พวกมันมีหน้าที่หลักในการสร้างภูมิคุ้มกันของร่างกายผ่านการกระตุ้นบีเซลล์ แมสต์เซลล์ และการผลิตอิมมูโนโกลบูลินอี แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ IL-4 ในร่างกาย สามารถปกป้องเซลล์บีที่ตอบสนองอัตโนมัติจากการตายของเซลล์ เพิ่มความอยู่รอด และกระตุ้นการทำงานของบีเซลล์ที่ตอบสนองอัตโนมัติ [154] ในทางกลับกัน ไซโตไคน์ของ Th2 สามารถเป็นสื่อกลางในการป้องกันการอักเสบที่ขึ้นกับ Th1- หรืออาจยับยั้งการพัฒนาของ Th1/Th17 โดยตรงผ่านทาง IL-4/IL-13 ตามลำดับ [150]

เซลล์ Th17 เป็นแหล่งสำคัญของ IL-17A (โดยทั่วไปเรียกว่า IL-17) และ IL-17F แม้ว่าเซลล์อื่นๆ รวมถึงเซลล์ NK และมาโครฟาจก็แสดงให้เห็นว่าแสดง อิลลินอยส์-17 ตระกูลไซโตไคน์ของ IL-17 ประกอบด้วยสารประกอบหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการปกป้องพื้นผิวเยื่อเมือกจากเชื้อโรคนอกเซลล์ ปัจจุบันมีสมาชิกในครอบครัว IL{6}} หกคนที่รู้จัก ซึ่งทำเครื่องหมายด้วยตัวอักษรตั้งแต่ A ถึง F [155] IL-17A และ IL-17F มีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคอักเสบและภูมิต้านตนเองในวงกว้าง หลังจากเชื่อมโยงกับตัวรับ IL-17RA และ IL-17RC ไซโตไคน์ทั้งสองสามารถกระตุ้นการหลั่งของไซโตไคน์ที่ก่อการอักเสบ เช่น IL-6, IL-1, IL-8, TNF- และ chemokine CXCL1 ทำให้เกิดการอักเสบของเนื้อเยื่อ การสรรหานิวโทรฟิล การกระตุ้น ของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและเสริมการทำงานของเซลล์บี [156] นอกจากนี้ การส่งสัญญาณ IL-17 ยังกระตุ้นการปลดปล่อยสารไกล่เกลี่ยการอักเสบอื่นๆ เช่น โมเลกุลยึดเกาะระหว่างเซลล์ 1 (ICAM-1), พรอสตาแกลนดิน E2 และเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน ซึ่งอาจเริ่มต้นวงจรป้อนกลับเชิงบวกหลายวงที่เพิ่มมากขึ้น IL-17 หลั่งออกมา ทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังและเนื้อเยื่อถูกทำลาย [157] นอกจาก IL-17 แล้ว เซลล์ Th17 ยังสามารถหลั่ง IL-21, IL-22, IL-25 และ IL-26 (ในมนุษย์); อย่างไรก็ตาม การทำงานส่วนใหญ่ที่ทำให้เกิดโรคของเซลล์ Th17 เกี่ยวข้องกับการหลั่งของ IL-17 [158] เนื่องจากบทบาทที่สำคัญของ IL-17A และ IL-17F ในการกระตุ้นการอักเสบของเนื้อเยื่อ เซลล์ Th17 จึงแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทสำคัญในการทำให้เกิดโรคภูมิต้านทานผิดปกติหลายชนิด ซึ่งเดิมที Th1 ถูกพิจารณาว่า เป็นปัจจัยสำคัญ การทำงานของ Th17 ขึ้นอยู่กับการรวมกันของไซโตไคน์ที่แสดงออกในสภาพแวดล้อมเฉพาะที่ และการควบคุมความแตกต่างของเซลล์เหล่านี้มีสื่อกลางโดยไซโตไคน์ที่ซับซ้อนและปัจจัยการถอดความ ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดการทำงานทั้งทางพยาธิวิทยาและการป้องกันของเซลล์เหล่านี้ในโรคอักเสบและภูมิต้านตนเอง

มีการพิสูจน์แล้วว่าเซลล์ Th17 สามารถผลิตไซโตไคน์ IL ที่ต้านการอักเสบ-10 เมื่อกระตุ้นด้วย IFN- หรือ IFN- [159] ในทางตรงกันข้าม IL-23 แสดงให้เห็นเพื่อลดการแสดงออกของ IL-10 ในการพัฒนาเซลล์ Th17 โดยกระตุ้นให้เกิดชุดย่อยของ Th17 ที่มีการอักเสบซึ่งอาจสร้าง IL-17 [160] นอกจากนี้ เซลล์ Th17 แสดงความเป็นพลาสติกสูง—พวกมันสามารถแยกความแตกต่างออกเป็นชุดย่อยของ T เซลล์อื่นๆ ในการตั้งค่าที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น เซลล์ Th17 ที่โตเต็มที่สามารถเปลี่ยนรูปโดย IL-6 เป็นเซลล์ Th1 ที่ผลิต IFN- [161]

Tregs มีบทบาทสำคัญในความทนทานต่อภูมิคุ้มกันและการควบคุมภูมิต้านทานตนเอง [162] Tregs แสดงปัจจัยการถอดความลายเซ็น—Foxp3—ซึ่งมีความสำคัญในการพัฒนา ความแตกต่าง และหน้าที่การกำกับดูแล [163] Foxp3 แสดงชุดย่อย Treg รวมถึง Tregs (nTregs) ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติซึ่งสร้างขึ้นในต่อมไทมัสและถูกเหนี่ยวนำผ่าน Tregs (iTregs) หลังการเจริญเติบโตของต่อมไทมัส ซึ่งสามารถแยกความแตกต่างเพิ่มเติมเป็นเซลล์ Foxp3 plus (Th3) และเซลล์ Foxp3− เรียกว่า Tr1 [164] . ความแตกต่างของ Th3 ส่วนใหญ่เกิดขึ้นหลังจากการกลืนกินแอนติเจนจากภายนอก และเซลล์เหล่านี้ช่วยหลั่ง IgA โดยการปล่อย TGF- และแสดงคุณสมบัติในการยับยั้งเซลล์ Th1 และ Th2 [165] เซลล์ Tr1 ซึ่งเป็นแหล่งสำคัญของ IL-10 ในระบบภูมิคุ้มกัน มีบทบาทสำคัญในการยับยั้งภูมิต้านตนเองและการอักเสบ [166] ผลกดภูมิคุ้มกันของ IL-10 ถูกสื่อผ่านผลกระทบต่อการลดการควบคุมการแสดงออกของ MHC-II และโมเลกุลที่กระตุ้นร่วม: CD80, CD86 และ CD28 บน APCs และการลดลงของการกระตุ้น แมสต์เซลล์, มาโครฟาจ ตลอดจนการลดลงของการปล่อยไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ [167]

TGF- ผลิตโดยเซลล์ nTreg และ Th3; อย่างไรก็ตาม เซลล์ที่มีภูมิคุ้มกันและไม่มีภูมิคุ้มกันจำนวนมากอาจสังเคราะห์ไซโตไคน์นี้ได้เช่นกัน TGF- จำเป็นสำหรับการสร้าง iTregs เนื่องจากการเหนี่ยวนำการแสดงออกของ Foxp3 ที่ขับเคลื่อนโดย TGF- แปลงเซลล์ T ที่ไร้เดียงสาให้เป็น Tregs ผลตอบรับเชิงบวกระหว่าง TGF- และ Foxp3 มีบทบาทสำคัญในการรักษาความทนทานต่ออุปกรณ์ต่อพ่วงและการบำรุงรักษา Tregs [168] ในร่างกาย มีการแสดง Tregs ที่ผลิต TGF เพื่อยับยั้งการตอบสนองของ T เซลล์ภูมิต้านทานตนเอง ยับยั้งการผลิต IL-17 และเพิ่มการแสดงออกของ Foxp3 ในเซลล์ Th [169]

ปัจจุบัน Tregs ได้รับการยอมรับว่าเป็นตัวกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่สำคัญในโรคที่มีการอักเสบและภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง และการบำบัดด้วยเซลล์โดยใช้เซลล์เหล่านี้กำลังอยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิกเพื่อรักษาโรคเหล่านี้ [170,171] อย่างไรก็ตาม ควรจำไว้ว่าไซโตไคน์บางชนิดที่ผลิตโดย Tregs ซึ่งรวมถึง IL-10 และ TGF- อาจไม่มีฤทธิ์ต้านการอักเสบเสมอไป และภายใต้เงื่อนไขบางประการ พวกมันสามารถเพิ่มการทำงานและกิจกรรมของเซลล์ที่ทำให้เกิดโรคได้ . แสดงให้เห็นว่า IL-10 สามารถกระตุ้นเซลล์ B เพิ่มการทำงานเป็น APC และผลักดันการเจริญเติบโตของเซลล์ B เป็นเซลล์พลาสมา [172] TGF- ยังเกี่ยวข้องกับผลของการอักเสบหลายอย่าง เช่น การพัฒนาของ IL-17-ที่ผลิตเซลล์ Th17 ซึ่งส่งเสริมการอักเสบ [158] TGF- สามารถสร้าง IL{13}}ซึ่งผลิตเซลล์ Th ซึ่งส่งเสริมพยาธิสภาพของเนื้อเยื่อ ทั้ง TGF- และ IL-10 เพิ่มการอยู่รอดของ CD8 บวกทีเซลล์ และเพิ่มการผลิต IL-17 และ IFN- [173,174] ปรากฏการณ์นี้น่าจะเป็นกลไกที่ระบบภูมิคุ้มกันรักษาสมดุล

3.5.2. IDO1, Kynurenines และ T Cells

ตามที่ได้นำเสนอไว้ข้างต้น การเหนี่ยวนำ IDO1 ในเซลล์ที่เป็นของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดนำไปสู่การลดลงของ TRP และการสร้าง KYN และสารเมแทบอไลต์ของมัน (รูปที่ 2) ซึ่งเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว [25] ซึ่งมีส่วนทำให้ระยะยาว ภูมิคุ้มกันที่ยั่งยืนโดยกลไกที่แตกต่างกันหลายอย่าง (รูปที่ 3)

หนึ่งในทฤษฎีก่อนหน้านี้ยืนยันว่าการสลาย TRP ยับยั้งการเพิ่มจำนวนทีเซลล์โดยการลดทรัพยากรของกรดอะมิโนนี้อย่างมากในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้อเยื่อเฉพาะที่ มีการสันนิษฐานว่าทีเซลล์ที่ขาด TRP ไม่สามารถสังเคราะห์โปรตีนที่เพียงพอสำหรับการเพิ่มจำนวนหลังจากการนำเสนอแอนติเจนโดย APCs [175] IDO1-การลดลงของ TRP ที่ขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งานเซ็นเซอร์กรดอะมิโน—GCN2K ใน CD4 บวกทีเซลล์ [176]—ซึ่งควบคุมโปรแกรมการถอดเสียงและการแปลที่เชื่อมโยงการเติบโตของเซลล์เข้ากับความพร้อมใช้งานของกรดอะมิโน [177] ด้วยการเปิดใช้งาน GCN2K IDO1 สามารถลดระดับเอนไซม์ที่มีส่วนร่วมในการสังเคราะห์กรดไขมันในเซลล์ CD4 และ T [176] การสังเคราะห์กรดไขมันถูกควบคุมโดยการกระตุ้นทีเซลล์ และจำเป็นสำหรับการป้องกันการตายของเซลล์ที่เพิ่มจำนวนขึ้น [178]

ดังนั้น IDO1-การเปิดใช้งานที่ขึ้นอยู่กับ GCN2K และการลดลงของการสังเคราะห์กรดไขมันทำให้ CD4 และ T เซลล์บั่นทอนการเพิ่มจำนวนและความแตกต่างในสายเลือดของเซลล์เอฟเฟกต์ ฟอลลาริโน และคณะ [81] พิสูจน์ว่าทั้งการลดลงของ TRP และส่วนผสมของเมแทบอไลต์ TRP ที่สำคัญ: KYN, 3-HKYN และ 3-HAA สามารถกระตุ้น GCN2K- ขึ้นกับการลดการควบคุมของทีเซลล์รีเซพเตอร์ (TCR) ซีต้าเชิงซ้อน - สายโซ่ใน CD8 บวกทีเซลล์ ซึ่งส่งผลให้การทำงานของไซโตท็อกซิกเอฟเฟกเตอร์บกพร่องของเซลล์เหล่านี้ ในขณะที่เซลล์ CD4 บวก CD25- T ในสภาวะเหล่านี้ถูกแปลงเป็น Treg ฟีโนไทป์ผ่านกระบวนการที่ต้องใช้ GCN2K การผลิต IL-2 ที่ลดลง และการเพิ่มขึ้นของ IL-10 และ TGF- . การอดอาหาร TRP ผ่านทาง IDO1 ไม่เพียงแต่ดำเนินการผ่านการยับยั้ง TCR เท่านั้น แต่ร่วมกับการเหนี่ยวนำของ Fas ไกล่เกลี่ยการจับกุมวัฏจักรของเซลล์ในระยะกลาง G1 ซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ T, การเกิดปฏิกิริยาโคลนนิ่ง และการยับยั้งการตอบสนองของ T เซลล์ที่จำเพาะต่อแอนติเจน [ 56].

การศึกษาใหม่ของ Eleftheriadis และคณะ [179] แสดงให้เห็นว่า IDO1 ผ่านการเปิดใช้งาน GCN2K ลดระดับของซีตาเชน TCR เชิงซ้อนและ cMyc ซึ่งส่งผลให้เอนไซม์สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการสลายไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจนและกลูตามิโนไลซิสแบบใช้ออกซิเจนลดลง ซึ่งจำเป็นสำหรับทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้นและเพิ่มจำนวนขึ้นอย่างรวดเร็ว การศึกษาที่ระบุใช้ระบบปราศจาก APCs ของ KKYN ที่ปราศจาก KKYN ของทีเซลล์ที่แยกและถูกกระตุ้น และผู้เขียนได้แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นโดยตรงของ GCN2K โดย TRP นั้นเพียงพอสำหรับการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของทีเซลล์ และนี่อาจเป็นกลไกภายในเซลล์สำหรับ ควบคุมการขยายพันธุ์ ยิ่งไปกว่านั้น 3-HAA ยังแสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดการกดภูมิคุ้มกันโดยกระตุ้นการตายของเซลล์ใน T เซลล์ผ่านการพร่องของกลูตาไธโอน [80] ฮายาชิและคณะ [180] ระบุกลไกอื่นที่เป็นไปได้ของ 3-การกระทำของ HAA ซึ่งเกี่ยวข้องกับการยับยั้ง 3-การส่งสัญญาณของโปรตีนไคเนสที่ขึ้นกับฟอสโฟอิโนซิไทด์ในทีเซลล์ ซึ่งส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์ทีเซลล์

ในการศึกษาส่วนใหญ่ที่อ้างอิงถึง คุณสมบัติการกดภูมิคุ้มกันของ IDO1 ได้รับการประเมินในอาหารเลี้ยงเชื้อที่ปราศจากกรดไขมัน อย่างไรก็ตาม เมื่อเติมกรดไขมันอิสระลงในเซลล์เพาะเลี้ยง IDO1 จะเพิ่มการเกิดออกซิเดชันของกรดไขมันอิสระ และแม้ว่าจะส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของ Tregs แต่ก็ไม่ได้กระตุ้นการตายของเซลล์หรือยับยั้งการแพร่กระจายของ CD4 บวก T เซลล์ [181] แม้ว่า IDO1 จะลดไกลโคไลซิสและกลูตามิโนไลซิสโดยกระตุ้น GCN2K แต่อาจเพิ่มออกซิเดชันของกรดไขมันอิสระโดยกระตุ้น AhR ซึ่งให้พลังงานที่จำเป็นสำหรับการอยู่รอดและการเพิ่มจำนวนเซลล์ CD4 บวกทีเซลล์ [182] ดังนั้น ตรงกันข้ามกับสมมติฐานก่อนหน้านี้ที่ว่า IDO1-วิถีที่เป็นสื่อกลางยับยั้งการทำงานของ CD4 บวกทีเซลล์โดยการกระตุ้นการตายของเซลล์ ยับยั้งการเพิ่มจำนวน และส่งเสริมความแตกต่างไปสู่ฟีโนไทป์ของทีเซลล์ตามกฎข้อบังคับ ข้อมูลล่าสุดเปิดเผยว่าในสภาพแวดล้อมปกตินั้น มีกรดไขมัน ผลกดภูมิคุ้มกันของ IDO1 ไม่สามารถเกิดจากการลดลงของจำนวน CD4 บวก T เซลล์และการอยู่รอด

IDO1, Kynurenines และความสมดุลของเซลล์ Th1/Th2

ข้อมูลการทดลองแสดงให้เห็นว่า IDO1 มีคุณสมบัติกดภูมิคุ้มกันที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับความทนทานต่อภูมิคุ้มกันและการควบคุม Th1/Th2 การแสดงออกของ IDO1 ใน DCs ทำให้เกิดการยับยั้งการเพิ่มจำนวน T-cell ของมนุษย์ สร้างสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกันเฉพาะที่ [75] กิจกรรม IDO1 ใน pDCs ขัดขวางการขยายตัวของ CD4 plus และ CD8 plus T เซลล์ไร้เดียงสา และการสร้างเซลล์ T lymphocytes ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTLs) และเซลล์ Th1 ในขณะที่มีผลกระทบต่อเซลล์ Th2 น้อยกว่า [80] มีการสังเกตกลไกที่คล้ายกันเกี่ยวกับ IDO1-การแสดงออกของ eosinophils ของมนุษย์ ซึ่งยับยั้งเซลล์ Th1 เป็นพิเศษ แต่ส่งเสริมเซลล์ Th2 [62] นอกจากนี้ การลดลงของการผลิตไซโตไคน์ของ Th1 และการเพิ่มขึ้นของระดับไซโตไคน์ของ Th2 แสดงให้เห็นในเซลล์ม้ามของหนูหลังจากการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของ IDO1 [183] ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำแบบพิเศษของอะพอพโทซิสในเซลล์ Th1 แต่ไม่ใช่ในเซลล์ Th2 นั้นเกิดจากความไวที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ Th1 ต่อ IDO1-ที่เหนี่ยวนำให้เกิดการผลิต KYN หรือการก่อตัวของเมแทบอไลต์ขั้นปลายของ KP [184]

อย่างไรก็ตาม ในร่างกาย การศึกษาเกี่ยวกับโรคหอบหืดที่เกิดจากโอวัลบูมินในหนูทดลองให้ผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกัน สัตว์ที่ขาด IDO1-แสดงการตอบสนองของ Th2 ที่อ่อนแอกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม เมื่อผู้ทดสอบที่มีแอนติเจนที่สูดเข้าไปและระดับของ IgE ที่จำเพาะต่อแอนติเจนในซีรัมต่ำกว่า แสดงว่าการขาด IDO1-สามารถป้องกันโรคหอบหืดที่เกิดจากโอวัลบูมิน [ 185]. ในขณะที่ในหนูทดลองอีกรูปแบบหนึ่งของโรคหอบหืดที่ใช้การทำให้ไวต่อการกระตุ้นแบบเดียวกัน การเหนี่ยวนำการแสดงออกของ IDO1 ยับยั้ง Th2-โรคหอบหืดที่เหนี่ยวนำ [186] MacKenzie et al ได้ให้คำอธิบายที่ครอบคลุมสำหรับผลกระทบที่ขัดแย้งกันเหล่านี้ [187] ซึ่งพบว่าในระหว่างการนำเสนอแอนติเจนและเชื้อโรคโดย DCs สำหรับทีเซลล์ เซลล์ Th ที่ไร้เดียงสากำลังเปลี่ยนเป็นชุดย่อยของ Th1 และการผลิต INF- จะสร้างสภาพแวดล้อมจุลภาคที่โดดเด่นของ Th1 ซึ่งยับยั้งการสร้างความแตกต่างของ Th2 เนื่องจาก IFN- ชักนำ DCs ให้แสดง IDO1 การลดลงของระดับ TRP ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของไคนูเรนีน ทำให้เซลล์ Th1 ตายแบบอะพอพโทซิสและเลือกการอยู่รอดของเซลล์ Th2 ซึ่งทำหน้าที่เป็นวงจรควบคุมเพื่อจำกัดการตอบสนองของเซลล์ Th1 ที่โอ้อวด

หลักฐานล่าสุดบ่งชี้ว่าคุณสมบัติการปรับภูมิคุ้มกันของ IDO1 มีสาเหตุหลักมาจากการสะสมของสาร KYN ร่วมกับการพร่องของ TRP [32] แสดงให้เห็นว่า KP catabolites เป็นตัวกลางทางชีววิทยาที่สำคัญในการควบคุมการทำงานของเซลล์ Th1 และ Th2 แม้ว่าเซลล์ Th2 จะไวต่อสาร TRP น้อยกว่า [188] การเพิ่มเมแทบอไลต์ KYN จากภายนอก KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN และ PA สู่การเพาะเลี้ยงทีเซลล์แสดงให้เห็นว่าสารประกอบสามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนและกระตุ้นการตายของเซลล์ทีแอคทีฟที่ระดับ TRP ที่เกี่ยวข้องทางสรีรวิทยามากกว่า ทฤษฎี "การพร่อง TRP" ก่อนหน้านี้จะแนะนำ [59,110,183,189] HAA และ QUIN เหนี่ยวนำให้เกิด apoptosis แบบคัดเลือก ในหลอดทดลอง ของ murine Th1 แต่ไม่ใช่เซลล์ Th2 กระบวนการนี้ถูกสังเกตที่ความเข้มข้นค่อนข้างต่ำของไคนูเรไนน์เหล่านี้ ไม่ต้องการปฏิสัมพันธ์ของ Fas/Fas ลิแกนด์ และเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นของ caspase-8 และการปลดปล่อยของ cytochrome c จากไมโทคอนเดรีย [80] โอริฮาระและคณะ [190] แสดงให้เห็นว่า QUIN สามารถลดการผลิตไซโตไคน์ของ Th1, Ca2 บวกฟลักซ์ การเพิ่มจำนวน และการอยู่รอดของเซลล์ที่เหมือน Th{19}}ผ่านการเหนี่ยวนำการตายของเซลล์ที่เพิ่มขึ้น ในขณะที่เซลล์ที่เหมือน Th{20}}ไม่ได้รับการละเว้น นำไปสู่การเพิ่มขึ้น2-เช่นการครอบงำ เมื่อนำมารวมกัน การเปลี่ยนแปลงของความสมดุลของ Th1/Th2 ที่ส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ Th2 เกิดขึ้นจากการกระตุ้น KP ดูเหมือนว่าจะจำกัดการกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวที่ไม่มีการควบคุม

ควรเน้นย้ำว่าผลกระทบที่อธิบายไว้ของเมแทบอไลต์ของ KP ต่อการไม่ทำงานและความมีชีวิตของเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้อาจถูกสื่อกลางบางส่วนโดย AhR ซึ่งแสดงออกมาผิดประเภทในเซลล์ T ย่อยบางประเภท เช่น เซลล์ Th, Th17 และ Treg ที่ไร้เดียงสา ในขณะที่เซลล์ Th1 ที่สร้างความแตกต่างอย่างเต็มที่ล้มเหลวในการควบคุม AhR หลังการเปิดใช้งาน และไม่สามารถมอดูเลตได้โดยตรงโดย AhR ligation [191] AhR ที่ถูกกระตุ้นจะยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันภายใต้สภาวะปกติ ในขณะที่การลดการทำงานของ AhR จะเพิ่มการตอบสนองเหล่านี้ [192] อย่างไรก็ตาม ผลของการศึกษาที่ตรวจสอบบทบาทของ AhR ในการปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันนั้นบางครั้งก็แตกต่างกัน การเปิดใช้งาน AhR โดยสารพิษในสิ่งแวดล้อมแตกต่างจากที่เห็นหลังจากการกระตุ้นด้วยลิแกนด์ตามธรรมชาติ ตัวอย่างเช่น การเปิดใช้งาน AhR ของทีเซลล์โดยไดออกซินแสดงให้เห็นว่ายับยั้งภูมิคุ้มกันโดยการสร้าง Tregs ในขณะที่ภูมิคุ้มกันแย่ลงหลังจากการกระตุ้นโดย {{5} }formylindolo [3,2-b]carbazole (FICZ) ซึ่งเป็นลิแกนด์ภายในที่ได้มาจาก TRP [193]

สอดคล้องกับทฤษฎีนี้ Ambrosio et al. [194] พบว่าการรักษาด้วยไดออกซินของการติดเชื้อ Trypanosoma cruzi ในหนูส่งผลให้การตายของเซลล์ T ที่กระตุ้นเพิ่มขึ้นและจำนวน Tregs ที่ผลิต TGF- เพิ่มขึ้น ลิแกนด์ AhR ที่อ่อนแอ—3-HKYN—ยังสามารถกระตุ้น Tregs และปรับปรุงอัตราส่วนที่ไม่สมดุลระหว่าง T เซลล์ที่ถูกกระตุ้นและ Tregs ในช่วงระยะเรื้อรังของการติดเชื้อ แต่มีประสิทธิภาพเพียงบางส่วนในการควบคุมปรสิตในกระแสเลือด และไม่สามารถทำได้ เพื่อกำจัดมัน ยิ่งไปกว่านั้น ยังสังเกตเห็นผลเชิงลบของการเปิดใช้งาน AhR ที่แข็งแกร่งต่อการพัฒนาหน่วยความจำ CD8 บวกทีเซลล์ AhR ligation จำกัด ความแตกต่างของ CD8 บวกหน่วยความจำ T เซลล์ อาจโดยทางอ้อม การควบคุมขึ้นอยู่กับ AhR ของ DCs คล้ายกับที่สังเกตได้จากเซลล์ Th1 [193]

IDO1, Kynurenines และ Tregs/Th17 Cells Balance

IDO1 มีส่วนช่วยในการควบคุมภูมิคุ้มกันโดยช่วยการทำงานของ Tregs effector ใน pDCs ของหนูที่ได้รับการรักษาด้วย TGF- นั้น IDO1 สามารถสร้างสัญญาณสำหรับความทนทานของภูมิคุ้มกันในระยะยาวโดยการเปลี่ยนเซลล์ CD4 บวก T เป็น Foxp3 ที่กดภูมิคุ้มกันและ Tregs [81,195] ซึ่งในทางกลับกันสามารถกระตุ้นการแสดงออกของ IDO1 ใน pDCs และนิวโทรฟิล [83] Tregs ที่ไม่ได้ใช้งานตามหน้าที่ได้รับกิจกรรมต้านที่มีศักยภาพเมื่อทำการเพาะเลี้ยงด้วย IDO{10}}โดยแสดง pDC เป็นที่น่าสังเกตว่า IDO1-pDC ที่มีความสามารถป้องกันการตอบสนองของเอฟเฟกเตอร์ทีเซลล์และส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของ Tregs เฉพาะเมื่อเงื่อนไขหรือการรักษาเฉพาะที่กระตุ้นให้ pDCs แสดง IDO1 และการส่งสัญญาณ GCN2K ก็มีส่วนสำคัญสำหรับการเปิดใช้งาน Tregs ยิ่งไปกว่านั้น กระบวนการที่ขึ้นกับ IDO1/GCN2K ของการเปิดใช้งาน Tregs นั้นถูกจำกัด MHC และถูกขัดขวางโดยการปิดล้อม CTLA4 [196] ตัวรับ B7 บน IDO1-DCs ที่เป็นบวกจับกับ CTLA4 บน Tregs ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวน และการปิดกั้นแกน CTLA4/B7 ทำให้การทำงานของเอนไซม์ IDO1 และการเปิดใช้งาน Tregs เสียหาย ซึ่งบ่งชี้ว่า CTLA4 และ Tregs เชื่อม B7 บน pDCs เพื่อรักษา กิจกรรม IDO1 ใน pDCs [84] Tregs ที่เปิดใช้งานโดย IDO1 เพิ่มการแสดงออกของ PD-L1 และ PD-L2 ที่ควบคุมอย่างน่าทึ่งบน DC เป้าหมาย และความสามารถของ Tregs ในการยับยั้งการเพิ่มจำนวนทีเซลล์ถูกยกเลิกโดยแอนติบอดีที่ต่อต้านเส้นทาง PD-1/PD-L แต่ไม่ขึ้นอยู่กับ IL-2, IL-10 หรือ TGF- [196]

ดังนั้น กิจกรรม IDO1 ใน pDCs ส่งเสริม de novo Treg แยกจากสารตั้งต้น CD4 plus ที่ไร้เดียงสา และผลลัพธ์เดียวกันนี้เกิดขึ้นเมื่อสารตั้งต้น CD4 plus ที่ไร้เดียงสาถูกเลี้ยงด้วยอาหารเลี้ยงเชื้อที่มี TRP ต่ำ/ไคนูเรนีนสูง ซึ่งเกี่ยวข้องโดยตรงกับแคแทบอลิซึมของ TRP ในการสร้าง Tregs [81] นอกจากนี้ การแสดงออกของ IDO1 ถูกแสดงเพื่อบล็อกการแปลง Tregs เป็นเซลล์ Th17 โดยการเปิดใช้งานเส้นทาง GCN2K และการยับยั้งการผลิต IL-6 ใน pDCs [82] ในลักษณะนี้ IDO1 ไม่เพียงแต่กดเอฟเฟคเตอร์ทีเซลล์โดยตรง แต่ยังอาจมีอิทธิพลทางอ้อมต่อกิจกรรมต้าน Tregs ที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ Th1, Th2 หรือ Th17 อย่างไรก็ตาม การยับยั้งการตอบสนอง/การเพิ่มจำนวนของทีเซลล์ดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับสภาพแวดล้อมระดับจุลภาค เนื่องจากการสัมผัสของ Tregs ต่อ IL ที่มีการอักเสบ-6 เป็นที่ทราบกันดีว่าเปลี่ยน Tregs ที่โตเต็มที่เป็นฟีโนไทป์ที่เรียกเซลล์ Th17 [197] ในทางกลับกัน KYN ที่เกิดจากการเปิดใช้งาน IDO1 ส่งเสริมการแสดงออกของ IDO1 ต่อ se ผ่านการกระทำแบบอะโกนิสต์บน AhR ใน DCs [77,78,198] สร้างเอฟเฟกต์เสริม IDO แบบวนซ้ำเชิงบวกในเซลล์เหล่านี้ มีรายงานว่าการเปิดใช้งานลิแกนด์ของ AhR ทั้งบนทีเซลล์และ pDCs มีส่วนช่วยในการพัฒนา Tregs และการยับยั้ง Th17 [199,200]; อย่างไรก็ตาม มันยังได้รับการสาธิตให้เปิดใช้งาน IDO1 ใน DCs [198] ซึ่งแนะนำการวนซ้ำไปข้างหน้าในการเปิดใช้งาน AhR ที่เกิดจาก KYN สอดคล้องกับสิ่งเหล่านี้ บทบาทการป้องกันของการกระตุ้น IDO1 ในการทดลอง autoimmune encephalomyelitis (EAE) ในหนูได้รับการแสดงให้เห็นแล้ว [201] และการแสดงออกของ IDO1 ใน DCs ที่เกิดจากการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนทำให้เกิดการตายของเซลล์ T ร่วมกันที่เกี่ยวข้องกับการปราบปราม EAE และอัตราการลดลงของ อาการกำเริบระหว่างตั้งครรภ์ [202]. ในทางตรงกันข้าม การอุดตันทางเภสัชวิทยาของ IDO1 ทำให้การตอบสนองของ Th1 และ Th17 เพิ่มขึ้น การตอบสนองของ Treg ที่ลดลง และการกำเริบของ EAE โดยรวม [203]

KYNA ยังได้รับการระบุว่าเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาที่มีศักยภาพของ AhR [148] อย่างไรก็ตาม การศึกษาที่แสดงให้เห็นโดยตรงถึงผลกระทบของ KYNA ที่เป็นสื่อกลางที่เป็นไปได้ของ AhR ต่อการมอดูเลตของแกน Treg/Th17 ยังขาดอยู่ ในขณะที่ KYNA ได้รับรายงานว่าลดการแสดงออกของ IL-17 ในเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้นและทำให้เซลล์ Th17 หมดสิ้นในอีกทางหนึ่ง—โดยออกฤทธิ์กับ G-protein-coupled receptor 25 (GPR35) บน DCs ทำให้เกิดการยับยั้ง IL ของพวกมัน -23 การผลิต [204] การศึกษาล่าสุดของ Engin และคณะ [205] แสดงให้เห็นว่าการสะสมของ KYNA เนื่องจากการแสดงออกมากเกินไปของ IDO1 โดยการเปิดใช้งาน AhR ทำให้เกิดเส้นทางการส่งสัญญาณ AhR/IL-6/STAT3 และการแยกเซลล์ CD4 บวก T ไร้เดียงสาไปยังเซลล์ Th17 ในขณะที่มันยับยั้ง Tregs ซึ่งนำไปสู่ความไม่สมดุลของ Treg/Th17 และพายุไซโตไคน์ ซึ่งเป็นสาเหตุของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่ร้ายแรง การค้นพบใหม่นี้ชี้ให้เห็นว่า KYNA อาจมีบทบาทตรงกันข้ามกับ KYN ในการปรับสมดุลของแกน Treg/Th17 ซึ่งสอดคล้องกับข้อสังเกตก่อนหน้านี้ที่ว่า IDO1 มีบทบาทสำคัญในการแปลง Tregs เป็นเซลล์ Th17 โดยการบล็อกการผลิต IL-6 ซึ่งจำเป็นสำหรับการแปลงนี้ ฟีโนไทป์ของ Tregs ที่ตั้งโปรแกรมใหม่หลังจากการบล็อก IDO1-ได้รับการอธิบายว่าคล้ายกับ "เซลล์ T-helper ที่ทำงานได้หลากหลาย" ซึ่งแสดงไซโตไคน์ที่แตกต่างกันร่วมกัน เช่น IL-2, IL-17, IL{{ 29}} และ TNF- [206]

เมแทบอไลต์ KYN แบบดาวน์สตรีมอีกตัว—3-HAA—ได้รับการแสดงเพื่อลดการตอบสนองของ Th1 และ Th17 และยกระดับการตอบสนองของ Treg โดยส่วนหนึ่งมาจากการกระทำทางอ้อมของ DC การบริหารให้สารประกอบนี้ส่งผลให้ EAE ดีขึ้นในหนู [203] DCs ที่ได้รับ 3-HAA ในหลอดทดลอง ลดการผลิต IL ของพวกเขา-6 และเพิ่มการแสดงออกของ TGF- ยิ่งไปกว่านั้น เมื่อ 3-DCs ที่บำบัดด้วย HAA ถูกเพาะเลี้ยงร่วมกับเซลล์ CD4 บวก T ที่ไร้เดียงสา การสร้าง Tregs จะถูกกระตุ้น [203] ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่า IDO1 โดยการสร้าง 3-HAA สามารถปรับปรุงการแสดงออกของ TGF- ใน DC และส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของ Tregs ยิ่งกว่านั้น การบำบัดด้วยกรดแอนทรานิลิก N-(3,4,-dimethoxy cinnamoyl) ซึ่งเป็นอนุพันธ์ที่ออกฤทธิ์ทางปากของ 3-HAA อะนาล็อก (tranilast) ยังแสดงให้เห็นถึงผลยับยั้งใน EAE โดยสังเกตอาการกำเริบน้อยลงและน้อยลงใน สัตว์ที่ได้รับการบำบัด [207]

ในทำนองเดียวกัน กรดซินนาบารินิก ซึ่งเป็นสารเมแทบอไลต์ KYN ภายในร่างกายที่ไม่ค่อยมีใครรู้จัก สามารถป้องกัน EAE ได้โดยเพิ่ม Tregs โดยจ่าย Th17 [208]

โดยสรุปแล้ว ทั้ง KYN และเมแทบอไลต์ขั้นปลายของมันส่งผลกระทบต่อความสมดุลของระบบ Th17/Tregs โดยเปลี่ยนความสมดุลนี้ไปสนับสนุน Tregs ที่กดภูมิคุ้มกัน

3.6. Kynurenines และ IL-2 การส่งสัญญาณ

หน่วยความจำ CD4 บวก T เซลล์มีความสำคัญต่อการป้องกันภูมิคุ้มกันที่ยาวนาน และการลดลงของพวกมันเชื่อมโยงกับการอักเสบอย่างต่อเนื่อง การอยู่รอดของหน่วยความจำ CD4 บวกทีเซลล์ขึ้นอยู่กับสัญญาณที่มาจากไซโตไคน์ -chain-receptor เช่น IL-2 [209] Dagenais-Lussier และเพื่อนร่วมงาน [210] แสดงให้เห็นว่าการผลิต KYN ที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับการส่งสัญญาณ IL-2 ที่บกพร่องในหน่วยความจำ CD4 บวก T เซลล์จากอาสาสมัครที่ติดเชื้อ HIV ซึ่งนำไปสู่การตายแบบ apoptosis ของ Fas-mediated การรักษาหน่วยความจำ CD4 บวกทีเซลล์ด้วยความเข้มข้นทางสรีรวิทยาของ KYN (5 µM) ในหลอดทดลอง ยับยั้งการส่งสัญญาณ IL-2 ผ่านกลไกที่เกี่ยวข้องกับการผลิต ROS [210]

ข้อมูลที่นำเสนอในเอกสารนี้บ่งชี้ว่าการเปิดใช้งาน IDO1 สามารถเปลี่ยนฟังก์ชันของ APC และแปลงฟังก์ชันของ T เซลล์ในท้องถิ่นจากอันที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันไปเป็นอันที่ยอมรับได้ อย่างไรก็ตาม เอนไซม์ KP ที่ปลายน้ำของ IDO1 ยังสามารถเริ่มต้นโทเลโรเจเนซิสโดย DC โดยไม่ขึ้นกับการกีดกัน TRP การผลิตพาราไครน์ของไคนูเรไนน์อาจเป็นกลไกหนึ่งที่เซลล์ที่มีความสามารถของ IDO1-ใช้ในการเปลี่ยน DC ที่ขาดเอนไซม์ที่ทำหน้าที่นี้ไปเป็นฟีโนไทป์ที่ยอมรับได้ภายในสภาพแวดล้อมที่อุดมสมบูรณ์ของ IFN- - [211] ในทางกลับกัน การศึกษาบางชิ้นระบุ IDO1-เฉพาะเซลล์ CD4 บวกและ CD8 บวกในทั้งคนที่มีสุขภาพดีและผู้ป่วยมะเร็งที่สามารถกำจัด IDO1-เซลล์ที่แสดงออก รวมทั้ง IDO1- DCs บวกและเซลล์เนื้องอก การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อต้าน IDO1 นี้อาจแสดงถึงกลไกตอบโต้การกำกับดูแล ซึ่งมุ่งเป้าไปที่การจำกัดการกดภูมิคุ้มกันของ IDO1-ที่เป็นสื่อกลางเพื่อเสริมสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่จำเพาะต่อแอนติเจน [212–214]

3.7. เซลล์ IDO1 และ B

ในขณะที่งานวิจัยส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่การตรวจสอบผลการยับยั้งของ IDO1 ที่เกี่ยวข้องกับทีเซลล์ แต่งานวิจัยหลายชิ้นกำลังประเมินบทบาทของ IDO1 ในการตอบสนองของบีเซลล์ หน้าที่หลักของบีเซลล์คือการผลิตแอนติบอดี อย่างไรก็ตาม มีการระบุจำนวนประชากรย่อยของเซลล์บีที่ควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยไม่ขึ้นกับการผลิตแอนติบอดี [215] เซลล์เหล่านี้เรียกว่าเซลล์เม็ดเลือดขาวควบคุม B (Bregs) ถูกค้นพบจากความสามารถในการยับยั้งกระบวนการภูมิคุ้มกันของเอฟเฟกต์ [216] ผ่านกลไกของ IL-10-ซึ่งมีหน้าที่ควบคุมการอักเสบ [217] นอกเหนือจากการผลิต IL-10 แล้ว ยังมีข้อเสนอแนะบางประการว่าส่วนหนึ่งของผลกดภูมิคุ้มกันของ Bregs นี้ขึ้นอยู่กับการมีปฏิสัมพันธ์กับสายเลือดของเซลล์ควบคุมอื่นๆ พวกมันอาจยับยั้งการสร้างความแตกต่างของ Th1 และ Th17 และออกแรงยับยั้งโดยตรงต่อการนำเสนอแอนติเจนโดย DCs ในขณะที่พวกมันทำให้เกิดความแตกต่างของ Tregs [218]

ในปี 2009 สก็อตต์และคณะ [219] สังเกตว่าการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของกิจกรรม IDO1 มีผลที่ไม่คาดคิดของอาการข้ออักเสบที่ดีขึ้นในแบบจำลองข้ออักเสบรูมาตอยด์ในหนู การลดลงของอาการข้ออักเสบนี้เป็นผลจากการตอบสนองของเซลล์ B ที่ตอบสนองต่ออัตโนมัติลดลง ซึ่งสะท้อนถึงระดับไทเทอร์ของแอนติบอดีที่ลดลง ในขณะที่ไม่พบความแตกต่างในเปอร์เซ็นต์ของ Tregs หรือระดับของไซโตไคน์ Th1/Th2/Th17 ในทางตรงกันข้าม ไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ เช่น MCP-1, IL-6 และ IL-10 ลดลงในหนูเหล่านี้ การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า IDO1 มีบทบาทในการกระตุ้นการสร้างโปรไฟล์บีเซลล์ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติเมื่อเริ่มมีการตอบสนองของภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่ไม่เคยมีมาก่อนในการกระตุ้นการทำงานของบีเซลล์ การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า IDO1 ไม่ใช่แค่กดภูมิคุ้มกัน แต่มีบทบาทที่ซับซ้อนมากขึ้นในการปรับการตอบสนองการอักเสบ โดยเฉพาะอย่างยิ่งขับเคลื่อนโดยเซลล์ B ที่ตอบสนองอัตโนมัติ

หนึ่งปีต่อมา Vinay และคณะ [220] แสดงให้เห็นถึงการมีอยู่ของประชากรย่อยของ murine B lymphocyte ซึ่ง IDO1/IDO2 ถูกเหนี่ยวนำที่ระดับ mRNA เมื่อกระตุ้นด้วย CTLA-4 อิมมูโนโกลบูลิน แต่ไม่มีการประเมินการแสดงออกของโปรตีนหรือกิจกรรมของเอนไซม์ในการศึกษานี้ CTLA-4 เป็นตัวควบคุมการยับยั้งส่วนกลางของการเพิ่มจำนวนและการขยายตัวของทีเซลล์ และเส้นทาง CTLA-4 ผ่านการเชื่อมไปยัง CD80 และ CD86 บน APC สามารถเพิ่มการแสดงออกของ Foxp3 ที่ถูกเหนี่ยวนำโดย TGF- ซึ่งเป็นผู้นำ การเหนี่ยวนำ Tregs [221] นอกจากนี้ CTLA-4 การมีส่วนร่วมของลิแกนด์ B7 บน DC ผ่านการเหนี่ยวนำของ IDO1 อาจเกี่ยวข้องกับการรักษาความทนทานต่ออุปกรณ์ต่อพ่วง [83] Godin-Ethier และเพื่อนร่วมงาน [222] ยืนยันว่าทั้งยีน IDO1/IDO2 และโปรตีน IDO สามารถควบคุมได้ในเซลล์เม็ดเลือดขาว B ของมนุษย์ในการตอบสนองต่อสัญญาณ T เซลล์; อย่างไรก็ตาม พวกเขารายงานเฉพาะกิจกรรมของเอนไซม์ที่อ่อนแอ/ขาดหายไปจากเซลล์ที่แสดงออกถึง IDO เหล่านี้ โดยสรุปว่า IDO อาจไม่ใช่กลไกต่อต้านการกำกับดูแลที่ใช้โดยเซลล์เม็ดเลือดขาว B เพื่อควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน

ตรงกันข้ามกับ Godin-Ethier และคณะ [222], Nouël และเพื่อนร่วมงาน [65] เปิดเผยแนวทางการกำกับดูแลใหม่ในเซลล์ B ซึ่งอาศัยแกน TGF- /IDO1 ในลักษณะที่ขึ้นกับ CTLA-4- พวกเขาแสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่าเซลล์บีที่เหนี่ยวนำด้วย CTLA-4 สามารถผลิต IDO1 และกลายเป็นเซลล์บีเซลล์ที่เหนี่ยวนำด้วยการควบคุมที่มีประสิทธิภาพ (regs) ซึ่งสามารถสร้างเซลล์ Tregs, Tr1 และ Th3 เมื่อเพาะเลี้ยงร่วมกับทีเซลล์ ในขณะที่พวกมันยับยั้งการเหนี่ยวนำของเซลล์ Th1 ผู้เขียนเหล่านี้ยังแสดงให้เห็นว่าแกน TGF /IDO1 มีบทบาทสำคัญในการทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการทำหน้าที่กำกับดูแลที่คงทนในบีเซลล์ ซึ่งบ่งชี้ถึงมุมมองใหม่สำหรับการจัดการโรคภูมิต้านตนเองในอนาคต [65] สังเกตด้วยว่า IL-21 อาจกระตุ้น Breg ฟีโนไทป์ในเซลล์ B ของมนุษย์ ซึ่งสัมพันธ์กับการแสดงออกของโมเลกุลควบคุมภูมิคุ้มกัน: แกรนไซม์ B, IL-10 และ IDO1 และแกรนไซม์ B - การย่อยสลายที่ขึ้นกับซีต้าเชน TCR เชิงซ้อนอาจยับยั้งการเพิ่มจำนวนทีเซลล์ [223] ในทำนองเดียวกัน เซลล์ mesenchymal stromal สามารถส่งเสริมการอยู่รอดและการเพิ่มจำนวนของ Bregs และ IDO1 มีส่วนร่วมในผลกระทบนี้บางส่วน [224] ไพเพอร์และคณะ [225] ระบุให้ AhR เป็นผู้สนับสนุนที่เกี่ยวข้องกับระเบียบการถอดรหัสของความแตกต่างและหน้าที่ของ IL-10-ที่ผลิต Bregs พวกเขาแสดงให้เห็นว่าหนูที่มีการขาด AhR ใน Bregs พัฒนาโรคข้ออักเสบที่กำเริบ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการลดลงอย่างมากของ IL-10-ที่ผลิต Bregs เช่นเดียวกับ Tregs และแสดงการเพิ่มขึ้นของชุดย่อยของเซลล์ Th1 และ Th17 เมื่อเทียบกับหนูที่มี Bregs ที่เพียงพอสำหรับ AhR .

การศึกษาในร่างกายเมื่อเร็ว ๆ นี้ที่ดำเนินการเกี่ยวกับแบบจำลองของภูมิต้านทานผิดปกติบ่งชี้ว่า IDO2 อาจมีบทบาทที่แตกต่างจาก IDO1 ในภูมิต้านทานผิดปกติของเซลล์ B มีการแสดงแล้วว่า IDO2 อาจเป็นโมเลกุลที่มีการอักเสบซึ่งเอื้อต่อการตอบสนองของเซลล์ B ที่ตอบสนองอัตโนมัติ หน้าที่ก่อโรคของ IDO2 นี้ได้รับการอธิบายโดย Merlo และเพื่อนร่วมงานในแบบจำลอง KRN ของโรคข้ออักเสบภูมิต้านทานตนเอง [226] และโรคข้ออักเสบที่เกิดจากคอลลาเจน [227] หนูที่น่าพิศวง IDO2 แสดงการอักเสบของข้อต่อลดลง การลดลงในเซลล์ B ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติ และระดับ autoantibodies การบริหารให้ IDO2-ออโตแอนติบอดีที่จำเพาะช่วยบรรเทาโรคข้ออักเสบในแบบจำลองข้ออักเสบพรีคลินิกอิสระสองแบบ ซึ่งลดการกระตุ้นทีและบีเซลล์ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติ [227] ในทำนองเดียวกัน antiIDO2 3การกำหนดสูตร DNA ช่วยแก้ไขข้ออักเสบในรูปแบบพรีคลินิก [228] การศึกษาล่าสุดของทีมนี้โดยใช้หนูน็อคเอาต์ IDO1/IDO2 สองเท่าเผยให้เห็นบทบาทที่แตกต่างกันของ IDO1 และ IDO2 ในภูมิคุ้มกัน: IDO1 ไกล่เกลี่ยผลการยับยั้งทีเซลล์ (อาจโดยการผลิต KYN) ในขณะที่ IDO2 ซึ่งในทางปฏิบัติไม่ได้สร้าง KYN ทำงานโดยตรงใน B เซลล์ในฐานะผู้ไกล่เกลี่ย proinflammatory ของกระบวนการภูมิต้านทานผิดปกติ ดังนั้น IDO2 ดูเหมือนจะเป็นผู้เล่นหลักในภูมิคุ้มกันทำลายตนเองที่อาศัย autoantibody ก่อโรคผ่าน IDO1-กลไกอิสระ [229]

4. บทบาทของการเปิดใช้งาน IDO1 และ KP ในโรคต่อมไร้ท่อภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง

4.1. T1DM—โรคภูมิต้านตนเองที่มีพยาธิสรีรวิทยาไม่ชัดเจน

T1DM เป็นโรคภูมิต้านตนเองซึ่งเป็นผลมาจากการสลายตัวของความทนทานต่อภูมิคุ้มกันที่นำไปสู่การทำลายแบบเลือกของเซลล์ในตับอ่อนและการรบกวนการหลั่งอินซูลินซึ่งส่งผลให้การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดลดลงอย่างรุนแรง ในระยะพรีคลินิกที่ไม่แสดงอาการ การไหลเข้าของเซลล์ภูมิคุ้มกันไปยังเกาะตับอ่อนของ Langerhans เกิดขึ้น และกระบวนการนี้จะนำหน้าภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและการโจมตีของโรค อย่างไรก็ตาม สถานการณ์ที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของภูมิคุ้มกันนี้ยังคงอธิบายได้ไม่ดีนัก [3,9,230]

สมมติฐานแบบดั้งเดิมสำหรับการพัฒนา T1DM คือในบุคคลที่มีความบกพร่องทางพันธุกรรม การกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน (โรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองโดยเซลล์ T-cells) โดยสิ่งกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อมหนึ่งหรือหลายอย่างส่งผลให้เซลล์ตับอ่อนถูกทำลาย [231] การค้นพบออโตแอนติบอดีของเซลล์เกาะตับอ่อนที่มุ่งต่อต้านออโตแอนติเจนที่แตกต่างกัน [11] ก่อให้เกิดข้อโต้แย้งที่ชัดเจนว่าโปรตีนและเปปไทด์เฉพาะเซลล์มีเป้าหมายโดยระบบภูมิคุ้มกัน [232] เพื่อให้สอดคล้องกับสมมติฐานนี้ การควบคุมภูมิคุ้มกันส่วนปลายดูเหมือนจะมีข้อบกพร่องในผู้ป่วย T1DM และการรบกวนระหว่างเซลล์ของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวและภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติอาจเร่งหรือชะลอการพัฒนา T1DM [24] อย่างไรก็ตาม การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในอาสาสมัครที่มีความเสี่ยงสูงต่อการพัฒนา T1DM จะชะลอการลุกลามของโรคที่เปิดเผย แต่ไม่ได้ป้องกันการโจมตีของ T1DM [233]

ข้อมูลจากการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทของ -cells ในฐานะผู้สนับสนุนหลักของ T1DM เซลล์ตับอ่อนที่ผิดปกติอาจมีอิทธิพลต่อการทำงานปกติของระบบภูมิคุ้มกันในลักษณะดังกล่าว ซึ่งจำเป็นต้องกำจัดเซลล์ที่ผิดปกติเหล่านี้ การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้หลายชิ้นดูเหมือนจะสนับสนุนทฤษฎีนี้ เช่น ปริมาณตับอ่อนที่น้อยลงในผู้ที่มีความเสี่ยงต่อ T1DM [234] การเหนี่ยวนำของความเครียดเอ็นโดพลาสมิกเรติคูลัมได้รับการยอมรับว่าเป็นปัจจัยสำคัญต่อความผิดปกติของเซลล์ในระยะแรกของ T1DM [235] และส่งผลให้เกิดการกำหนดทางเลือก " - สมมติฐานเซลล์เป็นศูนย์กลาง" [236] ตามทฤษฎีนี้ เมื่อเซลล์ถูกโจมตี สภาพแวดล้อมที่มีการอักเสบจะก่อตัวขึ้นซึ่งดูเหมือนจะเอื้อต่อการปลดปล่อยไซโตไคน์และคีโมไคน์ที่ส่งเสริมการอักเสบเพิ่มเติมโดยเซลล์ ซึ่งจะดึงดูดเซลล์ภูมิคุ้มกันให้มากขึ้น ในสภาวะที่มีการอักเสบ เซลล์มีการสัมผัสที่สูงขึ้นต่อโมเลกุลของเม็ดเลือดขาวแอนติเจน (HLA) class I ทำให้เกิดสัญญาณเพิ่มเติมสำหรับเซลล์ CD8 บวก T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ ซึ่งความถี่จะเพิ่มขึ้นในตับอ่อนของผู้ป่วยที่มี T1DM เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี [ 237].

Tregs ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการกดเซลล์ T ปฏิกิริยาอัตโนมัติเหล่านี้ในสภาวะปกติ แสดงความสามารถในการปราบปรามที่ลดลงในผู้ป่วยที่มี T1DM [238] ซึ่งบ่งชี้ว่าการควบคุมภูมิคุ้มกันที่ไม่เพียงพอสามารถเป็นสาเหตุของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันอัตโนมัติที่เข้มข้นซึ่งกระทำโดยเซลล์ T ปฏิกิริยาอัตโนมัติ ทฤษฎีนี้ได้รับการสนับสนุนโดยข้อเท็จจริงที่ว่าผู้ป่วยมะเร็งที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันเพื่อเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและลดการกดภูมิคุ้มกัน มีความเสี่ยงในการพัฒนา T1DM เนื่องจากการสูญเสียการควบคุมภูมิคุ้มกันร่วมกับการกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อเนื้อเยื่อเนื้องอก [239 ]. การศึกษาล่าสุดโดย Li et al [240] พบว่าเซลล์สามารถมีส่วนร่วมในการพัฒนา T1DM อย่างแข็งขัน ภายใต้สภาวะที่มีความเครียด เซลล์จะผลิตนีโอแอนติเจนและสามารถควบคุมการแสดงออกของ MHC I/II และโมเลกุลที่กระตุ้นร่วมซึ่งโดยปกติจะแสดงโดย APC มืออาชีพ เซตย่อยของ APC-like -cells นี้ทำงานร่วมกับ pDCs ที่ระดับเซลล์เพื่อกระตุ้น CD4 plus และ CD8 plus T เซลล์ โดยเริ่มต้นการตอบสนองภูมิต้านทานผิดปกติในช่วงต้นซึ่งนำไปสู่การพัฒนา T1DM มุมมองนี้โดยทฤษฎีของ Roep และคณะ [236] ทบทวนสมมติฐานดั้งเดิมของการพัฒนา T1DM ที่สันนิษฐานว่า -cells เป็นเพียงผู้เข้าร่วมแบบพาสซีฟในช่วงที่ T1DM เริ่มมีอาการ

การรวมกันของทั้งสองทฤษฎีนี้ได้รับการตั้งสมมุติฐานโดย Peters et al [241] ซึ่งเชื่อว่า T1DM น่าจะเป็นผลมาจากเครือข่ายการทำงานผิดปกติที่ซับซ้อนทั้งในเซลล์และระบบภูมิคุ้มกัน โดยมีความบกพร่องทั้งภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้

4.2. IDO1 และ T1DM

แม้ว่า IDO ที่บกพร่อง1-เมแทบอลิซึมของ TRP ที่เป็นสื่อกลางได้รับการสังเกตในโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองที่แตกต่างกัน [28] จนถึงตอนนี้ยังไม่มีข้อมูลมากนักในเอกสารที่มีอยู่ เกี่ยวกับบทบาทของ IDO1 และการกระตุ้น KP ในโรคต่อมไร้ท่อภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง

ในบรรดาโรคต่อมไร้ท่อที่รู้จัก T1DM เป็นโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง ซึ่งอธิบายความสำคัญของการกระตุ้น IDO1 ได้ค่อนข้างดี โดยทั่วไปแล้ว IDO1 ได้รับการยอมรับว่าเป็นตัวควบคุมภูมิคุ้มกัน ซึ่งไม่เพียงแต่ผลิตไคนูเรนีนที่ควบคุมภูมิคุ้มกันเท่านั้น แต่ยังทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณซึ่งส่งเสริมภูมิคุ้มกันในสภาวะทางพยาธิสรีรวิทยา [242,243] อย่างไรก็ตาม สภาวะการอักเสบที่เป็นลักษณะของระยะพรีคลินิกของ T1DM สามารถส่งผลต่อการแสดงออกของโปรตีน IDO1 และกิจกรรม ทำให้บทบาทของมันลดลงในการต้านทานภูมิคุ้มกันในตับอ่อน\

การศึกษาพรีคลินิกในด้าน T1DM ดำเนินการในการตั้งค่าการทดลองต่างๆ โดยใช้แบบจำลองของหนูที่ไม่เป็นเบาหวาน (NOD) แบบจำลองนี้ได้รับการอธิบายว่าเป็นแบบจำลองต้นแบบของโรคเบาหวานภูมิต้านตนเอง ซึ่งคล้ายกับหลักสูตร T1DM ในมนุษย์ [244] หนูตัวเมียส่วนใหญ่มักตายด้วยโรคเบาหวานประเภท 1 ซึ่งสะท้อนถึงการเริ่มต้นของโรคอินซูลินขั้นรุนแรงในอายุประมาณ 4 สัปดาห์ ซึ่งสัมพันธ์กับการทำลายเซลล์ตับอ่อนโดยอาศัยทีเซลล์ ความโน้มเอียงของหนู NOD ในการพัฒนาภูมิต้านทานผิดปกติเป็นผลมาจากความบกพร่องในกลไกความทนทานต่อส่วนปลายและส่วนกลาง [245] มีการอธิบายถึงความผิดปกติหลายอย่างในสัตว์เหล่านั้น เช่น การทำงานของ APC ที่ผิดปกติ [246] การสะสมลิมโฟไซต์รอบเกาะ Langerhans [247] หรือการสร้างและการทำงานของ Tregs ในบริเวณรอบนอก [248] ข้อมูลที่ได้จากแบบจำลองโรคเบาหวานที่เกิดขึ้นเองนี้บ่งชี้ว่า monocytes, macrophages และ pDC มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของโรคนี้ [249]

การใช้หนู NOD ในช่วงก่อนเป็นเบาหวาน Grohmann et al. [250,251] สังเกตว่า IFN- ล้มเหลวในการเหนี่ยวนำคุณสมบัติที่ทนทานใน DC ของพวกเขา ผลกระทบนี้เกี่ยวข้องกับกิจกรรม IDO1 ต่ำและแคแทบอลิซึม TRP ที่บกพร่องโดยการปิดกั้นทางเดิน STAT1 ชั่วคราวของการส่งสัญญาณภายในเซลล์โดย IFN- ซึ่งเกิดจากการผลิตเปอร์ออกซีไนไตรต์ การใช้ตัวยับยั้งเปอร์ออกซีไนไตรต์ช่วยฟื้นฟูทั้งการแคแทบอลิซึมของ TRP ที่เหมาะสมและความทนทานในหนูเหล่านั้น มีรายงานครั้งแรกเกี่ยวกับโรคเบาหวานจากการทดลองซึ่งเชื่อมโยงภูมิคุ้มกันที่บกพร่องกับแคแทบอลิซึม TRP ที่บกพร่อง

การสังเกตที่คล้ายกันนี้ทำโดย Fallarino และเพื่อนร่วมงาน [252] ซึ่งใช้ CTLA-4 ซึ่งเป็นตัวเหนี่ยวนำ IDO1 อีกตัวหนึ่ง ต่อมา ฮอสไซนี-ตาบาตาบาเออี และคณะ [253] ชี้แจงปรากฏการณ์นี้ โดยแสดงให้เห็นว่าการเผาผลาญ TRP ที่บกพร่องสามารถเกิดจากความสามารถที่บกพร่องของ IFN- เพื่อกระตุ้นการแสดงออกของ IDO1 ทั้งใน DCs และไฟโบรบลาสต์ของสัตว์เหล่านี้โดยกลไกที่เกี่ยวข้องกับ STAT1 phosphorylation ที่บกพร่องในเส้นทางการส่งสัญญาณ IDO1 บทบาทการป้องกันของ IDO1 ในการพัฒนาของภูมิต้านตนเองเบาหวานยังได้รับการยืนยันในรูปแบบเบาหวานที่เกิดจากสเตรปโตโซซิน ฟอลลาริโน และคณะ [254] ระบุว่า IDO1 เป็นเอฟเฟกต์ปลายน้ำ Toll-like receptor 9 (TLR9) ที่สำคัญในการควบคุมภูมิต้านทานผิดปกติ ในสัตว์ที่เป็นโรคเบาหวาน การดำเนินของโรคเกิดขึ้นพร้อมกับการควบคุม IDO1 ในต่อมน้ำเหลืองของตับอ่อน และทำให้รุนแรงขึ้นโดยการบริหาร IDO1 ในร่างกาย ในทางกลับกัน การส่งสัญญาณผ่าน TLR9 กระตุ้นการแสดงออกของ IDO1 ใน DC ของม้ามและทำให้โรคอ่อนแอลงในลักษณะที่ขึ้นกับ IDO1- อย่างไรก็ตาม หนูที่ขาด TLR9- ได้พัฒนารูปแบบของโรคที่รุนแรง ควบคู่ไปกับการขาดการเหนี่ยวนำ IDO1 ในต่อมน้ำเหลืองของตับอ่อน [254]

การซ้อมรบที่มีความสามารถในการรักษาระดับที่เพียงพอของ IDO1 ในหนู NOD ได้รับการแสดงเพื่อคืนค่า toleogenesis ที่จำเพาะต่อออโตแอนติเจนโดย DCs ในร่างกาย พัลลอตต้า และคณะ [255] แสดงให้เห็นว่าการควบคุมที่เพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ IDO1 และการทำงานของเอนไซม์ใน pDC ของหนู NOD อาจฟื้นฟูการทำงานของพวกมัน ส่งผลให้การผลิตไซโตไคน์ที่มีการอักเสบลดลงและการยับยั้งการนำเสนอของ -cell autoantigens ในร่างกาย การให้สารยับยั้งโปรตีโอโซม - บอร์เทโซมิบ - กับหนู NOD ที่เป็นโรค prediabetic ทำให้เกิดการป้องกันการเกิดโรคเบาหวานผ่านกลไกที่เกี่ยวข้องกับการฟื้นฟูการแสดงออกของ IDO1 ใน pDC จากสัตว์เหล่านี้และการติดตั้งความทนทานต่อภูมิคุ้มกันต่อ autoantigen ของตับอ่อนอีกครั้ง [256] ในทำนองเดียวกัน การใช้ไฟโบรบลาสต์ผิวหนังที่มีการแสดงออกของ IDO1 ที่เสถียรเป็นเซลล์บำบัดในหนู NOD โดย Zhang และคณะ [257] ส่งผลให้ระดับ KYN ในพลาสมาสูงขึ้นและมีอิทธิพลในการป้องกันเซลล์เกาะเล็กเกาะน้อย ซึ่งได้รับการปกป้องจากความเป็นพิษที่เกิดจากทั้งทีเซลล์ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติและไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ นอกจากนี้ ยังประสบความสำเร็จในการยับยั้งเซลล์ CD8 บวก T และเซลล์ Th17 รวมทั้ง Tregs ที่เพิ่มขึ้นในอวัยวะต่างๆ ของหนู NOD การฉีด IDO ในปริมาณที่สูงกว่า1-ซึ่งแสดงไฟโบรบลาสต์สามารถฟื้นฟูระดับน้ำตาลในเลือดปกติได้ในเปอร์เซ็นต์ที่สูงของหนู NOD นอกจากนี้ การปลูกถ่าย IDO1-แบบแสดงเกาะเล็กเกาะน้อยสามารถยืดอายุการอยู่รอดของกราฟต์เกาะเล็กเกาะน้อย และการป้องกันนี้มีสาเหตุมาจากการมอดูเลตเฉพาะของแคแทบอลิซึม TRP [258,259]

ฟอลลาริโน และคณะ [260] ฝังเซลล์ Sertoli ทางช่องท้อง ซึ่งให้การป้องกันทางภูมิคุ้มกันเฉพาะที่ในหนู NOD และเฝ้าสังเกตการป้องกันและการกลับเป็นซ้ำของโรคเบาหวานและการทำให้ระดับน้ำตาลในเลือดกลับสู่ปกติในสัตว์เหล่านี้ ผลกระทบนี้เกี่ยวข้องกับการฟื้นฟูความทนทานต่อภูมิคุ้มกันของระบบ และขึ้นอยู่กับการเผาผลาญ TRP ที่มีประสิทธิภาพในการปลูกถ่าย xenograft การเพิ่มการหลั่ง TGF ตามด้วยการสร้างความแตกต่างของ Tregs เฉพาะ autoantigen และการฟื้นตัวของการทำงานของเซลล์ในผู้รับที่เป็นเบาหวาน การให้ chorionic gonadotropin ของมนุษย์ซึ่งเป็นฮอร์โมนการตั้งครรภ์ที่สำคัญต่อหนู NOD ยับยั้งการกระตุ้นของ CD4 บวกและ CD8 บวก T-เซลล์ที่เป็นโรคเบาหวาน ในหลอดทดลอง และความก้าวหน้าของ T1DM ในร่างกาย โดยควบคุมการแสดงออกของ IDO1 ใน DCs [261] ในการศึกษาล่าสุด Lemos et al. [262] ใช้อนุภาคนาโนของ DNA ซึ่งเปิดใช้งานตัวกระตุ้นอะแดปเตอร์ส่งสัญญาณของยีนอินเตอร์ฟีรอน (STING) และแสดงให้เห็นว่าการรักษาดังกล่าวยกระดับกิจกรรม IDO1 ซึ่งควบคุมภูมิคุ้มกันของทีเซลล์ในม้าม ตับอ่อน และต่อมน้ำเหลืองตับอ่อนของหนู NOD ยิ่งไปกว่านั้น การรักษานี้ชะลอการเริ่มต้นของ T1DM และลดอุบัติการณ์ของ T1D เมื่อให้ยาก่อนเริ่มมีอาการ การศึกษานี้ยังเผยให้เห็นว่าหนู NOD มีความหลากหลายของ STING ที่อาจมีส่วนรับผิดชอบต่อการแสดงออกของอินเตอร์ฟีรอนและการเหนี่ยวนำ IDO1 ที่ไม่เพียงพอ

ในทางกลับกัน หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่สนับสนุนว่า -การทำลายเซลล์ที่เกิดจากการตอบสนองของภูมิคุ้มกันทำลายตนเองสามารถแก้ไขได้โดยการส่งสัญญาณ AhR ในการทบทวนอย่างครอบคลุมล่าสุด Yue et al. [263] อธิบายนัยที่เป็นไปได้ของการเปิดใช้งาน AhR ในการเกิดโรค T1DM ซึ่งนำเสนอกลไกการควบคุมในเซลล์ภูมิคุ้มกันประเภทต่างๆ การเปิดใช้งาน AhR โดยลิแกนด์ของมันไม่เพียงแต่ปรับการพัฒนาและการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันเท่านั้น แต่ยังลดการแสดงออกของไซโตไคน์ที่ก่อการอักเสบ และด้วยวิธีนี้จะลดทอนการตอบสนองของภูมิต้านตนเองในระหว่างการพัฒนา T1DM อย่างไรก็ตาม หนู NOD ที่มีแนวโน้ม T1DM แสดงกิจกรรมที่ลดลงของ AhR [264] ซึ่งทำให้เกิดความจำเป็นในการค้นหาสารประกอบใหม่ที่ปลอดภัยที่สามารถกระตุ้น AhR และต่อสู้กับการตอบสนองของภูมิต้านทานผิดปกติ

โดยสรุป ผลลัพธ์ทั้งหมดเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าในหนู NOD ที่มีแนวโน้มเป็น T1DM มีความไม่เพียงพอในแกน IFN- /IDO1/AhR ดังนั้นความพยายามใด ๆ ในการเสริมกำลังของแกนนี้ในเซลล์ที่เหมาะสมของระบบภูมิคุ้มกันอาจเป็นหนึ่งในวิธี การป้องกัน T1DM ในแบบจำลองนี้โดยการฟื้นฟูภูมิคุ้มกันต่อ autoantigen ของตับอ่อน

มีการใช้กลยุทธ์การปราบปรามภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพเพื่อป้องกันการโจมตีของ T1DM เพื่อจุดประสงค์นี้ วัคซีนไคเมอริกที่เชื่อมโยงโมเลกุลกระตุ้นภูมิคุ้มกันกับออโตแอนติเจนเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพวัคซีนได้รับการพัฒนา การเชื่อมโยงของ B-subunit ของสารพิษอหิวาตกโรคกับ proinsulin autoantigen เบาหวานสร้างโปรตีนหลอมรวมซึ่งสามารถป้องกัน T1DM [265–267] การสร้างภูมิคุ้มกันทางปากด้วยวัคซีนนี้ยับยั้งการทำลายเซลล์และโรคเบาหวานทางคลินิกในหนู NOD ที่โตเต็มวัยได้อย่างมีประสิทธิภาพ [265,267] นอกจากนี้ การแสดงออกของ IDO1 ที่เกิดจากวัคซีนใน DCs นั้นสัมพันธ์กับการเหนี่ยวนำความอดทนทางภูมิคุ้มกัน [266,268] ผลลัพธ์ที่เปรียบเทียบได้มาจากทีม Ghazarian และคณะ [269] ผู้ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นเซลล์ T (iNKT) นักฆ่าธรรมชาติที่ไม่แปรเปลี่ยนในขณะที่เกิดการติดเชื้อที่เกิดจากไวรัสตับอ่อน ไวรัส Coxsackie B4 ในชุดย่อยของโปรอินซูลิน 2-หนู NOD ที่ขาดสารอาหารสามารถป้องกันการพัฒนาโรคเบาหวานได้ พวกเขาสังเกตว่าในระหว่างที่หนูเหล่านี้เริ่มเป็นโรคเบาหวาน การแทรกซึมของเกาะเล็กเกาะน้อยของตับอ่อนโดยแมคโครฟาจที่มีการอักเสบ ทำให้เกิดไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบในระดับสูง (IL-6, IL-1 , TNF-) ซึ่งก็คือ เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นทีเซลล์ที่ผลิตออโตแอนติบอดีต่อต้านไอส์เลต

แม้ว่าการติดเชื้อไวรัสเองจะช่วยเร่งการพัฒนาของโรคเบาหวาน การมีอยู่ของเซลล์ iNKT ที่ถูกกระตุ้นในช่วงเวลานี้ทำให้มาโครฟาจแทรกซึมเพื่อแสดงเอนไซม์ที่ยับยั้งหลายตัว ซึ่ง IDO1 นั้นเพียงพอที่จะยับยั้งการตอบสนองของทีเซลล์ต่อต้านเกาะเล็กเกาะน้อยและป้องกัน T1DM การศึกษานี้ชี้ให้เห็นว่า IFN- ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นที่แข็งแกร่งของการแสดงออกของ IDO1 สามารถมีบทบาทในการป้องกันหรือเป็นอันตรายในการพัฒนาโรคเบาหวาน IFN- ที่แข็งแกร่งที่ปล่อยออกมาในช่วงต้นหลังจากการติดเชื้อไวรัสควบคุมการแสดงออกของ IDO1 เพื่อลดการอักเสบที่เกิดจากไวรัส อย่างไรก็ตาม หากในเวลานี้เซลล์ iNKT ไม่ทำงาน การผลิตไซโตไคน์ที่ก่อการอักเสบอาจเพิ่มการสรรหาและกระตุ้นทีเซลล์ที่ทำให้เกิดโรค ทำให้เกิด IFN- ในสภาวะเหล่านี้ IDO1 จะไม่แสดงออกในตับอ่อนอีกต่อไป และการผลิต IFN จะนำไปสู่การทำลายเซลล์ [269]

อีกกลยุทธ์หนึ่งที่ใช้ในการต่อต้านการพัฒนาของ T1DM คือการปรับจุลินทรีย์ในลำไส้ Dolpady และคณะ [270] ให้โปรไบโอติกที่อุดมด้วยแลคโตบาซิลเลเซียทางปากแก่หนู NOD และแสดงให้เห็นว่าการปรับเปลี่ยนของจุลินทรีย์ในลำไส้ยับยั้งการแสดงออกของ IL-1 ในขณะที่มันปรับปรุงการปล่อย IDO1 และ IL-33 จากการอักเสบ การปรับเปลี่ยนสภาพแวดล้อมจุลภาคในลำไส้เหล่านั้นส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของ DCs ที่ทนได้ด้วยการลดการขยายตัวของเซลล์ Th1 และ Th17 พร้อมกันในเยื่อบุลำไส้และภายในต่อมน้ำเหลืองของตับอ่อน ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการรักษาแบบใหม่ในการใช้โปรไบโอติกเพื่อต่อต้านการควบคุมภูมิต้านทานผิดปกติและป้องกัน T1DM

การสังเกตที่ทำกับสัตว์ทดลองได้รับการยืนยันในระหว่างการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วย T1DM ในมนุษย์ การแสดงออกและกิจกรรมของ IDO1 เป็นที่ทราบกันดีว่าแสดงความแปรปรวนระหว่างบุคคลค่อนข้างมาก ซึ่งมักเป็นผลมาจาก single nucleotide polymorphisms (SNPs) ในยีนของเอนไซม์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยา [271,272] Orabona และคณะ [273] ค้นพบว่าในเด็กที่มี T1DM การแสดงออกของ IDO1 และระดับโปรตีนต่ำมากหรือไม่มีอยู่ในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลาย (PBMC) เพื่อตอบสนองต่อ IFN- ความบกพร่องของ IDO1 มีความสัมพันธ์กับการแสดงออกของตัวรับ IL-6 ที่สูงขึ้น และเด็กที่มี SNPs ใน IDO1 มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในการพัฒนา T1DM ในผู้ป่วย T1DM ที่แบ่งปัน IDO1 haplotype ร่วมกัน เช่น การฟักตัวของ PBMC ในหลอดทดลองด้วยโทซิลิซูแมบ ซึ่งเป็นแอนติบอดีของมนุษย์ที่ปิดกั้นตัวรับ IL-6 ช่วยกิจกรรม IDO1 ในการศึกษาเดียวกัน การรักษาหนู NOD ด้วยโทซิลิซูแมบ ไกลซีเมียที่ปรับให้เป็นมาตรฐานผ่านกลไกที่ขึ้นอยู่กับ IDO{16}} ดังนั้น SNP เชิงฟังก์ชันของ IDO1 จึงสัมพันธ์กับแคแทบอลิซึม TRP ที่บกพร่องใน T1DM ของมนุษย์ และผลการรักษาของโทซิลิซูแมบจำเป็นต้องมีการแสดงออกของ IDO1 ที่ไม่เสียหาย Anquetil และคณะ [274] ยังรายงานการแสดงออกของ IDO1 ที่บกพร่องในเซลล์มนุษย์ของผู้ป่วย T1DM เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ การแสดงออกของ IDO1 ส่วนใหญ่มีอยู่ในเซลล์ที่ผลิตอินซูลินและเกือบจะไม่มีอยู่ในเกาะเล็กเกาะน้อยที่ขาดอินซูลินในเนื้อเยื่อตับอ่อนของมนุษย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มี autoantibodies ต่อต้านเซลล์หลายตัว ยิ่งไปกว่านั้น การแสดงออกของ IDO1 ที่สูญเสียไปอย่างต่อเนื่องถูกสังเกตในระหว่าง T1DM โดย IDO1 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในแต่ละครั้งก่อนหน้าการทำลายเซลล์ [274] โซโซและคณะ [275] อธิบายและแสดงคุณลักษณะของประชากรของ MDSCs ของมนุษย์, ชื่อ MDSCs ไฟโบรไซต์, ซึ่งถอดความได้อยู่ระหว่าง DCs, มาโครฟาจและไฟโบรไซต์ ชุดย่อยของ MDSC นี้ส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของ Tregs จากเซลล์ CD4 บวก T ไร้เดียงสา และทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำในแบบจำลองหนู xenogeneic ของ T1DM เพื่อออกแรงทำหน้าที่สร้างสารก่อมะเร็งที่แข็งแกร่ง MDSCs ที่เป็นไฟโบรซิสติกจำเป็นต้องมีการสัมผัสโดยตรงกับเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้น ซึ่งนำไปสู่การแสดงออกและการหลั่งของ IDO1

ใน monocytes และ pDC ที่ได้จากเลือดส่วนปลายของผู้ป่วย T1DM Badal และเพื่อนร่วมงาน [276] สังเกตการแสดงออกที่ลดลงของ IDO1 ซึ่งเป็นการพิสูจน์ว่าเซลล์เหล่านี้มีความสามารถในการทนต่อยาลดลงเมื่อเทียบกับเซลล์ปกติที่มีสุขภาพดี ในทางตรงกันข้าม pDC ของกลุ่ม T1DM เดียวกันนี้แสดงความถี่ที่สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญของ pDCs ที่แสดง IFN- มากกว่าการควบคุมปกติ ในขณะที่โมโนไซต์มีความถี่ที่เทียบเคียงได้กับการควบคุมความถี่ของ IFN- -ที่แสดงเซลล์ ที่น่าสนใจคือ หลังจากการกระตุ้นในหลอดทดลองด้วย DNA ตัวเองจากเซลล์ที่ตายแล้วและสารต้านจุลชีพเปปไทด์ LL37 (DNA-LL37) คอมเพล็กซ์ ทั้ง monocytes และ pDC จากผู้ป่วย T1DM แสดงให้เห็นถึงการแสดงออกของ IFN ที่สูงขึ้น นอกจากนี้ ความสามารถในการกระตุ้นภายหลังสำหรับการนำเสนอแอนติเจนและความสามารถในการกระตุ้นร่วมของเซลล์เหล่านี้ในกลุ่ม T1DM นั้นสูงกว่าในกลุ่มควบคุม และเมื่อเพาะเลี้ยงร่วมกัน พวกมันสามารถกระตุ้น CD4 บวกทีเซลล์จาก autologous และกระตุ้นการตายของเซลล์ที่เพาะเลี้ยง ผลลัพธ์เหล่านี้สนับสนุนบทบาทที่ไม่อาจปฏิเสธได้ของความสมดุลที่ถูกรบกวนระหว่างเซลล์ที่เป็นของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับทั้งภูมิคุ้มกันโดยการแสดงออกของ IDO1 หรือสามารถเบี่ยงเบนไปสู่ฟีโนไทป์โปรการอักเสบโดยการแสดงออกของ IFN- ภายใต้สถานการณ์บางอย่าง

เมื่อพิจารณาข้อมูลทั้งหมดนี้จากแบบจำลองสัตว์และการศึกษาในมนุษย์ ดูเหมือนว่าการฟื้นฟูกลไกภูมิคุ้มกัน IDO1 อาจเป็นประโยชน์ทางคลินิกในผู้ป่วย T1DM

4.3. IDO1 และต่อมไทรอยด์อักเสบจากภูมิต้านทานตนเอง

โรคของ Hashimoto และโรค Graves เป็นรูปแบบที่พบได้บ่อยที่สุดและแตกต่างกันอย่างมากของต่อมไทรอยด์อักเสบจากภูมิต้านทานผิดปกติ ซึ่งนำไปสู่การตายของต่อมไทรอยด์หรือการทำงานเกินปกติตามลำดับ [4] จนถึงขณะนี้ มีงานวิจัยเพียงไม่กี่ชิ้นเท่านั้นที่มีการตรวจสอบบทบาทของ IDO1 ในการโจมตีของโรคเหล่านี้

ในผู้ป่วยที่มี GD อัตราส่วนของซีรั่ม KYN ต่อ TRP รวมถึงการแสดงออกของ IDO1 ในเซลล์ B และ DC เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี CD4 บวก T เซลล์ที่ได้มาจากผู้ป่วย GD ได้เพิ่มการแสดงออกของ tryptophanyl-tRNA synthetase (TTS) และการเพิ่มจำนวนของพวกมันไม่ถูกยับยั้งเมื่อมี IDO1-ที่แสดง DC ในทางตรงกันข้าม CD4 บวกทีเซลล์ที่ได้มาจากการควบคุมที่ดีมีการแสดงออกของ TTS ต่ำ และการเพิ่มจำนวนของพวกมันถูกยับยั้งภายใต้สภาวะที่คล้ายคลึงกัน [277] เนื่องจาก TTS สามารถทำหน้าที่เป็นปฏิปักษ์กับ IDO1-การกดภูมิคุ้มกันที่อาศัยสื่อกลางโดยการก่อตัวของแหล่งกักเก็บ TRP ผู้เขียนจึงสรุปได้ว่าการแสดงออกของ TTS ที่เพิ่มขึ้นในเซลล์ CD4 และ T อาจป้องกันการกดภูมิคุ้มกันที่อาศัย IDO1- ซึ่งเชื่อมโยงเมแทบอลิซึมของ TRP ที่ถูกรบกวนกับกลไกที่ทำให้เกิดโรคที่เกี่ยวข้อง ในการพัฒนา GD อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาอื่น ตรวจพบอัตราส่วน KYN ต่อ TRP ที่ต่ำกว่าและระดับ TRP ที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในซีรั่มจากผู้ป่วย HT และ GD เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ตรงกัน [278] ผู้ป่วย ซึ่งส่วนใหญ่เป็นโรคร้ายแรง แสดงจำนวน pDCs ต่อพ่วงที่ลดลงและการแสดงออกที่บกพร่องของโมเลกุลภูมิคุ้มกันหลายตัว รวมถึง IDO1 โดยเซลล์เหล่านี้ ในขณะที่ตรวจพบ pDCs มากขึ้นและการแสดงออกของโมเลกุลควบคุมที่ลดลงในเนื้อเยื่อของต่อมไทรอยด์จากผู้ป่วยเหล่านี้ ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าสัดส่วนและฟีโนไทป์ที่ผิดปกติของ pDCs อาจมีส่วนทำให้เกิดโรคของต่อมไทรอยด์อักเสบจากภูมิต้านทานตนเอง

ที่น่าสนใจคือ อาการของ GD ซึ่งคล้ายกับโรคภูมิต้านตนเองอื่นๆ ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในระหว่างตั้งครรภ์และปรากฏขึ้นอีกครั้งหลังคลอด เนื่องจาก placenta syncytiotrophoblasts สามารถสังเคราะห์โมเลกุลที่ออกฤทธิ์ทางภูมิคุ้มกัน ซึ่งรวมถึง IDO1 ซึ่งยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ในทางตรงกันข้าม ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางคลินิกของ HT ในระหว่างตั้งครรภ์ แม้ว่าจะต้องเพิ่มขนาดยาของ levothyroxine ในระหว่างตั้งครรภ์ เช่นเดียวกับภาวะพร่องไทรอยด์ทุกรูปแบบ [279]

คอปโปลา และคณะ [280] ประเมิน ในหลอดทดลอง ความสามารถของเซลล์ต้นกำเนิดลิมบัลที่คล้ายไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ ซึ่งเป็นฟีโนไทป์ที่ได้รับสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกัน เพื่อออกแรงปรับภูมิคุ้มกันบน PBMC จากผู้ป่วย HT เพศหญิงและกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี หลังจากการสัมผัสกับไซโตไคน์ของ Th1 เซลล์เหล่านี้แสดงไซโตไคน์ที่แตกต่างกัน ซึ่งรวมถึง IDO1 โดยคงฟีโนไทป์เชิงลบสำหรับ MHC คลาส II และโมเลกุลที่มีต้นทุนกระตุ้น ในระหว่างการเพาะเลี้ยงเซลล์ เซลล์เหล่านี้ระงับการเพิ่มจำนวนใน PBMC ที่กระตุ้นอย่างปกติ ในขณะที่ความไม่สมดุลของ Th ของทีเซลล์ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติจากผู้ป่วย HT ได้รับการฟื้นฟูอย่างเต็มที่ ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ถึงการเปิดใช้งานที่ไม่เหมาะสมของ T lymphocytes autoreactive ในสภาพแวดล้อมการอักเสบที่สร้างขึ้นใน HT และแนะนำว่าการสร้างสภาพแวดล้อมที่ยอมรับได้สามารถย้อนกลับการลุกลามของโรคได้

ไทรอยด์อักเสบจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง (EAT) ได้รับการศึกษาโดยใช้เมาส์ที่เรียกว่าแบบจำลอง NOD-H2h4 ซึ่งพัฒนาขึ้นเอง สัตว์เหล่านี้สูญเสียการพัฒนาของโรคเบาหวานที่เกิดขึ้นเอง แต่ได้รับไทรอยด์อักเสบ โรคต่อมไทรอยด์อักเสบจากภูมิต้านทานผิดปกติในหนูเหล่านี้เป็นโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองแบบ T-cell ที่ทำลายรูขุมขนของต่อมไทรอยด์ [281]

มีการแสดงให้เห็นว่าการปิดล้อม CTLA-4 ทำให้ต่อมไทรอยด์อักเสบจากภูมิต้านทานผิดปกติรุนแรงขึ้นในหนู NOD-H2h4 และกระตุ้นให้เกิดการแสดงออกที่รุนแรงของ IDO1 ในต่อมไทรอยด์ของหนูและ APCs ส่วนปลาย ยิ่งไปกว่านั้น การแสดงออกของ IDO1 ที่เข้มข้นขึ้นยังสังเกตพบในต่อมไทรอยด์ของผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังระยะแพร่กระจาย ซึ่งได้รับการรักษาด้วยแอนติบอดีที่ปิดกั้น CTLA-4 ผู้เขียนตีความการเพิ่มขึ้นของ IDO1 นี้เป็นกลไกตอบโต้การควบคุม ป้องกันการอักเสบมากเกินไปที่เกิดจากการปิดล้อม CTLA-4 ในทำนองเดียวกัน หนู NOD-H2h4 พัฒนารูปแบบของต่อมไทรอยด์อักเสบที่ลดลงเมื่อฉีด adenovirus ซึ่งแสดง IDO1 โดยตรงเข้าไปในต่อมไทรอยด์หลังจากเริ่มเสริมไอโอดีนในน้ำดื่ม การแสดงออกเฉพาะที่ของโมเลกุลภูมิคุ้มกันนี้ช่วยปกป้องต่อมไทรอยด์จากการโจมตีภูมิต้านตนเองได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่ไม่ส่งผลกระทบต่อภูมิคุ้มกันทั้งระบบ [282] เมื่อเร็วๆ นี้ Qiu et al. [283] บันทึกบทบาทของ IDO1-ที่เหนี่ยวนำให้เกิดการขยายตัวของ Tregs ในการลดทอนของ Prunella vulgaris-mediated ของต่อมไทรอยด์อักเสบภูมิต้านทานผิดปกติในหนูทดลอง พวกเขาแสดงให้เห็นว่าการให้สารสมุนไพรนี้กระตุ้น IDO1 mRNA และการแสดงออกของโปรตีนในม้ามและลำไส้ เพิ่มอัตราส่วน KYN/TRP ในซีรัมและการผลิต IL-10 และ TGF- และส่งเสริมการขยายตัวของ Tregs ม้าม ที่น่าสนใจคือ ระดับ IDO1 mRNA และอัตราส่วน KYN/TRP เทียบได้ระหว่างกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดีและหนูที่ไม่ได้รับการรักษาด้วย EAT ตามที่ผู้เขียนได้อธิบายไว้ การแสดงออกของ IDO1 ที่ปรับปรุงแล้วเป็นกลไกการชดเชย โดยที่หนูที่กิน EAT พยายามลดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่กระตุ้นตัวเองในช่วงเริ่มต้นของโรค กลไกต่อต้านการควบคุมเหล่านี้น่าจะหมดไปในระหว่างการพัฒนา EAT ซึ่งนำไปสู่การลดการแสดงออกของ IDO1 ไปสู่ระดับที่ตรวจพบในสัตว์ที่มีสุขภาพดี

จากการศึกษาบางส่วนข้างต้น ดูเหมือนว่าการแสดงออกของ IDO1 เฉพาะที่จะสามารถปกป้องต่อมไทรอยด์จากการโจมตีภูมิต้านทานตนเองได้อย่างมีประสิทธิภาพ สมมติฐานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาเกี่ยวกับเนื้อเยื่อมะเร็งต่อมไทรอยด์และเซลล์มะเร็งต่อมไทรอยด์ [284] การแสดงออกของยีน IDO1 นั้นสูงกว่าในเนื้อเยื่อมะเร็งต่อมไทรอยด์เมื่อเทียบกับต่อมไทรอยด์ปกติ และเกี่ยวข้องกับความหนาแน่นของ Foxp3 บวก Tregs ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก นอกจากนี้ IDO1 ยังแสดงออกในเซลล์มะเร็งต่อมไทรอยด์ของมนุษย์ ในหลอดทดลอง และในเซลล์ที่มีการแสดงออกของ IDO1 สูงสุด ยังตรวจพบระดับ KYN ที่เพิ่มขึ้นในอาหารเลี้ยงเซลล์ซึ่งบ่งชี้ถึงการทำงานของ IDO1 การเพาะเลี้ยงเซลล์ของเซลล์นี้ด้วย T ลิมโฟไซต์ที่กระตุ้นทำให้เกิดการปิดกั้นการเพิ่มจำนวนของลิมโฟไซต์ ในขณะที่ความแตกต่างของ Tregs เพิ่มขึ้น ผลกระทบของภูมิคุ้มกันที่กล่าวถึงข้างต้นถูกไกล่เกลี่ยโดยปัจจัยที่ละลายน้ำได้—KYN

ตามความรู้ที่ดีที่สุดของเรา ในเอกสารที่มีอยู่ จนถึงขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับความสำคัญของการเปิดใช้งาน KP แบบใช้สื่อกลางของ IDO1-ในการโจมตีและการลุกลามของโรคต่อมไร้ท่อภูมิต้านทานผิดปกติอื่นๆ ยกเว้นการศึกษาโดย Gupta et al [285] แสดงให้เห็นถึงปฏิกิริยา IDO1 ในท่อตับอ่อนของผู้ป่วยตับอ่อนอักเสบภูมิต้านทานตนเองชนิดที่ 2

5. บทสรุปและมุมมองในอนาคต

โรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองมักเป็นผลมาจากการสูญเสียความอดทนในตัวเอง ซึ่งนำไปสู่การสร้างเซลล์เม็ดเลือดขาวที่ตอบสนองได้เองและการผลิตแอนติบอดีที่ทำให้เนื้อเยื่อเสียหาย IDO1-การเปิดใช้งาน KP แบบใช้สื่อกลางได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสำคัญในการเชื่อมโยงกระบวนการภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและแบบปรับตัว เช่น การยับยั้งการตอบสนองของทีเซลล์ต่อการกระตุ้นแอนติเจน การปรับการทำงานของ APC การสร้างและการบำรุงรักษากิจกรรมต้าน Treg และการยับยั้งการอักเสบ การผลิตไซโตไคน์ ดังนั้น การจัดการแกน IDO1/KYN/AhR ดูเหมือนจะเป็นกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มในการรักษาโรคภูมิต้านตนเองเรื้อรังหลายชนิด รวมถึงโรคต่อมไร้ท่อภูมิต้านทานผิดปกติ แม้ว่าการศึกษาส่วนใหญ่แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างการเปลี่ยนแปลงของการเผาผลาญ TRP ผ่าน KP และการควบคุมภูมิคุ้มกันได้ดำเนินการในหลอดทดลองหรือสัตว์ทดลอง แต่ข้อมูลที่รวบรวมได้หลายอย่างบ่งชี้ว่าสามารถถ่ายโอนไปยังมนุษย์ได้ สิ่งนี้เปิดโอกาสที่น่าสนใจสำหรับการประยุกต์ใช้การรักษาของตัวเหนี่ยวนำ IDO1 ในสภาวะที่กลไกภูมิคุ้มกันล้มเหลว เช่น โรคต่อมไร้ท่อภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง เพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับการรักษาอื่น ๆ ที่มีอยู่แล้ว วิธีการนี้อาจสร้างการผสมผสานการรักษาแบบใหม่ ซึ่งจะเกี่ยวข้องกับหลายแง่มุมของกระบวนการทำให้เกิดโรค ให้การป้องกันที่สมบูรณ์ยิ่งขึ้นและการป้องกันการโจมตีที่เป็นไปได้ของโรค

ผลงานของผู้เขียน:

การสร้างแนวคิด AK; การเขียน—การเตรียมร่างต้นฉบับ AK; การสร้างภาพ AK; การเขียน—ตรวจทานและแก้ไข IK ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและตกลงกับต้นฉบับที่เผยแพร่แล้ว

เงินทุน:

งานวิจัยนี้ไม่ได้รับทุนสนับสนุนจากภายนอก

คำชี้แจงของคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน:

ไม่สามารถใช้ได้.

คำชี้แจงความยินยอมที่ได้รับการบอกกล่าว:

ไม่สามารถใช้ได้.

คำชี้แจงความพร้อมใช้งานของข้อมูล:

ไม่สามารถใช้ได้.

ผลประโยชน์ทับซ้อน:

ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

อ้างอิง

1. วัง, ล.; วัง เอฟเอส ; Gershwin, ME โรคภูมิต้านตนเองในมนุษย์: การปรับปรุงที่ครอบคลุม เจ. นักศึกษาฝึกงาน. ยา 2558, 278, 369–395. [ครอสรีฟ]

2. Rose, NR Prediction and Prevention of Autoimmune Disease in the 21st Century: A Review and Preview. เช้า. เจเอพิเดมิออล. 2559, 183, 403–406. [ครอสรีฟ] [PubMed]

3. รุจเกรี อาร์เอ็ม; Giuffrida, G.; Campennì, A. โรคต่อมไร้ท่อภูมิต้านทานผิดปกติ. นาที. ต่อมไร้ท่อ 2018, 43, 305–322.

4. อันโตเนลลี เอ; เฟอร์รารี่ เอสเอ็ม; คอร์ราโด, อ.; ดิ โดเมนิกานโตนิโอ, เอ; Fallahi, P. ความผิดปกติของต่อมไทรอยด์ภูมิต้านทานผิดปกติ ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ รายได้ 2015, 14, 174–180 [ครอสรีฟ]

5. อิดดาห์, แมสซาชูเซตส์; Macharia, BN ความผิดปกติของต่อมไทรอยด์ภูมิต้านทานผิดปกติ ISRN ต่อมไร้ท่อ 2013, 2013, 509764 [CrossRef] [PubMed]

6. สมิธ ทีเจ; โรคเฮเกดึส, แอล. เกรฟส์ เอ็น อังกฤษ เจ เมด 2016, 375, 1552–1565. [ครอสรีฟ]

7. ไวยา, บี; Pearce, SH การวินิจฉัยและการจัดการ thyrotoxicosis BMJ 2014, 349, g5128. [ครอสรีฟ] [PubMed]

8. อันโตเนลลี เอ; ฟอลลาฮี, พี; เอเลีย จี; รากูซา เอฟ; ปาปาโร อาร์ ; รัฟฟิลลี, ฉัน; ปาทริซิโอ, อ.; กอนเนลลา, ด.; Giusti ซี; วิริลี, ซี; และอื่น ๆ โรคเกรฟส์: อาการทางคลินิก การเกิดโรคภูมิคุ้มกัน (cytokines และ chemokines) และการรักษา การปฏิบัติที่ดีที่สุด ความละเอียด คลิน. ต่อมไร้ท่อ เมตาบ 2020, 34, 101388 [CrossRef] [PubMed]

9. อัลโทเบลลี อี.; Petrocelli, ร.; แวร์รอตติ, อ.; เคียเรลลี เอฟ.; Marziliano, C. ปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมส่งผลต่อการเริ่มต้นของโรคเบาหวานประเภท 1 กุมาร โรคเบาหวาน 2016, 17, 559–566 [ครอสรีฟ]

10. โรเจอร์ส MAM; คิม ซี; บาเนอร์จี, ท.; Lee, JM ความผันผวนของอุบัติการณ์ของโรคเบาหวานประเภท 1 ในสหรัฐอเมริกาตั้งแต่ปี 2544 ถึง 2558: การศึกษาระยะยาว บีเอ็มซี เมด 2017, 15, 199 [CrossRef] [PubMed]

11. คริสเชอร์, ญี่ปุ่น; ลินช์ เคเอฟ ; Schatz ดา; Ilonen เจ; เลิร์นมาร์ค, อ.; ฮาโกเปียน, วอชิงตัน; Rewers เอ็มเจ ; เธอ JX; ไซเมล OG; โทปาริ, เจ; และอื่น ๆ อุบัติการณ์ 6-ปีของ autoantibodies ที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานในเด็กที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรม: การศึกษา TEDDY โรคเบาหวาน 2015, 58, 980–987 [ครอสรีฟ]

12. Ziegler, เอจี; รีวอร์ส ม.; ไซเมล โอ.; ซีเมล, ที.; เลมเพน, เจ; สแต็ค, อ.; วิงเคลอร์ ซี; Ilonen เจ; Veijola, ร.; มีด, ม.; และอื่น ๆ การแปลงซีโรเป็น autoantibody ของเกาะเล็กเกาะน้อยและความเสี่ยงของการพัฒนาไปสู่โรคเบาหวานในเด็ก จามา 2556, 309, 2473–2479. [ครอสรีฟ]

13. อินเซล, RA; ดันน์ เจแอล ; แอตกินสัน แมสซาชูเซตส์; เชียง JL; Dabelea, D.; Gottlieb, เพนซิลเวเนีย; กรีนบอม, CJ; เฮโรลด์ เคซี ; คริสเชอร์, JP; เลิร์นมาร์ค, อ.; และอื่น ๆ การแสดงอาการของโรคเบาหวานประเภท 1 ก่อนมีอาการ: ข้อความทางวิทยาศาสตร์ของ JDRF, สมาคมต่อมไร้ท่อและสมาคมโรคเบาหวานแห่งสหรัฐอเมริกา การดูแลผู้ป่วยโรคเบาหวาน พ.ศ. 2558, 38, 2507-2517 [ครอสรีฟ]

14. ฮูสบาย อีเอส; แอนเดอร์สัน มิสซิสซิปปี ; Kämpe, O. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. เอ็น อังกฤษ เจ เมด 2018, 378, 1132–1141. [ครอสรีฟ]

15. Cutolo, M. กลุ่มอาการภูมิต้านทานผิดปกติของต่อมไร้ท่อ ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ รายได้ 2014, 13, 85–89 [ครอสรีฟ] [PubMed]

16. เบน-สโควโรเนก, I.; มิคาลซิค, อ.; Piekarski, ร.; วิโสกา-ลุกาสิก, บี; Banecka, B. กลุ่มอาการภูมิต้านตนเองหลายแกนชนิดที่ 3 ในเด็กที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 1 แอน เกษตร. สิ่งแวดล้อม. ยา 2556, 20, 140–146. [ผับเมด]

17. เบทเทอร์ล ซี; เพรสอตโต, ฉ.; Furmaniak, J. ระบาดวิทยา, พยาธิกำเนิด, และการวินิจฉัยโรคแอดดิสันในผู้ใหญ่. เจ. ต่อมไร้ท่อ. ตรวจสอบ 2019, 42, 1407–1433. [ครอสรีฟ] [PubMed]

18. เฮมเมอร์ บี; Kerschensteiner, ม.; Korn, T. บทบาทของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและแบบปรับตัวได้ในระหว่างโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง มีดหมอนิวรอล. 2015, 14, 406–419. [ครอสรีฟ]

19. Schön, MP Adaptive and Innate Immunity ในโรคสะเก็ดเงินและโรคอักเสบอื่นๆ ด้านหน้า. อิมมูนอล 2019, 10, 1764 [CrossRef]

20. แพน, แอล; ลู ส.; วัง JH; ซู, ม.; Yang, การเกิดโรคทางภูมิคุ้มกัน SR และการรักษาโรคลูปัส erythematosus ระบบ เวิลด์ เจ. กุมาร. 2020, 16, 19–30. [ครอสรีฟ]

21. Gianchecchi, E.; เดลฟิโน, DV; Fierabracci, A. NK cells ในโรคภูมิต้านตนเอง: เชื่อมโยงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและการปรับตัว ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ รายได้ 2018, 17, 142–154 [ครอสรีฟ]

22. วาเรน-เฮอร์เลเนียส ม.; Dörner, T. กลไกภูมิคุ้มกันของโรคภูมิต้านตนเองทางระบบ มีดหมอ 2556, 382, ​​819–831. [ครอสรีฟ]

23. เฟอร์รารี่ เอสเอ็ม; ฟอลลาฮี, พี; เอเลีย จี; รากูซา เอฟ; รัฟฟิลลี, ฉัน; ปาปาโร อาร์ ; Antonelli, A. ความผิดปกติของภูมิต้านทานผิดปกติของต่อมไทรอยด์และมะเร็ง เซมิน. มะเร็งชีวภาพ 2020, 64, 135–146. [ครอสรีฟ] [PubMed]

24. ซัน, ล.; สี, เอส; เขา, G.; หลี่, ซี; แก๊ง เอ็กซ์; อาทิตย์, ซี; Guo, W.; Wang, G. Two to Tango: บทสนทนาระหว่าง Adaptive และ Innate Immunity ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 J. เบาหวาน Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. รูตี้, ญี่ปุ่น; รูตี้ บี; กราเซียนี จีเอ็ม; Mehraj, V. เส้นทาง Kynurenine เป็นดาบสองคมในไซต์ที่มีภูมิคุ้มกันและมะเร็ง: ผลกระทบสำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน ภายใน J. โพรไบโอ Res. 2559, 9, 67–77. [ครอสรีฟ] [PubMed]

26. กอนซาเลซ เอ; วาโร, น.; อเลเกร, อี.; ดิอาซ, อ.; Melero, I. การกดภูมิคุ้มกันที่ส่งผ่านเส้นทาง kynurenine: วิธีการทางชีวเคมีและพยาธิสรีรวิทยา ผู้ช่วย คลิน. เคมี 2551, 45, 155–197.

27. ซอร์กดราเกอร์, FJH; Naudé, PJW; เขมา, ไอพี; นอเลน อีเอ; Deyn, PP โพรไบโอเมแทบอลิซึมในการอักเสบ: จากไบโอมาร์คเกอร์ถึงเป้าหมายการรักษา ด้านหน้า. อิมมูนอล 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. มันดิ, ย.; Vécsei, L. ระบบ kynurenine และภูมิคุ้มกัน เจ. ประสาท. เกียร์ 2555, 119, 197–209. [ครอสรีฟ]

29. โบ, ล.; Guojun, T.; Li, G. แกน Neuroimmunomodulation ที่ขยาย: sCD83-Indoleamine 2,3-Dioxygenase-Kynurenine Pathway และการอัปเดตของ Kynurenine Pathway ในโรคทางระบบประสาท ด้านหน้า. อิมมูนอล 2018, 9, 1363 [CrossRef]

30. มอนดาเนลลี จี; ไอโคโน, อ.; คาร์วัลโญ่ อ.; Orabona, C.; โวลปี, ซี; พัลลอตต้า, มอนแทนา ; มาติโน, ด.; เอสโปซิโต เอส; Grohmann, U. เมแทบอลิซึมของกรดอะมิโนเป็นเป้าหมายของยาในโรคแพ้ภูมิตัวเอง ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ รายได้ 2019, 18, 334–348 [ครอสรีฟ]

For more information:1950477648nn@gmail.com