Glycocalyx ที่บุผนังหลอดเลือดเป็นเป้าหมายของการขาดเลือดขาดเลือดและการบาดเจ็บซ้ำในการปลูกถ่ายไต—เราไปไกลถึงไหนแล้ว?
Mar 20, 2022
ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com
Anila Duni1, Vassilios Liakopoulos2, Vasileios Koutlas3, จาลาลัมโปส ปาปปัส1, มิคาลิส มิตซิส3 และEvangelia Dounousi1,*
เชิงนามธรรม:
ความเสียหายของ endothelial glycocalyx อันเป็นผลมาจากการขาดเลือดขาดเลือดและ/หรือการบาดเจ็บซ้ำ (IRI) ต่อไปไตการปลูกถ่ายได้รับความสนใจจากการวิจัยเนื่องจากอาจสัมพันธ์กับการทำงานของการปลูกถ่ายอวัยวะที่ล่าช้า การปฏิเสธอย่างเฉียบพลัน และความผิดปกติของการปลูกถ่ายอวัยวะในระยะยาว การสลายตัวของ glycocalyx ที่บุผนังหลอดเลือดที่เกิดจาก IRI เป็นเหตุการณ์สำคัญที่ทำให้เซลล์บุผนังหลอดเลือดที่ถูกดึงออกมาเสียหายจากการอักเสบและการเกิดออกซิเดชันเพิ่มเติม จุดมุ่งหมายของการตรวจสอบของเราคือการนำเสนอข้อมูลที่มีอยู่ในปัจจุบันเกี่ยวกับซับซ้อนการเชื่อมโยงระหว่างการหลั่งของส่วนประกอบของไกลโคคาลิกซ์ เช่น ซินเดแคน-1, ไฮยาลูโรแนน, เฮปาแรน ซัลเฟต และ CD44 กับการกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อน ซึ่งรวมถึงตัวรับที่คล้ายค่าโทร, ไซโตไคน์ และปัจจัยการถอดรหัสที่ก่อให้เกิดการอักเสบ หลักฐานเกี่ยวกับรูปแบบการป้องกันของไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดและการคงสภาพการซึมผ่านของเยื่อบุผนังหลอดเลือดในเวลาต่อมาเช่นเดียวกับโมเลกุลป้องกันไตชนิดใหม่ เช่น สฟิงโกซีน-1 ฟอสเฟต (S1P) ก็ถูกบรรยายไว้เช่นกัน แม้ว่าความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีจะทำให้การแสดงภาพและการวิเคราะห์ไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดเป็นไปได้ แต่หลักฐานที่มีอยู่ในปัจจุบันส่วนใหญ่เป็นการทดลอง ความคืบหน้าอย่างต่อเนื่องในการทำความเข้าใจผลกระทบที่ซับซ้อนของ IRI ต่อ glycocalyx ที่บุผนังหลอดเลือดทำให้เกิดยุคใหม่ของการวิจัยในด้านอวัยวะการปลูกถ่ายและการศึกษาทางคลินิกมีความสำคัญสูงสุดสำหรับอนาคต
คำสำคัญ: ไตการปลูกถ่าย; glycocalyx บุผนังหลอดเลือด; ภาวะขาดเลือดขาดเลือดและ/หรืออาการบาดเจ็บจากการกลับเป็นเลือด; การอักเสบ; ภูมิคุ้มกัน
Cistanche tubulosa ป้องกันโรคไต คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง
1. บทนำ
ไตการปลูกถ่าย, การรักษาทางเลือกสำหรับระยะสุดท้ายไตโรคมีความเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยที่ดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัด รวมถึงการรอดชีวิต ผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือด และคุณภาพชีวิต เมื่อเทียบกับการฟอกไต [1,2] แม้จะมีแนวโน้มการปรับปรุงที่สามารถรักษาได้ที่เกี่ยวข้องกับการอยู่รอดของ allograft ในไตในระยะยาว แต่อัตราการสูญเสียการปลูกถ่ายเรื้อรังในปีแรกหลังจากนั้นการปลูกถ่ายยังคงมาก [3,4] นอกเหนือจากผู้กระทำผิดทางภูมิคุ้มกันรวมถึงแอนติเจนของเม็ดเลือดขาวของมนุษย์ (HLA) ที่ไม่ตรงกันและอาการแพ้ ประเภทของผู้บริจาคไต ยากดภูมิคุ้มกันในระยะยาว เช่นเดียวกับโรคร่วมเช่นความดันโลหิตสูงและไขมันในเลือดผิดปกติการศึกษาขนาดใหญ่ชี้ให้เห็นว่าปัจจัยระหว่างการผ่าตัดมีส่วนเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ ความล้มเหลวของการปลูกถ่าย allograft ในระยะยาว [5–11] ภาวะขาดเลือดขาดเลือดและ/หรือการบาดเจ็บจากการกลับเป็นเลือด (IRI) ในไตการปลูกถ่ายอยู่ในระดับแนวหน้าในฐานะปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญซึ่งไม่เพียงแต่กับโรคแทรกซ้อนในระยะเริ่มต้น เช่น การทำงานของการปลูกถ่ายอวัยวะล่าช้าในการตั้งค่าของเนื้อร้ายท่อแบบเฉียบพลันหลังขาดเลือด แต่มีการปฏิเสธอย่างเฉียบพลันและความผิดปกติของการปลูกถ่ายอวัยวะในระยะยาวด้วย [12] อย่างน้อยก็ในระดับหนึ่ง IRI เป็นปรากฏการณ์ที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ที่เกิดขึ้นระหว่างการปลูกถ่ายไต แม้ว่าคำที่เป็นแกนกลางจะหมายถึงการรบกวนของเพื่อนร่วมสายเลือด แต่ก็มีวิถีทางพยาธิสรีรวิทยาที่เชื่อมโยงกันมากมายซึ่งอยู่ภายใต้ผลกระทบทางพยาธิวิทยาและทางคลินิกที่ซับซ้อนของเอนทิตีนี้ [13–15]
มีข้อมูลมากมายในวรรณคดีเกี่ยวกับไตIRI รวมถึงการศึกษาทดลองและทางคลินิกจำนวนมากที่พยายามทำให้กระจ่างเกี่ยวกับกลไกที่ซับซ้อนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรค เช่นเดียวกับเป้าหมายหลัก เยื่อบุผนังหลอดเลือด และเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต โครงสร้างคล้ายเจลที่อุดมด้วยคาร์โบไฮเดรตที่มีประจุลบซึ่งเรียกว่า endothelial glycocalyx ซึ่งอยู่ที่รอยต่อระหว่างเลือดกับ endothelium ได้รับความสนใจจากการวิจัยอย่างกว้างขวาง เนื่องจากบทบาทพื้นฐานในการบำรุงรักษาสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อบุผนังหลอดเลือด . Glycocalyx ไม่ควรถูกมองว่าเป็นเพียงส่วนผสมของโปรตีโอไกลแคน ไกลโคโปรตีน และไกลโคลิปิด มันมีบทบาทสำคัญในการปรับการทำงานของบุผนังหลอดเลือด ไม่เพียงเพราะคุณสมบัติทางชีวกลศาสตร์ของมันซึ่งควบคุมการถ่ายโอนความเครียดเฉือนไปยังบุผนังหลอดเลือด แต่ยังเนื่องมาจากองค์ประกอบของมันเช่นกัน ซึ่งรวมถึงโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการยึดติดและการย้ายถิ่นของเซลล์ ปัจจัยการเจริญเติบโต คีโมไคน์ ผู้ไกล่เกลี่ยของ ความเครียดออกซิเดชันและปัจจัยการแข็งตัวของเลือด [16].
2. จุดมุ่งหมายและวิธีการ
จุดมุ่งหมายของการตรวจสอบของเราคือการนำเสนอข้อมูลที่มีอยู่ในปัจจุบันเกี่ยวกับความเชื่อมโยงที่ซับซ้อนระหว่างการหลั่งของส่วนประกอบไกลโคคาลิกซ์ เช่น ซินเดแคน-1, ไฮยาลูโรแนน, เฮปาราน ซัลเฟต และ CD44 พร้อมการกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อน รวมถึงค่าโทร เช่น ตัวรับ ไซโตไคน์ และปัจจัยการถอดรหัสโปรอักเสบ หลักฐานเกี่ยวกับรูปแบบการป้องกันของไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดและการคงสภาพการซึมผ่านของเยื่อบุผนังหลอดเลือดในเวลาต่อมารวมทั้งโมเลกุลที่ป้องกันไตชนิดใหม่ เช่น สฟิงโกซีน-1ฟอสเฟต (S1P) ก็ถูกบรรยายไว้เช่นกัน ดังนั้นเราจึงค้นหาฐานข้อมูลอิเล็กทรอนิกส์รวมถึง PubMed, Medline และ Cochrane สำหรับสิ่งพิมพ์ทั้งหมดเกี่ยวกับอวัยวะที่เป็นของแข็งการปลูกถ่ายหรือไต/การปลูกถ่ายไตและการขาดเลือดและการบาดเจ็บการกลับเป็นซ้ำและเฉียบพลันไตการบาดเจ็บและ glycocalyx บุผนังหลอดเลือด, syndecan, hyaluronan, heparan sulfate, CD44 จนถึงเดือนพฤศจิกายน 2020 เรารวมการศึกษาทางคลินิกทั้งแบบทดลองและเชิงทดลอง นอกจากนี้ เรายังค้นหาข้อมูลอ้างอิงของการศึกษาที่เกี่ยวข้องทุกฉบับและทบทวนบทความเพื่อตีพิมพ์เพิ่มเติม
3. IRI ได้อย่างรวดเร็ว
ภาวะขาดเลือดขาดเลือดและอาการบาดเจ็บที่การกลับเป็นซ้ำแสดงถึงความท้าทายที่คงเส้นคงวาและสำคัญในช่วงระหว่างการผ่าตัดในไตการปลูกถ่าย เส้นทางเวลาของเหตุการณ์ที่กำหนดขอบเขตของ IRI ในการตั้งค่านี้ ตั้งแต่การตายของสมองและอาการสมาธิสั้นที่เกี่ยวข้องกันของระบบประสาท ไปจนถึงภาวะขาดเลือดขาดเลือดที่อบอุ่นหลังจากการยึดหลอดเลือดของไตและภาวะขาดเลือดขาดเลือดเย็นหลังจากการต่อกิ่งด้วยการแช่เย็นจนการปลูกถ่ายและการคืนเลือด ตัวหารที่กำหนดโดยออกซิเจนที่ลดลงและสารอาหารที่ส่งไปยังเนื้อเยื่อไต [13] การเปลี่ยนไปใช้ไกลโคไลซิสแบบไม่ใช้ออกซิเจนที่ตามมาล้มเหลวในการตอบสนองความต้องการที่มีพลังของเซลล์ไต นำไปสู่การรั่วไหลของเอนไซม์ไลโซโซมเนื่องจากการหยุดชะงักของเมมเบรน lysosomal การยับยั้งกิจกรรม Na plus /K plus /ATPase และแคลเซียมเกินภายในไซโตพลาสซึม [ 14,17–19]. ในทางที่ผิด กระบวนการของการกลับคืนสู่สภาพเดิมในสภาวะแวดล้อมที่ขาดเลือดนี้จุดชนวนให้เกิดการสร้างออกซิเจนชนิดปฏิกิริยา (ROS) และการกระตุ้นเอนไซม์โปรตีโอไลติกที่ขึ้นกับแคลเซียมภายในเซลล์ ดังนั้นจึงสร้างความเสียหายต่อไปอีก [20,21] แนวทางง่ายๆ ที่อธิบายข้างต้นเป็นกระบวนการที่เป็นสากลซึ่งพบได้ทั่วไปในเซลล์ทั้งหมดที่สัมผัสกับสภาพแวดล้อมที่ขาดเลือด อย่างไรก็ตาม มันเกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมและการรวมตัวของเซลล์และวิถีทางโมเลกุลที่แตกต่างกันหลายอย่าง รวมถึงโปรแกรมการตายของเซลล์เช่น autophagy, necroptosis และ apoptosis, การกระตุ้นของน้ำตก pro-inflammatory cascade, endothelial dysfunction ที่แสดงเป็นการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของโมเลกุลการยึดเกาะของหลอดเลือดและหลอดเลือด และการขยายความเค้นออกซิเดชัน [22–28]
ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและในการกระตุ้นเฉพาะของตัวรับค่าโทร (TLR)—4 บนเซลล์เม็ดเลือดขาว เช่นเดียวกับเซลล์บุผนังหลอดเลือดและท่อไตมีบทบาทสำคัญใน IRI ซึ่งนำไปสู่การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของปัจจัยการถอดรหัสโปรอักเสบ , NF-kB และโปรตีนแอคติเวเตอร์ 1. การเพิ่มการควบคุมของโมเลกุลการยึดเกาะ ซึ่งรวมถึงโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ภายในเซลล์ (ICAM-1), โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์หลอดเลือด VCAM-1 และ E-selectin ซึ่งอำนวยความสะดวกในการย้ายถิ่นและการแทรกซึมของเม็ดเลือดขาว เสริมการตอบสนองการอักเสบและการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน [15,29–31] การกระตุ้น TLR-4 แสดงให้เห็นแล้วว่าส่งเสริมการหลั่งของโปรโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น อินเตอร์ลิวคิน (IL)-6, IL-1, ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก (TNF) และผู้ไกล่เกลี่ยเคมี เช่น โปรตีนที่ทำให้เกิดการอักเสบมาโครฟาจ-2 (MIP-2) และโปรตีนเคมีบำบัดโมโนไซต์-1 (MCP-1) [32] นอกจากนี้ ยังมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างการส่งสัญญาณ TRL และระบบเสริมใน IRI กับไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นด้วยไมโตเจน (MAPK) ซึ่งทำหน้าที่เป็นสายโซ่เชื่อมโยงระหว่างสองระบบ [15,33] นอกจากนี้ หลังจากที่รับรู้เศษเซลล์ที่ปล่อยออกมาจากการตั้งค่าของการบาดเจ็บของเซลล์ รูปแบบที่เรียกว่าอันตรายที่เกี่ยวข้องกับโมเลกุล (DAMPs) TLRs ไม่เพียงกระตุ้นการตอบสนองการอักเสบตามที่อธิบายข้างต้น แต่ยังกระตุ้นให้เซลล์เดนไดรต์แสดงแอนติเจนของพวกมัน บทบาทต่อ B- และ T-lymphocytes ของระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว [34] ในการตั้งค่าของ IRI ค่า TLR ของไต-4จะรับรู้ระหว่างลิแกนด์ภายในเซลล์อื่นๆ โมเลกุลของเมทริกซ์นอกเซลล์ และไกลโคคาลิกซ์ เช่น บิกไลแคน ไฮยาลูโรแนน และเฮปาแรนซัลเฟต [35–37]
ชนิดของออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาเป็นองค์ประกอบสำคัญของการเกิดโรคของ IRI การขาดการควบคุมการทำงานของไมโตคอนเดรียส่วนใหญ่อาจเป็นสาเหตุของการระบาดของการปล่อย ROS อันเนื่องมาจากการกระตุ้นของ xanthine oxidase และ nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) ออกซิเดสภายหลังการกลับคืนสู่สภาพเดิมและการติดตั้งใหม่ของออกซิเจนในเนื้อเยื่อที่เหมาะสม ความไม่สมดุลระหว่าง ROS และการเกิดปฏิกิริยาของไนโตรเจนชนิดปฏิกิริยา (RNS) และการตอบสนองของระบบสารต้านอนุมูลอิสระภายในร่างกาย ส่งผลให้เกิดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการกระตุ้นการอักเสบต่อไป รวมทั้งการแสดงออกของตัวกลางโปรอะพอพโทซิส ทำให้เกิดวงจรอุบาทว์ต่อไป [28,38–41] . ผลพลอยได้จากการเผาผลาญภายในเซลล์ที่สะสมในช่วงระยะขาดเลือด เช่น ซัคซิเนต แสดงให้เห็นว่าสามารถขัดขวางการขนส่งอิเล็กตรอนในไมโตคอนเดรียและทำให้เกิดการสร้างซูเปอร์ออกไซด์ได้ [42]
ปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน (HIF), HIF-1 และ HIF-2 เป็นปัจจัยการถอดความที่ได้รับความสนใจเป็นอย่างมากเนื่องจากบทบาทที่อาจเป็นประโยชน์ใน IRI [15,43] โปรตีน Von Hippel–Lindau และ prolyl hydroxylase domain (PHD) สัมพันธ์กับการเสื่อมสภาพของ HIF ในช่วงสภาวะนอร์ม็อกเซีย [43] ในทางกลับกัน HIF จะถูกทำให้เสถียรโดยการขาดออกซิเจน ดังนั้นควบคุมการปรับตัวของเนื้อเยื่อให้เข้ากับสภาวะดังกล่าวผ่านการถอดรหัสยีนเป้าหมาย ซึ่งรวมถึงยีนที่เกี่ยวข้องกับไกลโคไลซิส การผลิตปัจจัยสร้างเส้นเลือดใหม่ เช่น VEGF และการผลิตอีริโทรพอยอิติน [43] ควรสังเกตว่า HIF-1 ควบคุมการแสดงออกของ TLR4 ในมาโครฟาจเพื่อตอบสนองต่อความเครียดจากการขาดออกซิเจน ในขณะที่ ROS เป็นสื่อกลางในการควบคุม HIF-1 ผ่านวิถีที่แตกต่างกัน รวมถึงการยับยั้งโพรพิลไฮดรอกซีเลส การดัดแปลงหลังการแปลของ HIF{{11 }}โปรตีนโดยกระบวนการไนโตรเซชั่น เช่นเดียวกับทางอ้อมผ่านการมีส่วนร่วมของ miR-21 miR-210 และผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบ [44,45]
เป้าหมายหลักของ IRI และกระบวนการก่อโรคที่เกี่ยวข้องคือความผิดปกติของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด โดยแสดงเป็นเซลล์บุผนังหลอดเลือดบวม การเสื่อมสภาพของโครงกระดูกบุผนังหลอดเลือด การสูญเสียความสมบูรณ์ของชั้นบุผนังหลอดเลือดและการสลายตัวของไกลโคคาไลซ์ ซึ่งจะอธิบายรายละเอียดเพิ่มเติมในภายหลัง [46,47] เหตุการณ์ที่สิ้นสุดคือการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผนังหลอดเลือดเป็นเยื่อหุ้มเซลล์ (EndMT) ในระหว่างที่เซลล์บุผนังหลอดเลือดแสดงฟีโนไทป์ที่คล้ายกับเซลล์มีเซนไคม์ ซึ่งแสดงให้เห็นโดยแนวโน้มที่เพิ่มขึ้นสำหรับการผลิตเมทริกซ์นอกเซลล์ที่เพิ่มขึ้นและคุณสมบัติการย้ายถิ่น [48,49]
4. ภาพรวมของ Endothelial Glycocalyx
กระดูกสันหลังของ endothelial glycocalyx ประกอบด้วย proteoglycans ร่วมกับ polysaccharide chains ของ glycosaminoglycans (GAGs) เช่นเดียวกับ glycoproteins และ glycolipids [16,50] องค์ประกอบหลักของ GAG คือ heparan sulfate (HS) และ chondroitin sulfate (HS) ซึ่งยึดติดกับ proteoglycans ในขณะที่กรดไฮยาลูโรนิก (HA) จะจับกับ CD44 ซึ่งเป็น transmembrane glycoprotein โดยตรง ตระกูลของ syndecan (รวมถึง syndecan-1, syndecan-2, syndecan-3 และ syndecan-4) แสดงถึงโปรตีโอไกลแคนโดเมนเมมเบรนเดียวในขณะที่ glypican-1 เป็นเซลล์นอกเซลล์ ไกลโคซิลฟอสฟาติดิลลิโนซิทอล (GPI) - HS ไกลโคโปรตีนที่ยึดเกาะ [51] นอกจากนี้ perlecan และ biglycan เป็นรูปแบบที่ละลายได้ของ proteoglycans ซึ่งอยู่ภายใน glycocalyx matrix โดยไม่ต้องยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์บุผนังหลอดเลือด มีการแสดงให้เห็นว่าความหนาและองค์ประกอบของ glycocalyx แตกต่างกันไปตามอวัยวะต่าง ๆ ตำแหน่งกายวิภาคของหลอดเลือด และแม้กระทั่งภายในเตียงเส้นเลือดฝอยแบบ fenestrated กับ non-fenestrated ซึ่งในทางกลับกันอาจกำหนดคุณสมบัติของ glycocalyx ต่างกันตามลำดับ [16,52] ความเค้นเฉือนของหลอดเลือดและสฟิงโกซีน-1-ฟอสเฟต (S1P) ซึ่งเป็นฟอสโฟลิปิดที่มีส่วนร่วมในเส้นทางการส่งสัญญาณที่เป็นสื่อกลางโดยตัวรับ G-protein-coupled ดูเหมือนจะเป็นตัวกำหนดและควบคุมโครงสร้างและหน้าที่ของไกลโคคาไลซ์อย่างมีนัยสำคัญ [53]
นอกจากนี้ ไกลโคโปรตีนยังถือเป็นองค์ประกอบการทำงานที่สำคัญของไกลโคคาลิกซ์ เพราะมันเพิ่มการทำงานทางชีวภาพที่หลากหลาย [51] คลาสของไกลโคโปรตีนหลักประกอบด้วยโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและส่วนประกอบของระบบการแข็งตัวของเลือดและการละลายลิ่มเลือด [51] ดังนั้น E-selectin และ P-selectin จึงเป็นสื่อกลางในการทำงานร่วมกันระหว่างเซลล์เม็ดเลือดขาวและเซลล์บุผนังหลอดเลือด ในขณะที่ integrins จะไกล่เกลี่ยปฏิสัมพันธ์ของ endothelium กับส่วนประกอบของเมทริกซ์นอกเซลล์ [54,55] ICAM-1 และ -2 รวมทั้ง VCAM-1 เป็นของอิมมูโนโกลบูลิน superfamily ของ transmembrane glycoproteins ซึ่งทำหน้าที่เป็นลิแกนด์สำหรับเซลล์เม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือด จึงมีส่วนร่วมในการลักลอบค้าลิวโคไซต์ รวมถึงการรับสมัครและการขยายพื้นที่ไปยังจุดที่มีการอักเสบ [51,56] ตัวรับปัจจัย von Willebrand หรือสารเชิงซ้อนของไกลโคโปรตีน Ib-IX–V และ thrombomodulin ซึ่งเป็นปัจจัยร่วมของทรอมบินและสารต้านการตกตะกอนตามธรรมชาติเป็นตัวแทนของโปรตีนที่จับกับเมมเบรนของไกลโคคาลิกซ์บุผนังหลอดเลือดที่มีบทบาทกำกับดูแลในการแข็งตัวของเลือดและการละลายลิ่มเลือด
นอกเหนือจากโปรตีนที่ยึดกับเยื่อหุ้มเซลล์แล้ว ยังมีโมเลกุลมากมายจากแหล่งกำเนิดต่างๆ (เช่น พลาสมา เซลล์บุผนังหลอดเลือด ฯลฯ) ที่อยู่ภายในสภาพแวดล้อมจุลภาคของไกลโคคาลิกซ์ ส่วนประกอบที่ละลายน้ำได้เหล่านี้รวมถึงเอ็นไซม์ที่เป็นของระบบป้องกันของสิ่งมีชีวิตต่อ ROS (ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส), อินเทอร์ลิวกินส์, ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ (FGF) และปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง b (TGFb), ไลเปส LDL และสมาชิกของน้ำตกที่ตกตะกอนเช่น antithrombin III และตัวยับยั้งปัจจัยทางเดินเนื้อเยื่อ [51]
การยอมรับความซับซ้อนของ endothelial glycocalyx ทำให้มันตรงไปตรงมาที่จะเข้าใจคุณสมบัติของ pleiotropic ของมันในฐานะทรานสดิวเซอร์ของแรงเฉือนของหลอดเลือดเข้าไปในเซลล์บุผนังหลอดเลือด ตัวควบคุมการซึมผ่านของหลอดเลือด โมดูเลเตอร์ของการตอบสนองการอักเสบ และความเครียดออกซิเดชัน เช่นเดียวกับตัวควบคุมของ ห้ามเลือด [51].
ข้อมูลการทดลองในวรรณคดีแนะนำว่าไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดเป็นส่วนประกอบที่สำคัญของสิ่งกีดขวางการกรองไต [16] ดังนั้น ไม่เพียงแต่ตาข่ายของ GAG ที่มีประจุลบและกรดซิลิกของไกลโคโปรตีนที่ตกค้างของไกลโคโปรตีนเท่านั้นให้ทั้งประจุและอุปสรรคการเลือกขนาดเท่านั้น แต่ยังแสดงให้เห็นว่าเยื่อหุ้มเซลล์บุผนังหลอดเลือดของโกลเมอรูลาร์นั้นเต็มไปด้วย HA ซึ่งป้องกันอัลบูมินไม่ให้ขวางผนังเส้นเลือดฝอยของไต [52,57]. การลบเยื่อบุผนังหลอดเลือดของ hyaluronan synthase 2 (Has2) ในหนูทดลองมีความเกี่ยวข้องกับการละลายของเยื่อหุ้มเซลล์ (mesangiolysis), การหายากของเส้นเลือดฝอยในไต, ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ และภาวะอัลบูมินูเรีย ผลการวิจัยที่มีผลโดยตรงต่อแบบจำลองโรคต่างๆ รวมถึงโรคไตจากเบาหวาน [57]
ในทำนองเดียวกัน หนูที่ขาดเอ็นไซม์ N-deacetylase-N-sulfotransferase (Ndst) ซึ่งปรับโครงสร้าง HS ดูเหมือนจะได้รับการปกป้องจากการไหลเข้าของเม็ดเลือดขาวในไต ในรูปแบบการทดลองของโรคไตอักเสบเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินต้านไต [58]
นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นว่า HA, HS และ glypican-1 จำเป็นสำหรับการตอบสนองทางหลอดเลือดของเซลล์บุผนังหลอดเลือดต่อความเค้นเฉือนและเฉพาะเจาะจงผ่านการถ่ายโอนแรงไปยังโครงร่างโครงร่างของแอกตินเช่นเดียวกับการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ที่บุผนังหลอดเลือด ( การเปิดใช้งาน eNOS และการสร้างไนตริกออกไซด์ (NO) [53,59,60]
ควรสังเกตว่ากระบวนการศึกษา endothelial glycocalyx ex vivo และ in vitro เป็นงานที่ท้าทายเนื่องจากโครงสร้างที่เปราะบางตลอดจนปัญหาทางเทคนิคในการเตรียมผลลัพธ์ เครื่องหมายการหมุนเวียนของ glycocalyx บุผนังหลอดเลือดอาจเป็นทางเลือกที่น่าสนใจ เช่นที่เกิดขึ้นกับการหลั่งของไกลโคคาลิกซ์ทางพยาธิวิทยาในแบบจำลองโรคต่างๆ [16]
5. ความเสียหายของ IRI และ Glycocalyx ในการปลูกถ่ายไต
ความเสียหายของ glycocalyx บุผนังหลอดเลือดและความผิดปกติของบุผนังหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องอันเป็นผลมาจาก IRI เป็นเรื่องปกติสำหรับแบบจำลองโรคต่างๆ ดังนั้น ภาวะขาดเลือดขาดเลือดทั่วไปทั้งสองสถานะที่เกิดขึ้นกับภาวะหัวใจหยุดเต้นและการช็อกประเภทต่างๆ หรือภาวะขาดเลือดของอวัยวะเฉพาะที่ เช่น การเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายและกระบวนการสร้างหลอดเลือดใหม่ มีลักษณะเฉพาะด้วยหลักฐานโดยตรงหรือโดยอ้อมของการเสื่อมสภาพของไกลโคคาไลซ์ในเยื่อบุผนังหลอดเลือด [61] ในทำนองเดียวกันการขาดเลือดเฉียบพลันไตการบาดเจ็บ (AKI) และ IRI ในการปลูกถ่ายไตซึ่งแสดงออกว่าเป็นหน้าที่ของการรับสินบนล่าช้า มีลักษณะทางพยาธิสรีรวิทยาร่วมกัน โดยความเสียหายต่อ glycocalyx เป็นหนึ่งในนั้น (รูปที่ 1)
5.1. IRI กระตุ้นการหลั่งของ Glycocalyx บุผนังหลอดเลือดของไต
การสลายตัวของ glycocalyx ที่เกิดจาก IRI เป็นเหตุการณ์สำคัญที่ทำให้เซลล์บุผนังหลอดเลือดที่แยกออกมาได้รับความเสียหายจากการอักเสบและการเกิดออกซิเดชันเพิ่มเติม หลักฐานแสดงให้เห็นว่าการหลั่งของไกลโคคาไลซ์เป็นเรื่องปกติและสัมพันธ์กับการบาดเจ็บของการปลูกถ่ายตับและการปลูกถ่ายปอด [62–65] ดังนั้น ระดับซินเดแคนในพลาสมา-1เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการกลับคืนสู่สภาพเดิมในระหว่างการปลูกถ่ายตับแบบออร์โธโทปิก และยิ่งไปกว่านั้น ยังคาดการณ์การซ้อนทับของ AKI ระยะที่ 2 หรือ 3 หลังการปลูกถ่ายภายใน 48 ชั่วโมงหลังการให้เลือดกลับคืนสู่สภาพเดิม [62] ตามข้อมูลล่าสุด ความเสียหายของไกลโคคาลิกซ์ได้รับการติดตั้งภายในการปลูกถ่ายตับของมนุษย์ตั้งแต่ช่วงต้นของการรักษาการต่อกิ่งตามที่ระบุโดยระดับซินเดแคนที่ยกระดับ- 1ในน้ำทิ้งของการปลูกถ่ายตับ ซึ่งมีความสัมพันธ์เพิ่มเติมกับความเข้มข้นของของเสียของสารบ่งชี้การบาดเจ็บที่ตับและ ด้วยความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นสำหรับการพัฒนาของความผิดปกติของ allograft ในช่วงต้น [63]
ในทำนองเดียวกัน ความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้นของผลิตภัณฑ์ที่สลายไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือด เช่น ซินเดแคน-1, ไฮยาลูโรแนน, เฮปาแรนซัลเฟต และ CD44 ได้รับการตรวจพบในปอดมนุษย์และสุกรที่ผ่านการกระจายปอดภายนอกร่างกาย ซึ่งเป็นเทคนิคใหม่ที่มุ่งปรับปรุงการปลูกถ่าย ทำหน้าที่ในการปลูกถ่ายปอด [64] ระดับไฮยาลูโรแนนที่ลดลงในเลือดส่วนปลายของผู้บริจาคปอดแสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์อย่างอิสระกับโอกาสที่ปอดจะยอมรับได้สำหรับการปลูกถ่าย ในขณะที่ระดับไฮยาลูโรแนนในระดับสูง-1 ทั้งในผู้บริจาคปอดและผู้รับมีความสัมพันธ์กับความผิดปกติของการรับสินบนเบื้องต้น [ 65]. การทดลองปลูกถ่ายปอดอัตโนมัติในสุกรเผยให้เห็นระดับเนื้อเยื่อปอดของ syndecan-1 และ heparan sulfate ที่ลดลงพร้อมกับระดับที่เพิ่มขึ้นในตัวอย่างพลาสมาหลังจากการจับตัวเป็นก้อนของหลอดเลือดแดงในปอดและภายหลังการเกิดซ้ำ ซึ่งมาพร้อมกับการกระตุ้นนิวโทรฟิลและการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ โมเลกุลการยึดเกาะ [66].
การเปิดใช้งานน้ำตกเสริมเกี่ยวข้องโดยตรงในความเสียหายของเนื้อเยื่อไตในการตั้งค่าของ IRI ทำให้เกิดการกระตุ้นเยื่อบุผนังหลอดเลือดด้วยการแสดงออกของ VCAM-1 ที่เพิ่มขึ้นและการสรรหาเซลล์อักเสบ [67–69] ในรูปแบบของ IRI ที่เหนี่ยวนำใน singleไตหนูเมาส์, การปิดล้อม C5 ทางเภสัชวิทยาส่งผลให้เกิดการหลั่งไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดของไตตามที่แสดงออกโดยการแสดงออกที่คงไว้ของ HS ของหลอดเลือดในไตและระดับซินเดแคนที่ไหลเวียนลดลง-1 และระดับไฮยาลูโรแนน [69]
ในไตการปลูกถ่าย การวัดความเข้มข้นของซินเดแคน-1 และความเข้มข้นของเฮปาแรนซัลเฟตที่ 5 นาทีหลังจากการกลับคืนของไตจาก DCD แสดงให้เห็นระดับที่เพิ่มขึ้นในหลอดเลือดดำที่ปลูกถ่ายเมื่อเปรียบเทียบกับการไหลเวียนของหลอดเลือดแดงทั้งระบบ [70] อย่างน่าทึ่ง การทำงานของการปลูกถ่ายในวันแรกหลังการปลูกถ่ายมีความสัมพันธ์แบบผกผันกับการไหลออกของไตของซินเดแคน-1ที่ 5 นาทีหลังจากการให้เลือดกลับคืนสู่สภาพเดิม
ส่วนประกอบของ Glycocalyx แยกออกจากผิวเซลล์บุผนังหลอดเลือดด้วยเมทริกซ์โปรตีเอสหลายชนิดที่เรียกว่า "ผลัด" เมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน (MMPs) เป็นตระกูลใหญ่ของโปรตีโอไลติกเอนโดเปปติเดสซึ่งย่อยสลายคอลลาเจนและโปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์อื่น ๆ ดังนั้นจึงทำหน้าที่ทางสรีรวิทยาที่จำเป็นมากมายตั้งแต่การรักษาบาดแผลไปจนถึงการสร้างเส้นเลือดใหม่ [71] มีหลักฐานจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับ MMP เฉียบพลันไตการบาดเจ็บและไฟโบรติกไตแบบจำลองโรคทั้งในไตพื้นเมืองและไตที่ปลูกถ่าย [72–76] MMP ที่แตกต่างกันได้รับการระบุว่าเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในระยะเริ่มต้นของ AKI ที่รุนแรง ในขณะที่ในทางกลับกัน พวกเขาได้รับการแนะนำให้ส่งเสริมการงอกใหม่ของท่อไตตาม AKI [73] ในรูปแบบการทดลองของ AKI ที่เกี่ยวข้องกับ IRI ในหนู กิจกรรม MMP- 2 และ MMP-9 ตลอดจนความรุนแรงของ AKI ที่เพิ่มขึ้นด้วยระยะเวลาขาดเลือดที่เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ การแสดงออกของ MMP-2 ในเส้นเลือดฝอยในช่องท้องของไขกระดูกชั้นนอก ซึ่งมีความสัมพันธ์กับการตายของเซลล์ของไขกระดูกและเนื้อร้าย [73] ในทำนองเดียวกัน การตรวจ perfusate จากไต perfused ของมนุษย์แสดงให้เห็นระดับ MMP-2 และ MMP-9 ที่สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญใน perfusate จากการบริจาคภายหลังการตรวจหาความตาย (DCDD) เมื่อเปรียบเทียบกับผู้บริจาคหลังการเสียชีวิตของสมอง (DBD) ) [77]. นอกจากนี้ ควรสังเกตว่าระดับของ MMP-2 และ MMP-9 มีค่าประมาณสองเท่าในไต DGF เมื่อเทียบกับไตที่ไม่ใช่ DGF [77] ผลลัพธ์ที่เปรียบเทียบได้จากการ perfusates ของปอดในระหว่างการให้เลือดของปอดมนุษย์ ex vivo ได้แสดงให้เห็นความสัมพันธ์เชิงบวกที่แข็งแกร่งระหว่างกิจกรรม MMP-2 กับซินเดแคนที่เพิ่มขึ้น-1และไฮยาลูโรแนนเข้มข้น [65]
MMP ของปัสสาวะเพิ่มขึ้น-9ในวันแรกหลังผ่าตัดไตการปลูกถ่ายได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์ไม่เฉพาะกับการฝ่อของท่อและการพังผืดในการตรวจชิ้นเนื้อไตที่ดำเนินการ 3 และ 12 เดือนหลังการปลูกถ่าย แต่กับความผิดปกติของการรับสินบนในระยะแรกและระยะยาว [78] นอกจากนี้ ผู้ป่วยที่มี DGF ซึ่งเป็นผลลัพธ์ทางคลินิกโดยตรงของ IRI แสดงระดับสารยับยั้งเนื้อเยื่อของเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีนในปัสสาวะที่สูงขึ้น (TIMP)-1 และ TIMP-2 [78]
นอกเหนือจากการเสื่อมสลายของเมทริกซ์นอกเซลล์ ไกลโคคาลิ็กซ์ที่บุผนังหลอดเลือด และเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของคอลลาเจนชนิดที่ 4 ของโกลเมอรูลีแล้ว MMP-9 ยังดูเหมือนว่าจะมีคุณสมบัติในการกระตุ้นการอักเสบโดยตรงผ่านการกระตุ้น IL-8 และ เปปไทด์กระตุ้นนิวโทรฟิลจากเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่มีต้นกำเนิดจากเยื่อบุผนังหลอดเลือด (ENA) −78 [79]
ควรสังเกตว่าการหลั่งซินเดแคนที่อาศัย MMP เป็นสื่อกลางนั้นมีส่วนทำให้เกิดการหยุดชะงักของไกลโคคาไลซ์ของเยื่อบุผนังหลอดเลือดเช่นเดียวกับที่เกิดขึ้นในหน่วยงานต่างๆ รวมถึงโรคเบาหวานและภาวะที่ก่อให้เกิดการอักเสบอื่นๆ [80,81] นอกจากนี้ IRI ของไตทวิภาคีใน syndecan-1 – หนูที่บกพร่องเมื่อเปรียบเทียบกับหนูป่ามีความเกี่ยวข้องกับมาโครฟาจที่เพิ่มขึ้นและจำนวน myofibroblast รวมถึงการบาดเจ็บที่ท่อ [82] นอกจากนี้ ข้อมูลการทดลองหลายอย่างสนับสนุนการหลั่ง MMP-7 ของสารเชิงซ้อนซินเดแคน-1/CXCL1 จากพื้นผิวเซลล์ต่างๆ กระตุ้นการกระตุ้นนิวโทรฟิลและการย้ายถิ่นในเนื้อเยื่อต่างๆ [83]
สาย GAG ของซินเดแคน-1 ทำหน้าที่เป็นตำแหน่งในการจับสำหรับปัจจัยการเจริญของเซลล์ตับ (HGF) และไกล่เกลี่ยอันตรกิริยาของ HGF กับรีเซพเตอร์จำเพาะของมัน นั่นคือปัจจัยการเปลี่ยนแปลงของเยื่อหุ้มเซลล์-เยื่อบุผิว (c-Met) ในทางกลับกัน รีเซพเตอร์ HGF ร่วมกับเอฟเฟกต์ดาวน์สตรีม AKT และไกลโคเจน synthase kinase-3 (GSK-3 ) ได้รับการแสดงว่ามีบทบาทในการป้องกันฟื้นฟูใน AKI [81,84] การยับยั้งทางเภสัชวิทยาของซินเดแคน-1 การหลั่งในการตั้งค่าของ IRI จะกระตุ้นฟอสโฟรีเลชันของเส้นทางการส่งสัญญาณ c-Met/AKT/GSK-3 ดังนั้นจึงสนับสนุนบทบาทสำคัญของซินดีแคน-1ในฐานะตัวรับร่วม สำหรับ HGF ในการลดทอนการตายของเซลล์และการอักเสบใน IRI [85] ดังนั้น การให้ GM6001 ซึ่งเป็นสารยับยั้ง sheddase ในหนูทดลองที่มี AKI ที่เหนี่ยวนำโดย IRI ได้ลดทอนผลการกระตุ้นของ IRI ต่อระดับ IL-6 และ TNF mRNA รวมถึงการยับยั้งการหลั่งของ syndecan-1 และการตายของเซลล์ใกล้เคียง เซลล์ [85].
พิจารณาว่าชนิดของออกซิเจนปฏิกิริยาถือตำแหน่งที่สำคัญและร่วมกันในการเกิดโรคของแบบจำลองต่างๆ ของไตโรค จะเป็นตรงไปตรงมาที่จะยอมรับบทบาทของพวกเขาในการหายากและการเสื่อมสลายของ glycocalyx บุผนังหลอดเลือดขนาดเล็กที่เหนี่ยวนำโดย IRI [86–88] ดังนั้น หลักฐานการทดลองที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่า ROS ไม่ส่งผลต่อการสังเคราะห์ทางชีวภาพของส่วนประกอบไกลโคคาลิกซ์ แต่กลับทำให้เกิดการหลั่งของเฮปาแรนซัลเฟตที่มีไกลโคซามิโนไกลแคนโดยตรง ดังนั้น การเผยเซลล์บุผนังหลอดเลือดของมนุษย์ที่ถูกทำให้เป็นอมตะตามเงื่อนไขต่อไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์จึงสัมพันธ์กับระดับที่เพิ่มขึ้นของเศษส่วนของไกลโคซามิโนไกลแคนที่ติดฉลากกัมมันตภาพรังสีในเซลล์เหนือตะกอนดิน ดังที่แสดงโดยเทคนิคโครมาโตกราฟีของเหลวและเทคนิคอิมมูโนฟลูออเรสเซนส์ [87] ในทำนองเดียวกัน การขยายความเครียดออกซิเดชันเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นการแสดงออกและการออกฤทธิ์ของ MMP-2 และ MMP-9 การปรับลด TIMP-1 และ TIMP-3 และการหลั่งของ โดเมนนอกเซลล์ของซินเดแคน-1 จากพื้นผิวเซลล์บุผนังหลอดเลือด [88]
โมเลกุลของซินเดแคนและโดยเฉพาะอย่างยิ่งซินเดแคน-1ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในการก่อมะเร็งสำหรับคุณสมบัติในการก่อกำเนิดหลอดเลือดของพวกมันที่มีสื่อกลางโดยการปรับการส่งสัญญาณ VEGF-VEGFR-2 [89] การย้อมสีอิมมูโนฟลูออเรสเซนส์และการวิเคราะห์การตกตะกอนร่วมของการเพาะเลี้ยงไตแสดงให้เห็นว่าซินเดแคน-1 ปรับตำแหน่งร่วมกันและมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ VEGFR (VEGFR)-2 ในเซลล์บุผนังหลอดเลือด ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง ดังนั้น อันที่จริง ทำหน้าที่เป็น อี VEGFR ตัวรับร่วม [90] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การวิเคราะห์แบบ Western blotting ของแบบจำลองสัตว์ที่มี AKI ขาดเลือดที่เกิดจากการขาดออกซิเจนแสดงการแสดงออกของซินเดแคน-1 ที่ลดลงในเซลล์บุผนังหลอดเลือดไต ซึ่งสัมพันธ์กับการกระตุ้นของแคสเปส-3 ซึ่งเป็นสื่อกลางการตายของเซลล์บุผนังหลอดเลือด การปรับลดซินเดแคน-1 ในโกลเมอรูไลที่ขาดเลือดป้องกันเอนโดไซโทซิสที่ขึ้นกับ VEGF ที่อาศัย clathrin ของ VEGFR-2 และเป็นผลที่ตามมาของการส่งสัญญาณ VEGF จึงนำไปสู่ความผิดปกติของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการตายของเซลล์ [90] การส่งสัญญาณ VEGF ซึ่งจำเป็นสำหรับการปกป้องโครงสร้าง microvascular ของไตถูกควบคุมในการตั้งค่า IRI ของไต [91,92] หลักฐานล่าสุดจากการศึกษาระยะยาวของผู้รับการปลูกถ่ายไตและแบบจำลองสัตว์แสดงให้เห็นว่าระดับที่เพิ่มขึ้นของ fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) ซึ่งเป็นปฏิปักษ์หมุนเวียนตามธรรมชาติของ VEGF มีความสัมพันธ์กับพื้นที่เส้นเลือดฝอยในช่องท้องลดลงตาม IRI รวมทั้งมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดความล่าช้าในการรับสินบนและการปฏิเสธการรับสินบน การทำงานของการรับสินบนบกพร่อง และการเสียชีวิต [93]
เมื่อพิจารณาถึงคุณสมบัติของซินเดแคน-1ของการผูกมัดของโกรทแฟคเตอร์และไซโตไคน์ จะเป็นการตรงไปตรงมาที่จะเข้าใจหลักฐานปัจจุบันที่เชื่อมโยงซินเดแคนของเยื่อบุผิวที่เพิ่มขึ้น-1ในการปลูกถ่ายไตที่มีการอักเสบของคั่นระหว่างหน้า โปรตีนในปัสสาวะ และระดับครีเอตินีนในเลือดต่ำเช่นกัน เป็นการอยู่รอด allograft ที่ดีขึ้น [83]
อย่างไรก็ตาม ควรสังเกตว่าหลักฐานที่มีอยู่เกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของส่วนประกอบของ glycocalyx ในการเกิดโรคของ IRI ของไตการปลูกถ่ายยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่และโดยทั่วไปแล้วไม่ใช่โดยตรง ดังนั้น ข้อมูลล่าสุดจากการตรวจชิ้นเนื้อตามโปรโตคอลของไต รวมทั้งจากแบบจำลองการทดลองของการปลูกถ่ายไตในหนูที่ฉีดด้วยโมโนโคลนัลหนูต้านหนูเมาส์ แอนติบอดีต้านเมาส์-1 บ่งชี้การแสดงออกที่ต่ำมากของซินเดแคน-1ในเยื่อบุผนังหลอดเลือด ดังนั้น ผู้เขียนจึงแนะนำว่าระดับที่เพิ่มขึ้นของซินเดแคนในพลาสมา-1หลังการบาดเจ็บจากการต่อกิ่งควรกำหนดให้มีการควบคุมซินเดแคนแบบท่อขึ้น-1และความแตกแยกบางส่วนโดยการตัดออก เช่น ADAM17 และ MMP-9 [ 94. ในทางกลับกัน Lu et al. ตรวจพบการแสดงออกของ syndecan-1 ส่วนใหญ่ในรอยต่อคอร์ติโคเมดูลารีของไต ซึ่งเป็นโซนที่เสี่ยงที่สุดต่อการบาดเจ็บของ IRI เช่นเดียวกับทั้งที่ด้านเบสและด้านลูมินัลของเซลล์ท่อไต ผ่านการศึกษาอิมมูโนฮิสโตเคมีของไตจากหนูทดลองและหนูทดลองไออาร์ไอ กระนั้น ผู้เขียนชี้ให้เห็นว่าแม้จะไม่มีหลักฐานโดยตรงที่เชื่อมโยงซินเดแคน-1กับโครงสร้างบุผนังหลอดเลือดของไตในการศึกษาของพวกเขา การสอบสวนในอนาคตก็ถือว่ามีความจำเป็นเมื่อพิจารณาถึงปัญหาทางเทคนิคที่เราเผชิญอยู่ในปัจจุบันสำหรับการศึกษาไกลโคคาลิกซ์ที่เหมาะสมและที่สำคัญ บทบาทการป้องกันของชั้นไกลโคคาไลซ์บุผนังหลอดเลือดใน IRI [85] การยอมรับว่าเม็ดเลือดแดงที่ไหลเวียนอาจทะลุผ่านไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดได้ชั่วคราว ซึ่งสะท้อนให้เห็นเป็นช่วงไดนามิกของความกว้างของคอลัมน์เม็ดเลือดแดงอาจทำให้เราประเมินขนาดไกลโคคาไลซ์ทางอ้อมได้ ดังนั้น การถ่ายภาพด้วยภาพดาร์กฟิลด์ด้านข้างของไมโครสแกนของจุลภาคเยื่อหุ้มสมองในช่องท้องของการปลูกถ่ายไตของมนุษย์เผยให้เห็นช่วงไดนามิกที่ลดลงของความกว้างของคอลัมน์เม็ดเลือดแดงที่ 5 นาทีหลังจากการกลับคืนของไตจาก DCD เมื่อเปรียบเทียบกับไตของผู้บริจาคที่มีชีวิต คงจะตรงไปตรงมาสำหรับเราที่จะตีความข้อเท็จจริงนี้เป็นการสูญเสียที่สำคัญของชั้นไกลโคคาไลซ์ในช่วงต้นของภาวะขาดเลือดในไตและการกลับเป็นเลือดกลับหลังการปลูกถ่ายไต [70]
5.2. การตรวจสอบ Heparan Sulfate และ Hyaluronan อย่างใกล้ชิดยิ่งขึ้น
HS moieties ของ endothelial glycocalyx ได้รับการเสนอแนะให้ดำรงตำแหน่งสำคัญในด้านสุขภาพและโรค โดยพิจารณาถึงศักยภาพของพวกมันในการจับโปรตีนจำนวนมาก รวมทั้ง endothelial superoxide dismutase และ xanthine oxidase ตลอดจนส่วนประกอบของน้ำตกที่เสริมกัน [95–98 ].
พบว่าเฮปารานซัลเฟตที่มีโปรตีโอไกลแคนของเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินบุผนังหลอดเลือดของไต จับ L-selectin และโปรตีนเคมีบำบัดโมโนไซต์ (MCP)-1 และกระตุ้นการยึดเกาะของโมโนไซต์ในไตIRI ที่เกี่ยวข้อง [99] ในทำนองเดียวกัน การเพิ่ม MCP- 1 ที่จับกับโปรตีโอไกลแคน HS ที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของเส้นเลือดฝอยในไตได้รับการระบุในการตัดชิ้นเนื้อไตทันทีหลังการปลูกถ่าย [99] การวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่จะเปิดเผยว่ามอยอิตี HS ของไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดแสดงคุณสมบัติที่คล้ายคลึงกันหรือไม่ ในทำนองเดียวกัน การขาด allograft ในไตของ N deacetylase-N-sulfotransferase-1 (Ndst1) ซึ่งเป็นเอ็นไซม์ดัดแปลง HS ที่เร่งปฏิกิริยาคอนจูเกตของซัลเฟตเป็นคาร์โบไฮเดรต มีความสัมพันธ์กับการปฏิเสธเฉียบพลันที่ลดลง ส่วนใหญ่อาจเกิดจากการรบกวนปฏิสัมพันธ์ของ ไกลโคซามิโนไกลแคนและคีโมไคน์ [100] ทั้งซัลเฟตที่เพิ่มขึ้นและการขาดของเฮปารินมอยอิตีในไกลโคคาไลซ์ของไตการปลูกถ่ายอวัยวะมีความเกี่ยวข้องกับการเกิดพังผืดเรื้อรังและการเสื่อมสภาพของเอ็นโดไกลโคซิเดส เฮปาราเนส ที่อาจก่อให้เกิดการอักเสบของไกลโคคาลิกซ์ตามลำดับ [100,101]
เฮปาราเนสคือเอ็นไซม์ที่แยกพันธะไกลโคซิดิกภายในมอยอิตี HS ที่จับกับโปรตีโอไกลแคนไกลโคคาลิกซ์เช่นเดียวกับโปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์ [102] กิจกรรมของเฮปาราเนสถูกควบคุมอย่างเข้มงวดโดยซินเดแคน-1 และในทางกลับกัน HS และเฮปาราเนสควบคุมการหลั่งซินเดแคน-1 [103,104] Heparanase ได้รับการพิจารณาว่ามีบทบาทสำคัญในกระบวนการเกิดการอักเสบและการเกิดพังผืดในกระบวนการต่างๆ ของโรค รวมถึง AKI และโปรตีนยูริกไตโรคต่างๆ ส่วนหนึ่งเป็นผลมาจากการปลดปล่อยกลุ่มของโกรทแฟคเตอร์และไซโตไคน์ซึ่งปกติจะจับกับ HS หลังจากการสลายตัวของมัน [105–107] ดังนั้น เฮปาราเนสมีบทบาทโดยตรงใน EMT ที่เหนี่ยวนำโดย FGF-2 ของเซลล์ในท่อผ่านการส่งสัญญาณซินเดแคน-1 ไฟโบรบลาสต์ที่เป็นสื่อกลาง (FGF)-2 [106] ในผู้รับการปลูกถ่ายไต ระดับเฮปาราเนสในปัสสาวะที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญนั้นสัมพันธ์กับทั้งโปรตีนในปัสสาวะและความผิดปกติของการรับสินบน [108] การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ heparanase ไม่เพียงแต่โดย endothelium ของหลอดเลือดเท่านั้น แต่โดยการแทรกซึมของ CD4 plus และ CD8 plus T เซลล์เช่นกันได้รับการเชื่อมโยงกับการปฏิเสธเซลล์แบบเฉียบพลันใน allografts หัวใจของหนู ในทำนองเดียวกัน ระดับเฮปารันซัลเฟตในพลาสมาที่สูงขึ้นได้รับการตรวจพบในผู้รับการปลูกถ่ายไตของมนุษย์ ก่อนที่จะมีการสร้างการวินิจฉัยการปฏิเสธการปลูกถ่ายไตโดยการตรวจชิ้นเนื้อ ดังนั้นจึงสนับสนุนบทบาทของเฮปารันซัลเฟตในฐานะตัวกำหนดระยะเริ่มต้นของการปฏิเสธเซลล์ [109]
การย้อมสีอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ของเนื้อเยื่อไตจากแบบจำลองหนูเมาส์ซึ่ง IRI ถูกเหนี่ยวนำโดยการหนีบหลอดเลือดแดงไตในระดับทวิภาคี แสดงให้เห็นหลักฐานของการควบคุมเฮปาราเนสที่ตำแหน่งไตทั้งสองข้างและบริเวณคั่นระหว่างหน้าของท่อไต 72 ชั่วโมงหลังการให้เลือดกลับคืนสู่สภาพเดิม [110] นอกจากนี้ ในหนูดัดแปรพันธุกรรมที่แสดงเฮปาราเนสมากเกินไปแต่ไม่พบในหนูป่า IRI กระตุ้นให้เกิดการควบคุมที่มีนัยสำคัญของเครื่องหมายของ EMT เช่น แอกตินของกล้ามเนื้อเรียบอัลฟ่า ( -SMA) และวิเมนติน [110] การรักษาด้วยตัวยับยั้ง heparanase ของทั้ง Wild type (WT) และเซลล์ท่อไตที่ปิดเสียง heparanase ที่ส่งไปยังภาวะขาดออกซิเจนและการเกิดออกซิเจนใหม่ ไม่ได้ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในการแสดงออกของ syndecan-1 อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อสร้างหลักฐานบางส่วนและโดยตรงเกี่ยวกับความเชื่อมโยงระหว่างการควบคุมเฮปาราเนสในการกำหนด IRI ดังต่อไปนี้ไตการปลูกถ่าย ผลิตภัณฑ์จากความแตกแยก และผลลัพธ์ทางคลินิก [110]
หลักฐานจากการทดลองชี้ให้เห็นว่าเฮปาราเนสมีตำแหน่งสำคัญในกระบวนการคัดเลือกและกระตุ้นมาโครฟาจเพื่อตอบสนองต่อ IRI และเฉพาะโปรไฟล์โพลาไรเซชันของมาโครฟาจ M1 [111] มาโครฟาจ M1 แสดงออกไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น IL-1b, IL-6 และ TNF- รวมทั้งกระตุ้นกลไกของ EMT ในเซลล์ท่อไต นอกจากนี้ เฮปาราเนสยังช่วยเพิ่มการแสดงออกของ TLR ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อ เซลล์บุผนังหลอดเลือด และเซลล์เม็ดเลือดขาวที่แทรกซึมเข้าไปในเซลล์เม็ดเลือดขาวระหว่าง IRI ของไต ซึ่งจะสร้างผลป้อนกลับเชิงบวกที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การตายของเซลล์ในท่อ การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน การปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะ และการปลูกถ่ายอวัยวะเรื้อรังในที่สุด โรคไต [111]. การยับยั้งเฮปาราเนสทั้ง ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง ทำให้วิถีการตอบสนองของมาโครฟาจ M1 ลดลงโดยไม่ส่งผลกระทบต่อมาโครฟาจ M2 หรือการแสดงออกของเครื่องหมาย M2 เช่น Arginase1 และมาโครฟาจ แมนโนส รีเซพเตอร์ (MR) เครื่องหมาย M2 เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบและการปรับภูมิคุ้มกันตลอดจนการส่งเสริมการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ สิ่งนี้จะส่งผลให้รูปแบบทางเนื้อเยื่อวิทยาและการทำงานของไตดีขึ้นตามที่ระบุโดยหลักฐานการทดลองจากหนูที่ได้รับ IRI [111]
ในทำนองเดียวกัน IRI ทำให้เกิดการแสดงออกของ heparanase มากเกินไปในระยะยาวโดยไตหลังจากการดูถูกครั้งแรกซึ่งเข้ากันได้กับการสร้างโรคไต allograft เรื้อรังในไตการปลูกถ่าย การวิเคราะห์การแสดงออกของยีนและการย้อมสีอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ของไตเนื้อเยื่อจากหนูที่ได้รับ IRI ของไตเพียงข้างเดียวเผยให้เห็นการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของเฮปาราเนสในโกลเมอรูไลและในเซลล์คั่นระหว่างหน้า แม้ 8 สัปดาห์หลังจากขั้นตอนการหนีบหลอดเลือดแดงไตข้างเดียว [112] สิ่งนี้สัมพันธ์ตามลำดับกับการสะสมคอลลาเจนที่เพิ่มขึ้น การควบคุม MMP-2 และ MMP-9 ที่เพิ่มขึ้น การแสดงออกของยีน TNF- IL-1b และ IL-6 ที่เพิ่มขึ้นเช่นกัน ให้เช่าและระดับ malondialdehyde ในพลาสมา ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน [112] ในทางกลับกัน การบริหาร Roneparstat ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง heparanase ได้ยกเลิกผลกระทบทั้งหมดข้างต้น
ข้อมูลการทดลองแสดงให้เห็นว่า IRI ในไตสัมพันธ์กับการแสดงออกที่ลดลงของ NOS บุผนังหลอดเลือด (eNOS) และพร้อมกันกับการเพิ่มขึ้นของ NOS ที่เหนี่ยวนำ (iNOS) และเอ็นโดเทลิน-1ที่แสดงออกโดย endothelium ของไตและเซลล์อักเสบ [113–116] ดูเหมือนว่าจะมีความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดระหว่างตัวกลางไกล่เกลี่ยของการเปลี่ยนแปลงของบุผนังหลอดเลือด เช่น เอ็นโดเทลิน-1และไนตริกออกไซด์ซินเทส (NOS) กับเฮปาราเนส ดังนั้น eNOS จึงดูเหมือนจะป้องกันการชักนำเฮปาราเนสในรูปแบบของโปรตีนยูริกไตโรคในขณะที่การยับยั้งเฮปาราเนสทำให้ NOS เหนี่ยวนำ (iNOS) และเอ็นโดเทลิน-1ผลิตโดย endothelium ของไตในการตั้งค่าของ IRI [113,114]
ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ hyaluronan เป็น glycosaminoglycan ที่แพร่หลายไม่เพียง แต่เกี่ยวกับเมทริกซ์นอกเซลล์เท่านั้น แต่ยังรวมถึง glycocalyx ที่บุผนังหลอดเลือดด้วย แม้ว่าจะมีสัดส่วนน้อยกว่า 20 เปอร์เซ็นต์ของเนื้อหา glycosaminoglycan Hyaluronan มีส่วนสำคัญต่อความหนาของไกลโคคาไลซ์ endothelial และการรักษาโครงสร้าง มันควบคุมการส่งสัญญาณทางกลไปยังเซลล์บุผนังหลอดเลือดผ่านการผลิต NO แบบเพื่อนกลาง เช่นเดียวกับการซึมผ่านของเยื่อบุผนังหลอดเลือดไปยังเซลล์เม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือด [117–119]
แบบจำลองสัตว์ของ IRI ของไตอย่างรุนแรงถึงตัวเดียวไตดังนั้นการจำลองสภาพของการปลูกถ่าย allograft ของไตจึงบ่งชี้ถึงการเหนี่ยวนำแบบ biphasic ของ hyaluronan synthases 1 และ 2 ตามลำดับในเนื้อเยื่อไตซึ่งแสดงออกโดยการเพิ่มขึ้นของการสะสม hyaluronan ที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูงตามมาด้วยการสะสมผลิตภัณฑ์ hyaluronan ที่มีขนาดต่ำกว่า ]. ชิ้นส่วนของไฮยาลูโรแนนที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำดูเหมือนจะมีส่วนเกี่ยวข้องในน้ำตกที่มีการอักเสบผ่านการกระตุ้นของรีเซพเตอร์ที่คล้ายค่าโทร-4 (TLR4) และ -2 (TLR2) รวมทั้งในการกำเนิดของการเกิดพังผืดของไต [32,120] ชิ้นส่วนของ hyaluronan ที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำหลังจากการมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ CD44 hyaluronan ทำให้เกิดการสร้างเส้นใยแอกตินในเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการหยุดชะงักของสิ่งกีดขวางบุผนังหลอดเลือด ซึ่งมีลักษณะเฉพาะด้วยการพองตัวของเส้นเลือดฝอย mesangiolysis และการสูญเสียของเยื่อบุผนังหลอดเลือด [117,121,122]
การหยุดทำงานของเอนไซม์สังเคราะห์ hyaluronan, hyaluronan synthase 2 ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดของหนูเมาส์ทำให้สูญเสียโครงสร้างไกลโคคาไลซ์มากกว่าร้อยละ 50 เมื่อเทียบกับหนูทดลอง ตามการประเมินโดยความครอบคลุมของเฟอร์ริตินประจุบวก แม้ว่าองค์ประกอบที่เหลือของไกลโคคาลิกซ์จะไม่ได้รับผลกระทบ [57] .
อันตรกิริยาของไฮยาลูโรแนนกับรีเซพเตอร์ CD44 มีส่วนเกี่ยวข้องในพยาธิสรีรวิทยาของ IRI กับการกระตุ้นการจัดหามาโครฟาจโดยการกระตุ้นการแสดงออกของโปรตีน monocyte chemoattractant-1 (MCP-1) โดยเซลล์ท่อไตเช่นเดียวกับผ่าน ส่งเสริมการเกิดพังผืดของไตผ่านปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง (TGF) - วิถี [122–124] ในแบบจำลองหนูของ IRI พบว่ามีการควบคุมการแสดงออกของ hyaluronan synthase 2 นอกมดลูกอย่างมีนัยสำคัญโดยเยื่อหุ้มสมองของไตร่วมกับการสะสมของ hyaluronan ในคอร์เทกซ์มากถึงสิบเท่าของปริมาณปกติ [125]
แม้ว่า CD44 จะแสดงออกมาเพียงเล็กน้อยในเนื้อเยื่อไตภายใต้สภาวะปกติ แต่ก็มีการควบคุมที่ชัดเจนและรวดเร็วในเซลล์เม็ดเลือดขาวที่แทรกซึม เช่นเดียวกับเซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยและเยื่อบุผิวท่อไตใน postischemicไต[126–129]. หลักฐานการทดลองที่มีอยู่บ่งชี้ว่าการยึดเกาะและการย้ายถิ่นของนิวโทรฟิลในการตั้งค่าของ IRI นั้นเป็นสื่อกลางโดยการทำงานร่วมกันของมอยอิตีไฮยาลูโรแนนที่จับกับเมมเบรนซึ่งแสดงออกโดยนิวโทรฟิลกับเดอโนโวที่แสดง CD44 บนเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไต [126]
ควรสังเกตว่ามีการแสดงออกที่ชัดเจนอย่างต่อเนื่องของ CD44 โดยเซลล์บุผนังหลอดเลือดของ allograft ของไตทั้งภายใต้สภาวะปกติและการปฏิเสธแบบเฉียบพลันซึ่งไม่ปรากฏชัดในภาษาพื้นเมืองไต[130]. การขาด hyaluronidases เอ็นไซม์ที่รับผิดชอบในการย่อยสลายของ hyaluronan ทำให้เกิดความเสียหายต่อไตมากขึ้นใน postischemicไต[131]. การยับยั้งทางเภสัชวิทยาของการสังเคราะห์ hyaluronan ในการตั้งค่าของ IRI นั้นสัมพันธ์กับการลดลงของเนื้อหาของ hyaluronan และการแสดงออกของ CD44 ในเนื้อเยื่อไต เช่นเดียวกับการแทรกซึมของการอักเสบในไตหลังขาดเลือด ซึ่งแปลว่าการทำงานของไตดีขึ้น [132]. ในทำนองเดียวกัน การไม่มี CD44 หรือการยับยั้งทางเภสัชวิทยาส่งผลให้การไหลเข้าของนิวโทรฟิลลดลง ทำให้อาการบาดเจ็บที่ไตลดลงและรักษาการทำงานของไตไว้ตาม IRI [126]
มอยอิตีของไฮยาลูโรแนนในไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดยังจับกับ Agiopoetin 1 อย่างจำเพาะผ่านการพับเหมือนเลคติน ซึ่งเป็นส่วนเชื่อมโยงซึ่งเป็นข้อกำหนดเบื้องต้นสำหรับ Angiopoietin 1 ซึ่งจับกับเยื่อบุผนังหลอดเลือดไตผ่านทางตัวรับ Tie2 [57] Angiopoietin 1 เป็นปัจจัยสร้างเส้นเลือดใหม่ซึ่งหลั่งมาจากเซลล์จำนวนมาก รวมถึงเซลล์บุผนังหลอดเลือด เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด และเซลล์มีเซนไคม์ ซึ่งมีคุณสมบัติต้านการอักเสบและต้านมะเร็ง หลังจาก IRI การแสดงออกของ Angiopoetin1 ของไตจะเริ่มเพิ่มขึ้นหลังจาก 7 วันและคงอยู่อย่างน้อย 14 วันหลังจาก IRI ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทในการเกิด neo-angiogenesis ของกระบวนการซ่อมแซม [133] แบบจำลองการทดลองของ IRI ของไตบ่งชี้ว่า Angiopoietin-1 ส่งเสริมการระดมและการจัดหาเซลล์ต้นกำเนิดบุผนังหลอดเลือดในไตจึงลดทอนผลกระทบของ IRI [134] นอกจากนี้ การบริหารให้ COMP-Ang1 ซึ่งเป็นตัวแปรทางวิศวกรรมของ angiopoietin-1 ในหนูเมาส์ที่มี IRI ของไตลดการแทรกซึมของนิวโทรฟิลและมาโครฟาจในไต, การกระจายเนื้อเยื่อของไตที่เก็บรักษาไว้, และการซึมผ่านของหลอดเลือดขนาดเล็ก เช่นเดียวกับการเกิดพังผืดคั่นระหว่างหน้าลดลง [135]
5.3. Novel Insights: Sphingosine-1-การส่งสัญญาณฟอสเฟตใน IRI และ Endothelial Glycocalyx
สฟิงโกซีน 1-ฟอสเฟต (S1P) เป็นสฟิงโกลิปิดที่มีบทบาททางสรีรวิทยามากมาย โดยอาศัยการโต้ตอบกับตัวรับ G-protein coupled รีเซพเตอร์ทั้ง 5 ชนิด (S1PR1-S1PR5) ซึ่งมีการกระจายอย่างต่างกันเฉพาะ เนื้อเยื่อ [136] S1P ทำหน้าที่เป็นทั้งกระบวนการควบคุมสารภายในเซลล์ เช่น การเพิ่มจำนวนเซลล์และการตายของเซลล์ เช่นเดียวกับสารออโตไครน์และพาราไครน์ ตัวพาหลักของ S1P ในพลาสมาคือโมเลกุล HDL ในการตั้งค่าของ IRI S1P ถูกปลดปล่อยโดยเซลล์ต่างๆ รวมถึงเกล็ดเลือด เซลล์บุผนังหลอดเลือด และเม็ดเลือดขาว ซึ่งมันจะปรับการซึมผ่านของเยื่อบุผนังหลอดเลือดและการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันผ่านวิถีการส่งสัญญาณ S1PR [15,136,137] S1P เองและตัวเร่งปฏิกิริยา S1P มีบทบาทในการป้องกันในรูปแบบ IRI ต่างๆ รวมถึง IRI ของกล้ามเนื้อหัวใจ ปอด และตับ [138–140] S1P ออกฤทธิ์ในการป้องกันไตอักเสบจากเยื่อหุ้มปอดในไตIRI โดยการควบคุมการไหลเวียนโลหิตของบุผนังหลอดเลือด การปกป้องเซลล์เยื่อบุผิวท่อจากการตายของเซลล์ และเหนือสิ่งอื่นใดการปรับภูมิคุ้มกัน [141–143] มีการแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ S1PR ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไต สูงสุด 3 ชั่วโมงหลังจาก IRI [144]
ในการตั้งค่าของ AKI ขาดเลือด หนูที่มีการลบเยื่อบุผนังหลอดเลือด S1P1R แสดงการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบเช่น ICAM-1, MCP-1 และ TNF- การซึมผ่านของหลอดเลือดบกพร่องและรุนแรงขึ้น รูปแบบของเนื้อร้ายท่อไตและการตายของเซลล์เมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่มีการแสดงออกของ S1P ปกติ [145,146] ได้รับการแนะนำว่าบทบาทการป้องกันที่บุผนังหลอดเลือด S1P1R ใช้กับ AKI ขาดเลือดอย่างน้อยก็มีการไกล่เกลี่ยบางส่วนโดยการควบคุมการแสดงออกของโปรตีนช็อกความร้อน (HSP) 27 ซึ่งเป็นที่รู้จักกันดีสำหรับหน้าที่ของ cytoprotective [145,146]
มีหลักฐานมากมายที่สนับสนุนบทบาทในการป้องกัน S1P ของไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดและการบำรุงรักษาการซึมผ่านของเยื่อบุผนังหลอดเลือดในเวลาต่อมา รวมทั้งส่งเสริมการฟื้นตัวของไกลโคคาไลซ์หลังจากได้รับบาดเจ็บ [147,148] ในรูปแบบการเพาะเลี้ยงเซลล์ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดแผ่นไขมันของหนู ไม่เพียงแต่ผลของการป้องกันของโปรตีนในพลาสมาต่อความเสถียรทางโครงสร้างของไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดได้รับการยืนยันแล้ว แต่ยังแสดงให้เห็นด้วยว่าแท้จริงแล้วผลกระทบนี้เป็นสื่อกลางโดยปฏิสัมพันธ์ S1P ที่จับกับโปรตีนในพลาสมา ด้วยตัวรับ S1P1 [147] ดังนั้น การกระตุ้นและฟอสโฟรีเลชันของตัวรับ S1P1 โดย S1P ยับยั้งการออกฤทธิ์ของ MMP-9 และ MMP-13 ที่อาจเป็นไปได้ผ่านทางเส้นทางที่ขึ้นกับ Rac-1- ผลที่ตามมาของ syndecan-1 ectodomain ที่แสดงออกโดย chondroitin sulfate และ heparin sulfate ถูกระงับ [147]
ควรสังเกตว่าแม้ในกรณีที่ไม่มีโปรตีนพาหะ S1P การบริหาร S1P จากภายนอกก็ดูเหมือนจะป้องกันไกลโคคาลิกซ์จากการหลั่ง [147] นอกจากนี้ หลักฐานจากการศึกษาการเพาะเลี้ยงเซลล์บ่งชี้ว่า S1P กระตุ้นการสังเคราะห์ไกลโคคาลิกผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณที่ขึ้นกับไคเนส (PI3K) ของฟอสฟาติดิลลิโนซิทอล และด้วยเหตุนี้จึงส่งเสริมการฟื้นตัวหลังจากได้รับบาดเจ็บ แกนส่งสัญญาณ PI3K-Akt ถูกเหนี่ยวนำโดยตัวกลางหลายตัวในเซลล์บุผนังหลอดเลือด รวมทั้ง VEGF และ S1P และเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการควบคุมการทำงานของ eNOS เช่นเดียวกับการอยู่รอดและการย้ายถิ่นของเซลล์บุผนังหลอดเลือด [149,150] การทดลองในหลอดทดลองของการเสื่อมสภาพของไกลโคคาลิกซ์ได้แสดงให้เห็นว่าการบริหารให้เฮปารินซัลเฟตจากภายนอกร่วมกับ S1P ช่วยฟื้นฟูทั้งโครงสร้างไกลโคคาไลซ์และรอยต่อระหว่างเซลล์บุผนังหลอดเลือด [151]
การเพิ่ม S1P เข้าไปในหลอดเลือดที่สร้างโดยเนื้อเยื่อที่ทำหน้าที่สร้างโดยเซลล์บุผนังหลอดเลือดของมนุษย์และเซลล์ต้นกำเนิดจากสายสะดือที่ได้รับเลือดจากสายสะดือของมนุษย์บนเส้นสายสะดือของมนุษย์ที่แยกเซลล์ออกแล้ว ส่งผลให้การแสดงออกของซินเดแคน 1 ดีขึ้นในเซลล์บุผนังหลอดเลือดของมนุษย์ซึ่งมีเกล็ดเลือดลดลงด้วย ยึดติดกับ endothelium [152] ในทำนองเดียวกัน เซลล์บุผนังหลอดเลือดจากสายสะดือของมนุษย์ที่สัมผัสกับสภาวะช็อกแสดงให้เห็นการหลั่งของซินเดแคน-1และกรดไฮยาลูโรนิกที่เพิ่มขึ้น ซึ่งลดลงหลังจากให้พลาสมาที่เสริมด้วย S1P [153]
กระนั้น ความเชื่อมโยงระหว่างการส่งสัญญาณ S1P และสถานะไกลโคคาไลซ์ระหว่าง IRI นั้นอาศัยข้อมูลการทดลองเป็นหลัก ซึ่งบางครั้งก็เป็นที่ถกเถียงกัน ดังนั้น หลักฐานล่าสุดจากแบบจำลอง IRI ของหัวใจในหนูแสดงให้เห็นว่าแม้ว่า IRI จะเพิ่มการหลั่งของ syndecan-1 ในน้ำเสียของหลอดเลือดหัวใจอย่างไม่ต้องสงสัย การรักษาด้วย S1P ก่อนการพัฒนาของภาวะขาดเลือดขาดเลือดไม่มีผลต่อซินเดแคน-1 ปล่อย [154] ยังคง ผู้เขียนของการศึกษาแนะนำว่าความเข้มข้นและระยะเวลาของการบริหาร S1P อาจส่งผลต่อผลลัพธ์ดังกล่าว
6. บทสรุป
glycocalyx บุผนังหลอดเลือดเป็นสภาพแวดล้อมจุลภาคที่มีลักษณะเฉพาะ และความสมบูรณ์ของสารนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำงานของอวัยวะ ความคืบหน้าอย่างต่อเนื่องในการทำความเข้าใจผลกระทบที่ซับซ้อนของ IRI ต่อ glycocalyx ที่บุผนังหลอดเลือดทำให้เกิดยุคใหม่ของการวิจัยในด้านการปลูกถ่ายอวัยวะ แม้ว่าความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีล่าสุดจะทำให้เห็นภาพของไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดและการวิเคราะห์ที่ซับซ้อนของส่วนประกอบต่างๆ ที่เป็นไปได้ หลักฐานที่มีอยู่ในปัจจุบันอาศัยข้อมูลการทดลองเป็นส่วนใหญ่ และไม่สามารถสรุปผลที่ตรงไปตรงมาได้เสมอไป การศึกษาทางคลินิกเพื่อประเมินค่าการวินิจฉัยและการพยากรณ์โรคของเครื่องหมายของความเสียหายของไกลโคคาไลซ์ endothelial ทั้งในระบบไหลเวียนรอบข้างหรือในไตการตรวจชิ้นเนื้อ allograft มีความสำคัญสูงสุดในอนาคต นอกจากนี้ การวิจัยในอนาคตจะต้องให้ความกระจ่างเกี่ยวกับวิถีทางพยาธิสรีรวิทยาที่เกี่ยวพันกันซึ่งเป็นพื้นฐานของการเปลี่ยนแปลงของไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดในสภาวะของไตการปลูกถ่ายซึ่งจะมีความสำคัญต่อการสำรวจเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้
ผลงานของผู้เขียน:โฆษณา การทบทวนวรรณกรรม การเขียน—การเตรียมร่างต้นฉบับ ทบทวน แก้ไขต้นฉบับสุดท้าย VL, การออกแบบงาน, ทบทวนวรรณกรรม, ทบทวน, แก้ไขต้นฉบับสุดท้าย VK ทบทวนวรรณกรรม การเขียน—การเตรียมร่างต้นฉบับ ซีพี ทบทวนวรรณกรรม การเขียน—ทบทวน แก้ไขต้นฉบับสุดท้าย MM, Conception of the work—ควบคุม ตรวจสอบ แก้ไขต้นฉบับสุดท้าย. ED, Conception และการออกแบบงาน –Supervision—Review, edit the final manuscript. ผู้เขียนทุกคนได้อนุมัติต้นฉบับฉบับที่ส่งมา
เงินทุน:การตรวจสอบนี้ไม่ได้รับเงินทุนภายนอก
ผลประโยชน์ทับซ้อน:ผู้เขียนประกาศไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์
Referเอนเซส
1. ชนูเอล พี.; ลอเรนซ์, ดี.; เทรด, ม.; Van Der Woude, FJ ผลกระทบของการปลูกถ่ายซากศพของไตต่อการรอดชีวิตในภาวะไตวายระยะสุดท้าย: หลักฐานสำหรับความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตที่ลดลงเมื่อเทียบกับการฟอกไตระหว่างการติดตามผลระยะยาว แยม. ซ. เนฟรอล 1998, 9, 2135.
2. ไมเออร์-ครีสเชอ ฮู; สโคลด์ เจดี; ศรีนิวาส, TR; รีด, ก.; แคปแลน, บี.ไตการปลูกถ่ายหยุดความก้าวหน้าของโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย เป็น. เจ. การปลูกถ่าย. 2547, 4, 1662–1668.
3. ไมเออร์-ครีสเชอ ฮู; สโคลด์ เจดี; ศรีนิวาส, TR; Kaplan, B. ขาดการปรับปรุงในการอยู่รอด allograft ของไตแม้ว่าอัตราการปฏิเสธเฉียบพลันจะลดลงอย่างเห็นได้ชัดในยุคล่าสุด เป็น. เจ. การปลูกถ่าย. 2547, 4, 378–383.
4. ฮาร์ต A.; สมิธ เจเอ็ม; Skeans, แมสซาชูเซตส์; กุสตาฟสัน, เอสเค; วิลค์ AR; โรบินสัน, ก.; เวนไรท์ เจแอล; เฮย์เนส CR; สไนเดอร์ เจเจ; Kasiske, BL; และคณะ รายงานข้อมูลประจำปี OPTN/SRTR 2016:ไต. เป็น. เจ. การปลูกถ่าย. 2018, 18 (Suppl. 1), 18–113.
5. Humar, A.; ดูแรนด์, บี.; จิลลิงแฮม, เค.; เพย์น, WD; ซัทเทอร์แลนด์ เดลาแวร์; Matas, AJ Living ผู้บริจาคที่ไม่เกี่ยวข้องในไตการปลูกถ่าย: ผลลัพธ์ระยะยาวที่ดีกว่าผู้บริจาคที่เกี่ยวข้องกับชีวิตที่ไม่ใช่ HLA? การปลูกถ่าย 2000, 69, 1942–1945
6. เรดฟิลด์, RR; สกาลี เจอาร์; เซนส์, ทีเจ; แมนเดลบรอต, ดา; เลเวอร์สัน, จี.; คอฟแมน DB; Djamali, A. โหมดของการแพ้และอิทธิพลต่อผลลัพธ์ allograft ในความไวสูงไตผู้รับการปลูกถ่าย เนฟรอล โทร. การปลูกถ่าย 2016, 31, 1746–1753.
7. ทุลลิอุส เอสจี; โฟล์ค, เอชดี; Neuhaus, P. การปลูกถ่ายอวัยวะจากผู้บริจาคส่วนเพิ่ม การปลูกถ่าย 2001, 72, 1341–1349.
8. Giral, ม.; Foucher, Y.; คาราม, จี.; Labrune, Y.; เคสเลอร์, ม.; Hurault de Ligny, บี.; Büchler, ม.; เบย์ล, เอฟ.; เมเยอร์, ค.; Trehet, น.ไตและความเข้ากันไม่ได้ของน้ำหนักผู้รับช่วยลดการอยู่รอดของการรับสินบนในระยะยาว แยม. ซ. เนฟรอล 2010, 21, 1022–1029.
9. บัตเลอร์ เจเอ; ร็อดเดอริก, พี.; มัลลี, ม.; เมสัน เจซี; Peveler ความถี่ RC และผลกระทบของการไม่ยึดติดกับยากดภูมิคุ้มกันหลังการปลูกถ่ายไต: การทบทวนอย่างเป็นระบบ การปลูกถ่าย 2004, 77, 769–776
10. โรคเรื้อน KC; Cizman, B.; Joffe, ม.; Feldman, HI ความดันโลหิตสูงหลอดเลือดแดงและการอยู่รอดของ allograft ของไต จามา. 2000, 283, 633–638.
11. ลู CY; เพนฟิลด์ เจจี; คีลาร์, มล.; วาซเกซ, แมสซาชูเซตส์; Jeyarajah, DR สมมติฐาน: การปฏิเสธ allograft ของไตเกิดขึ้นจากการตอบสนองต่อการบาดเจ็บที่คงอยู่ในระหว่างกระบวนการปลูกถ่ายหรือไม่?ไตอินเตอร์ 2542, 55, 2157–2168.
12. สัต, TC; แวนเดน Akker, EK; IJzermans, JNM; ดอร์, FJMF; de Bruin, RWF ปรับปรุงผลลัพธ์ของไตการปลูกถ่ายโดยการแก้ไขอาการบาดเจ็บที่ไตขาดเลือด - กลับ: หายไปในการแปล? เจ. ทรานส์ เมดิ. 2016, 14, 20.
13. Ponticelli, C. Ischaemia-reperfusion trauma: ตัวเอกหลักในไตการปลูกถ่าย เนฟรอล โทร. การปลูกถ่าย 2014, 29, 1134–1140.
14. ซัลวาดอร์, ม.; รอสโซ่, จี.; Bertoni, E. อัปเดตเกี่ยวกับการบาดเจ็บของการขาดเลือดขาดเลือดในไตการปลูกถ่าย: การเกิดโรคและการรักษา การปลูกถ่ายโลกเจ. 2015, 5, 52–67.
15. สมิธ เอสเอฟ; ฮอสกู๊ด, SA; Nicholson, ML Ischemia-reperfusion บาดเจ็บในการปลูกถ่ายไต: 3 เส้นทางการส่งสัญญาณที่สำคัญในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตอินเตอร์ 2019, 95, 50–56.
16. เดน เอ็มเจซี; ฟาน เดน เบิร์ก, บีเอ็ม; ลี ดีเอช.; โบเอลส์, เอ็มจีเอส; Tiemeier, GS; อับรามุท เอ็มซี; ฟาน Zonneveld เอเจ; van der Vlag, เจ.; Vink, H.; Rabelink, TJ มุมมองจุลทรรศน์บนไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือดของไต เป็น. เจ. Physiol ไต Physiol. 2015, 308, F956–F966.
17. กาโก้, เค.; คาโต้, ม.; มัตสึโอกะ ต.; Mustapha, A. อาการซึมเศร้าของกิจกรรม Na plus -K plus -ATPase ที่จับกับเมมเบรนซึ่งเกิดจากอนุมูลอิสระและโดยการขาดเลือดของไต. เป็น. เจ. ฟิสิออล. 1988, 254, C330–C337.
18. Kajiwara, I.; คาวามูระ, K.; ฮิรัตสึกะ, วาย.; Takebayashi, S. อิทธิพลของสารกำจัดอนุมูลอิสระที่ปราศจากออกซิเจนต่อการลดลงของกิจกรรม Na( บวก )-K( บวก )-ATPase ที่จับกับเมมเบรนซึ่งเกิดจากการบาดเจ็บของการขาดเลือด/การกลับเป็นเลือดในสุนัขไต. นีฟรอน, 72, 637–643.
19. ยามาชิตะ เจ.; Kita, S.; อิวาโมโตะ ต.; โอกาตะ, ม.; ทาคาโอกะ, ม.; ทาซาว่า, น.; นิชิกาวะ, ม.; วากิโมโตะ, K.; ชิเกะคาวะ, ม.; โคมุโระ ฉัน.; และคณะ การลดทอนของการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจากการขาดเลือดขาดเลือด/การกลับเป็นเลือดในหนูที่ขาด Na plus /Ca2 plus exchanger Pharmacol ประสบการณ์ เธอ. 2546, 304, 284–293.
20. แม่ป่า, ซีเจ; อับอาย BD; แวนทำไม SK; จอห์นสัน ซีพี; Nilakantan, V. อะพอพโทซิสที่อาศัยสารออกซิแดนท์ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อใกล้เคียงหลังจากการพร่อง ATP และการกู้คืน ฟรี Radic ไบโอล. เมดิ. 2551, 44, 518–526.
