The Embrace Hydrogel Embolic System: การประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพในแบบจำลองไตกระต่าย

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:ali.ma@wecistanche.com

Suvranu Ganguli, MD, FSIR, Raymond Lareau, MS, Tim Jarrett, BA และ Michael C. Soulen, MD, FSIR

บทคัดย่อ

วัตถุประสงค์: เพื่อประเมิน embolic ของเหลวที่มีน้ำเป็นส่วนประกอบใหม่ (โอบกอด Hydrogel Embolic System, [HES]) ที่ได้รับการพัฒนาเพื่อทำให้เนื้องอก hypervascular มีลักษณะเป็นลิ่มโดยเติมเตียงหลอดเลือดของเนื้องอกและทำให้แข็งตัวเป็นไฮโดรเจล เฮส(โอบกอด Hydrogel Embolic System) ได้รับการประเมินเพื่อความปลอดภัยของ embolization และประสิทธิภาพที่สัมพันธ์กับ microspheres ในกระต่ายพรีคลินิกไตแบบอย่าง.

วัสดุและวิธีการ: ใช้แบบจำลองการอุดตันของไตในกระต่ายขาวนิวซีแลนด์ กระต่ายยี่สิบสี่ตัวได้รับการอุดตันของไตข้างเดียวผ่านทางหลอดเลือดแดงไตหลักด้วย HES อย่างใดอย่างหนึ่ง(โอบกอด Hydrogel Embolic System)หรือไมโครสเฟียร์ 40-μm กระต่าย 22 ตัวรอดจากขั้นตอนนี้และได้รับการตรวจสอบเป็นเวลา 2, 12, 17.5 หรือ 26 สัปดาห์ก่อนการสังเวย กระต่ายทุกตัวได้รับการตรวจหลอดเลือดหัวใจซ้ำก่อนทำการชันสูตรพลิกศพ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)ได้รับการประเมินสำหรับ embolization ที่ไม่ใช่เป้าหมาย ความปลอดภัย และประสิทธิผลของ embolization ตามที่วัดโดย recanalization และความมีชีวิตของเนื้อเยื่อ embolized

ผลลัพธ์: พบว่าวัสดุ embolization ทั้งสองมีความปลอดภัย โดยมีเนื้อร้ายเนื้อเยื่อเป้าหมายและไม่มี embolization ที่ไม่ใช่เป้าหมาย prenecropsy angiograms พบ recanalization ของหลอดเลือดใน {{0}}/14 (0 เปอร์เซ็นต์) HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)-embolizedไตและใน 3/8 (38 เปอร์เซ็นต์) microsphere-embolizedไต(ป¼ .036). ทำงานได้ไตพบเนื้อเยื่อใน 2/14 (14 เปอร์เซ็นต์)ไตประดับด้วยHES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)และ 5/8 (63 เปอร์เซ็นต์ )ไตเคลือบด้วยไมโครสเฟียร์ (P ¼ .052) ไตทั้งหมดที่มีไมโครสเฟียร์ซึ่งแสดงให้เห็นการสร้างช่องหลอดเลือดใหม่มีเนื้อเยื่อที่ทำงานได้ในส่วนเนื้อเยื่อวิทยา HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)พบในภาชนะที่มีขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 10 ไมโครเมตรในการวิเคราะห์ทางเนื้อเยื่อ

บทสรุป: HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)ให้เส้นเลือดอุดตันที่เตียงหลอดเลือดที่ลึกและทนทาน ซึ่งส่งผลให้มีการสร้างช่องใหม่น้อยลง และโดยเฉลี่ยแล้ว เนื้อเยื่อเป้าหมายทำงานได้น้อยลงเมื่อเปรียบเทียบกับไมโครสเฟียร์ 40-μm ไม่มีการระบุผลกระทบต่อระบบหรือการสร้างเส้นเลือดอุดตันของเนื้อเยื่อเป้าหมาย

Click to cistanche แป้งประโยชน์ต่อสุขภาพสำหรับโรคไต

การแนะนำ

เส้นเลือดอุดตันที่มีส่วนผสมของของเหลวที่มีจำหน่ายในท้องตลาดในปัจจุบันถูกจำกัดโดยการไม่สามารถให้ embolization ที่สม่ำเสมอและควบคุมได้เนื่องจากความท้าทายในเทคนิคการจัดส่ง ผลิตภัณฑ์ embolic ที่เป็นของเหลวที่เหมาะสมที่สุดควรใช้งานง่าย มีการเจาะลึกที่ทำซ้ำได้และควบคุมได้สำหรับการใช้เนื้องอกและอวัยวะต่างๆ ปลอดภัยจากการ embolization ที่ไม่เป็นเป้าหมาย และเข้ากันได้กับสารต้านทางน้ำ ยา และสายสวนขนาดเล็กที่มีจำหน่ายในท้องตลาด

The Embraceระบบไฮโดรเจล Embolic(HES; Instylla, Bedford, Massachusetts) ซึ่งไม่มีขายในเชิงพาณิชย์ ณ เวลาที่ตีพิมพ์นี้ เป็นไฮโดรเจลที่ชอบน้ำที่เข้ากันได้ทางชีวภาพ ซึ่งออกแบบมาเพื่อให้ embolization ที่ควบคุม ปลอดภัย และกำหนดเป้าหมาย(1) ในขณะที่HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)กำลังได้รับการพัฒนาสำหรับการแพร่กระจาย embolization ของเนื้องอก hypervascular การปรับอัตราการคลอดช่วยให้สามารถ embolization ใกล้เคียงที่เป็นเป้าหมายในการตั้งค่าการควบคุมการตกเลือด HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)ถูกก่อรูปจากสารตั้งต้นของพอลิเอทิลีนไกลคอลที่ทำหน้าที่ได้และตัวริเริ่มที่ทำปฏิกิริยาในตัวเองอย่างรวดเร็วเพื่อก่อรูปไฮโดรเจลในแหล่งกำเนิด HES . ที่ฉีด(โอบกอด Hydrogel Embolic System)สารตั้งต้นได้รับการออกแบบให้ไวต่อการเจือจาง ซึ่งลดการก่อรูปของเส้นเลือดอุดตันของไฮโดรเจลเมื่อถูกเปลี่ยนทิศทางไปเป็นทางแยกที่มีการไหลสูงหรือด้วยการไหลย้อน ดังนั้นการจำกัด embolization ที่ไม่ใช่เป้าหมาย รายงานนี้อธิบายการใช้งานพรีคลินิกของ HES และการประเมินภายหลังของการ embolization ที่ไม่ใช่เป้าหมาย ประสิทธิภาพ embolization และความทนทาน embolization ที่สัมพันธ์กับ microspheres ที่มีจำหน่ายในท้องตลาดในกระต่ายไตแบบอย่าง. ไมโครสเฟียร์ได้รับเลือกให้เป็นตัวแทนควบคุมเนื่องจากการศึกษานี้มุ่งเน้นไปที่การสร้างเส้นเลือดอุดตันที่อ่อนโยนและการควบคุมไม่ให้เลือดออก

วัสดุและวิธีการ

ของเหลวที่ใช้น้ำเป็นส่วนประกอบหลัก

โพลิเอทิลีนไกลคอลที่เป็นของเหลว embolic HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)ประกอบด้วยสารตั้งต้นของเหลวความหนืดต่ำ 2 ชนิด (พอลิเมอร์และตัวเริ่มต้น) ซึ่งเมื่อผสมเข้าด้วยกันในกระแสเลือด จะแข็งตัวเป็นก้อนไฮโดรเจลที่อ่อนนุ่ม ก่อนใช้งาน สารตั้งต้นเหล่านี้จะถูกผสมกับ contrast media ที่มีไอโอดีนที่มีจำหน่ายในท้องตลาดสำหรับกัมมันตภาพรังสี เมื่อฉีดพร้อมกัน สารตั้งต้นจะไหลลึกเข้าไปในเบดของหลอดเลือดในบริเวณที่พวกมันผสมกัน ทำให้โมเลกุลโพลีเอทิลีนไกลคอลเชื่อมขวางและก่อตัวเป็นไฮโดรเจลแบบน้ำที่นุ่มและดูดซับได้ของหลอดเลือดส่วนปลาย ไฮโดรเจลไม่มีตัวทำละลาย ปฏิกิริยาไม่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิที่วัดได้ และการอุดตันของหลอดเลือดที่เป็นผลลัพธ์นั้นรวดเร็วและไม่มีการจับตัวเป็นก้อน ในช่วงเวลาประมาณ 6 เดือน ไฮโดรเจล embolic จะกลายเป็นของเหลวผ่านการไฮโดรไลซิส และผลิตภัณฑ์ไฮโดรไลซิสจะถูกดูดซับและขจัดออกผ่านการกรองของไต

HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)ถูกส่งผ่านทางสายสวนขนาดเล็กที่สอดเข้าไปภายในไมโครสายสวนอีกตัวเพื่อสร้างระบบลูเมนคู่ สายสวนด้านนอกอาจเป็นไมโครสายสวนที่มีจำหน่ายทั่วไปซึ่งมีเส้นผ่านศูนย์กลางภายในมากกว่าหรือเท่ากับ 0.027 นิ้ว ในขณะที่สายสวนชั้นในคือไมโครคาเธเตอร์ขนาด 1.7-F (Instyle) ตามการนำทางของสายสวนชั้นนอกไปยังไซต์เป้าหมายผ่านสายนำที่มีจำหน่ายทั่วไป สายนำจะถูกลบออกและแทนที่ด้วยสายสวนขนาดเล็กภายใน 1.7-F ซึ่งอยู่ในตำแหน่งที่มีส่วนปลายอยู่เหนือปลายสายสวนด้านนอก ลูเมนสารตั้งต้น 2 ลูเมนถูกลงสีพื้นด้วยสารตั้งต้น และเข็มฉีดยาสารตั้งต้น 2 อันถูกวางในที่ใส่เข็มฉีดยาคู่ เพื่อให้แน่ใจว่าการฉีดสารตั้งต้นพร้อมกัน (รูปที่ 1) การกำหนดค่าสายสวนโคแอกเซียลนี้ช่วยให้แน่ใจว่าสารตั้งต้นไม่ผสมก่อนเข้าสู่กระแสเลือด จึงป้องกันการเสียบสายสวน

หุ่นจำลองไตกระต่าย

การศึกษานี้ดำเนินการโดยได้รับอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ของสถาบันในสมาคมอิสระเพื่อการประเมินและการรับรองห้องปฏิบัติการดูแลสัตว์ในห้องปฏิบัติการที่ได้รับการรับรองระดับสากลซึ่งสอดคล้องกับกฎระเบียบทั้งหมดที่ควบคุมการดูแลและการใช้สัตว์ทดลอง การตอบสนองของหลอดเลือดเรื้อรังสามารถประเมินได้ในระบบทั้งหมดของร่างกายเท่านั้น และแบบจำลองการอุดตันของหลอดเลือดแดงไตในกระต่ายเป็นแบบจำลองที่สร้างขึ้นเพื่อจำลองการสร้างเส้นเลือดอุดตันของเนื้องอกในหลอดเลือดสูง (2) กระต่ายขาวนิวซีแลนด์ 24 ตัวเข้ารับการผ่าตัดไตข้างเดียวในวันที่ 0 ขนาดการศึกษาได้รับการคัดเลือกเพื่อสร้างสมดุลในการใช้สัตว์อย่างมีความรับผิดชอบ กับการประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพในร่างกายที่เพียงพอ ในระหว่างขั้นตอน จะมีการตรวจสอบและบันทึกสัญญาณชีพ (คลื่นไฟฟ้าหัวใจ อัตราการเต้นของหัวใจ อัตราการหายใจ ความอิ่มตัวของออกซิเจน และอุณหภูมิ) เป็นระยะ หลอดเลือดแดงเป้าหมายเข้าถึงได้โดยการตัดหลอดเลือดแดงต้นขาร่วมด้านขวาและให้เฮปารินทั่วร่าง (1,000 IU ในหลอดเลือดดำ) สายสวนไกด์ (5F ConcierGE Judkins Right Guide Catheter; Merit Medical, South Jordan, Utah) ใช้แนวทาง fluoroscopic และผ่านปลอกหุ้มหลอดเลือดแดงไตหลัก ตามด้วยการแนะนำของ microcatheter (Renegade HIL-FLO 2.8) F × 135 cm; Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts) เพื่อใช้สำหรับการคลอดโดยวิธี embolic สัตว์ถูกสุ่มโดยที่ไตเดี่ยวถูก embolized (ซ้ายหรือขวา) และ embolization ด้วย HES . อย่างใดอย่างหนึ่ง(โอบกอด Hydrogel Embolic System) or microspheres. Microspheres（40-μm Embozene Microspheres; Varian, Palo Alto, California)from the manufacturer were supplied as 2 mL of micro-spheres in approximately 5 mL of transport solution. Before delivery,5 mL of non-ionic contrast solution was added to the microsphere syringe and the suspension was agitated until homogenous, resulting in a final concentration of 2-mL beads in approximately 10 mL transport solution (50%contrast agent by volume). Embolization in all treated kid-neys was performed until complete stasis. The angiograms of the treatment site were performed before, during, and after the embolization procedures. Embolization time and amount of embolic required to obtain stasis for each treatment were noted. All procedures were performed by an interventionalist with >ประสบการณ์ 8 ปี.

สัตว์ถูกนำกลับมาและการสังเกตทางคลินิกถูกดำเนินการอย่างน้อยวันละครั้งในช่วง 14 วันแรกหลังการผ่าตัดและอย่างน้อยหนึ่งครั้งต่อสัปดาห์ตามปฏิทินหลังจากนั้นตลอดวันของการตัดชิ้นเนื้อ คะแนนน้ำหนักตัว/สภาพร่างกายถูกเก็บรวบรวมก่อนการผ่าตัด ภายใน 14 วันหลังการผ่าตัด ทุกเดือนหลังจากนั้น และในวันที่ทำการชันสูตรพลิกศพ ตัวอย่างเคมีเลือดสำหรับโลหิตวิทยา การแข็งตัวของเลือด และเคมีในซีรัมถูกเก็บที่ 0,14, 30,60 และ 90 วัน และก่อนการตัดชิ้นเนื้อ

รูปที่ 1 การฉีดพร้อมกันของ Embrace HES . ทั้งสองพร้อมกัน(โอบกอด Hydrogel Embolic System) pre-cursors is achieved using a coaxial delivery system: standard high-flow microcatheter (>0.027-รหัสนิ้ว) กับ Instylla 1.7-F inner catheter, ID=เส้นผ่านศูนย์กลางด้านใน

จุดเวลาการอยู่รอด 2(n =4 HES,2 microspheres), 12 (4 HES,2 microspheres), 17.5 (2 HES,2 microspheres) และ 26 (4 HES,2 microspheres) สัปดาห์ถูกเลือกเพื่อเน้นที่ย่อย -ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ HES . เฉียบพลัน ย่อยเรื้อรัง และเรื้อรัง(โอบกอด Hydrogel Embolic System) compared with the control microspheres (Fig 2). Before necropsy, all animals underwent a repeat renal angiography, which was compared with the renal angiogram after embolization from day 0 and assessed for any vascular recanalization. Recanalization was defined as perfusion in a previously embolized arterial vasculature. This was followed by a comprehensive necropsy, including the examination of all external surfaces and orifices and the cranial, thoracic, and abdominal cavities and contents by a veterinary pathologist. The macroscopic observations noted at necropsy were correlated with the microscopic observations of collected tissues. All animals underwent gross examination of tissue and organ weights along with tissue collection/histological examination of the treated kidneys. The veterinary pathologist, with >ประสบการณ์ 10 ปี ประเมินว่ามีหรือไม่มีเนื้อเยื่อไตที่ทำงานได้ใน HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)และส่วนเนื้อเยื่อวิทยาไตที่รักษาด้วยไมโครสเฟียร์และความลึกของการแทรกซึมของเส้นเลือดในตับ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)และไตที่ได้รับไมโครสเฟียร์ ไฮโดรเจลในส่วนจุลกายวิภาคถูกมองเห็นได้โดยการย้อมสีสไลด์ด้วยฮีมาทอกซิลินและอีโอซิน, กรดชิฟฟ์เป็นระยะ และไอโอดีนลูกอลที่มีคราบสีเขียวกลับอย่างรวดเร็ว

รูปที่ 2 แผนภาพการศึกษาการไหล

สถิติ

การทดสอบผลรวมอันดับของ Mann-Whitney ใช้เพื่อเปรียบเทียบเวลาที่จำเป็นสำหรับการคลอดโดยวิธี embolic การทดสอบที่แม่นยำของฟิชเชอร์ถูกใช้เพื่อเปรียบเทียบอุบัติการณ์ของการทำ recanalization ก่อนการตัดชิ้นเนื้อและการค้นพบเนื้อเยื่อที่มีชีวิตในพยาธิสภาพระหว่างกลุ่ม การทดสอบ t ของนักเรียนดำเนินการโดยใช้ Microsoft Excel 2012 (Microsoft Corporation, Redmond, Washington) เพื่อเปรียบเทียบ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System) and microsphere-embolized kidney weights at each necropsy timepoint. GraphPad Prism version 6(GraphPad Software, San Diego, California) was used for all other tests. A P value >,05 ถือว่าไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ

ผลลัพธ์

กระต่ายทั้งหมด 24 ตัวได้รับกระบวนการ embolization โดย 22 ตัวรอดชีวิตจนถึงจุดเวลาที่กำหนดและใช้สำหรับการวิเคราะห์ สัตว์ 2 ตัวพัฒนาเป็นอัมพาตที่ขาหลังรองจากภาวะแทรกซ้อนในการเข้าถึงสิ่งแทรกแซงที่การตรวจวัดพื้นฐานและถูกสังเวยในเวลานั้น ทั้งHES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)และไมโครสเฟียร์ถูกส่งไปยังไตเป้าหมายทั้งหมดอย่างประสบความสำเร็จ (100 เปอร์เซ็นต์ ) โดยมีภาวะชะงักงันต่อการประเมินหลอดเลือด และไม่มีหลักฐานเกี่ยวกับหลอดเลือดอุดตันที่ไม่เป็นเป้าหมาย เกิดภาวะชะงักงันด้วย 2.3 มล. ± 1.7 และ 1.1 มล. ± 0.4 ของ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)และสารแขวนลอยไมโครสเฟียร์ในขั้นตอนที่ใช้เวลา 3.1 นาที ±2.0 และ 2.9 นาที บวก 1.8 (P=.826) ตามลำดับ

ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในพารามิเตอร์ทางโลหิตวิทยาและเคมีระหว่าง HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)และกลุ่มไมโครสเฟียร์ การรักษาด้วย HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)และไมโครสเฟียร์มีการตอบสนองต่อไตที่เป็นพิษ โดยไม่มีความแตกต่างของค่ายูเรียไนโตรเจนและครีเอตินีนเมื่อเวลาผ่านไป มีเพียงความผันผวนเล็กน้อยในพารามิเตอร์ทางห้องปฏิบัติการทางคลินิก ซึ่งรวมถึงเวลาของ prothrombin และเวลาของ thromboplastin บางส่วนที่ถูกกระตุ้น โดยไม่มีความแตกต่างระหว่างกลุ่ม การเพิ่มน้ำหนักและสภาพร่างกายไม่แตกต่างกันระหว่างHES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)และกลุ่มไมโครสเฟียร์

รูปที่ 3 ภาพแสดงหลอดเลือดแดงของไตที่เป็นตัวแทนของไตในวันที่ 0 และ 26 สัปดาห์แสดงการสร้างช่องซ้ำ การไหลเวียนของหลอดเลือดแดงในไต และการไหลเวียนของไตในกระต่ายที่มีไมโครสเฟียร์-embolized โดยมองไม่เห็นหรือเปิดช่องหลอดเลือดแดงในไตหรือไตอีกครั้งในกระต่ายที่เคลือบด้วย HES .

การทำ angiograms ของไตทำทันทีก่อนการผ่าชันสูตรพบการไหลเวียนของเลือดในหลอดเลือดแดงในไตใน {{0}}/14(0 เปอร์เซ็นต์ ) ของ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)-embolized ไตและใน 3/8 (38 เปอร์เซ็นต์) ของ microsphere-embolized ไต (P =.036) การเกิดซ้ำของไตที่ถูกกระตุ้นด้วยไมโครสเฟียร์ถูกสังเกตพบใน l ไตที่ 12 สัปดาห์และใน 2 ไตที่ 26 สัปดาห์ (รูปที่ 3) การสังเกตด้วยกล้องจุลทรรศน์ที่บันทึกไว้ในการชันสูตรพลิกศพและการสังเกตด้วยกล้องจุลทรรศน์แบบสหสัมพันธ์นั้นสอดคล้องกับเนื้อร้ายของไตที่คาดการณ์ไว้เนื่องจากการอุดตันของหลอดเลือดโดย HES ทั้งสอง(โอบกอด Hydrogel Embolic System)และไมโครสเฟียร์ เนื้อเยื่ออื่น ๆ ทั้งหมดที่ประเมินมีความปกติในระดับมหภาค ไม่พบ embolization ที่ไม่ใช่เป้าหมายในสัตว์ใดๆ

น้ำหนักเฉลี่ยของไตที่หุ้มด้วยไมโครสเฟียร์มีค่ามากกว่าน้ำหนักของ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)- ไตอุดตันที่ 12 (4.7g±0.1 vs3.2g±0.2, P{{10}}}.{{20}}} 17),17.5(3.2g±0.9vs 2.5g±0.9, P=.646) และ 26(4.5g±2.3 vs 2.3g±0.6, P=.261)สัปดาห์ (ค่าเฉลี่ย ± SEM ดังแสดงในรูปที่ 4 ที่ 26 สัปดาห์ ไตที่หุ้มด้วยไมโครสเฟียร์มีมวลมากกว่า 93 เปอร์เซ็นต์เมื่อเทียบกับ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)- ไตอุดตัน ความแตกต่างเล็กน้อยในน้ำหนักของอวัยวะอื่นๆ อยู่ในความผันแปรที่คาดหวังของแบบจำลองสัตว์ และไม่มีการระบุแนวโน้มเฉพาะ

รูปที่ 4 ไมโครสเฟียร์เฉลี่ยและน้ำหนักไตที่ embolized HES ที่ 12,17.5 และ 26 สัปดาห์ ข้อผิดพลาดมาตรฐาน SEM=ของค่าเฉลี่ย

ส่วนทางจุลพยาธิวิทยาจากไต embolized แสดงระดับของเนื้อเยื่อไตที่ทำงานได้บางส่วนใน 5/8 (63 เปอร์เซ็นต์) ที่ได้รับการรักษาด้วย microspheres และ 2/14 (14 เปอร์เซ็นต์) ที่ได้รับการรักษาด้วย HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)(ป=.052). ไตที่ถูก embolized microsphere ทั้งหมดที่มี recanalization มีเนื้อเยื่อที่ทำงานได้ในส่วนเนื้อเยื่อวิทยา การประเมินเพิ่มเติมของสไลด์เนื้อเยื่อ hematoxylin และ eosin-stained histology ในกลุ่ม 2-สัปดาห์ที่พบ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)มีอยู่ในเส้นเลือดถึง 10 um (รูปที่ 5) ในทางตรงกันข้ามไม่พบไมโครสเฟียร์ในเส้นเลือดของ<40 um="" diameter="" in="" control="" animals.="" in="" histological="" sections,="">(โอบกอด Hydrogel Embolic System)สังเกตได้จากการดูดซึมทีละน้อย โดยมีลักษณะเป็นก้อน โปร่งแสงถึงเป็นเบสจางๆ สังเกตได้เมื่อ 26 สัปดาห์ เมื่อ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)การดูดซึม หลอดเลือดไม่ได้ recanalize แต่ยังคงอุดตันด้วยพังผืด

รูปที่ 5. ส่วนจุลวิทยาของ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)- รักษาไต 2 สัปดาห์หลังปลูกถ่ายHematoxylin และ eosin stain (a), คราบกรด - Schiff เป็นระยะ (b) และไอโอดีน Lugol ที่มีคราบสีเขียวอย่างรวดเร็ว (c) การย้อมสีดิฟเฟอเรนเชียลของ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)แสดงภายในหลอดเลือดแดงเยื่อหุ้มสมองโดย "*" หลอดเลือดแดงอวัยวะส่วนปลายโดย "ลูกศร" และกระจุกของเส้นเลือดฝอยโดย "G" HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)เส้นเลือดอุดตันจะเติมเต็มเตียงหลอดเลือดของไตตั้งแต่หลอดเลือดแดงไตไปจนถึงหลอดเลือดส่วนปลายที่ดี

อภิปรายผล

ข้อจำกัดทั่วไปของ embolic ที่เป็นของแข็งทั้งหมดคือการที่ vascular occlusion เกิดขึ้นใกล้กับเป้าหมายของ vasculature ของเนื้องอก (3) แม้จะมีภาวะหยุดนิ่ง angiographic ที่สมบูรณ์ของหลอดเลือดแดงที่ให้อาหาร แต่หลอดเลือดภายในก็ยังคงได้รับการจดสิทธิบัตรและมีการ perfused ที่ระดับ microvascular (4) ดังนั้น น้ำหนักบรรทุกในการรักษาของ embolic สำหรับละลายยาจึงมักถูกส่งไปยังเนื้อเยื่อปกตินอกเนื้องอกเป้าหมาย โดยการทดลองแบบสุ่มไม่แสดงผลลัพธ์ด้านเนื้องอกวิทยาที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับไมโครสเฟียร์ที่ไม่ใช้ยา (5,6) ที่มีอาการบาดเจ็บที่ตับและท่อน้ำดีมากกว่า (7 ,8). นอกจากนี้ การปรับช่องหลอดเลือดใหม่หลังการอุดตันของหลอดเลือดแดงเป็นเหตุการณ์ปกติ โดยการศึกษาของ I พบว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงในหลอดเลือดแดงตับที่ embolized ใน 83 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วย แม้ว่าจะมีการ embolizations เฉลี่ย 6 ครั้งในช่วง 4 ปี (9) การแพร่กระจายอย่างต่อเนื่องของเนื้องอกที่ขาดเลือดหลังจากเส้นเลือดอุดตันที่ไม่สมบูรณ์อาจเพิ่มการควบคุมปัจจัยที่ก่อให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน-1 u และปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือด ทำให้เกิดการลุกลามของเนื้องอก (10.11) ดังนั้น embolic ที่แทรกซึมลึกและปิดล้อมหลอดเลือดเนื้องอกอย่างครอบคลุมโดยไม่มีการ recanalization สามารถลดการแสดงออกของฮอร์โมน vasogenic ซึ่งอาจลดอัตราการลุกลามของเนื้องอก

ของเหลวเส้นเลือดอุดตันที่มีจำหน่ายในปัจจุบันไม่สามารถเจาะลึก ใช้น้ำ ดูดซึมได้ หรือได้รับการอนุมัติสำหรับการฝังถาวรหรือการใช้อุปกรณ์ต่อพ่วงในสหรัฐอเมริกา N-butyl cyanoacrylate (TRUFILL; Johnson & Johnson, New Bruns-wick, New Jersey) เป็นของเหลวที่ไหลอย่างอิสระซึ่งจะเกิดปฏิกิริยาพอลิเมอร์แบบคายความร้อนเมื่อสัมผัสกับของเหลวในร่างกาย เนื่องจากโพลิเมอไรเซชันอย่างรวดเร็ว ความลึกของการเจาะจึงมีจำกัด และต้องมีการผสมแบบกำหนดเองกับ Lipiodol (Guerbet LLC, Princeton, New Jersey) ซึ่งเป็นคอนทราสต์แบบทึบแสงแบบเรดิโอที่ใช้น้ำมันก่อนใช้งาน การควบคุมการนำส่งนั้นทำได้ยากและการใส่สายสวนเป็นเรื่องที่น่ากังวลอย่างยิ่ง(12) ของเหลว embolic อื่นที่มีจำหน่ายในท้องตลาดประกอบด้วยโคพอลิเมอร์เอทิลีน-ไวนิลแอลกอฮอล์และผงแทนทาลัมในตัวทำละลายไดเมทิลซัลฟอกไซด์ (DMSO) (นิล; เมดโทรนิก, มินนิอาโปลิส, มินนิโซตา) การแพร่กระจายของ DMSO ในรูปของสารแขวนลอยโพลีเมอร์ที่มีความหนืดจะทำให้เส้นเลือดอุดตันที่ฉีดเข้าไปแข็งตัวในภาชนะ จำเป็นต้องใช้สายสวนที่เข้ากันได้กับ DMSO เนื่องจากตัวทำละลายไม่เข้ากันกับสายสวนขนาดเล็กที่มีจำหน่ายทั่วไป การฉีดช้าที่จำเป็นเพื่อป้องกันภาวะหลอดเลือดและความเป็นพิษของหลอดเลือดแดง DMSO ควบคู่ไปกับความหนืดของวัสดุจะจำกัดความลึกของการแทรกซึมของเส้นเลือด (12)

ในขณะที่ embolic เหลวที่ใช้ในปัจจุบันในการใช้งานอุปกรณ์ต่อพ่วงมีจำกัด แต่ก็มีศักยภาพที่ embolic เหลวจะมีประสิทธิภาพในการใช้งานเนื้องอก hypervascular ในการศึกษานี้ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)เทียบได้กับไมโครสเฟียร์ในด้านความปลอดภัย โดยมีเวลาใช้งานที่เทียบเท่ากันและความทนทานของ embolization ที่ปรับปรุงดีขึ้น ลูเมนของสายสวนโคแอกเซียลป้องกันการอุดตันของสายสวนและลักษณะที่ไม่ยึดติดของสายสวนที่ป้องกันการอุดตันของไฮโดรเจลที่อุดโดยการอุดตันของเส้นเลือดหรือสายสวน ทั้ง HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)และไมโครสเฟียร์แสดงความปลอดภัยที่คล้ายคลึงกันในแบบจำลองนี้ โดยสัตว์จากทั้งสองกลุ่มมีสภาพร่างกายปกติและน้ำหนักเพิ่มขึ้นใกล้เคียงกันตลอดการศึกษา ค่าพารามิเตอร์ทางเคมีและน้ำหนักอวัยวะที่คล้ายคลึงกัน (ยกเว้นไตที่ได้รับการรักษา)

แม้ว่าความปลอดภัยระหว่างกลุ่มจะเท่ากัน แต่มีความแตกต่างที่น่าสังเกตในการตอบสนองของเด็กที่ได้รับการรักษาระหว่าง 2 เส้นเลือดที่ประเมิน ไต embolized กับ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)ไม่มีการ recanalization, อวัยวะหดตัวมากขึ้น, และเนื้อเยื่อทำงานได้น้อยกว่าไต microsphere-embolized ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าโหมดของ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)embolization (การเติมภาชนะที่สมบูรณ์ด้วยการเจาะระดับของเส้นเลือดฝอย) โดยพื้นฐานแล้วแตกต่างจากการ embolization ของไมโครสเฟียร์ (การบรรจุภาชนะที่ไม่สมบูรณ์และความลึกในการเจาะ จำกัด) (รูปที่ 6) ส่งผลให้การไหลชะงักงันที่สมบูรณ์และต่อเนื่องมากขึ้นด้วย HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System). นอกจากนี้ การไม่มีการปรับสภาพหลอดเลือดใหม่ภายใน 6 เดือนบ่งชี้ว่ามีการอุดฟันถาวร แม้ว่าจะมีการดูดซึม HES ในท้ายที่สุด

ข้อจำกัดของการศึกษานี้รวมถึงขนาดตัวอย่างที่จำกัด การประเมินความปลอดภัยในสัตว์มากกว่าในมนุษย์ และความแตกต่างทางกายวิภาคระหว่างไตของกระต่ายกับเนื้องอกในหลอดเลือดมากเกินไป แม้ว่าการประเมินความปลอดภัยในสัตว์จะมีข้อจำกัด แต่ก็สามารถให้ยาในปริมาณที่เกินจริงได้ HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)สัตว์สุ่มในการศึกษานี้ได้รับมากกว่า HES . ที่มนุษย์คาดหวังถึง 13 เท่า(โอบกอด Hydrogel Embolic System)ซึ่งทำให้การค้นพบด้านความปลอดภัยมีความเกี่ยวข้องมากขึ้น นอกจากนี้ แม้ว่าไตของกระต่ายจะเป็นแบบจำลองที่ไม่สมบูรณ์สำหรับเนื้องอกในหลอดเลือดมากเกินไป เช่น มะเร็งตับ แต่พวกมันก็ให้เนื้อเยื่อเนื้อเยื่อที่มีกิ่งก้านสูงและหลอดเลือด โมเดลนี้สามารถศึกษาอย่างใกล้ชิดและในลักษณะที่ควบคุมได้สำหรับการเปรียบเทียบอุปกรณ์ที่ใช้ในการวิจัยกับการรักษาที่กำหนดไว้ ข้อจำกัดเพิ่มเติมคือการใช้วัสดุควบคุมเพียง I （40-ไมโครสเฟียร์ไมโครสเฟียร์） ไม่รวมผลิตภัณฑ์เส้นเลือดอุดตันที่เป็นของเหลวอื่นๆ เนื่องจากไม่ได้ใช้เป็นประจำในเนื้องอกที่มีหลอดเลือดมากเกินไป HES แสดงให้เห็นการหยุดการไหลเวียนของเลือดอย่างถาวรอย่างมีประสิทธิภาพในการศึกษานี้ ซึ่งบ่งชี้ถึงประสิทธิภาพที่เป็นไปได้สำหรับการใช้ในเนื้องอกที่หลอดเลือดมากเกินไป เช่น มะเร็งตับ ภาวะชะงักงันของหลอดเลือดที่มีประสิทธิผล ลึก สมบูรณ์ และทนทานหลัง embolization อาจนำไปสู่การตอบสนองต่อเนื้องอกที่มีประสิทธิผลมากขึ้น และอาจปรับปรุงผลลัพธ์การลุกลามของเนื้องอกในท้องถิ่น เนื่องจาก HES เป็นแบบน้ำ มีความสนใจอย่างมากในศักยภาพในการนำส่งยา งานในพื้นที่นี้กำลังดำเนินการอยู่และจะเป็นจุดสนใจของสิ่งพิมพ์ในอนาคต

สรุปได้ว่าทั้งHES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)และไมโครสเฟียร์ได้รวมเอาโครงสร้างเป้าหมายไว้อย่างปลอดภัยในการศึกษานี้ อย่างไรก็ตาม HES . ที่ลึกและไกล(โอบกอด Hydrogel Embolic System)การแทรกซึมของหลอดเลือดแสดงให้เห็นกลไกของ embolization ที่แตกต่างจากไมโครสเฟียร์ ส่งผลให้ผลลัพธ์ดีขึ้นโดยมีการ recanalization น้อยลง การหดตัวของเนื้อเยื่อเป้าหมายมากขึ้น และลดปริมาณเนื้อเยื่อที่ทำงานได้ จำเป็นต้องมีการศึกษาทางคลินิกเพื่อพิจารณาว่า HES(โอบกอด Hydrogel Embolic System)กลไกของ embolization ส่งผลให้ผลลัพธ์ของผู้ป่วยมะเร็งตับดีขึ้น

ข้อมูลอ้างอิง

1. Gangui S, Weintraub J, DiBartholomeo T, LareauR, Clesson H, Bean R. ของเหลวไฮโดรเจลที่เป็นของเหลวแบบใหม่สำหรับการใช้งานเกี่ยวกับหลอดเลือดส่วนปลาย J Vasc Interv Radiol 2019; 30.S170.

2.Kwak BK ชิม HJ, Han SM Park ES. วัสดุเส้นเลือดอุดตันจากไคตินในหลอดเลือดแดงไตของกระต่าย การประเมินทางพยาธิวิทยาของอนุภาคที่ดูดซับได้ รังสีวิทยา พ.ศ. 2548; 236;151-158.

3. Devcic Z, Toskich BB.Embolic locoregional therapy สำหรับการรักษามะเร็งตับ: การสำรวจทั่วไปของตัวแทน embolization ลักษณะ ข้อมูล และการใช้งาน ตรวจหลอดเลือดวันนี้ 2020;19:54-59.

4. Johnson CG.Shamu VK, Lew EB, et aL Mcrovascularperfusion เปลี่ยนแปลงหลังจาก embolization ของเนื้องอกตับ transarterial J Vasc Interv Radiol 2016;27:133-141.e3.

5. Mdoari K. Pomoni M.Kelekis Aet al. การเปรียบเทียบแบบสุ่มในอนาคตของการทำคีโมเอ็มโบไลเซชันกับเม็ดบีดที่ชะโดโซรูบิซินและการทำให้เส้นเลือดอุดตันที่อ่อนโยนด้วย BeadBlock สำหรับมะเร็งตับ Cardovasc Intervent Radiol 2010;33:541-551

6. Brown KT, Do RK Gonen M, et alL Randomized tri of hepatic artery embolization for hepatocellular carcinoma โดยใช้ doxorubicin eluting microspheres เมื่อเทียบกับ embolization ด้วย microspheres เพียงอย่างเดียว J Cin Oncol 2016; 34:2046-2053

7. Joskin JL de Bocre T, Aupein A et aL ปัจจัย predisposing ของไข้ n-crosis หลัง transcatheter arterial chemoembolization ในตับแพร่กระจายจากเนื้องอก neuroendocrine Cardiovasc Intervent Radiol 2015;38:372-380.

8. Mornler A. Guu B. Duran R.et al. ตับและไบ Eary เสียหายหลัง transarterial chemp embonation ของมะเร็งตับ; การเปรียบเทียบระหว่างหัว Deep-Altina กับ Fniornl อิมัลชัน Fur Badol 2017:27 1431-1439

9.Erirjeri JP, Salhab HM, Covey AM, Getrajdman Gl, Brown KT.Arterial patency หลังจากการเกิดลิ่มเลือดอุดตันของอนุภาคในหลอดเลือดแดงตับซ้ำหลายครั้ง J Vasc Interv Radiol 2010:21:522-526.

10. ยานา ดับเบิลยู ลิซ Cin R. และ a. WYIpromoes สิ้นสุด lalcek ขึ้นอยู่กับการสร้างเส้นเลือดใหม่ของเนื้องอกในมะเร็งตับโดยการกระตุ้น VEGFA ฟรอนท์ออนคอล 2019; 9:1187.

11. น้ำ JH, Rhee H, Kim H, et a. การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของตัวบ่งชี้การยับยั้งและสโตรมาของเนื้องอกที่เปลี่ยนแปลงในมะเร็งตับภายใต้ภาวะขาดออกซิเจนที่เกิดจาก TACE: การศึกษาชิ้นเนื้อและการผ่าตัดที่เข้าคู่กัน Ono0-เป้าหมาย 2017; 8:99359-9e371

12. Hu J, Abadawi H, Chong BW, et al.Advances in biomaterials and Technologies for vascular embolization. Adv Mater 2019; 31:e1901071.