การกำหนดเป้าหมายรูขุมขนที่เปลี่ยนการซึมผ่านของไมโตคอนเดรียเพื่อป้องกันความเสียหายของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับอายุและความเสื่อมของระบบประสาท ตอนที่ 1

กระบวนการชรามีความเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในการทำงานของไมโตคอนเดรีย การเปลี่ยนแปลงการทำงานของไมโตคอนเดรียเหล่านี้คิดว่าเกี่ยวข้องกับการผลิต reactive oxygen species (ROS) ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเมื่อเวลาผ่านไปมีส่วนทำให้เซลล์ตาย การชราภาพ การเสื่อมของเนื้อเยื่อ และการซ่อมแซมเนื้อเยื่อที่บกพร่อง

เมื่ออายุขัยของมนุษย์เพิ่มขึ้น การสูงวัยก็กลายเป็นหัวข้อสำคัญในสังคมยุคใหม่ แม้ว่าโดยทั่วไปจะเชื่อกันว่าผู้สูงอายุมีความทรงจำที่อ่อนแอกว่า แต่การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าไม่มีความเชื่อมโยงที่จำเป็นระหว่างกระบวนการชราและความทรงจำ ผู้สูงอายุจำนวนมากยังสามารถรักษาความทรงจำดีๆ ไว้ได้ และในบางกรณีก็ทำได้ดีกว่าคนหนุ่มสาวด้วยซ้ำ

ประการแรก ผู้สูงอายุอาจมีประสบการณ์และความรู้มากกว่าคนหนุ่มสาว ประสบการณ์และความรู้เป็นองค์ประกอบสำคัญของความทรงจำ และสามารถช่วยให้ผู้สูงอายุจดจำข้อมูลใหม่ๆ ได้ดีขึ้น นอกจากนี้ การฝึกความจำและการฝึกความรู้ความเข้าใจสำหรับผู้สูงอายุยังช่วยเสริมการทำงานของสมองและช่วยรักษาความจำได้ดีขึ้นอีกด้วย

ประการที่สอง สุขภาพกายเป็นกุญแจสำคัญในการรักษาความทรงจำ การแก่ชราไม่ได้หมายความว่าสุขภาพจะถดถอยเสมอไป หากผู้สูงอายุสามารถรักษานิสัยการกินที่ดีต่อสุขภาพ ออกกำลังกายสม่ำเสมอ และดำเนินชีวิตอย่างถูกต้องได้ ความจำก็อาจจะดีกว่าคนหนุ่มสาวที่สุขภาพไม่ดีอยู่แล้ว

แน่นอนว่าการสูงวัยส่งผลต่อความสามารถทางปัญญาของผู้คน แต่นี่เป็นเพียงสถานการณ์ตามธรรมชาติ สิ่งที่เราต้องทำคือรักษาทัศนคติเชิงบวก ยอมรับความจริงที่ว่าเราอายุมากขึ้น และทำงานหนักเพื่อรักษาสุขภาพให้แข็งแรง ออกกำลังกายด้านความจำ และรักษาความสามารถทางปัญญาและคุณภาพชีวิตของเรา

กล่าวโดยสรุป การแก่ชราไม่ได้แปลว่าความจำเสื่อมเสมอไป ผู้สูงอายุสามารถรักษาความจำและความสามารถทางปัญญาได้หลายวิธี และแซงหน้าคนหนุ่มสาวบางคนด้วยซ้ำ เราควรเคารพประสบการณ์และความรู้ของผู้สูงอายุและช่วยให้พวกเขามีบทบาทในชีวิตดีขึ้น ในเวลาเดียวกัน เราควรออกกำลังกายด้านความจำและความสามารถทางปัญญาให้มากที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้เมื่อเรายังเด็ก เพื่อสร้างรากฐานที่มั่นคงสำหรับอนาคตของเรา จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำของเรา และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำของเราได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche เป็นยาจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี

คลิกรู้ 10 วิธีปรับปรุงความจำ

รูขุมขนเปลี่ยนการซึมผ่านของไมโตคอนเดรีย (mPTP) มีแนวโน้มที่จะมีบทบาทสำคัญในกระบวนการเหล่านี้ เนื่องจาก ROS ที่เพิ่มขึ้นจะเปิดใช้งานการเปิด mPTP ซึ่งจะเพิ่มการผลิต ROS ต่อไป

การบาดเจ็บและการอักเสบยังคิดว่าจะเพิ่มการเปิด mPTP และการอักเสบเรื้อรังระดับต่ำเป็นจุดเด่นของความชรา Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) สามารถระงับความถี่และระยะเวลาของการเปิด mPTP; อย่างไรก็ตาม เป็นที่ทราบกันว่าระดับ NAD+ จะลดลงตามอายุ ซึ่งจะช่วยกระตุ้นการเปิด mPTP และเพิ่มการปล่อย ROS

การวิจัยเกี่ยวกับโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม โดยเฉพาะโรคพาร์กินสัน (PD) และโรคอัลไซเมอร์ (AD) ได้เปิดเผยการค้นพบที่สำคัญเกี่ยวกับการเปิด mPTP และความชรา โรคพาร์กินสันเกี่ยวข้องกับการลดการทำงานของไมโตคอนเดรียคอมเพล็กซ์ I และความเสียหายจากออกซิเดชั่นที่เพิ่มขึ้นของ DNA ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เชื่อมโยงกับการเปิด mPTP และการปล่อย ROS ในเวลาต่อมา

ในทำนองเดียวกัน AD มีความเกี่ยวข้องกับการเปิด mPTP ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเห็นได้จากปฏิกิริยาระหว่างอะไมลอยด์-เบต้า (A) กับตัวควบคุมรูขุมขน cyclophilin D (CypD)

การรักษาแบบกำหนดเป้าหมายที่สามารถลดความถี่และระยะเวลาของการเปิด mPTP จึงอาจมีศักยภาพในการป้องกันการลดลงของการทำงานของเซลล์และเนื้อเยื่อในระบบต่างๆ รวมถึงระบบประสาทส่วนกลาง

1. บทนำ

จำนวนผู้สูงอายุเพิ่มขึ้นทั่วโลก ส่งผลให้อุบัติการณ์ของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น AD, โรคกระดูกพรุน, มวลกล้ามเนื้อน้อย และโรคข้อเข่าเสื่อม ก็เพิ่มขึ้นเช่นกัน

ความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุที่เพิ่มขึ้นนี้มีผลกระทบเชิงลบอย่างมีนัยสำคัญต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยและครอบครัวของพวกเขา และยังสร้างภาระอย่างมากต่อระบบการดูแลสุขภาพอีกด้วย

ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับกลไกระดับเซลล์และโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการแก่ชราเป็นหัวใจสำคัญของการพัฒนาที่ประสบความสำเร็จและการแปลทางคลินิกของวิธีการรักษาและกลยุทธ์การป้องกันแบบใหม่

งานล่าสุดได้แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงในฟังก์ชัน mPTP อาจส่งผลโดยตรงต่อความผิดปกติของเซลล์เมื่ออายุมากขึ้น [1–3] การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้รวมถึงการเพิ่มขึ้นของการผลิต ROS การเหนี่ยวนำการชราภาพของเซลล์ (โดยเฉพาะในเซลล์ต้นกำเนิดที่แก่ชรา) และการกระตุ้นการทำงานของการอักเสบ ซึ่งส่วนหลังมีส่วนโดยตรงต่อสภาวะการอักเสบเรื้อรังที่มักเรียกว่า "การอักเสบ" [1–3]

ความผิดปกติของ mPTP ได้รับการอ้างถึงว่าเป็นปัจจัยสำคัญในโรคทางระบบประสาทโดยผ่านบทบาทในการยุบศักยภาพของเยื่อไมโตคอนเดรีย การกดการทำงานของระบบทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรีย การปล่อยไมโตคอนเดรีย Ca 2+ และไซโตโครม c และเพิ่มการสร้าง ROS [4–7] ดังนั้น mPTP จึงได้รับความสนใจเพิ่มขึ้นในฐานะเป้าหมายการรักษาที่ไม่มีประสิทธิภาพ

ความสัมพันธ์ระหว่าง mPTP และการสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยาไมโตคอนเดรีย (mROS) ดึงดูดความสนใจอย่างมากในบริบทของการเสื่อมสภาพของเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับอายุและวัย [8]

ล่าสุดพบว่า mROS สามารถกระตุ้นการเปิด mPTP ซึ่งสามารถนำไปสู่การผลิตและปล่อย mROS ต่อไปได้ [9] กลไกการตอบรับเชิงบวกนี้นำไปสู่การสะสม ROS ที่มากเกินไปในที่สุด การสะสม ROS ในเทิร์นดาเมจจะทำลาย DNA ของนิวเคลียร์ กระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ proapoptotic และกระตุ้นการแก่ชราของเซลล์ [10–12]

ในทางกลับกัน ในบางกรณี ROS สามารถกระตุ้นเส้นทางการป้องกัน ลดความเครียดในไมโตคอนเดรีย และเพิ่มอายุขัย[1, 11] ปัจจุบันคิดว่า mPTP มีบทบาทสำคัญในการบูรณาการผลกระทบของ mROS และด้วยเหตุนี้จึงอาจมีบทบาทสำคัญในกระบวนการชราภาพ [8]

ในการทบทวนนี้ เราจะหารือเกี่ยวกับกลไกต่างๆ ที่กระตุ้นให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของ PTP และความเสียหายของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับอายุซึ่งมองว่าเป็นผลพลอยได้จากการเปิดใช้งาน mPTP นอกจากนี้เรายังหารือเกี่ยวกับการบำบัดที่มีศักยภาพซึ่งมุ่งเป้าไปที่ mPTP และอาจยับยั้งผลกระทบของความชราและการบาดเจ็บ

1.1. โครงสร้างและการก่อตัวของ mPTP

ส่วนประกอบโครงสร้างต่างๆ ของ mPTP มีส่วนเกี่ยวข้องในการเปลี่ยนแปลงการซึมผ่าน (PT) อย่างไรก็ตามโครงสร้างโดยรวมของ mPTPis ยังไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์

ก่อนหน้านี้เคยคิดว่ารูขุมขนประกอบด้วยองค์ประกอบหลายอย่าง รวมถึงช่องไอออนที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า (VDAC) ตัวขนส่งอะดีนีนนิวคลีโอไทด์ (ANT) และตัวรับเบนโซไดอะซีปีนส่วนปลาย [13, 14]

องค์ประกอบเหล่านี้อธิบายไว้เพื่อทำหน้าที่เฉพาะ: VDAC เกี่ยวข้องกับตัวรับเบนโซไดอะซีพีนและควบคุมการถ่ายโอนโคเลสเตอรอลจากนอกเซลล์ไปยังช่องว่างระหว่างเยื่อหุ้มเซลล์ ในขณะที่ ANT อนุญาตให้มีการไหลเข้าของอนุพันธ์ของฟอสโฟรีเลตและที่ไม่ใช่ฟอสโฟรีเลดของอะดีนีนนิวคลีโอไทด์ [15]

ยกเว้น ANT ซึ่งคิดว่าทำหน้าที่เป็นโมเลกุลกำกับดูแลที่มีศักยภาพ การทดลองทางพันธุกรรมเมื่อเร็วๆ นี้ ได้ตัดองค์ประกอบที่กล่าวมาข้างต้นให้เป็นส่วนประกอบของ mPTP [16]

ดังนั้น เราขอนำเสนอแบบจำลองล่าสุดเกี่ยวกับองค์ประกอบ mPTP ด้วยความเข้าใจว่าสิ่งเหล่านี้อาจมีการแก้ไขได้ในเร็วๆ นี้ โมเดลล่าสุดขององค์ประกอบของรูพรุนระบุว่า F1F0(F)-ATP synthase เป็นองค์ประกอบหลักของรูพรุนและเป็นไปตามกฎระเบียบ โมเลกุล CypD เป็นตัวปรับโปรตีนของ mPTP [17]

ในแบบจำลองนี้ mPTP มีต้นกำเนิดมาจากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เกิดขึ้นบน F1F0 (F)-ATP synthase หลังจากการผูก Ca2+ ซึ่งอาจเป็นไปได้โดยการแทนที่ Mg2+ ที่ไซต์ตัวเร่งปฏิกิริยา [18]

ไม่ว่ารูปแบบไดเมอริกหรือรูปแบบโมโนเมอร์ของ F1F0 (F)-ATP synthase นั้นจำเป็นต่อการเพิ่ม PT ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอย่างมาก [19, 20] อย่างไรก็ตาม สถานะของ F1F0 (F)-ATPsynthase ในฐานะส่วนประกอบของรูพรุนได้รับการสนับสนุนโดยการจัดการทางพันธุกรรมของ F1F0 (F)-ATP synthase [20, 21] โดยการวัดทางอิเล็กโทรฟิสิกส์วิทยา [20, 22–24 ] และโดยการกลายพันธุ์ของสารตกค้างจำเพาะของ F1F0 (F)-ATP synthase [18, 25–27]

ในทางกลับกัน วอล์คเกอร์และเพื่อนร่วมงานได้เสนอว่า F1F0 (F)-ATP synthase ไม่ใช่องค์ประกอบสำคัญของรูพรุน [28, 29] สมมติฐานของพวกเขาอยู่บนพื้นฐานของการสังเกตว่าแม้หลังจากการระเหยหน่วยย่อย b และ OSCP ของ F1F0(F)-ATP synthase แล้ว mitochondrial PT ยังคงเกิดขึ้น [29]

การบวมของเมทริกซ์ถูกนำมาใช้เพื่อกำหนด PT เนื่องจากการเปิด mPTP ในระยะยาว ในหลอดทดลอง ตามมาด้วยการแพร่กระจายของตัวถูกละลายพร้อมกับการบวมของเมทริกซ์ [30] อย่างไรก็ตาม มีการถามคำถามเกี่ยวกับการค้นพบเหล่านี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Bernardi [17] ตั้งข้อสังเกตว่าการไม่มีการจำลองและการสอบเทียบด้วยสารที่ทำให้เกิดรูพรุน เช่น อะลาเมทิซิน อาจทำให้การตีความข้อมูลมีความซับซ้อน

ผลต่อการหายใจตาม F1F0 (F)-ATP synthaseknockout ทำให้เกิดคำถามเพิ่มเติม กิจกรรมการหายใจลดลงอย่างมากเหลือระหว่าง 10 ถึง 20% ของอัตราการสังเกตในเซลล์ชนิด wild หลังจาก F1F0 (F)-ATP synthaseknockout [29] แรงผลักดันในการหายใจของไมโตคอนเดรียสำหรับการสะสม Ca2+ คือศักยภาพของเยื่อลบภายในที่เกิดจากการหายใจ [31, 32]

นอกจากนี้ การดูดซึม Ca2+ ได้รับการชดเชยด้วยการสูบ H+ ที่เพิ่มขึ้นโดยห่วงโซ่ทางเดินหายใจ [17] ดังนั้น สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่าอัตราสูงสุดของการดูดซึม Ca2+ ถูกจำกัดโดยอัตราสูงสุดของการสูบฉีด H+ โดยห่วงโซ่การหายใจ [33]

เมื่อระดับ Extramitochondrial Ca2+ เกิน 2 μM ระดับหลังจะกลายเป็นการจำกัดอัตรา [34] เขาและคณะ [28] ใช้พัลส์ซอฟ Ca 2+ 10 μM เพื่อกระตุ้น PT; ดังนั้นการดูดซึม Ca 2+ โดยไมโตคอนเดรียที่ขาดหน่วยย่อย c, b และ OSCP ควรลดลงอย่างมีนัยสำคัญและไม่เหมือนกับไมโตคอนเดรียชนิดไวด์ สิ่งนี้ทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับความสามารถในการกักเก็บ Ca2+ ซึ่งเป็นการวัดที่ He และคณะใช้ [28] เพื่อกำหนด mPTPopening

เป็นไปได้ว่าการยับยั้งการหายใจเนื่องจากไม่มีหน่วยย่อยบางอย่างอาจไม่คงที่เมื่อเวลาผ่านไป

อาจมีกลไกที่เป็นไปได้ที่ฟื้นฟูการแสดงออกของ F1F0 (F)-ATP synthase และผลที่ตามมาคือสายโซ่ทางเดินหายใจ เมื่อพิจารณาสิ่งที่ค้นพบข้างต้น F1F0 (F)-ATPsynthase ไม่สามารถตัดออกไปเป็นส่วนประกอบได้

การทดลองที่น่าสนใจที่สุดซึ่งสนับสนุน F1F0 (F)-ATP synthase เป็นส่วนประกอบของรูพรุนมุ่งเน้นไปที่การก่อกลายพันธุ์ของสารตกค้างจำเพาะของ F-ATP synthase โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พบว่าเมทริกซ์ H+ นำไปสู่การยับยั้ง mPTP และบล็อกช่องสัญญาณที่สมบูรณ์ที่ pH 6.5 [25, 35]

พบว่าบล็อก PTP นั้นเป็นสื่อกลางโดยโปรตอนแบบผันกลับได้ของสารตกค้างของเขาที่เข้าถึงได้ของเมทริกซ์ [35] เมื่อเร็วๆ นี้ H112 ของหน่วยย่อย OSCP มีส่วนเกี่ยวข้องในฐานะผู้รับผิดชอบเฉพาะสำหรับบล็อก PTP โดย H+ [25]

แม้ว่าการค้นพบเหล่านี้จะน่าสนใจเกี่ยวกับกิจกรรม mPTP แต่ก็มีวัตถุประสงค์สองประการในการสนับสนุน OSCP ด้วย และด้วยเหตุนี้ F1F0(F)-ATP synthase จึงเป็นองค์ประกอบที่เป็นไปได้ของ mPTP องค์ประกอบที่เป็นข้อขัดแย้งเพิ่มเติม ได้แก่ ANT ซึ่งอาจมีบทบาทด้านกฎระเบียบ โดยการจับ CypD และการสร้างใหม่ให้เป็นโปรตีโอลิโปโซม ทำให้เกิด Ca2+- รูขุมขนที่ถูกกระตุ้นคล้ายกับ mPTP [36, 37] และตัวพาฟอสเฟตของไมโตคอนเดรีย PiC [38, 39] ดังนั้นองค์ประกอบที่เป็นไปได้ของ mPTPin รวมถึง ANT, PiC และ F1F 0 (F) -ATP synthase (รูปที่ 1)

แม้ว่าบทบาทของมันจะเป็นที่ถกเถียงกัน แต่เราเน้นย้ำถึงศักยภาพของ F1F0 (F)-ATP synthase ในการซึมผ่านของไมโตคอนเดรีย F1F0 (F)-ATP synthase มีปฏิสัมพันธ์ต่างๆ กับโมเลกุล เช่น CypD ส่งผลให้ไมโตคอนเดรียเพิ่มขึ้น การซึมผ่าน

มีการศึกษาหน่วยย่อยเฉพาะของ F1F0 (F)-ATP synthase สำหรับการโต้ตอบกับโมเลกุลควบคุม เช่น CypD เป็นที่เชื่อกันว่า MammalianF1F0 (F)-ATP synthase เป็นโปรตีนเชิงซ้อนที่ประกอบด้วยสิ่งต่อไปนี้: บริเวณ F1 ประกอบด้วยหน่วยย่อย ( )3, , δ และ ε ซึ่งยื่นออกมาในเมทริกซ์และสังเคราะห์/ไฮโดรไลซ์ ATP; เซกเตอร์ F0 สร้างขึ้นจากหน่วยย่อย วงแหวน c8- สองเอนริเก้ที่แทรกเมมเบรนของหน่วยย่อย b และหน่วยย่อยส่วนเกิน e, f, g, k, A6L, โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานในอินซูลิน -เนื้อเยื่อที่ละเอียดอ่อน (DAPIT) และโปรตีโอลิพิด 6.8 kDa ซึ่งช่วยให้ H+ ไหลผ่าน IMM คอมเพล็กซ์ก้านกลาง และคอมเพล็กซ์ย่อยของก้านส่วนปลายประกอบด้วยสิ่งต่อไปนี้: oligomycinความไวconferralโปรตีน (OSCP), d, F6 และภายนอก -helices ของ A6L และ bsubunits (รูปที่ 1) [40]

รูปที่ 1: แบบจำลองทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับองค์ประกอบของ mPTP ที่สร้างโดยส่วนประกอบที่เป็นไปได้ต่อไปนี้: สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม F1F0(F)-ATP synthase, Adenine nucleotide translocator (ANT), และตัวพาฟอสเฟตไมโตคอนเดรีย (PiC)

รูปนี้ถูกวาดใหม่และดัดแปลงตามข้อมูลอ้างอิง [138] แม้ว่า ANT และ PiC ยังคงเป็นส่วนประกอบที่มีศักยภาพในการโต้เถียงของ mPTP แต่ก็แสดงเป็นส่วนประกอบทั้งสีแดงและสีเขียวที่ซ้อนทับเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นใน (IMM)

ในทำนองเดียวกัน แม้ว่า F1F0 (F)-ATP synthase จะเป็นองค์ประกอบที่เป็นที่ถกเถียง แต่ก็มีป้ายกำกับดังนี้ หน่วยย่อยของส่วนประกอบ F0 ที่มีป้ายกำกับเป็นสีม่วง ได้แก่ a,e, f, g และ A6L ส่วนประกอบ F1 รวมถึงและหน่วยย่อยที่มีป้ายกำกับเป็นสีเหลืองและสีแดง ตามลำดับ

หน่วยย่อยวงแหวน C มีป้ายกำกับเป็นสีน้ำเงินแทนด้วยทรงกระบอก ก้านส่วนต่อพ่วง F1 ประกอบด้วยหน่วยย่อย b, d, F6 และโปรตีนที่ไวต่อความไวของโอลิโกมัยซิน (OSCP) ซึ่งมีป้ายกำกับแสดงด้วยสี่เหลี่ยมลูกพีช สี่เหลี่ยมสีน้ำเงิน และวงกลมสีน้ำเงิน ตามลำดับ

ThemPTP คือจุดที่ ROS, Ca2+ และโมเลกุลอื่นๆ หลุดออกจากเมทริกซ์ของไมโตคอนเดรีย

OSCP และ CypD โต้ตอบเพื่อส่งเสริมการเปิด PTP และการเปิด mPTP จะเพิ่มขึ้นตามอายุและความเครียดออกซิเดชั่น [41–43] ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นทำให้เกิดการเคลื่อนย้ายของตัวยับยั้งเนื้องอก p53 ไปยังเมทริกซ์ไมโตคอนเดรียซึ่งมีปฏิกิริยากับ CypD เพื่อช่วยในการสร้าง mPTP [44]

เช่นเดียวกับการก่อตัวของ mPTP ที่เกิดจากความเครียดออกซิเดชัน Ca2+ ก็สามารถกระตุ้นการก่อตัวของ mPTP ได้เช่นกัน พบว่าเมทริกซ์ peptidylprolyl isomerase F cyclophilin D (PPIF) ที่ละลายน้ำได้มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเปิด mPTP ที่เกิดจาก Ca2+-

ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโมเลกุลที่กล่าวมาข้างต้น ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และ Ca2+ การรับน้ำหนักมากเกินไปสามารถเปลี่ยนแปลงได้อย่างมีนัยสำคัญตลอดอายุการใช้งาน

1.2. บทบาทของ mPTP ต่อความชราของเซลล์

การศึกษาหลายชิ้นระบุว่าการเปิดใช้งาน mPTP จะเปลี่ยนแปลงไปตามอายุในเซลล์และเนื้อเยื่อประเภทต่างๆ สิ่งเหล่านี้รวมถึงไมโอไฟบริลที่ซึมผ่านได้ในมนุษย์ [45] มัยโอไซต์ในหนู [46] และหนูออสทีโอไซต์ซิน [47]

ควรสังเกตว่าก่อนที่จะพูดคุยถึงผลกระทบต่างๆ ของการเสื่อมสภาพต่อการเปิดใช้งาน mPTP นั้น Ca2+ เป็นตัวกระตุ้นที่ได้รับการยอมรับอย่างดีของ mPTP [48] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ที่เกี่ยวข้องกับไมโอไฟบริลที่ซึมผ่านได้ในมนุษย์ Gouspillou และคณะ[28] พบว่าการคงอยู่ของ Ca 2+ และเวลาในการเปิด mPTP ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในกล้ามเนื้อโครงร่างของผู้สูงอายุที่กระตือรือร้น [45]

การคงอยู่ของ Ca2+ ที่ลดลงนั้นบ่งบอกถึง mPTPopenings [45] นอกจากนี้ยังพบว่า mPTP ของผู้ชายสูงวัยและกระฉับกระเฉงจะรักษาความไวต่อ Ca2+ ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่าการกระตุ้น mPTP ที่เพิ่มขึ้นเป็นผลพลอยได้จากความชรา

ผลลัพธ์เหล่านี้ได้รับการเสริมกำลังเพิ่มเติมด้วยการทำงานที่แสดงให้เห็นว่าความเสียหายจากออกซิเดชันต่อตัวขนส่ง Ca2+ ทำให้เกิดการรั่วไหลของ Ca2+ เข้าไปในไซโตโซลและเมทริกซ์ของไมโตคอนเดรีย Ca2+ ทำงานหนักเกินไป ซึ่งต่อมานำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของ mPTP [ 49, 50].

การเปิดใช้งาน mPTP ยังสามารถมองเห็นได้ว่าเป็นผลิตภัณฑ์ของการผลิต ROS ที่เพิ่มขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งการผลิต ROS เพิ่มขึ้นตามอายุ [51] และคิดว่าการผลิต ROS จะเพิ่มขึ้นในเชิงซ้อน I และ III ด้วยการยับยั้งการขนส่งอิเล็กตรอน [52] แนะนำให้สร้างความเสียหายแบบออกซิเดชันต่อ mtDNA และ/หรือการขนส่งอิเล็กตรอนเพื่อส่งผลให้คอมเพล็กซ์ที่สร้าง ROS มีข้อบกพร่อง

มีการสร้างวงจรขึ้นซึ่ง ROS ที่เกิดจาก mtDNA และ/หรือคอมเพล็กซ์การขนส่งอิเล็กตรอนที่เสียหายจะสร้างความเสียหายให้กับคอมเพล็กซ์การขนส่งอิเล็กตรอนเพิ่มเติมเมื่ออายุ [51] (รูปที่ 2)

การเพิ่มขึ้นของการผลิต ROS ตามอายุเป็นสิ่งที่น่าสังเกต เนื่องจากการเปิดใช้งาน mPTP ที่เพิ่มขึ้นนั้นสัมพันธ์กับระดับ ROS ที่สูงขึ้น ขึ้นอยู่กับการศึกษาที่ดำเนินการโดย Zorov และเพื่อนร่วมงาน ซึ่งพบว่าการสะสม ROS ภายในไมโตคอนเดรียของ cardiacmyocytes นำไปสู่การเพิ่มการซึมผ่านของไมโตคอนเดรียและการปล่อย ROS จากไมโตคอนเดรีย (การปลดปล่อย ROS ที่เกิดจาก ROS)

ดังนั้นจึงสร้างความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างอายุ ระดับ ROS ที่เพิ่มขึ้น และช่องเปิด mPTP ที่เพิ่มขึ้น

ดังที่จะกล่าวถึงในภายหลัง ROS ที่ปล่อยออกมาจากไมโตคอนเดรียสามารถทำลาย DNA ของนิวเคลียร์และนำไปสู่สัญญาณการตายของเซลล์ซึ่งจะเพิ่มช่องเปิด mPTP [54–56] เนื่องจากขอบเขตของบทความนี้ การเปลี่ยนแปลงของระบบทางเดินหายใจตามอายุจะไม่ได้รับการพิจารณาเพิ่มเติม

For more information:1950477648nn@gmail.com