ศักยภาพในการวินิจฉัยโปรตีนอะไมลอยด์เจนิก ตอนที่ 2

4.1. ระดับของโปรตีนอะไมลอยด์เจนิกในการเสื่อมของระบบประสาท

จนถึงขณะนี้ กลยุทธ์การตรวจจับที่พบบ่อยที่สุดจะตรวจสอบโปรตีนอะไมลอยด์เจนิกที่จำเพาะ โดยไม่คำนึงถึงโครงสร้างหรือ PTM โดยให้ข้อมูลเกี่ยวกับปริมาณโปรตีนอะไมลอยด์เจนิกทั้งหมดในสภาวะของโรค

ความสัมพันธ์ระหว่างโรคและความทรงจำเป็นหัวข้อที่น่ากังวลอย่างยิ่งและมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อสุขภาพของมนุษย์ ความทรงจำที่ดีเป็นการแสดงให้เห็นถึงภูมิปัญญาของมนุษย์ ซึ่งสามารถช่วยให้เราประมวลผลข้อมูลได้ดีขึ้นและตัดสินใจได้แม่นยำยิ่งขึ้น ในชีวิต หลายๆ คนมักกังวลว่าโรคบางชนิดจะทำลายความทรงจำ แต่ในความเป็นจริงแล้ว ทัศนคติเชิงบวกต่อชีวิตและนิสัยการใช้ชีวิตที่ดีต่อสุขภาพสามารถช่วยให้เราปกป้องความทรงจำและป้องกันโรคต่างๆ ได้

ประการแรก การนอนหลับที่ดีสามารถช่วยรักษาความทรงจำได้ การศึกษาพบว่าการนอนหลับเป็นส่วนสำคัญของระบบความจำของสมอง รวมถึงการเข้ารหัส การเก็บรักษา และกระบวนการของความทรงจำ การอดนอนอาจส่งผลเสียต่อกระบวนการเหล่านี้ ส่งผลให้สูญเสียความทรงจำ ดังนั้นการรักษาเวลานอนให้เพียงพอทุกวันสามารถช่วยชะลอความจำเสื่อมได้

ประการที่สอง การรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพก็เป็นกุญแจสำคัญในการรักษาความจำเช่นกัน ร่างกายมนุษย์ต้องการสารอาหารเพื่อบำรุงร่างกายและสมอง และอาหารที่ช่วยให้ความจำดีขึ้น ได้แก่ ถั่ว ปลา ผลไม้ และผัก ถั่วอุดมไปด้วยโปรตีนและกรดไขมัน ซึ่งสามารถส่งเสริมการพัฒนาเส้นประสาทสมองให้แข็งแรง ปลามีกรดไขมันโอเมก้า-3 จำนวนมาก ซึ่งมีประโยชน์ต่อสุขภาพของระบบหัวใจและหลอดเลือดและระบบประสาท นอกจากนี้ ผักและผลไม้ยังอุดมไปด้วยสารต้านอนุมูลอิสระ ซึ่งช่วยป้องกันความบกพร่องทางสติปัญญาและโรคต่างๆ เช่น อัลไซเมอร์

สุดท้ายนี้ ทัศนคติเชิงบวกและการออกกำลังกายสามารถช่วยรักษาความทรงจำได้ อารมณ์เชิงบวกและการคิดเชิงบวกสามารถเพิ่มความสามารถในการรับรู้ของสมอง กระตุ้นการเชื่อมต่อของระบบประสาทและการเพิ่มจำนวนเซลล์ในสมอง จึงช่วยปรับปรุงความจำ นอกจากนี้การออกกำลังกายเป็นประจำยังช่วยส่งเสริมการไหลเวียนโลหิตและการส่งออกซิเจนซึ่งเป็นประโยชน์ต่อสุขภาพสมอง วิธีการออกกำลังกายแบบดั้งเดิม เช่น โยคะ ไทเก็ก และการแพทย์แผนจีน สามารถช่วยบรรเทาความตึงเครียดและส่งเสริมสุขภาพกายและสุขภาพจิตได้

โดยสรุป แม้ว่าจะมีความสัมพันธ์บางอย่างระหว่างโรคกับความทรงจำ แต่ทัศนคติเชิงบวกต่อชีวิตและพฤติกรรมการใช้ชีวิตที่ดีต่อสุขภาพสามารถช่วยเราป้องกันและบรรเทาความเสียหายต่อความทรงจำที่เกิดจากโรคต่างๆ ดังนั้นเราจึงควรรักษาทัศนคติที่ดี ออกกำลังกายอย่างแข็งขัน รับประทานอาหารที่เหมาะสม และรักษานิสัยการใช้ชีวิตที่ดีต่อสุขภาพ เพื่อก้าวไปสู่ชีวิตที่มีสุขภาพดีและมีความสุข จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

คลิกรู้วิธีปรับปรุงการทำงานของสมอง

วิธีการเหล่านี้มีประสิทธิผลโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อกลไกทางพยาธิวิทยาขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม (เช่น เมื่อความแปรปรวนทางพันธุกรรมของโปรตีนถูกแสดงออกมาโดยเฉพาะในผู้ป่วย ตารางที่ 2) ระดับการแสดงออกของโปรตีน (เช่น เมื่อการแสดงออกของโปรตีนมีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย) หรือการแปลผิดตำแหน่ง (เช่น เมื่อโปรตีนสะสมในบริเวณเฉพาะของร่างกายในผู้ป่วย)

ในกรณีของ AD การทดลองเบื้องต้นมุ่งเน้นไปที่การวัดความเข้มข้นของน้ำไขสันหลังของ A ทั้งหมด อย่างไรก็ตาม ไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญระหว่างผู้ป่วยกับกลุ่มควบคุม [33] ในทางตรงกันข้าม มีการสังเกตความแตกต่างที่มีนัยสำคัญสำหรับเทาทั้งหมด

นักวิจัยพบว่าปริมาณเทาทั้งหมดในผู้ป่วย AD ใน CSF เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ [67] แม้ว่าจะมีการเชื่อมโยงที่ชัดเจนระหว่างความเข้มข้นของเทาใน CSF และ AD แต่ความเข้มข้นที่สูงขึ้นของเทายังพบได้ในโรคหลอดเลือดสมองเฉียบพลัน การบาดเจ็บที่สมอง และภาวะสมองเสื่อมรูปแบบอื่น ๆ [66,68] ทำให้การวินิจฉัยโรคจำเพาะมีความท้าทาย [44,66]

ในกรณีของ PD พบว่า -syn มีความเข้มข้นต่ำกว่าเล็กน้อยในน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยเมื่อเปรียบเทียบกับบุคคลที่มีสุขภาพดีในการศึกษากลุ่มเล็ก ๆ [68–70] สิ่งนี้ถูกสังเกตเช่นกันในพลาสมาและน้ำลาย

ในการศึกษาขนาดใหญ่ CSF -syn มีความเข้มข้นต่ำกว่ากลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพอย่างมีนัยสำคัญ [69] ความเข้มข้นที่ต่ำกว่าของของเหลวในร่างกายที่ไม่สามารถเข้าถึงได้ของ -syn นี้อาจเป็นผลมาจากการรวมตัวภายในเซลล์ของโปรตีน [69] อย่างไรก็ตาม การใช้ -syn เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอในฐานะตัวชี้วัดทางชีวภาพเดี่ยวสำหรับการวินิจฉัย PD [69] เนื่องจากมีความเข้มข้นต่ำ TDP-43 จึงเป็นเรื่องยากที่จะวัดในเลือดได้อย่างน่าเชื่อถือ [71,72]

อย่างไรก็ตาม ในน้ำไขสันหลัง แสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นของ TDP{{0}} สูงกว่าในผู้ป่วย ALS (6.92 ± 3.71 ng/mL) มากกว่าในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี (5.31 ± 0.94 ng/mL) และผู้ที่ได้รับผลกระทบจากสิ่งอื่น เงื่อนไขต่างๆ เช่น PD โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง และโรคกิลแลง-บาร์เรซินโดรม [73]

การศึกษาล่าสุดได้เสนอแนะว่า TDP-43 ที่มีอยู่ใน CSF อาจเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการวินิจฉัยโรค ALS, ALS/FTD แต่ไม่ใช่สำหรับ FTD เพียงอย่างเดียว [74,75] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ควรสังเกตว่าโปรตีน ซึ่งรวมถึง TDP-43 สามารถแพร่กระจายจากเลือดเข้าสู่ CSF

นอกจากนี้ TDP-43 ยังมีอยู่มากมายในส่วนอื่นๆ ของร่างกายนอกเหนือจากสมอง [54,76] ดังนั้น TDP-43 ในน้ำไขสันหลังอาจมาจากส่วนอื่นๆ ของร่างกายและอาจไม่ได้แสดงถึงพยาธิสภาพของสมองอย่างเพียงพอ ใน FTD ปัจจุบัน ความพยายามในการวิจัยกำลังมุ่งเน้นไปที่การตรวจสอบ TDP-43 ที่มีอยู่ใน CSF exosomes ซึ่งได้มาจากสมองและดังนั้นจึงเป็นตัวแทนพยาธิสภาพของสมองได้ดีกว่า [77]

โดยรวมแล้ว ถึงตอนนี้ แม้จะมีหลักฐานที่น่าสนใจเกี่ยวกับความจริงที่ว่าการแสดงออกและความเข้มข้นของโปรตีนมีการเปลี่ยนแปลงในโรค แต่การตรวจสอบความเข้มข้นของโปรตีนทั้งหมดเพียงอย่างเดียวไม่ได้ให้ผลวิธีการวินิจฉัยที่นำมาใช้กันอย่างแพร่หลาย

4.2. PTM ที่เกี่ยวข้องกับการเสื่อมของระบบประสาท

ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว PTM ส่งผลต่อแนวโน้มการรวมตัวของอะไมลอยด์เจนิกโปรตีน และมีบทบาทสำคัญในกลไกทางพยาธิวิทยาของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท [27,28]

นอกจากนี้ PTM ยังพบได้ในตัวอย่างทางชีววิทยาจากผู้ป่วย [27–29] PTM ที่ผิดปกติอาจเกิดขึ้นได้ก่อนที่อาการที่สังเกตได้ทางคลินิก การสังเกตนี้ทำให้ PTM มีความเหมาะสมที่จะใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการวินิจฉัยโรคในระยะเริ่มแรก (ตารางที่ 1)

4.2.1. การกระจายตัวและความแตกแยก

ความแตกแยกของโปรตีนคือ PTM ที่มักเกี่ยวข้องกับการรวมตัวของอะไมลอยด์ และได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวางทั้ง ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย ตัวอย่างเช่น ใน AD มี APPfragment หลายส่วนเชื่อมโยงกับโรค A 42 และ A 40 เป็นชิ้นที่ได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวางที่สุด อย่างไรก็ตาม รูปแบบอื่นๆ ของ A ก็มีศักยภาพในการวินิจฉัยเช่นกัน เช่น A 37, A 38, A 39 และ A 43 [32]

พบว่าความเข้มข้นของ CSF ของ A 42 ในผู้ป่วย AD ต่ำกว่าในกลุ่มควบคุมประมาณ 50% ของกรณี [78]

อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบัน อัตราส่วนความเข้มข้นของ CSF A 42/A 40 ถือว่ามีความแม่นยำในการวินิจฉัยมากกว่า เนื่องจากคำนึงถึงความผันผวนของการแสดงออกของโปรตีนระหว่างบุคคลทางสรีรวิทยา [78,103]

นอกจาก A 40 และ A 42 แล้ว ความเข้มข้นของ A 43 ยังต่ำกว่าในน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยที่มีอาการ AD ในระยะเริ่มแรก แต่ยังรวมถึงในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อยและภาวะสมองเสื่อมในรูปแบบอื่น ๆ [79]

ในทางตรงกันข้าม A 38 มีความเข้มข้นสูงกว่าในผู้ป่วย AD และแยกแยะ AD จากภาวะสมองเสื่อมรูปแบบอื่นโดยเฉพาะ [66] ดังนั้น อัตราส่วน A 42/A 38 อาจสัมพันธ์กับภาวะสมองเสื่อมประเภทต่างๆ และนำไปใช้ในแนวทางการวินิจฉัยการตรวจหาแบบรวม [103,104]

แม้ว่า -syn และ TDP-43 จะสามารถเกิดการกระจายตัวได้ ซึ่งมีบทบาทในกลไกทางพยาธิวิทยาของพวกมัน มีงานวิจัยเพียงไม่กี่ชิ้นที่ตรวจพบไอโซฟอร์ม -synand TDP-43 ที่ถูกตัดทอนในของเหลวในร่างกาย และบทบาทของพวกมันในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เป็นไปได้ ยังคงไม่ทราบ [28,54,105,106].

4.2.2. ฟอสโฟรีเลชั่น

ใน A เชื่อว่าฟอสโฟรีเลชั่นของ Ser8 และ Ser26 จะช่วยเพิ่มความอุดมสมบูรณ์และความคงตัวของมวลรวมที่เป็นพิษ การเพิ่มประสิทธิภาพของการดัดแปลงเหล่านี้ในสายพันธุ์ oligomeric A เมื่อเปรียบเทียบกับโมโนเมอร์นั้นแสดงให้เห็นโดยใช้แอนติบอดีโมโนหรือโพลีโคลนอลที่จำเพาะต่อฟอสเฟอร์ [80,81]

ผลที่ตามมาของไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชั่น เทาจะแยกตัวออกจากเครือข่ายไมโครทูบูลีนและมวลรวม ดังนั้น tau phosphorylation จึงถือเป็นเหตุการณ์สำคัญในการสร้าง NFT [27]

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการพัฒนาแอนติบอดีหลายชนิดเพื่อจดจำ p-tau อย่างจำเพาะ และโปรโตคอล ELISA ต่างๆ ได้รับการพัฒนาสำหรับเอพิโทปฟอสโฟรีเลตที่แตกต่างกัน

เมื่อเร็วๆ นี้ p-tau ที่ Thr217 (p-tau217) แสดงให้เห็นว่าเป็นพลาสมาที่แข็งแกร่ง [86] และ CSF [107] biomarker สำหรับ AD เนื่องจากแยกแยะ AD จากโรคทางระบบประสาทอื่นๆ รวมถึง tauopathies อื่นๆ ในทำนองเดียวกัน -syn ยังเป็น ฟอสโฟรีเลชั่นที่สารตกค้างหลายชนิด สิ่งที่น่าสังเกตคือตัวแปรของ -syn ซึ่งมีฟอสโฟรีเลชั่นของ Ser129 (p- -syn129)

การปรับเปลี่ยนนี้เกิดขึ้นโดยไคเนสหลายตัวและส่งผลต่อการรวมตัวและความเป็นพิษของ -syn ทั้งในหลอดทดลอง [95,96] และในร่างกาย [108] แมสสเปกโตรเมทรี (MS) และการทดลองโดยใช้แอนติบอดีพบว่า LB ที่แยกได้จากสมองของผู้ป่วย PD นั้นอุดมไปด้วย p- -syn129

พวกเขายังแสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นของ p- -syn129 ในของเหลวในร่างกายจะสูงกว่าในผู้ป่วย PD และมีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค [109,110] แนะนำให้ใช้ปริมาณของ p- -syn129 ร่วมกับ Total -syn ใน CSF เพื่อช่วยในการสร้างแบบจำลองของ PD และการวินิจฉัยแยกโรคของ PD จากโรคพาร์กินสันอื่นๆ [110,111]

แอนติบอดีหลายชนิดจำเพาะสำหรับ TDP ฟอสโฟรีเลเตด-43 (เช่น ที่ Ser409 และSer410) ได้รับการพัฒนาแล้ว

อย่างไรก็ตาม TDP-43 ผ่านการดัดแปลงอื่นๆ หลายประการ และการตรวจสอบเฉพาะสถานะฟอสโฟรีเลชั่นของโปรตีนนั้นไม่สามารถอธิบายสถานะของโรคได้อย่างถูกต้อง วิธีการตรวจหาที่อยู่ระหว่างการพัฒนาเกี่ยวข้องกับการใช้แอนติบอดีที่แตกต่างกันโดยมุ่งเป้าไปที่การดัดแปลงและโครงสร้างของ TDP-43 [75,77] ที่แตกต่างกัน

4.2.3. อะซิติเลชั่น

Acetylation เป็นอีกหนึ่ง PTM ที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับ AD มีรายงานว่าระดับอะซิติเลชั่นโดยรวมของ A 42- และเทารวมนั้นสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน ADhippocampus เมื่อเทียบกับอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี [112]

นอกจากนี้ การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าอะซิติเลชั่นของ Lys16 และ Lys28 ของ A ทั้งสองเปลี่ยนการรวมตัวของเปปไทด์ในหลอดทดลอง [38] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง acetylation ของ Lys16 นำไปสู่การก่อตัวของ amorphousaggregates แทนที่จะเป็น amyloids [38,39]

เอกภาพผ่านอะซิติเลชั่นที่สารตกค้างต่างๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งอะซิติเลชั่นที่ Lys174, Lys274 และ Lys280 ได้รับความสนใจมากที่สุดเนื่องจากสิ่งเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าควบคุมการทำงานของโปรตีนด้วย [87]

ในบรรดาการปรับเปลี่ยนเหล่านี้ พบ Lys280 โดยเฉพาะในหนูดัดแปลงพันธุกรรมและเนื้อเยื่อฮิบโปของผู้ป่วย [87] ในกรณีของ PD และภาวะสมองเสื่อมที่มี LBs (DLB) มีรายงานว่าเนื้อเยื่อสมอง (temporal cortex และ dorsolateral prefrontal cortex) จากผู้ป่วย มีอะซิติเลต -syn ที่ปลาย N ที่ละลายน้ำได้และรวมกลุ่มไว้ [113]

พบอะซิติเลชั่นที่ปลาย N เพื่อเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโมโนเมอร์ - ซิน ในหลอดทดลอง อย่างมีนัยสำคัญ PTM นี้ทำให้เกิดการพับแบบขดลวดของปลาย N ของ -syn [97] ซึ่งได้รับการเสนอแนะเพื่อส่งเสริมการเชื่อมโยงทางพยาธิวิทยาของโปรตีนกับเยื่อหุ้ม [114] TDP-43 เป็นโปรตีนอีกชนิดหนึ่งที่ผ่านอะซิติเลชั่น

PTM นี้ยกเลิก RNAbinding และส่งเสริมการรวมตัวของโปรตีน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง TDP-43 ที่อะซิติเลตที่ Lys145 สามารถตรวจพบได้ในรอยโรคในผู้ป่วย ALS แต่ไม่ใช่ผู้ป่วย FTD ซึ่งบ่งชี้ว่า TDP-43อะซิติเลชันเชื่อมโยงกับการเกิดโรคของ ALS และสามารถใช้เพื่อแยกแยะ ALS จาก FTD ได้ ซึ่งมีประโยชน์ ตัวชี้วัดทางชีวภาพหากตรวจพบได้ง่ายในของเหลวในร่างกาย [29]

4.2.4. ออกซิเดชันและไนเตรชัน

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันได้รับการอธิบายว่าเป็นปัจจัยที่มีส่วนทำให้เกิดโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม [115] ใน AD ตรวจพบการเกิดออกซิเดชันของ A ที่ Met35 ภายหลังการชันสูตรพลิกศพใน occipitalcortex ในผู้ป่วย AD [116]

อย่างไรก็ตาม การปรับเปลี่ยนนี้แสดงให้เห็นว่าชะลอการรวมตัวของโปรตีน ในหลอดทดลอง [30,82] และจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงบทบาทที่แน่นอนในโรค แทนที่จะกำหนดเป้าหมายไปที่โปรตีนอะไมลอยด์เจนิกที่ถูกออกซิไดซ์ วิธีการวินิจฉัยในปัจจุบันส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่การวัดตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน (เช่น ผลิตภัณฑ์ออกซิเดชันและสารเมตาโบไลต์เฉพาะ) [115]

อย่างไรก็ตาม ตัวชี้วัดทางชีวภาพเหล่านี้ไม่ได้จำเพาะต่อการเสื่อมของระบบประสาท เนื่องจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นยังเกิดจากการอักเสบและในบริบทของโรคต่างๆ รวมถึงมะเร็งด้วย [115] การพัฒนาแอนติบอดีที่มุ่งต่อต้านโปรตีนอะไมลอยด์เจนิกที่ถูกออกซิไดซ์ เช่น เทาและ TDP-43 ควบคู่ไปกับแนวทางที่มีความไวสูงอาจช่วยในการวินิจฉัยได้

พบไนเตรชันของสารตกค้าง Tyr ในโปรตีนอะไมลอยด์เจนิกหลายชนิดจากตัวอย่างของผู้ป่วย (เช่น Tyr10 ใน A , Tyr29 ใน tau, Tyr39 ใน -syn) [28,30,37,89]

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พบว่าระดับไนเตรต -ซินในเซลล์เม็ดเลือดส่วนปลาย (โมโนไซต์และเม็ดเลือดแดง) จะสูงขึ้นเป็นพิเศษในผู้ป่วย PD ดังนั้นในปัจจุบัน การปรับเปลี่ยนนี้จึงถือเป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพในการวินิจฉัยที่มีศักยภาพ แม้ว่าจะจำเป็นต้องมีการศึกษาในวงกว้างขึ้นก็ตาม [99,117]

ขณะนี้โมเลกุลความเครียดจากไนโตรเซทีฟได้รับการประเมินว่าเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีศักยภาพ อย่างไรก็ตาม ในกรณีนี้ ไม่ได้จำเพาะต่อการเสื่อมของระบบประสาท และจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม [118]

4.2.5. ไกลโคซิเลชัน

การศึกษาพบ O-ไกลโคเปปไทด์ A สั้นๆ (A 1-15 ถึง 20) ในตัวอย่าง AD CSF และแนะนำว่าพวกมันอาจเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีประโยชน์ และโปรไฟล์และความเข้มข้นของไกลโคเปปไทด์จำเป็นต้องได้รับการยืนยันในการศึกษาในอนาคตที่มีขนาดใหญ่กว่ามาก [119] (ตารางที่ 1 ).

เอกภาพยังแสดงให้เห็นว่าได้รับ N- และ O-glycosylation สิ่งที่น่าสนใจคือ O-glycosylation มีกลไกในการป้องกันภาวะฟอสโฟรีเลชั่นและการเกิด PHF [91] ระดับ O-glycosylated tau ที่ต่ำกว่าจะพบได้ในสมอง AD เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ [91]

ในทางตรงกันข้าม N-glycosylation ถูกแสดงเพื่ออำนวยความสะดวก tau hyperphosphorylation ซึ่งส่งเสริมการสะสมใน PHF พบ N-glycosylation ในสมอง AD ที่ไร้มนุษยธรรม แต่ไม่ได้อยู่ในสมองควบคุมซึ่งอาจเป็นการปรับเปลี่ยนที่เกี่ยวข้องสำหรับการวินิจฉัย [83]

ใน PD นั้น O-linked glycosylated กับ N-acetylglucosamine ของ -syn ก็พบเช่นกัน ในร่างกาย [100]

วิธีการวินิจฉัยโดยอาศัยการตรวจหาโปรตีนไกลโคซิเลตอะไมลอยด์เจนิกนั้นยังไม่มีการสำรวจเป็นส่วนใหญ่ และเทคนิคใหม่ ๆ อยู่ระหว่างการพัฒนา การประเมินรูปแบบไกลโคซิเลชันในผู้ป่วยรวมถึงการทำโปรไฟล์ N-glycome โดยใช้ glycoblotting และ MS [120,121]

4.2.6. การแพร่หลาย

Ubiquitin ติดฉลากโปรตีนที่พับผิดและกำหนดเป้าหมายการย่อยสลายผ่านระบบ theubiquitin-proteasome เป็นที่เชื่อกันว่าการสะสมของอะไมลอยด์ที่ผิดปกติอาจเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงวิถีทางของ ubiquitin-proteasome [122]

พบว่า ubiquitin มีความเข้มข้นสูงกว่าในเนื้อเยื่อเยื่อหุ้มสมองของผู้ป่วย AD เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี [122,123] แม้ว่าการศึกษาในช่วงแรกๆ ได้แสดงให้เห็นว่าการแพร่หลายส่วนใหญ่เกิดขึ้นเมื่อเทาว์รวมตัวกันอยู่ในกลุ่มพันกัน แต่ยูบิควิตินก็พบได้ในเทาว์ที่ละลายน้ำได้ เช่น ผ่านการผัน Lys63 [92,93]

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Lys48 และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง Lys63- เชื่อมโยงโพลียูบิควิติเนชั่น รวมถึงการดัดแปลงโมโนบิควิติน พบว่ามีส่วนช่วยในการสร้างไบโอเจเนซิสของสายพันกัน

การวิเคราะห์เพิ่มเติมสามารถมุ่งเน้นไปที่การตรวจหา Lys63 ubiquitinated tau เพื่อประเมินค่าการวินิจฉัย [94] -พบ Syn แบบ mono-, di- และ tri-ubiquitinated ใน LB จากเนื้อเยื่อเยื่อหุ้มสมองของสมองของผู้ป่วย DLB ที่ถูกชันสูตรพลิกศพ [124]

ในขณะที่การแพร่กระจายที่ Lys6, Lys12, Lys21, Lys43 และ Lys96 แสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ยับยั้งการสร้างไฟบริล แต่การแพร่กระจายที่ Lys10 และ Lys23 มีผลตรงกันข้ามและอาจมีบทบาททางพยาธิวิทยา

อย่างไรก็ตาม การมีอยู่ของพวกมันในของเหลวในร่างกายและการเชื่อมต่อกับพยาธิวิทยาของ PD ยังคงไม่ทราบ [28]Ubiquitinated TDP-43 เป็นองค์ประกอบหลักของการรวมตัวในประมาณ 50% ของเคส FTD และ 97% ของเคส ALS และดูเหมือนว่าจะอยู่ขั้นปลายน้ำ ของฟอสโฟรีเลชั่น อย่างไรก็ตาม ผลกระทบของการแพร่กระจายต่อการรวมตัวของ TDP-43 ยังคงต้องมีการชี้แจงเพิ่มเติม [29]

ในปัจจุบัน วิธีการวินิจฉัยที่เป็นไปได้มุ่งเน้นไปที่การวัด ubiquitin แบบ nonconjugated อิสระมากกว่าโปรตีนที่ ubiquitinated ในน้ำไขสันหลัง [125] มีการตั้งข้อสังเกตว่าปริมาณของยูบิควิตินใน CSF สะท้อนถึงจำนวนการรวมตัวของโปรตีนในสมองและสามารถทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพได้ [125,126]

4.3. โพรบที่ไวต่ออะไมลอยด์และโพรบที่ไวต่ออะไมลอยด์

ปัจจุบัน ความพยายามในการวิจัยที่เพิ่มขึ้นกำลังมุ่งเน้นไปที่การสร้างเครื่องมือชีวโมเลกุลเพื่อกำหนดเป้าหมายตามโครงสร้างรวมเฉพาะ (รูปที่ 2) เหตุผลเบื้องหลังกลยุทธ์นี้ประกอบด้วยข้อเท็จจริงที่ว่าโปรตีนอะไมลอยด์เจนิกโดยทั่วไปมีความเป็นพิษต่ำเมื่อเป็นโมโนเมอร์ ในขณะที่ความเป็นพิษเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อรวมตัวกัน [13]

หลักฐานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าโอลิโกเมอร์เป็นพิษเป็นพิเศษ [13] ดังนั้น เพื่อติดตามการลุกลามและความรุนแรงของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท เราสามารถระบุปริมาณความเข้มข้นของอะไมลอยด์และ/หรือโอลิโกเมอร์โดยเฉพาะได้ (ตารางที่ 2 รูปที่ 3)

ในบริบทนี้ มีการพัฒนาโพรบหลายตัวสำหรับอะไมลอยด์และมวลรวมคล้ายอะไมลอยด์ ซึ่งรวมถึงโพรบฟลูออเรสเซนต์โมเลกุลขนาดเล็ก แอนติบอดีที่คัดเลือกโครงสร้าง และผู้ตรวจสอบ [127–130]

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การศึกษาเกี่ยวกับโมเลกุลเดี่ยวโดยใช้โมเลกุลเรืองแสงที่ไวต่ออะไมลอยด์สามารถตรวจสอบมวลรวมที่ละลายได้แต่ละตัวที่มีอยู่ในของเหลวในร่างกายของผู้ป่วย

ในโดโซ มีการใช้โมเลกุลขนาดเล็ก เช่น ไทโอฟลาวิน T (ThT) ซึ่งเพิ่มการเรืองแสงเมื่อจับกับส่วนประกอบแผ่นขวาง- -ของอะไมลอยด์ เมื่อใช้วิธีนี้ นักวิจัยสามารถหาปริมาณมวลรวมคล้ายอะไมลอยด์ที่ละลายได้ในตัวอย่าง AD และ PDCSF [131,132]

นอกจาก ThT แล้ว ยังมีการพัฒนาโมเลกุลอื่นๆ ที่มีคุณสมบัติเรืองแสงคล้ายคลึงกัน รวมถึงโรเตอร์โมเลกุล [133,134] เช่น ไธโอฟลาวิน X [135]

นอกเหนือจากโพรบโมเลกุลขนาดเล็กเหล่านี้แล้ว ยังมีการพัฒนาชีวโมเลกุลที่มีความจำเพาะสูง เช่น ชิ้นส่วนแอนติบอดีและแอปทาเมอร์ที่สามารถตรวจสอบโอลิโกเมอร์ของโปรตีนอะไมลอยด์เจนิกที่แตกต่างกัน [127,136,137]

เมื่อเร็วๆ นี้ กล้องจุลทรรศน์ความละเอียดสูงพิเศษที่มีแอปทาเมอร์จำเพาะของอะไมลอยด์และการสะสมจุด DNA ในภูมิประเทศระดับนาโนสามารถตรวจจับ -syn และ A ที่รวมกลุ่มกันในตัวอย่างจากผู้ป่วย PD โดยไม่จำเป็นต้องใช้ฟลูออโรฟอร์แบบคอนจูเกต [138]

ตามเนื้อผ้า แอนติบอดีถูกสร้างขึ้นโดยใช้เทคนิคที่ได้รับการยอมรับอย่างดีในร่างกายโดยการสร้างภูมิคุ้มกันและเทคโนโลยีไฮบริโดมา [139,140] หรือในหลอดทดลองโดยใช้เทคโนโลยีการแสดงผล [141]

การเกิดขึ้นของวิธีการค้นพบซิลิโกแอนติบอดีแบบใหม่ทำให้เกิดการสร้างแอนติบอดีในลักษณะที่คุ้มต้นทุนและประหยัดเวลา [142] AbDesign ซึ่งเป็นอัลกอริธึมตามโครงสร้างที่ใช้การออกแบบเชิงผสมผสานและพลังงาน ประสบความสำเร็จในการออกแบบชิ้นส่วนแอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่อินซูลินและโปรตีนตัวพาอะซิลจากมัยโคแบคทีเรีย [143]

ความสำเร็จที่คล้ายกันเกิดขึ้นโดยใช้ขั้นตอนตามโครงสร้างเช่น OptMAVEn [144] และการออกแบบแอนติบอดี Rosetta [145] เมื่อเร็วๆ นี้ วิธีการ Cascade [128] ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อออกแบบเปปไทด์เสริมให้กับเอพิโทปเป้าหมายที่สามารถต่อกิ่งไปยังบริเวณที่กำหนดส่วนเสริมของโครงสร้างแอนติบอดีได้

ก่อนหน้านี้วิธี Cascade เคยถูกนำมาใช้ในการออกแบบแอนติบอดีจำเพาะต่อโครงสร้างเพื่อกำหนดเป้าหมายอะไมลอยด์และโอลิโกเมอร์ A 42 [127,146]

4.4. PET Neuroimaging ของอะไมลอยด์ในสมอง

การถ่ายภาพด้วย PET ใช้ radiotracers เพื่อคัดกรองการมีอยู่ของอะไมลอยด์ในสมองในร่างกาย [147] เรดิโอเทรเซอร์มีลักษณะพิเศษคือมีค่า lipophilicity สูง ซึ่งช่วยให้สามารถทะลุผ่านอุปสรรคในเลือดและสมองได้

สารประกอบ Pittsburgh B (11C-PiB) เป็นอะนาล็อกเรืองแสงของ ThT และถูกใช้ครั้งแรกเพื่อติดตามไฟบริลอะไมลอยด์โดยใช้ PET ในปี 2004 ปัจจุบัน 11C-PiB เป็นหนึ่งในลิแกนด์รังสีที่ใช้มากที่สุดสำหรับการถ่ายภาพ PET ของพยาธิวิทยาในสมอง A [148](ตารางที่ 2) .

Amyloid-PET สามารถแยกแยะภาวะสมองเสื่อมจากความบกพร่องทางสติปัญญาระดับเล็กน้อยและการแก่ชราตามปกติ อย่างไรก็ตาม ไม่สามารถเลือกปฏิบัติต่อภาวะสมองเสื่อมในรูปแบบต่างๆ ได้ นอกจากนี้ เทคนิคเหล่านี้มีราคาแพง และรังสีติดตามที่ใช้ในทางการแพทย์ในปัจจุบันจะสะท้อนเฉพาะระดับของมวลรวมที่ไม่ละลายน้ำในสมองเท่านั้น

ในทางตรงกันข้าม เรดิโอลิแกนด์ที่ใช้แอนติบอดีชนิดใหม่กำลังอยู่ระหว่างการพัฒนาเพื่อตรวจหารูปแบบ oligomeric และ protofibrillar A ที่ละลายน้ำได้ และได้รับการทดสอบในหนูดัดแปลงพันธุกรรม [149,150]

For more information:1950477648nn@gmail.com