การกำหนดเป้าหมายการปรับเปลี่ยนหลังการแปลเพื่อปรับปรุงการรักษาแบบผสมผสานในมะเร็งเต้านม: บทบาทของ Fucosylation ตอนที่ 1

เชิงนามธรรม:

เนื้องอกต่างๆ อาศัยการดัดแปลงหลังการแปล (PTM) เพื่อส่งเสริมการรุกรานและการสร้างเส้นเลือดใหม่ และเพื่อตั้งโปรแกรมพลังงานของเซลล์ใหม่เพื่อลดภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง ในบรรดา PTMs นั้น ฟูโคซิเลชันเป็นไกลโคซิเลชันประเภทหนึ่งซึ่งเชื่อมโยงกับแง่มุมต่างๆ ของการทำงานของภูมิคุ้มกันและฮอร์โมนทางสรีรวิทยา รวมทั้งการแย่งชิงโดยเนื้องอกหลายชนิด เนื้องอกหลายชนิดรวมถึงมะเร็งเต้านมเชื่อมโยงกับการพยากรณ์โรคที่น่าหดหู่ใจและเพิ่มศักยภาพในการแพร่กระจายเนื่องจากฟูโคซิเลชันของไกลแคนคอร์ ซึ่งก็คือคอร์-ฟูโคซิเลชัน

ความก้าวร้าวหมายถึงความสามารถของสิ่งมีชีวิตในการบังคับให้รบกวนสภาพแวดล้อม หลอดเลือดและภูมิคุ้มกันเป็นองค์ประกอบที่สำคัญต่อสุขภาพของมนุษย์ แล้วความก้าวร้าวกับหลอดเลือดกับภูมิคุ้มกันมีความสัมพันธ์กันอย่างไร?

อย่างที่เราทราบกันดีว่าหลอดเลือดเป็นท่อที่เลือดไหลเวียนในร่างกายมนุษย์ ภูมิคุ้มกัน หมายถึง ความสามารถของร่างกายในการต่อต้านการบุกรุกของเชื้อโรคและไวรัสจากภายนอก สองด้านนี้มีความสำคัญมากในร่างกายมนุษย์ หน้าที่ของหลอดเลือดคือการลำเลียงเลือดไปเลี้ยงอวัยวะต่างๆ ในร่างกาย ให้สารอาหารและออกซิเจนแก่หลอดเลือด และยังช่วยร่างกายกำจัดของเสียและสารพิษต่างๆ ภูมิคุ้มกันคือปราการด่านแรกของร่างกายต่อเชื้อโรคภายนอกและต่อต้านการเกิดโรคต่างๆ

การวิจัยแสดงให้เห็นความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่างความก้าวร้าวกับหลอดเลือดและภูมิคุ้มกัน บุคคลที่ก้าวร้าวมักประสบกับความเครียดเฉียบพลันที่อาจนำไปสู่ความตึงเครียดของหลอดเลือดและความดันโลหิตที่เพิ่มขึ้น ซึ่งจะเป็นการเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด ในขณะเดียวกัน คนที่ก้าวร้าวมักจะเกิดความเครียดทางจิตใจ ซึ่งจะส่งผลเสียต่อระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายและทำให้ความต้านทานของร่างกายลดลง

ดังนั้นเราจึงควรเสริมสร้างการพัฒนาความสามารถของเรา เพิ่มภูมิคุ้มกัน และลดผลกระทบด้านลบของความก้าวร้าวต่อร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง คุณสามารถออกกำลังกายแบบแอโรบิก ปรับเปลี่ยนอาหาร และพัฒนาพฤติกรรมการใช้ชีวิตที่ดีเพื่อให้ได้รับการดูแลสุขภาพ

สรุปแล้ว เราจำเป็นต้องเข้าใจความสัมพันธ์ระหว่างการรุกราน หลอดเลือด และภูมิคุ้มกันอย่างถ่องแท้ ควบคุมผลกระทบของการรุกรานต่อร่างกายอย่างมีเหตุผล และรักษาสุขภาพกายและจิตให้ดีอยู่เสมอ จากมุมมองนี้ เราจำเป็นต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเรา Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันได้อย่างมีนัยสำคัญเนื่องจากโพลีแซคคาไรด์ในเนื้อสัตว์สามารถควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ ปรับปรุงความสามารถในการรับความเครียดของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และเพิ่มภูมิคุ้มกันของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย

คลิกอาหารเสริม cistanche Deserticola

การศึกษาก่อนการรักษาได้ตรวจสอบกลไกระดับโมเลกุลที่ควบคุมแกน-ฟูโคซิเลชันในแบบจำลองมะเร็งเต้านม ค่าการพยากรณ์โรคที่เป็นลบในหลายระยะของโรค และกิจกรรมของการยับยั้งทางเภสัชวิทยาในร่างกาย การสอนการรักษาแบบผสมผสานและการแปลสู่การปฏิบัติทางคลินิก ตลอดการทบทวนนี้ เราอธิบายถึงบทบาทของฟูโคซิเลชันในก้อนเนื้องอก โดยเน้นเฉพาะที่มะเร็งเต้านม ตลอดจนสภาวะทางสรีรวิทยาของระบบภูมิคุ้มกันและฮอร์โมน โดยให้เห็นถึงศักยภาพในการเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการทำนายหรือคาดการณ์ผลลัพธ์ของมะเร็ง เช่นเดียวกับศักยภาพในการดำเนินการทางคลินิกในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ

คำสำคัญ:

ฟูโคซิเลชั่น; ไกลโคซิเลชั่น; โรคมะเร็งเต้านม; การแพร่กระจาย; ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ

1. บทนำ

มะเร็งเต้านมเป็นเนื้องอกร้ายที่พบมากที่สุดในโลก โดยคิดเป็นร้อยละ 31 ของมะเร็งในสตรี [1] แม้ว่ามะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้นจะมี 5-ปีที่อัตราการรอดชีวิต 96 เปอร์เซ็นต์ในยุโรป แต่โรคที่แพร่กระจายยังคงรักษาไม่หาย โดยมี 5-อัตราการรอดชีวิตปีที่ 38 เปอร์เซ็นต์ ขณะนี้ตัวเลือกการรักษาแบบใหม่กำลังท้าทายกระบวนทัศน์นี้ในมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย โดยส่วนใหญ่มุ่งเป้าที่การเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลหรือความเปราะบางทางเมแทบอลิซึม [2,3]

ยิ่งไปกว่านั้น มะเร็งเต้านมเป็นโรคที่ต่างกันซึ่งสามารถแบ่งออกได้เป็นสามกลุ่มกว้างๆ ได้แก่ เนื้องอกที่ตัวรับฮอร์โมน (HR) เป็นบวก โดยขึ้นอยู่กับสถานะของฮอร์โมนเอสโตรเจนและ/หรือตัวรับโปรเจสเตอโรน (ER, PgR); ปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังมนุษย์ตัวรับ 2 (HER2) เนื้องอกในเชิงบวก; หรือมะเร็งเต้านมชนิด Triple-negative (TNBC) นอกจากนี้ ความแตกต่างของเนื้องอกยังมาจากปฏิสัมพันธ์หลายอย่างระหว่างเซลล์เนื้องอกและปัจจัยที่เกี่ยวข้องของโฮสต์ เช่น ระบบภูมิคุ้มกันหรือแกนของฮอร์โมน โดยรวมแล้ว ปัจจัยเหล่านี้กำลังถูกใช้เพื่อปรับปรุงความจำเพาะของการวินิจฉัย การพยากรณ์โรค และการรักษามะเร็งเต้านม [4]

ในสถานการณ์นี้ ไกลโคซิเลชันของมะเร็งได้รับการยอมรับว่าเป็นผู้เล่นหลักที่เกี่ยวข้องกับเมตาบอลิซึมของเนื้องอก พฤติกรรมทางคลินิกที่ก้าวร้าว ตลอดจนการดื้อต่อการบำบัด โดยมีบทบาทที่เสนอในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงทำนายและพยากรณ์โรค [5] ฟูโคซิเลชันเป็นไกลโคซิเลชันชนิดหนึ่งที่มีลักษณะเฉพาะโดยการถ่ายโอนฟูโคสตกค้างจากฟูโคส Guanosine Diphosphate (GDP) ไปยังสายโซ่โอลิโกแซ็กคาไรด์ [6] ฟิวโคซิเลชันของมะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งภายในแกนกลางของไกลแคน เชื่อมโยงกับความก้าวร้าวของเซลล์ การเพิ่มจำนวน และการแพร่กระจายของเนื้อร้ายในพยาธิสภาพต่างๆ และการยับยั้งพรีคลินิกได้แสดงให้เห็นเพื่อชะลอการเจริญเติบโตของเนื้องอก เช่นเดียวกับการประสานกับการรักษาต้านมะเร็งต่างๆ [ 7].

ในงานปัจจุบัน เราหารือเกี่ยวกับบทบาทของฟูโคซิเลชั่นในมะเร็ง โดยเน้นเฉพาะที่มะเร็งเต้านมและการมีปฏิสัมพันธ์กับระบบภูมิคุ้มกันและฮอร์โมน โดยให้มุมมองเกี่ยวกับการประยุกต์ใช้เป็นไบโอมาร์คเกอร์และความเสี่ยงในการรักษาแบบใหม่

2. Fucosylation: หลักการทั่วไป & ระเบียบ

2.1. เส้นทางการสังเคราะห์ฟูโคส

ฟูโคส (6-ดีออกซี-แอล-กาแลคโตส) เป็นน้ำตาลชนิดลิโวโรตารีชนิดเดียวที่สังเคราะห์และใช้ประโยชน์โดยสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และมีบทบาทพื้นฐานในกระบวนการดัดแปลงโอลิโกแซ็กคาไรด์หลังการแปล สามารถรวมเข้ากับส่วนปลายของ N-, O- หรือสายโซ่โอลิโกแซ็กคาไรด์ที่เชื่อมโยงกับลิพิดผ่านทางเทอร์มินอล-ฟูโคซิเลชัน สามารถจัดเรียงแกนของ N-ไกลแคนเชิงซ้อนใหม่ผ่านทางคอร์-ฟูโคซิเลชัน หรือสามารถต่อเข้ากับทรีโอนีนหรือซีรีนโดยตรง สารตกค้างในไกลโคโปรตีนบางชนิด [8] กระบวนการทั้งหมดเหล่านี้ถูกควบคุมโดยการสังเคราะห์ฟูโคส การขนส่งฟูโคสจากไซโตพลาสซึมไปยังเครื่องมือ Golgi และเมื่อมีการถ่ายโอนฟูโคสตกค้างบนสายไกลแคน (รูปที่ 1)

สิ่งแรกเกิดขึ้นผ่านทาง de novo pathway สำหรับการสังเคราะห์ทางชีวะของ GDP-fucose ร้อยละ 90 เมื่อ D-mannose ถูกดัดแปลงโดยเอนไซม์สามชนิด: GDP-mannose phosphorylase A (GMPPA), GDP-mannose 4,6-dehydratase (GMDS) และ แอนติเจนการปลูกถ่ายเฉพาะเนื้อเยื่อ p35B (TSTA3) การสังเคราะห์ฟูโคสของ GDP ที่เหลืออีก 10 เปอร์เซ็นต์อาศัยวิถีการกอบกู้แทน ซึ่งฟูโคสไคเนส (FUK) และฟูโคส-1-ฟอสเฟตกัวนิลิลทรานสเฟอเรส (FPGT) ใช้ประโยชน์จากฟูโคสอิสระที่ได้รับจากการบริโภคอาหาร [9] ผู้ขนส่งฟูโคสของ GDP เพียงรายเดียวที่ระบุจนถึงตอนนี้คือ SLC35C1 ซึ่งพบว่าถูกควบคุมในมะเร็งเซลล์ตับและลำไส้ใหญ่ [5] การยึดจีดีพี-ฟูโคสกับไกลโคเปปไทด์ถูกสื่อกลางโดยเอนไซม์ฟูโคซิลทรานสเฟอเรส (FUTs) สิบสามชนิด ซึ่งแบ่งออกเป็นห้ากลุ่มขึ้นอยู่กับประเภทของการเชื่อมโยง ซึ่งมีเพียง FUT8 (a1-6 ฟูโคซิลทรานสเฟอเรส) เท่านั้นที่เร่งปฏิกิริยาฟูโคซิเลชันแกนกลางของ N- ที่อยู่ด้านในสุด Acetylglucosamine (GlcNAc) ตกค้างของ N-glycans ที่ตำแหน่ง C6 (รูปที่ 1) [7–9]

2.2. Fucosylation ในมะเร็งต่างๆ

Core-fucosylation เป็นรูปแบบที่พบบ่อยที่สุดของฟูโคซิเลชั่นและเกี่ยวข้องกับการอักเสบและการลุกลามของมะเร็ง [9] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง core-fucosylation เกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคที่ด้อยกว่า เช่นเดียวกับการเพิ่มจำนวน ศักยภาพในการแพร่กระจาย และการดื้อต่อการรักษาในมะเร็งผิวหนัง [10] มะเร็งเซลล์ตับ [11] มะเร็งปอด [12–14] มะเร็งต่อมลูกหมาก [15 ,16], มะเร็งต่อมท่อท่อตับอ่อน [17], ไกลโอบลาสโตมา [18] และมะเร็งเต้านม [19,20]

ความสัมพันธ์ระหว่างแกนฟูโคซิเลชั่นที่ผิดปกติกับการแพร่กระจายของมะเร็งผิวหนังได้รับการพิสูจน์แล้วทั้ง ในหลอดทดลอง และในร่างกาย ขั้นแรกเชื่อมโยง FUT8 ที่แสดงออกมากเกินไปกับเนื้องอกระยะแพร่กระจายโดย glycomics และจากนั้น 'เปียก' ตรวจสอบบทบาทในการควบคุมการบุกรุกและการย้ายถิ่นของเซลล์ L1CAM ถูกระบุว่าเป็นหนึ่งในโปรตีนหลักที่เมื่อแกนฟูโคซิเลตเป็นสื่อกลาง ไกล่เกลี่ยฟีโนไทป์ที่แพร่กระจายในมะเร็งผิวหนัง [10]

กระบวนการที่สำคัญอีกประการหนึ่งที่แสดงว่าเกี่ยวข้องกับการควบคุมที่เพิ่มขึ้นของ FUT8 คือการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อชั้นใน (EMT) ซึ่งศึกษาในบริบทของมะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) นอกจากความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการกลับเป็นซ้ำของเนื้องอกและการแพร่กระจายแล้ว การเพิ่มขึ้นของ FUT8 ดูเหมือนจะถูกกระตุ้นโดย -catenin/lymphoid enhancer-binding factor-1 (LEF-1) ที่ส่งสัญญาณ [14] กระบวนการที่สอดคล้องกันของ EMT ใน glioblastoma เรียกว่า proneural-to-mesenchymal transition (PMT) ซึ่งหมายความว่าเซลล์มะเร็งในสถานะคล้ายต้นกำเนิดของระบบประสาท/oligodendrocytes มีแนวโน้มที่จะปรับตัวเข้ากับสภาพแวดล้อมที่เป็นพิษ สถานะคล้าย mesenchymal ที่เป็นมะเร็ง

จากการค้นพบของ EMT ใน NSCLC นอกจากนี้ PMT ใน GBM ยังเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ FUT8 และคอร์ฟูโคซิเลชั่น ควบคู่ไปกับการเจริญเติบโตของเนื้องอกที่เร็วขึ้นอย่างมีนัยสำคัญและการบุกรุกของเมทริกซ์ เมื่อทดสอบกับเนื้อเยื่อที่ได้รับจากผู้ป่วย โปรตีน FUT8 และคอร์-ฟูโคซิเลชันส่งผลให้ส่วนใหญ่ถูกควบคุมในชุดย่อยจำกัดของ GBM ที่คล้าย mesenchymal และเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคที่น่าหดหู่ใจ [18]

รูปที่ 1 วิถีเซลล์สังเคราะห์ทางชีวภาพฟูโคส รูปตัวแทนแสดงวิถีการสังเคราะห์ทางชีวภาพของฟูโคส ได้แก่ วิถีกอบกู้ (บนสุด) และวิถีเดอโนโว (ล่างสุด) ในแง่หนึ่ง 90 เปอร์เซ็นต์ของการสังเคราะห์ทางชีวภาพของ GDP-L-fucose มาจากวิถี de novo: D-mannose ได้รับการประมวลผลโดย GDPmannose-phosphorylase A (GMPPA), GDP-mannose 4,6-dehydratase (GMDS) และ แอนติเจนการปลูกถ่ายเฉพาะเนื้อเยื่อ p35B (TSTA3) ในทางกลับกัน 10 เปอร์เซ็นต์ของการสังเคราะห์ทางชีวภาพของฟูโคส GDP-L มาจากวิถีการกอบกู้ ซึ่งฟูโคสอิสระที่ได้มาจากการบริโภคอาหารถูกรีไซเคิลโดยฟูโคสไคเนส (FUK) และฟูโคส-1-ฟอสเฟตกัวนิลิลทรานสเฟอเรส (FPGT)

จากนั้น GDP-Lfucose ที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่จะถูกส่งจากไซโตพลาสซึมไปยังเครื่องมือ Golgi โดยตัวขนส่งเฉพาะ SLC35C1 ในที่สุดมันก็อยู่ใน Golgi ที่ GDP-L-fucose เชื่อมต่อกับไกลโคเปปไทด์โดยเอนไซม์พิเศษที่เรียกว่า FUT ตัวย่อ: PMM2: phosphomannomutase 2; GMPPA: GDP-mannosephosphorylase A; GMDS: GDP-mannose 4,6-dehydratase; TSTA3: แอนติเจนการปลูกถ่ายเนื้อเยื่อเฉพาะ p35B; FUK: ฟูโคสไคเนส; FPGT: ฟูโคส-1-ฟอสเฟตกัวนิลิลทรานสเฟอเรส; SLC35C1: ตัวถูกละลายตระกูลพาหะ 35 สมาชิก C1; FUTs: เอนไซม์ฟูโคซิลทรานสเฟอเรส

ค่าการพยากรณ์ที่เชื่อถือได้ของแอนติเจนคอร์ฟูโคซิเลตที่จำเพาะซึ่งใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของมะเร็งตัวใหม่ได้แสดงให้เห็นแล้วในงานล่าสุด อันที่จริง การเพิ่มขึ้นของ core-fucosylated alpha-fetoprotein (AFP) ในซีรั่มของผู้ป่วย HCC สามารถบ่งชี้ถึงการลุกลามของมะเร็งได้อย่างเฉพาะเจาะจงมากกว่าการเพิ่มขึ้นของ AFP ทั้งหมด [21]; นอกจากนี้ บทบาทของ haptoglobin core-fucosylated ยังได้รับการอธิบายในการวินิจฉัยมะเร็งตับอ่อน [22]

แม้ว่าในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา งานหลายชิ้นได้แสดงให้เห็นว่าคอร์ฟูโคซิเลชันปรับเปลี่ยนเหตุการณ์ทางเนื้องอกวิทยาจำนวนมาก สิ่งสำคัญคือต้องเน้นย้ำว่าโครงสร้างไกลแคนที่เชื่อมโยงกับ O และ N ที่ผิดปกติซึ่งแสดงออกโดยเซลล์ที่ถูกเปลี่ยนรูปสามารถมีอิทธิพลต่อการลุกลามของมะเร็งชนิดต่างๆ และได้รับ ชี้เป็นเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ [23–27]

2.3. มุ่งเน้นไปที่ Fucosylation ในมะเร็งเต้านม

มีงานวิจัยหลายชิ้นที่ตรวจสอบบทบาทของฟิวโคซิเลชันที่ปลายและแกนกลางในตัวอย่างทางคลินิกที่ได้รับจากผู้ป่วยมะเร็งเต้านมโดยใช้วิธีการต่างๆ

ในตอนแรก โครมาโตกราฟีของเหลวและแมสสเปกโตรเมตรี (LC-MS) เป็นวิธีทางเลือกในการศึกษารูปแบบของไกลโคซิเลชัน อย่างไรก็ตาม เทคนิคเหล่านี้ไม่สามารถรักษาเนื้อเยื่อวิทยาได้ [28] จากสิ่งนี้ จึงมีการนำภาพ MS imaging (MALDI-MSI) มาช่วยสลายด้วยเลเซอร์ด้วยเมทริกซ์เพื่อช่วยให้สามารถตรวจจับ N-glycans เฉพาะที่โดยตรงจากพื้นผิวเนื้อเยื่อในขณะที่รักษาสถาปัตยกรรมทางจุลพยาธิวิทยา [29]

การประยุกต์ใช้ MALDI-MSI ครั้งแรกในตัวอย่างทางคลินิกของมะเร็งเต้านมเกี่ยวข้องกับการวิเคราะห์เนื้องอกหลัก แท้จริงแล้ว บริเวณมะเร็งเต้านมมีลักษณะเฉพาะด้วยชุดไกลแคนที่มีฟูโคซิเลต, แมนโนสสูง, ที่มีกิ่งก้านซึ่งมีการกระจายตัวของ N-ไกลแคนที่จำเพาะที่หลากหลายระหว่างตัวอย่าง HER2 บวกและ TNBC [30] นอกจากนี้ ยังตรวจพบการเปลี่ยนแปลงของรูปแบบไกลโคซิเลชันในเนื้อเยื่อเนื้อตาย ซึ่งไม่มีการปรับเปลี่ยนฟูโคสและแสดงการแตกแขนงที่จำกัด รวมทั้งการปรับเปลี่ยนกรดเซียลิก [31] ด้วยการรวม MALDI-MSI เข้ากับโครมาโตกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูงพิเศษที่มีปฏิสัมพันธ์กับน้ำ Herrera และคณะ ยังระบุค่าการพยากรณ์โรคที่เป็นลบของ Nglycan tetra-antennary core-fucosylated (F(6)A4G4Lac1) ที่เฉพาะเจาะจงซึ่งเกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลืองและการกลับเป็นซ้ำของโรคในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม [32] จากผลงานเหล่านี้ Šˇcupáková et al. ใช้ MALDI-MSI เพื่อศึกษาการแปรผันของไกลโคซิเลชันระหว่างรอยโรคระยะแรกจนถึงระยะแพร่กระจายจากผู้ป่วย 17 รายที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะลุกลามจากโปรแกรมการชันสูตรพลิกศพอย่างรวดเร็ว

จากหมายเหตุ ผู้เขียนพบว่า N-glycan เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องจากเนื้อเยื่อเต้านมปกติไปจนถึงเนื้องอกหลักไปจนถึงรอยโรคระยะแพร่กระจาย ซึ่งชี้ให้เห็นถึงศักยภาพในการวินิจฉัยและการรักษาในอนาคตของ N-glycans ที่มีแมนโนสสูง fucosylated และซับซ้อนในทางคลินิกขั้นสูง การตั้งค่า โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การแพร่กระจายของกระดูกแสดงการเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจนที่สุดของคอร์-ฟูโคซิเลชัน ซึ่งสะท้อนให้เห็นได้จากการลดลงของไกลแคนแมนโนสสูง [33]

บทบาทที่เป็นที่รู้จักอีกประการหนึ่งของฟูโคซิเลชันในมะเร็งเต้านมได้รับการแสดงในการสร้างเส้นเลือดใหม่และหลอดเลือด ในแง่นี้ ฟิวโคซิเลชันส่วนปลายของคลัสเตอร์อินไกลโคโปรตีนเป็นการดัดแปลงหลังการแปลที่จำเพาะต่อมะเร็งซึ่งพบส่วนใหญ่ในมะเร็งเต้านมของมนุษย์ การเปลี่ยนแปลงนี้ทำให้เกิดอันตรกิริยาระหว่างคลัสเตอร์ฟูโคซิเลตกับเลคตินชนิด C (DC-SIGN) ที่พบในเซลล์มาโครฟาจ/ไมอีลอยด์ ซึ่งส่งเสริมการผลิตไซโตไคน์ที่สร้างเส้นเลือดใหม่ (เช่น ปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด, VEGF; IL{{ 6}}) ในขณะที่ขัดขวางการแสดงออกของ HLA-DR [34]

เกี่ยวกับบทบาทของแกน-ฟูโคซิเลชั่นในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในมะเร็งเต้านม การวิเคราะห์ไมโครอาร์เรย์ทางอิมมูโนฮิสโตเคมีและเนื้อเยื่อของ FUT8 ได้แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างระดับ FUT8 ที่สูง การแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลือง และระยะของโรค ทั้งยังรักษาค่าการพยากรณ์โรคเชิงลบโดยเชื่อมโยงกับโรคที่ลดลง- อิสระและการอยู่รอดโดยรวม [35] อย่างไรก็ตาม จนถึงปัจจุบัน ยังไม่มีการตรวจสอบ biomarker core-fucosylated สำหรับเต้านม ทั้งเพื่อการทำนายหรือเพื่อการพยากรณ์โรค [36] การวิเคราะห์ไกลโคโปรตีนจากเนื้อเยื่อเนื้องอกและจากพลาสมาของผู้ป่วยมะเร็งเต้านมอาจแจ้งตัวบ่งชี้ทางชีวภาพใหม่ ๆ และระบุช่องโหว่ในการรักษาที่โดดเด่น

2.4. กฎระเบียบของ FUT8 และ Core-Fucosylation

เนื่องจาก FUT8 มีความสำคัญในการควบคุมคอร์ฟูโคซิเลชัน การประเมินการควบคุมอย่างแม่นยำในระดับเซลล์จึงมีความสำคัญสูงสุด การวิเคราะห์ Epigenetic ได้เผยให้เห็นระดับ FUT8 methylation ที่ต่ำในมะเร็ง เช่น มะเร็งเซลล์ตับ ซึ่งบ่งชี้ว่าส่วนที่เกี่ยวข้องที่สุดของการควบคุม FUT8 อาจอยู่ที่ระดับการถอดรหัสและหลังการถอดเสียง [37] ซึ่งเป็นพื้นที่ส่วนใหญ่ที่ยังไม่ได้สำรวจ

2.4.1. ระเบียบถอดความ

ผู้เล่นหลักของการถอดความ FUT8 ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างสมบูรณ์ การวิเคราะห์จีโนมของยีน FUT8 ซึ่งเข้ารหัสบนโครโมโซม 14q23.3 ได้เผยให้เห็นการมีอยู่ของ exons อย่างน้อยเก้าตัว โดย exons แปดตัวครอบคลุมลำดับการเข้ารหัส เช่นเดียวกับการมีอยู่ของโปรโมเตอร์ที่แตกต่างกันอย่างน้อยสามตัว [38] รายละเอียดเพิ่มเติม exon 1 เข้ารหัสสำหรับ 50 Untranslated Regions (UTR) ลำดับที่มีไซต์รวมที่เป็นไปได้สำหรับปัจจัยการถอดความ (เช่น TATA-box, cMyb, GATA-1, bHLH) [39]

จากบันทึกย่อ แกนการถอดรหัสที่เป็นบวกได้รับการยอมรับในมะเร็งผิวหนังด้วย Transforming Growth Factor (TGF-) -Induced Factor homeobox 2 (TGIF2) [10] ในขณะที่ค่าลบถูกอธิบายด้วยปัจจัยการถอดความ ASCL1 ในเซลล์มะเร็งปอดขนาดเล็ก [ 40] และไกลโอบลาสโตมา [18] ข้อมูลความเกี่ยวข้องของ TGIF2 และ ASCL1 ในกฎระเบียบ FUT8 ในมะเร็งเต้านมยังขาดอยู่ [10,40]

กลไกหนึ่งที่เสนอของการเหนี่ยวนำ FUT8 ในมะเร็งเต้านมได้รับการยอมรับจาก EMT ที่เหนี่ยวนำโดย TGF (รูปที่ 2) ในขณะที่การแสดงออกที่มากเกินไปของ FUT8 ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นต่อ EMT ที่เกิดจาก TGF การทำให้ล้มลงของ FUT8 จะยับยั้งการบุกรุกของเซลล์และศักยภาพในการแพร่กระจาย อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการระบุผู้เล่นระดับโมเลกุลที่แน่นอนที่ขับเคลื่อนแกนนี้ โดยที่ -catenin/lymphoid enhancer-binding factor-1 หรือ E-box-binding transcription factor (เช่น SNAIL หรือ TWIST) เป็นตัวเลือกแรกเนื่องจาก ลำดับโปรโมเตอร์โครงสร้างและข้อมูลที่ได้รับในการตั้งค่าเนื้องอกอื่น ๆ [14,20]

รูปที่ 2 Fucosylation ในมะเร็งเต้านม (BC): Biomarker และการรักษาช่องโหว่ บทบาทของ Fucosylation ใน BC ด้านบน: ระเบียบการถอดความและหลังการถอดความของการแสดงออกของ FUT8 ใน BC (สีแดง: ส่งเสริมการถอดความ FUT8; สีเขียว: ยับยั้งการถอดความ/การแปล FUT8) ระดับกลาง: Fucosylation เป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพตลอดระยะของโรค ไม่แสดงการแสดงออกในต่อมน้ำนมที่มีสุขภาพดี การแสดงออกระดับกลางในโรคระยะลุกลามเฉพาะที่ (ที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลือง) และการแสดงออกสูงสุดในโรคระยะแพร่กระจาย ด้านล่าง: การยับยั้งทางเภสัชวิทยาในแบบจำลองเนื้องอกก่อนการตรวจทางคลินิกผ่านทาง 2FF ทำให้เกิดการฆ่าเนื้องอกที่อาศัย CTL-/NK และกิจกรรมที่เสริมฤทธิ์กันกับตัวยับยั้งจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกัน (เช่น ต้าน PDL1 mAb) ซึ่งท้ายที่สุดจะลดจลนพลศาสตร์การเติบโตของเนื้องอก

ตัวย่อ: LN: ต่อมน้ำเหลือง; TGF : Transforming Growth Factor เบต้า; miR: ไมโครอาร์เอ็นเอ; circERBB2: RNA ERBB2 แบบวงกลม; EMT: เยื่อบุผิวไปสู่การเปลี่ยนแปลง mesenchymal; AP-2 : ตัวกระตุ้นโปรตีน 2 ; STAT3: Signal Transducer และ Activator of Transcription 3; FUT8: ฟูโคซิลทรานสเฟอเรส 8; PDL1, โปรแกรมเดธลิแกนด์ 1; mAb, โมโนโคลนอลแอนติบอดี; Mφ: แมคโครฟาจ; VEGF: ปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด; CTL: T-lymphocytes ที่เป็นพิษต่อเซลล์; ICB: การปิดล้อมจุดตรวจภูมิคุ้มกัน; HLA-DR: Antigen-DR ที่เกี่ยวข้องกับเม็ดเลือดขาวของมนุษย์; IL: อินเตอร์ลิวคิน; IFN : อินเตอร์ฟีรอน-แกมมา; 2FF: 2-ฟลูออโรฟูโคส; G-CSF: ปัจจัยกระตุ้นการสร้างอาณานิคมของ granulocyte; DC-SIGN: โมเลกุลการยึดเกาะระหว่างเซลล์เฉพาะเซลล์ Dendritic-3-การยึดเกาะที่ไม่ครบถ้วน สร้างด้วย BioRender.com

อีกงานหนึ่งได้เปิดเผยแกนควบคุม FUT8 ในมะเร็งเต้านมโดยยึดตามโปรตีนตัวกระตุ้นการถอดความ 2 (AP-2 ) ที่จับกับ Signal Transducer และ Activator ของ Transcription 3 (STAT3) [41] คอมเพล็กซ์นี้ป้องกัน STAT3 phosphorylation และ STAT3-การถอดความ FUT8 ที่เป็นสื่อกลาง การวิเคราะห์การตกตะกอนร่วมได้แสดงให้เห็นปฏิสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่าง AP-2 และ STAT3 (แต่ไม่ใช่ phospho-STAT3) และการวิเคราะห์การตกตะกอนของโครมาตินได้เผยให้เห็นว่า phospho-STAT3 จับกับโปรโมเตอร์ FUT8 (รูปที่ 2) [41] ข้อควรทราบ นอกเหนือจากการส่งเสริมสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกันแล้ว การส่งสัญญาณ STAT3 ในเซลล์มะเร็งเต้านมไม่เพียงก่อให้เกิดการแพร่กระจายและพฤติกรรมการแพร่กระจายเท่านั้น แต่ยังเป็นสื่อกลางในการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันและความต้านทานต่อ cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKi) [42,43] ด้วยเหตุผลที่กล่าวถึงข้างต้น STAT3 ถือเป็นเป้าหมายการรักษาในมะเร็งเต้านม แม้ว่าการกำหนดเป้าหมายโดยตรงได้แสดงให้เห็นอุปสรรคสำคัญในโปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์ โดยที่การกำหนดเป้าหมายทางอ้อมหรือแบบผสมผสานกำลังเข้าสู่การทดสอบทางคลินิก [44–46]

2.4.2. ระเบียบหลังการถอดความ: miRNAs

การศึกษาในหลอดทดลองโดยใช้เซลล์มะเร็งเซลล์ตับที่แสดงให้เห็นผ่านเทคโนโลยี Luciferase Reporter ว่า microRNA สองตัว, miR-34a และ miR-122 มีบทบาทในทางลบในการควบคุมหลังการถอดเสียงของ FUT8 โดยการโต้ตอบกับ FUT{{ 4}}UTR และพวกมันสามารถปรับรูปแบบไกลโคซิเลชันได้ในที่สุด [47] ที่น่าสนใจคือ ในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งเต้านม 25 ราย ตรวจพบทั้ง miR-34a และ miR-122 เป็น microRNAs ที่หมุนเวียนเมื่อทำเคมีบำบัดแบบเสริมใหม่ ระดับของพวกเขาถูกควบคุมอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม บรรลุการตอบสนองทางพยาธิวิทยาอย่างสมบูรณ์ (pCR) หลังการรักษาด้วยเคมีบำบัด neoadjuvant [48] ผู้ให้บริการเครือข่ายมือถือเฉพาะในการแสดงออกของ miR-34a และ miR-122 จำเป็นต้องได้รับการอธิบายอย่างครบถ้วนและกำหนดเป้าหมาย (รูปที่ 2)

miRNA อีกชนิดหนึ่งที่มีลักษณะเป็นตัวควบคุม FUT8 ที่เป็นไปได้คือ miR-10b ซึ่งมีผลกระทบเชิงบวกที่เสนอต่อแกน-ฟูโคซิเลชัน การเคลื่อนที่ของเซลล์ และการเพิ่มจำนวน [19] ในทางกลไกแล้ว miR-10b ได้รับการแสดงเพื่อลดการควบคุมปัจจัยการถอดความ AP-2 ซึ่งจะจับกับ STAT3 ป้องกันการเกิดฟอสโฟรีเลชั่น ดังนั้นการถอดความ FUT8 [41] บทบาทของ miR-10 b ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายได้รับการแนะนำว่ามีความสำคัญในโรคระยะลุกลาม โดยพิจารณาจากการกระตุ้นการทำงานของ Twist transcription factor [49] อย่างไรก็ตาม มีการรวบรวมข้อมูลที่ขัดแย้งกันโดยการประเมินบทบาทการพยากรณ์โรคของ miR{11}}b ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม [50,51] โดยรวมแล้ว ข้อมูลไกลโคซิเลชันและการวิเคราะห์โปรตีโอมิกที่แสดงถึงอิทธิพลของ miR{14}}b ต่อ FUT8 และรูปแบบฟูโคซิเลชันของเซลล์ยังขาดอยู่และจำเป็นต้องประเมินอย่างละเอียด

miR-198 ยังทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงลบโดยตรงของการแสดงออกของ FUT8 ทั้งในแบบจำลองมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก โดยยับยั้ง miR-198 ซึ่งนำไปสู่ฟีโนไทป์ที่ก้าวร้าวและข้อเสียของการรอดชีวิต [52, 53]. แม้ว่าการเชื่อมโยงทางกลไกระหว่าง miR198 และ FUT8 ยังไม่ได้รับการตรวจสอบ แต่ก็แสดงให้เห็นว่า ERBB2 RNA แบบวงกลม (circ-ERBB2) ส่งเสริมกระบวนการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านม การบุกรุกของเซลล์ และการเพิ่มจำนวนโดยแข่งขันกับ miR-198 และ miR{ {12}}p เป็นฟองน้ำ RNA ภายนอก (รูปที่ 2) [54,55]

For more information:1950477648nn@gmail.com