การปลูกถ่าย Xenotransplantation: ความท้าทายในปัจจุบันและแนวทางแก้ไขที่กำลังเกิดขึ้น

เชิงนามธรรม

เพื่อแก้ปัญหาการขาดแคลนอวัยวะที่มีอยู่อย่างต่อเนื่องเพื่อทดแทน จึงได้มีความพยายามปลูกถ่ายหัวใจ, กระจกตา, ผิวหนัง และไต อย่างไรก็ตาม อุปสรรคสำคัญที่ต้องเผชิญกับการปลูกถ่าย xenotransplants คือการถูกปฏิเสธเนื่องจากวงจรของปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกันต่อการปลูกถ่ายอวัยวะ ระบบภูมิคุ้มกันทั้งแบบปรับตัวได้และโดยธรรมชาติมีส่วนทำให้เกิดวัฏจักรนี้ ซึ่งเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ มาโครฟาจ และทีเซลล์มีบทบาทสำคัญ แม้ว่าความก้าวหน้าในด้านการตัดต่อพันธุกรรมสามารถหลีกเลี่ยงอุปสรรคเหล่านี้ได้ แต่ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเพื่อระบุและทำนายการปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะยังคงเป็นมาตรฐาน เครื่องหมาย T-cell หลายชนิด เช่น CD3, CD4 และ CD8 มีประโยชน์ทั้งในการวินิจฉัยและการทำนายการปฏิเสธ xenograft นอกจากนี้ การเพิ่มขึ้นของระดับของเครื่องหมายดีเอ็นเอและไมโครอาร์เอ็นเอที่หมุนเวียนต่างๆ ยังเป็นการคาดการณ์ถึงการปฏิเสธซีโนกราฟ ในการทบทวนนี้ เราสรุปการค้นพบล่าสุดเกี่ยวกับความก้าวหน้าในการปลูกถ่าย xenotransplantation โดยเน้นที่หมูจากคนสู่คน บทบาทของภูมิคุ้มกันในการปฏิเสธการปลูกถ่าย xenograft และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ

การปฏิเสธภูมิคุ้มกันเป็นปฏิกิริยาทางธรรมชาติที่มีอยู่ในร่างกายมนุษย์ทุกคน เป็นวิธีการป้องกันร่างกายโดยการกำจัดสิ่งแปลกปลอมที่เป็นอันตราย เมื่อเซลล์หรืออวัยวะแปลกปลอมถูกปลูกถ่ายเข้าไปในร่างกายมนุษย์ พวกมันมักถูกมองว่าเป็นสารอันตราย ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันโจมตี นี่คือเหตุผลที่การปฏิเสธภูมิคุ้มกันสามารถต่อสู้กับการใช้ยาต่อต้านการปฏิเสธ

อย่างไรก็ตาม การศึกษาล่าสุดของเราแสดงให้เห็นว่าระบบภูมิคุ้มกันไม่เพียงแต่จดจำและแยกเซลล์ xenogeneic เท่านั้น แต่ยังสร้างการป้องกันระยะยาวจากเซลล์ xenogeneic เหล่านี้ด้วย การสร้างการตอบสนองของแอนติบอดีนี้ทำได้โดยการปรับเซลล์: ปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์และการหลั่งของไซโตไคน์ โมเลกุลและเซลล์เหล่านี้ช่วยลดการปฏิเสธในขณะเดียวกันก็เพิ่มภูมิคุ้มกันของร่างกายต่อการปลูกถ่ายซีโนกราฟ

ดังนั้น ไม่เพียงแต่เราจะสามารถบรรเทาการปฏิเสธของภูมิคุ้มกันได้เท่านั้น แต่เรายังสามารถเพิ่มภูมิคุ้มกันได้ด้วยการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันอีกด้วย นี่เป็นความหวังสำหรับการปลูกถ่ายซีโน นอกจากนี้ เราสามารถใช้เครื่องมือแก้ไขยีนเพื่อเปลี่ยนการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันในร่างกาย เพื่อปรับให้เข้ากับการปลูกถ่ายเซลล์หรืออวัยวะซีโนจีนิกได้ดีขึ้น

โดยสรุปแล้ว ความสัมพันธ์ระหว่างการปลูกถ่าย xenotransplantation และภูมิคุ้มกันนั้นใกล้เคียงกันมาก ด้วยการเจาะลึกถึงการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน เราสามารถลดการปฏิเสธภูมิคุ้มกันระหว่างการปลูกถ่าย และเพิ่มความต้านทานของร่างกายต่อเซลล์หรืออวัยวะแปลกปลอม สิ่งนี้ไม่เพียงทำให้ประวัติศาสตร์การแพทย์ก้าวหน้า แต่ยังทำให้หลาย ๆ ชีวิตกลับมามีชีวิตอีกครั้ง สิ่งนี้แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของภูมิคุ้มกันต่อร่างกายมนุษย์ Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันได้อย่างมีนัยสำคัญเนื่องจากเถ้าเนื้อมีส่วนประกอบทางชีวภาพหลายชนิด เช่น โพลีแซคคาไรด์ เห็ดสองชนิด และ Huang Li ซึ่งสามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันได้ เซลล์ชนิดต่าง ๆ เพิ่มกิจกรรมภูมิคุ้มกัน

คลิกอาหารเสริม cistanche Deserticola

คำหลัก

การปลูกถ่ายซีโน, การปฏิเสธภูมิคุ้มกัน, ไบโอมาร์คเกอร์เพื่อการวินิจฉัย, ไบโอมาร์คเกอร์เชิงทำนาย, การตัดต่อพันธุกรรม, ซีโนแอนติเจน, การเหนี่ยวนำความอดทน

การแนะนำ

อายุขัยของมนุษย์ที่ดีขึ้นในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมาได้เพิ่มความชุกของโรคเรื้อรังจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ1 การปลูกถ่ายอวัยวะที่เพิ่มมากขึ้น ทางเลือกสุดท้ายและการรักษาขั้นสุดท้ายสำหรับความล้มเหลวของอวัยวะระยะสุดท้าย ส่งผลให้เกิดความไม่เท่าเทียมกันในอุปสงค์และอุปทานสำหรับอวัยวะดังกล่าว1 ดังนั้นการปลูกถ่าย xenotransplantation จึงเป็นทางออกที่น่าสนใจในการเอาชนะอุปสรรคนี้2 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกากำหนดการปลูกถ่าย xenotransplantation เป็น "ขั้นตอนใดๆ ที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่าย การฝัง หรือการฉีดเข้าสู่ผู้รับมนุษย์ของ (a) เซลล์ เนื้อเยื่อ หรืออวัยวะที่มีชีวิตจากแหล่งที่มาของสัตว์ที่ไม่ใช่มนุษย์ หรือ (b) ของเหลวในร่างกายมนุษย์ เซลล์ เนื้อเยื่อ หรืออวัยวะที่เคยสัมผัสกับเซลล์ เนื้อเยื่อ หรืออวัยวะของสัตว์ที่ไม่ใช่มนุษย์ที่มีชีวิต"3. ปัจจุบัน มีรายงานการใช้การปลูกถ่ายอวัยวะส่วนใหญ่สำหรับไต หัวใจ ตับ ผิวหนัง และกระจกตา4

หมูเป็นสายพันธุ์ที่ได้รับเลือกให้เก็บเกี่ยวอวัยวะสำหรับการปลูกถ่าย xeno เนื่องจากมีอวัยวะที่คล้ายคลึงกันทางกายวิภาคกับมนุษย์และเหมาะสำหรับการดัดแปลงพันธุกรรม5 พวกมันเป็นสัตว์ที่มีสายพันธุ์สูงและมักถูกบริโภค ซึ่งช่วยให้เกิดการตัดสินใจอย่างมีจริยธรรมในการใช้อวัยวะของหมูเพื่อรักษาโรคในมนุษย์ แม้ว่าความแตกต่างทางพันธุกรรมระหว่างมนุษย์กับสุกรจะมากกว่าของไพรเมต แต่การใช้อวัยวะของไพรเมตนั้นไม่ยั่งยืนด้วยเหตุผลทางจริยธรรม และเนื่องจากไพรเมตส่วนใหญ่ถือว่าอยู่ในภาวะใกล้สูญพันธุ์5 นอกจากนี้ อวัยวะของไพรเมตยังมีโอกาสสูงที่จะนำพาไวรัสที่สามารถแพร่เชื้อสู่มนุษย์ได้5 ดังนั้น เทคนิคพันธุวิศวกรรมจึงได้รับการพัฒนาเพื่อลดความแตกต่างทางพันธุกรรมของสุกรและมนุษย์1 ซึ่งเป็นการปูทางไปสู่การใช้อวัยวะของหมูสำหรับการปลูกถ่าย xenotransplants แท้จริงแล้ว การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้อธิบายกรณีที่ประสบความสำเร็จ 2 กรณีของการปลูกถ่ายไตจากหมูในผู้ป่วยสมองตาย6 และอีกกรณีหนึ่งรายงานว่าประสบความสำเร็จในการปลูกถ่ายหัวใจจากหมูไปยังมนุษย์7 ความก้าวหน้าเหล่านี้ถือเป็นก้าวสำคัญในด้านการปลูกถ่าย xenotransplantation

อุปสรรคสำคัญที่ต้องเผชิญกับการปลูกถ่าย xenotransplants คือปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกัน แม้ว่ากลไกที่อยู่เบื้องหลังการปฏิเสธแบบเฉียบพลันมาก (HAR) ในการปลูกถ่ายซีโนกราฟนั้นมีการกำหนดไว้อย่างชัดเจน แต่กลไกของการปฏิเสธแบบเฉียบพลันของเซลล์ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์2 การระบุกลไกที่อยู่เบื้องหลังการปฏิเสธของเซลล์ในการปลูกถ่าย xeno อาจเป็นกุญแจสำคัญในการอยู่รอดได้นานขึ้นของอวัยวะที่ปลูกถ่าย xeno นอกจากนี้ ที่แตกต่างจากการปลูกถ่ายทั้งหมดคือไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับตัวบ่งชี้การทำนายและการวินิจฉัยที่เป็นมาตรฐานของการปลูกถ่ายซีโน8 ซึ่งอาจอนุญาตให้มีการเฝ้าติดตามการปลูกถ่ายซีโนกราฟอย่างใกล้ชิด9 ในบทความนี้ เราจะทบทวนประวัติโดยสังเขปของการปลูกถ่ายซีโน แอนติเจนซีโนแอนติเจนที่เป็นอุปสรรค และการดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อเอาชนะอุปสรรคเหล่านี้ สุดท้ายนี้ เราจะเน้นย้ำถึงบทบาทของภูมิคุ้มกันระดับเซลล์ที่เปิดใช้งานเพื่อตอบสนองต่อการปลูกถ่าย xenotransplantation และอธิบายเครื่องหมายภูมิคุ้มกันที่ใช้ในการทำนายและตรวจจับการปฏิเสธการปลูกถ่าย xenograft

ประวัติโดยย่อของการปลูกถ่ายซีโน

ในศตวรรษที่ 17 มีการรายงานกรณีการปลูกถ่ายอวัยวะ (และการถ่ายเลือด) สู่มนุษย์เป็นครั้งแรก โดยฌอง-แบปติสต์ เดนิส ผู้ซึ่งเปลี่ยนถ่ายเลือดของลูกแกะให้กลายเป็น 15-เพศชายอายุ 10 ปีที่มีไข้10 ต่อมาเดนิสยังคงถ่ายเลือดจากลูกแกะและลูกวัวต่อไป แต่ด้วยผลลัพธ์ที่ผันแปร ดังนั้นรัฐสภาฝรั่งเศสและอังกฤษจึงห้ามการถ่ายเลือดเป็นเวลาหลายปีนับจากนี้10

ในปี 1838 Sharp-Kissam ทำการปลูกถ่ายกระจกตาครั้งแรกโดยฝังกระจกตาหมูเข้าไปในตาของ 35-ชายอายุ 11 ปี ในศตวรรษที่ 19 นักวิทยาศาสตร์เริ่มใช้การปลูกถ่ายผิวหนังจากสัตว์หลายชนิด เช่น สุกร แกะ กบ นกพิราบ และไก่ เป็นการตกแต่งทางชีววิทยา12 และการปลูกถ่ายผิวหนังจากตัวอ่อนของวัวเป็นการตกแต่งผิวหนัง13

ในศตวรรษที่ 20 โวโรนอฟพยายาม "ชุบชีวิต" ชายสูงอายุด้วยการปลูกถ่ายอัณฑะของลิงชิมแปนซีและลิงบาบูนหลายตัว โดยอ้างว่าเป็นการเพิ่มระดับพลังงานในผู้ป่วย ในปี 1960 Reemtsma ดำเนินการปลูกถ่ายไตจากลิงชิมแปนซีสู่มนุษย์ 13 ครั้ง ซึ่งส่วนใหญ่ล้มเหลวภายใน 4-8 สัปดาห์เนื่องจากการปฏิเสธหรือการติดเชื้อ ยกเว้นการปลูกถ่ายไตที่กินเวลานาน 9 เดือนโดยไม่มีสัญญาณปฏิเสธในการชันสูตรพลิกศพ15

การปลูกถ่ายอวัยวะหัวใจครั้งแรกดำเนินการในปี พ.ศ. 2507 โดยฮาร์ดีกับหัวใจชิมแปนซี ซึ่งเล็กเกินไปและล้มเหลวภายในเวลาไม่กี่ชั่วโมง14 ในช่วงเวลาเดียวกัน Starzl ได้ทำการปลูกถ่าย xenotransplants ตับที่ได้รับรายงานเป็นครั้งแรกโดยประสบความสำเร็จอย่างจำกัด อย่างไรก็ตาม หลังจากได้รับ Tacrolimus (สารกดภูมิคุ้มกันที่มีศักยภาพ) เขาได้ทำการปลูกถ่าย xenotransplants อุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้นของโรคเบาหวานประเภท-1 และความคล้ายคลึงกันระหว่างหมูและอินซูลินของมนุษย์กระตุ้นให้เกิดการไตร่ตรองถึงประโยชน์ของการปลูกถ่าย xeno ของเกาะเล็กเกาะน้อย14 ดังนั้น ในปี 1993 Groth et al.17 ได้ทำการปลูกถ่าย xenotransplant จากหมูสู่คนเป็นครั้งแรก แต่พบว่าไม่มีประโยชน์ทางคลินิก

Xenoantigens และพันธุกรรม

การปรับเปลี่ยน

ความพยายามในขั้นต้นของการปลูกถ่าย xenotransplants จากหมูสู่คนถูกขัดขวางโดยการผลิตแอนติบอดีต่อกาแลคโตส-1,3-กาแลคโตส ( Gal) แอนติเจน18 ประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์ของแอนติบอดีของมนุษย์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาตินั้นมุ่งตรงต่อ Gal epitope และมีหน้าที่รับผิดชอบ HAR ของอวัยวะหมูที่ผสมกับเลือดมนุษย์18 การค้นพบ Gal epitope ในสุกรนำไปสู่การทดสอบการแสดงออกของมันในสัตว์หลายชนิด ในปี 1988 Galili et al.19 แสดงให้เห็นว่าแอนติบอดีต่อต้าน Gal จับกับเซลล์นิวเคลียสต่างๆ ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ไม่ใช่ไพรเมต โพรซิเมียน และลิงโลกใหม่ ในขณะที่ไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ ลิง และลิงโลกเก่าบ่งชี้ว่าไม่มีการแสดงออกของ Gal

ความก้าวหน้าในด้านการแก้ไขจีโนมได้นำไปสู่การพัฒนาสุกรดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อเอาชนะการปฏิเสธของภูมิคุ้มกัน1 โดยเฉพาะอย่างยิ่งสุกร Heterozygous Gal-knockout (GKO) ในปี 2545 และสุกร GKO แบบโฮโมไซกัสในปี 254620 การกำจัด Gal เพิ่มการอยู่รอดของ หัวใจหมูในลิงบาบูนเป็นเวลา 2-6 เดือนและป้องกัน HAR21 ได้ แต่ก็ไม่เพียงพอที่จะหลบเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกันทั้งหมด 6 ซึ่งนำไปสู่การระบุ epitopes nonGal เพิ่มเติมอีกสองตัวที่เป็นเป้าหมายของแอนติบอดี: NeuGc และ SDa22,23 แอนติบอดีเหล่านี้อาจมีบทบาทสำคัญในการปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะในไตจากสุกรที่พร่องแกลสู่มนุษย์6 Adams et al.24 พบว่าการกำจัดทั้งยีน Gal และ SDa ขยายการอยู่รอดของการปลูกถ่ายอวัยวะได้ถึง 435 วันในการปลูกถ่ายจากหมูสู่ไพรเมต โดยรวมแล้วแอนติบอดี Gal, NeuGc และ SDa ประกอบด้วยแอนติบอดีมากกว่า 95 เปอร์เซ็นต์ที่ก่อตัวขึ้นกับเซลล์หมู22,25 และอาจเป็นอุปสรรคสำคัญต่อความก้าวหน้าของการปลูกถ่าย xenotransplantation ทางคลินิก

อย่างไรก็ตาม การศึกษาที่เกิดขึ้นใหม่ในสุกรด้วย Gal, NeuGc และ SDa ที่น่าพิศวงเผยให้เห็นว่า coagulopathies ที่เกิดจากการปลูกถ่ายยังขัดขวางความสำเร็จของการปลูกถ่าย xeno และการแสดงออกมากเกินไปของโปรตีนควบคุมการแข็งตัวของมนุษย์ในผู้บริจาคสัตว์อาจแก้ปัญหานี้ได้1 ดังนั้นหนึ่งในเป้าหมายหลักของการปรับพันธุกรรมจึงกลายเป็นการควบคุมความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือดในผู้รับสินบน เช่น thrombomodulin (TBM) Porcine TBM ไม่สามารถโต้ตอบกับ thrombin ของมนุษย์ได้สำเร็จ ซึ่งนำไปสู่สถานะการแข็งตัวของเลือด ที่สำคัญ Miwa et al.27 พบว่าการแสดงออกของ TBM ของมนุษย์ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดของสุกรประสบความสำเร็จในการควบคุมการแข็งตัวของเลือดในพลาสมาของมนุษย์และยับยั้งการกระตุ้นคอมพลีเมนต์ที่เกิดจากแอนติบอดี ยิ่งไปกว่านั้น การบำบัดด้วยแอนติบอดีร่วมกับการแสดงออกของ TBM ของมนุษย์ยังป้องกันการปฏิเสธทางร่างกายและการควบคุมการแข็งตัวของเลือด และเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของอวัยวะที่เกิน 900 วันในการปลูกถ่ายหัวใจจากหมูสู่ลิงบาบูน28

เป้าหมายที่น่าดึงดูดอีกประการหนึ่งสำหรับการมอดูเลตทางพันธุกรรมคือ endothelial protein-C receptor (EPCR) แม้ว่า EPCR ของหมูจะเข้ากันได้กับโปรตีน C26 ของมนุษย์ แต่ Iwase et al.29 พบความสัมพันธ์เชิงบวกที่แข็งแกร่งระหว่างการลดลงของการรวมตัวของเกล็ดเลือดของมนุษย์และการแสดงออกของ EPCR ของมนุษย์ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดของหลอดเลือดแดงใหญ่ของหมู ประการสุดท้าย Wheeler et al.30 แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ CD39 ของมนุษย์ ซึ่งไฮโดรไลซ์ ATP และ ADP และป้องกันการก่อตัวของลิ่มเลือด ป้องกันกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด/การบาดเจ็บกลับคืนสู่เลือดในสุกรดัดแปลงพันธุกรรม

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาการดัดแปลงพันธุกรรมอื่น ๆ เพื่อกำหนดเป้าหมายเส้นทางการปฏิเสธ xenograft ของเซลล์ (CXR) ตัวอย่างเช่น เนื่องจากความเข้ากันไม่ได้ของ SIRP- ของมนุษย์และ CD47 ของสุกร (จะกล่าวถึงในบทความต่อไป) Tena et al.31 จึงใช้เซลล์เม็ดเลือดของสุกรที่แสดงออก CD47 ของมนุษย์ ซึ่งเพิ่มความเพ้อฝันในไขกระดูกของมนุษย์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ การแสดงออกของ CD47 ของมนุษย์ยังนำไปสู่การรอดชีวิตที่ยาวนานของการปลูกถ่ายหนังหมูบนลิงบาบูน โดยมีกรณีหนึ่งที่ไม่แสดงสัญญาณของการปฏิเสธอย่างเฉียบพลันเป็นเวลา 53 วัน32 โดยสรุป การดัดแปลงพันธุกรรมเป็นกุญแจสำคัญสำหรับการเปลี่ยนถ่าย xenotransplantation ไปสู่สถานพยาบาลที่ประสบความสำเร็จ

การเหนี่ยวนำความอดทนในการปลูกถ่าย Xenotransplantation

ผู้รับการปลูกถ่ายอวัยวะต้องการการผสมผสานของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบเข้มข้น และความพยายามต่างๆ ในการลดขนาดยาล้มเหลว33 ดังนั้นกลยุทธ์การกระตุ้นให้เกิดความอดทนจึงอยู่ในระหว่างการพัฒนาเพื่อยืดเวลาการอยู่รอดของกราฟต์และในที่สุดก็หยุดการรักษาด้วยภูมิคุ้มกัน ในปัจจุบัน การปลูกถ่ายไทมิกของผู้บริจาคเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดในการได้รับความอดทนในการปลูกถ่าย xeno34 การศึกษาได้แสดงให้เห็นถึงระยะเวลารอดชีวิตของการปลูกถ่ายไตจากสุกรสู่ลิงบาบูนเป็นเวลานานกว่า 6 เดือนหลังจากการปลูกถ่ายไตและไธมัส GKO สุกร35,36 ในมนุษย์ Montgomery et al.6 ได้ทำการปลูกถ่ายต่อมไธมัสและไตของสุกร GKO ให้กับผู้ป่วยสมองตายสองราย อย่างไรก็ตาม ระยะเวลาติดตามผลสั้นเกินกว่าที่ต่อมไทมัสจะยืนยันผลของมันได้ อย่างไรก็ตาม ไธมัสยังสามารถสร้างหลอดเลือดใหม่และคงไว้ซึ่งสถาปัตยกรรมปกติ

ไขกระดูกผสม (MBMW) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการผลิตทั้งผู้บริจาคและเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดด้วยตนเองโดยผู้รับหลังจากการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดที่ไม่ใช่ myeloablative ได้อนุญาตให้ปลูกถ่าย allogeneic โดยไม่คำนึงถึงอุปสรรค HLA34 แม้ว่า MBMW จะประสบความสำเร็จในแบบจำลองหมูต่อเมาส์ แต่การจำลองผลลัพธ์ดังกล่าวทำได้ยากในการศึกษาจากหมูต่อไพรเมต34,37 ตัวอย่างเช่น Liang et al.38 แสดงให้เห็นว่า MBMWs จากสุกรถึงลิงบาบูนเพียง 10 เปอร์เซ็นต์เท่านั้นที่ประสบความสำเร็จในการปลูกถ่ายอวัยวะ โดยความล้มเหลวของการปลูกถ่ายที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มระดับ anti-non-Gal IgG หลังการปลูกถ่าย โดยรวมแล้ว จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพของการปลูกถ่ายไธมัสและ MBMW ในการกระตุ้นความอดทน

ผลลัพธ์ทางเนื้อเยื่อวิทยาและระบบของการปฏิเสธ Xenograft

ภายในไม่กี่นาทีหรือหลายชั่วโมงของการปลูกถ่ายอวัยวะ xenograft จะถูกทำลายโดย HAR ซึ่งเป็นกระบวนการที่ไกล่เกลี่ยโดยแอนติบอดี Gal ที่มีอยู่ก่อน การจับกันของแอนติบอดีเหล่านี้นำไปสู่การกระตุ้นทางเดินที่สมบูรณ์ ซึ่งทำให้เกิดการสลายของเซลล์บุผนังหลอดเลือด1 โดยเฉพาะอย่างยิ่งด้วยเหตุผลที่ไม่ทราบสาเหตุ ผลของการลดลงของแอนติบอดีและการยับยั้งส่วนเสริมมักมีประสิทธิภาพในการปลูกถ่ายหัวใจและไตมากกว่าการปลูกถ่ายปอดและตับ การปลูกถ่ายไม่แสดงการทำงานเมื่อผ่าน HAR39 ซึ่งแตกต่างจากประเภทการปฏิเสธอื่นๆ ในทางจุลกายวิภาคศาสตร์ กระบวนการนี้มีลักษณะพิเศษคือมีเลือดออกจำนวนมากและส่วนเติมเต็ม อิมมูโนโกลบูลิน และการสะสมของไฟบริน 39

การปฏิเสธการปลูกถ่าย xenograft แบบเฉียบพลัน (AHXR) หรือที่เรียกว่าการปฏิเสธการปลูกถ่าย xenograft ที่ล่าช้าสามารถเริ่มต้นได้โดยแอนติบอดี Gal ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติหรือแอนติบอดีที่เกิดขึ้นหลังจากการแพ้โดยการปลูกถ่ายอวัยวะ ในกรณีหลัง แอนติบอดีอาจมุ่งตรงต่อแอนติเจน Gal หรือ non-Gal เช่น NeuGc และ SDa39 กระบวนการนี้คล้ายกับ HAR; อย่างไรก็ตามอาจมีการแทรกซึมของเนื้อร้ายและการแทรกซึมของแกรนูโลไซต์ในเส้นเลือดได้ 39.

ประการสุดท้าย CXR อาจเกิดขึ้นหลังจากเกิดความล่าช้าอย่างมากหลังการปลูกถ่ายซีโน ตรงกันข้ามกับ HAR และ AHXR ไม่มีการตกเลือดและการสะสมของไฟบรินและอิมมูโนโกลบูลิน อาจเห็นการสะสมของส่วนเสริม แต่โดยปกติจะมีความเข้มต่ำ 39 กลไกที่อยู่ภายใต้ CXR จะอธิบายในหัวข้อถัดไป

ตามระบบแล้ว ภาวะแทรกซ้อน 3 ประการที่บ่งบอกลักษณะของผู้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ ได้แก่ โรคทางภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อน โรคหลอดเลือดแข็งตัว และการติดเชื้อ เนื่องจากบทบาทที่โดดเด่นของแอนติบอดีในการปฏิเสธ xenograft อาจเห็นการสะสมของภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อนในอวัยวะผู้รับต่างๆ หลังจากการปลูกถ่าย xenotransplant จากหมูสู่ลิงบาบูน Holzknecht et al.42 ตรวจพบการฝากของลิงบาบูน C3 และปัจจัยจาก Porcine von Willebrand ในม้ามและตับของผู้รับปอด น่าสนใจ ลิงบาบูนที่ได้รับหัวใจและไตของสุกรไม่แสดงการสะสมดังกล่าว นอกจากนี้ยังพบเงินฝากของ IgG และ IgM ของหนูใน glomeruli ของหนูผู้รับหลังจากการปลูกถ่ายตับจากหนูแฮมสเตอร์สู่หนู43

เมื่อพิจารณาถึงภาวะการแข็งตัวของเลือดที่ไม่พึงประสงค์ที่พบในผู้รับการปลูกถ่าย xenotransplant แล้ว thrombotic microangiopathy (TMA) อาจพัฒนาเป็นภาวะแทรกซ้อนร้ายแรงหลังการปลูกถ่ายซึ่งส่งผลให้เกิดลิ่มเลือดภายในหลอดเลือดและการบาดเจ็บจากการขาดเลือด1 สั้น ๆ ผู้รับการปลูกถ่ายอวัยวะจะเข้าสู่ภาวะเกล็ดเลือดต่ำอย่างรวดเร็วพัฒนา schistocytes และมีระดับแลคเตทดีไฮโดรจีเนสในระดับสูง44 ด้วยความก้าวหน้าของ TMA อาจเกิด coagulopathy การบริโภคอย่างเป็นระบบซึ่งนำไปสู่การเสียชีวิตของผู้รับ 45 อย่างไรก็ตาม ปัญหานี้อาจแก้ไขได้ด้วยการตัดออกอย่างรวดเร็วของ xenograft ยับยั้งการใช้ปัจจัยการแข็งตัวเพิ่มเติมและปรับปรุงการรอดชีวิตของผู้รับ45

ประการสุดท้าย การแพร่กระจายของเชื้อโรคที่อาจเกิดขึ้นเป็นปัญหาหลักในการปลูกถ่าย xenotransplantation เชื้อโรคในสุกรสามารถแบ่งออกได้เป็น 4 ประเภท ได้แก่ เชื้อโรคที่ติดเชื้อในมนุษย์ที่มีสุขภาพดี เชื้อโรคที่ติดเชื้อต่อผู้รับการปลูกถ่ายของมนุษย์ เชื้อโรคที่คล้ายกับผู้รับการปลูกถ่ายของมนุษย์ และเชื้อโรคที่จำเพาะต่อสุกร46 เชื้อโรคในประเภทที่สาม เช่น porcine cytomegalovirus (PCMV) และ porcine adenovirus มีความเกี่ยวข้องกับภาวะแทรกซ้อนของกลุ่มอาการในสุกรและผู้รับการปลูกถ่าย xenograft ไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์46 ตัวอย่างเช่น PCMV มีหน้าที่รับผิดชอบในการเผยแพร่การแข็งตัวของหลอดเลือดในหลอดเลือด, ปัสสาวะ, และลดเวลาในการรอดตายของการปลูกถ่ายอวัยวะในการปลูกถ่ายจากหมูสู่ลิงบาบูน47,48

เชื้อโรคเฉพาะในสุกร เช่น ไวรัสก่อโรคภายในสุกร (PERVs) เป็นพื้นที่ที่น่าเป็นห่วงมากขึ้นเนื่องจากความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการแพร่เชื้อแบบเงียบ ๆ และการเปลี่ยนแปลงของยีน46

PERV รวมตัวเองไว้ในจีโนมของสุกรและอาจจำแนกเป็น PERV-A, PERV-B และ PERV-C49 PERV-A และ PERV-B มีอยู่ในสุกรทุกสายพันธุ์ ในขณะที่ PERV-C มีอยู่ในสายพันธุ์ที่เลือกเท่านั้น50 Recombinant PERV-A/C ซึ่งมีลักษณะการจำลองแบบ titer สูงได้แสดงความสามารถในการแพร่เชื้อในเซลล์ของมนุษย์50 ดังนั้นจึงแนะนำให้ตรวจหา PERV-C และใช้เฉพาะสุกรผู้บริจาคที่ปราศจากไวรัส50 จนถึงปัจจุบัน ไม่มีเอกสารใดอธิบายถึง PERV ในแบบจำลองพรีคลินิกจากหมูสู่ไพรเมตและการปลูกถ่ายทางคลินิกในมนุษย์ แต่การยับยั้งไวรัสอาจเสร็จสิ้นได้โดยใช้การดัดแปลงพันธุกรรมหากจำเป็น49 โดยสรุป มีความจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องศึกษากลไกเพิ่มเติมที่เลี่ยงภาวะแทรกซ้อนร้ายแรงของ TMA และภาวะเลือดคั่งในกระแสเลือด และพัฒนาการตรวจคัดกรองสำหรับสิ่งมีชีวิตที่อาจติดเชื้อ

บทบาทของภูมิคุ้มกันของเซลล์ในการปฏิเสธ Xenogeneic

การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันหลังการปลูกถ่ายซีโนเกี่ยวข้องกับทั้งระบบปรับตัวโดยธรรมชาติและภูมิคุ้มกัน1 แม้ว่าเซลล์หลักที่เกี่ยวข้องกับการปฏิเสธ allograft คือ T-lymphocytes ที่เป็นพิษต่อเซลล์ แต่ปฏิกิริยา xenograft จะกระตุ้นนิวโทรฟิลเป็นหลัก เซลล์นักฆ่าธรรมชาติ (NK) และแมคโครฟาจ นิวโทรฟิลแทรกซึมอย่างรวดเร็วทั้งการปลูกถ่ายเซลล์และอวัยวะ เมื่อเปิดใช้งาน นิวโทรฟิลจะปล่อยกับดักนิวโทรฟิลนอกเซลล์ (NETs) โครงสร้างเครือข่ายที่ก่อให้เกิดความเสียหายผ่านการสร้างรีแอคทีฟออกซิเดชันสปีชีส์ (ROS) และปล่อยเอนไซม์ย่อยอาหาร2,54,55 นอกจากนี้ แมคโครฟาจยังรู้จัก NETs เป็นรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) ซึ่งทำให้เกิดการปลดปล่อยไซโตไคน์และเครื่องหมายการอักเสบ (รูปที่ 1A)54

การศึกษาจำนวนมากได้รายงานการแทรกซึมของเซลล์ NK ภายใน xenograft ซึ่งเกี่ยวข้องกับการปฏิเสธ xenograft51,56 เซลล์เหล่านี้กระตุ้นการปฏิเสธโดยความเป็นพิษต่อเซลล์โดยตรงหรือความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี (ADCC) ทางเดินตรงถูกควบคุมอย่างเข้มงวดโดยการกระตุ้นและยับยั้งตัวรับ NK-stimulating receptors เช่น natural killer group-2D (NKG2D) and porcine UL16-binding protein-1 (pULBP-1) ​​จับกับลิแกนด์ของหมู NKp44 และ โมเลกุลที่ไม่ปรากฏชื่อ ตามลำดับ นำไปสู่การปลดปล่อยไลติกแกรนูล เช่น แกรนไซม์และเพอร์ฟอริน (รูปที่ 1B)59 ในทางตรงข้าม การยับยั้งรีเซพเตอร์ ตัวรับที่คล้าย Ig ของนักฆ่า (KIR) การถอดเสียงที่คล้าย Ig-2 (ILT2) และ CD94 ไม่รู้จักแอนติเจนของเม็ดเลือดขาวสุกร-1 (SLA1) ความเข้ากันได้ของฮิสโตเจนที่สำคัญของสุกร โมเลกุลที่ซับซ้อน-1 ทำให้การยับยั้ง NK ลดลงใน xenografts58 ในวิถีทาง ADCC แอนติบอดีที่ฝากไว้บนพื้นผิวของเซลล์ปลูกถ่ายวิวิธพันธุ์ถูกจดจำโดยเซลล์ NK ผ่านทางอันตรกิริยากับ FcRs1 เมื่อเปิดใช้งาน เซลล์ NK จะปล่อยแกรนไซม์และเพอร์ฟอริน ซึ่งนำไปสู่การตายแบบอะพอพโทซิสของเซลล์เป้าหมาย นอกจากนี้ เซลล์ NK ยังรู้จักแอนติบอดีต่อต้าน SLA1 โดยกระตุ้นทางเดิน ADCC (รูปที่ 1C)25

มาโครฟาจยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการปฏิเสธการปลูกถ่ายเซลล์และการปลูกถ่ายอวัยวะ Peterson et al.61 ได้แสดงให้เห็นว่า xenogeneic Gal เป็นลิแกนด์โดยตรงสำหรับโมโนไซต์ของมนุษย์ นอกจากนี้ คอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันของเซลล์สุกรที่มีซีโนจีนิกแอนติบอดี เช่น แอนติ- กัล แอนติบอดีจับกับ Fc รีเซพเตอร์ (Fc R) และสร้างสัญญาณกระตุ้น62 เมื่อเปิดใช้งาน มาโครฟาจจะนำไปสู่วงจรอุบาทว์ของการทำลาย xenograft ซึ่งพวกมันถูกกระตุ้นโดยทีเซลล์ และในทางกลับกัน เปิดใช้งานทีเซลล์มากขึ้น63 นอกจากนี้ มาโครฟาจยังกระตุ้นความเป็นพิษต่อเซลล์โดยตรงผ่านการผลิตไซโตไคน์ เช่น tumor necrosis factor (TNF)- , interleukin-1 (IL-1) และ IL-6 (รูปที่ 1D)64 . เกี่ยวกับการป้อนกลับแบบยับยั้ง วิถีควบคุมการส่งสัญญาณโปรตีน (SIRP-) -CD47 เป็นตัวควบคุมที่สำคัญของกิจกรรมมาโครฟาจ 1,65 เส้นทาง CD47 ได้รับการแสดงเพื่อควบคุมสภาวะสมดุลของเม็ดเลือดแดง เกล็ดเลือด และเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด 66 CD47 ได้รับการยอมรับโดย SIRP-a ว่าเป็นสัญญาณ "ห้ามกิน" ดังนั้นจึงยับยั้งกิจกรรมฟาโกไซติก65 ซึ่งเป็นสัญญาณที่เซลล์มะเร็งใช้เพื่อหลบเลี่ยงการเฝ้าระวังทางภูมิคุ้มกัน อย่างไรก็ตาม Wang et al.67 ได้รายงานความไม่ลงรอยกันระหว่างสายพันธุ์ของ CD47 หลังการปลูกถ่าย xenotransplantation ซึ่งนำไปสู่การยับยั้ง macrophages ที่ไม่ได้ผล

เช่นเดียวกับการปลูกถ่าย allograft การเปิดใช้งาน T-cell นั้นเป็นสื่อกลางในการปฏิเสธ xenograft ผ่านเส้นทางตรงและทางอ้อม 1,68 ผ่านทางทางเดินตรง ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง SLA-1 และ -2 คอมเพล็กซ์กับ T-cell receptors นำไปสู่การกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวต่อการปลูกถ่าย xenograft (รูปที่ 1E)1 ในทางเดินทางอ้อม การนำเสนอแอนติเจน xenogeneic โดยเซลล์ผู้รับนำไปสู่การกระตุ้น CD4 บวก T-เซลล์ กระตุ้นการผลิตแอนติบอดีและการกระตุ้น B-cell (รูปที่ 1F)1 สุดท้าย ไซโตไคน์ที่ผลิตผ่านกลไกนี้ช่วยเพิ่มความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ NK และมาโครฟาจอย่างมีนัยสำคัญ

ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น B-cells มีบทบาทในการปฏิเสธการปลูกถ่าย xenograft การลดลงของ B-cell ทำให้เวลารอดชีวิตเพิ่มขึ้น 8 เดือนหลังจากการปลูกถ่ายหัวใจจากหมูไปยังลิงบาบูน ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทสำคัญของ B-cell ในการปฏิเสธการปลูกถ่าย xenotransplant โดยเฉพาะ การปฏิเสธการปลูกถ่าย xenotransplant ที่ล่าช้า70 B-cells ผลิตแอนติบอดีต่อต้าน Gal ซึ่งกำหนดเป้าหมายแอนติเจน Gal ที่แสดงออกในเนื้อเยื่อหมู และจับกับแอนติเจนของมัน ซึ่งนำไปสู่การก่อตัวที่ซับซ้อน แท้จริงแล้วการลดลงของแอนติบอดีต่อต้าน Gal นำไปสู่ผลลัพธ์ที่ดีขึ้นซึ่งเกี่ยวข้องกับ B-cells ในการปฏิเสธการปลูกถ่าย xenotransplants71–73 ลักษณะทางฟีโนไทป์ของประชากรย่อยที่ผลิตแอนติบอดีต่อต้านแกลของเซลล์บีในมนุษย์ไม่ได้ถูกระบุ 72. การศึกษาชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่าบีเซลล์ม้ามโตสร้างแอนติบอดีต่อต้านแกล ในขณะที่บีเซลล์ทางช่องท้องไม่แสดง แม้ว่าพวกมันจะแสดงการต่อต้าน -Gal receptors 73 สรุปได้ว่าทั้งระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้มีบทบาทสำคัญในการปฏิเสธการปลูกถ่าย xenotransplant

ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการปฏิเสธ Xenograft

การขาดมาตรฐานระหว่างวิธีการที่ใช้ในการตรวจสอบการปฏิเสธ xenograft ทำให้เกิดความต้องการที่สำคัญในการระบุเครื่องหมายที่สามารถใช้ในการวินิจฉัยและทำนายการปฏิเสธ8 ตามที่ระบุไว้ในตารางที่ 1 มอนต์โกเมอรี่และคณะสังเกตการสะสมของ C4d โฟกัสที่ 54 ชั่วโมงหลังการปลูกถ่ายไตจากหมูสู่คน แต่ไม่มีสัญญาณบ่งชี้ทางจุลกายวิภาคศาสตร์หรือภูมิคุ้มกันที่สำคัญอื่น ๆ ของการบาดเจ็บที่อาศัยแอนติบอดี Zhou et al.8 ยังพบว่า CD68 plus macrophages และ CD3 plus T-cells บางส่วนแทรกซึม xenografts ในโมเดล pig-to-mouse ในวันที่ 3 หลังการปลูกถ่าย

เนื่องจากเซลล์ NK เป็นเซลล์แทรกซึมประเภทหลักที่ระบุใน xenografts51,56,81, Lin et al.74 ใช้เครื่องหมายเช่น NK1.1 และ DX5 เพื่อระบุเซลล์ NK ในแบบจำลองหมูต่อเมาส์ การใช้การทดสอบ ADCC ที่ดัดแปลง Chen et al.76 พบว่า mRNA และโปรตีนของ toll-like receptor-2 (TLR2) และโปรตีนยังถูกควบคุมในเซลล์บุผนังหลอดเลือดในหลอดเลือดอุ้งเชิงกรานของสุกรหลังจากสัมผัสกับซีรั่มของมนุษย์ นอกจากนี้ ระดับของคีโมไคน์ก่อการอักเสบ CCL2 และ CXCL8 ในสุกรยังเพิ่มขึ้นผ่าน TLR2-วิถีทางไกล่เกลี่ย76 การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการปิดล้อมของ TLR2 อาจยืดอายุการอยู่รอดของ xenograft

การปลูกถ่ายชิ้นเนื้ออาจทำให้เกิดการติดเชื้อ เกิดแผลเป็น หรือทำให้เกิดการปฏิเสธโดยการกระตุ้นภูมิคุ้มกันหลังจากได้รับบาดเจ็บ75 ดังนั้นจึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องระบุเครื่องหมายของการปฏิเสธที่ไม่รุกล้ำเพื่อนำไปใช้ในการปลูกถ่ายซีโนคลินิก Montgomery และคณะ 6 ตรวจพบแอนติบอดี IgM และ IgG ที่ต่อต้านแอนติเจนที่ไม่ใช่- -แกลในซีรัมของผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายไตจากหมูสู่คน เนื่องจาก IgM ถูกจำกัดอยู่ในพื้นที่ของหลอดเลือด ในทางทฤษฎีการกำจัดออกผ่านพลาสมาฟีเรซิสจึงสามารถรวมเข้ากับการทดลองปลูกถ่าย xenotransplantation ในอนาคตที่เกี่ยวข้องกับมนุษย์6

DNA หมุนเวียนถูกปลดปล่อยเมื่อเซลล์ตายหรืออะพอพโทซิส ซึ่งถือเป็นการค้นพบแบบคลาสสิกในการปลูกถ่าย xenotransplantation8 การปลดปล่อย DNA จำเพาะของหมู (cDNA) หมุนเวียนสะท้อนให้เห็นถึงการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันในการปลูกถ่ายอวัยวะและนำหน้าการผลิตแอนติบอดีต่อต้าน IgM/IgG ในหมูในแบบจำลองจากหมูสู่หนู8 นอกจากนี้ cpsDNA ยังให้ผลลัพธ์ที่เปรียบเทียบได้ในลิง ซึ่งบ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ที่เป็นไปได้ในการตั้งค่าทางคลินิก8 ในทำนองเดียวกัน ระดับ DNA ที่ปราศจากเซลล์ (cfDNA) ยังสัมพันธ์กับการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อในแบบจำลอง xenograft 77

แม้ว่าข้อมูลเกี่ยวกับ microRNAs เฉพาะอวัยวะ (miRNA) ในการปลูกถ่าย xenotransplants ยังคงมีจำกัด แต่ข้อมูลเหล่านี้ได้แสดงให้เห็นการใช้งานที่มีแนวโน้มเป็น biomarkers ของการปฏิเสธ78 ในแบบจำลองหมูที่มีภาวะตับวายเฉียบพลัน ระดับพลาสมาของผู้รับของ miRNAs ที่ได้จากหมู ได้แก่ ssc-miR-122, ssc-miR-192 และ ssc-miR-124-1 มีความสัมพันธ์กัน มีอาการบาดเจ็บที่ตับ ไต และสมองตามลำดับ82. miRNAs ส่วนใหญ่ได้รับการอนุรักษ์ในหมู่สปีชีส์ โดยจำกัดการใช้งานในด้านการปลูกถ่าย xeno78,83 อย่างไรก็ตาม miRNA บางตัว เช่น SSC-miR-199 b ที่เฉพาะเจาะจงกับหมูอาจมีประโยชน์เนื่องจากพวกมันอาจแตกต่างจากของมนุษย์และแสดงออกในตับ หัวใจ และปอด78

การศึกษาหนึ่งยังสังเกตระดับของ miR-146a และ miR-155 ที่เพิ่มขึ้นในการปลูกถ่าย xenotransplants หัวใจ และประเมินผลของการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันต่อการแสดงออกของพวกมันในแบบจำลองการปลูกถ่าย xenotransplant หัวใจจากหนูสู่หนู เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ที่ถูกกดภูมิคุ้มกัน Zhao และคณะพบว่าระดับ miR-146a ลดลงอย่างมีนัยสำคัญและการแสดงออกของ miR{4}} เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงที่นำไปสู่สภาวะการอักเสบในผู้รับ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง miR-146a มีบทบาทในการยับยั้งสภาวะการอักเสบโดยกำหนดเป้าหมายเส้นทาง NF-κBต่างๆ 84 และ miRNA-155 ยังได้รับการรายงานว่าเป็นผู้สนับสนุนการแสดงออกของ TNF85 โดยรวมแล้ว การค้นพบเหล่านี้อาจให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการใช้ miRNAs ในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและเป้าหมายของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่รบกวน RNA

การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ในไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ยังรายงานระดับ C3 ที่สูงขึ้นในอารมณ์ขันที่เป็นน้ำก่อนการปฏิเสธ80 ประการสุดท้าย อัตราส่วนเซลล์เม็ดเลือด CD4 บวก /CD8 สูงมีความสัมพันธ์กับระยะเวลารอดชีวิตของอวัยวะที่สั้นลงในการปลูกถ่ายอวัยวะจากหมูสู่คนที่ไม่ใช่มนุษย์86 อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อประเมินความไวและความจำเพาะของเครื่องหมายที่เสนอ

บทสรุป

ในแง่ของการขาดแคลนอวัยวะเมื่อเร็วๆ นี้ การปลูกถ่ายอวัยวะอาจเป็นทางออกที่จำเป็นมากสำหรับผู้ป่วยที่ต้องการการปลูกถ่ายอวัยวะ ในอดีต อุปสรรคสำคัญที่ต้องเผชิญกับการปลูกถ่ายซีโนเพล็กซ์จากแหล่งสุกรคือการมีอยู่ของ Gal epitope อย่างไรก็ตาม การมอดูเลตทางพันธุกรรมทำให้เกิดการพัฒนาแบบจำลองของสุกรที่ปราศจาก epitope นี้ ความก้าวหน้านี้ช่วยยืดอายุการปลูกถ่าย xenograft ในมนุษย์และฉายแสง epitopes อื่นๆ เช่น NeuGc และ SDa ซึ่งทำให้เกิดการปฏิเสธภูมิคุ้มกัน ดังนั้น การศึกษาจึงมุ่งเป้าไปที่การระบุกลไกภูมิคุ้มกันที่นำไปสู่การปฏิเสธ NK Cell, Macrophages และ T-cells ได้รับการระบุว่าเป็นผู้มีบทบาทสำคัญในบทบาทสำคัญของระบบภูมิคุ้มกันในการปฏิเสธการปลูกถ่าย xenograft

นอกจากนี้ วิธีการที่ใช้ในการระบุการปฏิเสธการปลูกถ่าย xenotransplants นั้นขึ้นอยู่กับวิธีที่ใช้ในการปลูกถ่าย allotransplantation เนื่องจากขาดมาตรฐาน เครื่องหมาย T-cell เช่น CD3, CD4 และ CD8 ดูเหมือนจะเป็นเครื่องหมายบ่งชี้การปฏิเสธเชิงคาดการณ์และการวินิจฉัย เครื่องหมายของการบาดเจ็บของเซลล์ เช่น cpsDNA และ cfDNA ยังได้รับการระบุว่าเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงทำนายล่วงหน้าของการปฏิเสธ miRNAs หลายชนิดยังได้รับการยอมรับว่าเป็นเครื่องหมายการปฏิเสธและเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการพัฒนากลยุทธ์การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบใหม่ ประการสุดท้าย การตรวจหาแอนติบอดีที่ไม่ใช่- -Gal IgG และ IgM เพิ่งถูกใช้เป็นเครื่องหมายสำหรับการปฏิเสธการปลูกถ่ายไตจากหมูสู่คน ด้วยความก้าวหน้าล่าสุดในด้านนี้ การปลูกถ่าย xenotransplantation อาจกลายเป็นทางเลือกทางคลินิกที่ใช้การได้ในที่สุด อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีความคืบหน้าเพิ่มเติมเพื่อเอาชนะภาวะแทรกซ้อนของ TMA และภาวะเลือดคั่งในกระแสเลือด นอกจากนี้ จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อเปรียบเทียบเครื่องหมายต่างๆ และระบุเครื่องหมายปฏิเสธ "มาตรฐานทองคำ" ในการปลูกถ่ายซีโน

การอนุมัติทางจริยธรรม

ต้นฉบับนี้เป็นบทความทบทวนและไม่เกี่ยวข้องกับประเด็นด้านจริยธรรมใดๆ ผู้เขียนทั้งหมดตรวจสอบและอนุมัติต้นฉบับฉบับสุดท้าย

คำแถลงสิทธิมนุษยชนและสัตว์

การศึกษานี้ไม่เกี่ยวข้องกับมนุษย์หรือสัตว์

คำชี้แจงความยินยอมที่ได้รับการบอกกล่าว

บทความนี้ไม่เกี่ยวข้องกับบุคคลใด ๆ ดังนั้นจึงไม่มีความยินยอมที่ได้รับการบอกกล่าว

การประกาศผลประโยชน์ทับซ้อน

ผู้เขียนประกาศความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นต่อไปนี้เกี่ยวกับการวิจัย การประพันธ์ และ/หรือการตีพิมพ์บทความนี้: ดร.เลอร์แมนเป็นที่ปรึกษาของ AstraZeneca, CureSpec, Butterfly Biosciences, Beren Therapeutics และ Ribocure Pharmaceuticals ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

เงินทุน

ผู้เขียนเปิดเผยว่าได้รับการสนับสนุนทางการเงินต่อไปนี้สำหรับการวิจัย การประพันธ์ และ/หรือการตีพิมพ์บทความนี้: งานนี้ได้รับการสนับสนุนบางส่วนโดยหมายเลขทุน NIH: DK120292, DK122734, HL158691 และ AG062104

อ้างอิง

Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. การปลูกถ่าย Xenotransplantation: สถานะปัจจุบันในการวิจัยพรีคลินิก อิมมูนอลส่วนหน้า. 2020;10:3060.

2. Maeda A, Kogata S, Toyama C, Lo PC, Okamatsu C, Yamamoto R, Masahata K, Kamiyama M, Eguchi H, Watanabe M, Nagashima H และอื่นๆ การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของเซลล์โดยกำเนิดในการปลูกถ่ายซีโน อิมมูนอลส่วนหน้า. 2022;13:858604.

3. สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา การปลูกถ่ายซีโน พ.ศ. 2564 เข้าถึงเมื่อ 21 มิถุนายน 2565 https://www.fda.gov/vaccinesblood-biologics/xenotransplantation

4. Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ การปลูกถ่ายซีโน—สถานะปัจจุบันและแนวโน้ม Br Med Bull. 2018;125(1): 5–14.

5. กรอธ ซีจี ข้อได้เปรียบที่เป็นไปได้ของการปลูกถ่ายอวัยวะจากหมูสู่คน: มุมมองของศัลยแพทย์ผู้ปลูกถ่าย อินเดียน เจ ยูรอล 2550;23(3): 305–309.

6. Montgomery RA, Stern JM, Lonze BE, Tatapudi VS, Mangiola M, Wu M, Weldon E, Lawson N, Deterville C, Dieter RA, Sullivan B และอื่นๆ ผลลัพธ์ของการปลูกถ่าย xenotransplantation จากหมูสู่คน 2 กรณี N Engl J Med. 2022;386(20): 1889–98.

7. คูห์น บีเอ็ม การปลูกถ่ายหัวใจจากหมูสู่คนเป็นครั้งแรกนับเป็นก้าวสำคัญในการปลูกถ่าย xenotransplantation การไหลเวียน 2022;145(25): 1870–71.

8. Zhou M, Lu Y, Zhao C, Zhang J, Cooper DKC, Xie C, Song Z, Gao H, Qu Z, Lin S, Deng Y และอื่นๆ การหมุนเวียน DNA เฉพาะของสุกรในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพแบบใหม่สำหรับการตรวจสอบการปฏิเสธ xenograft การปลูกถ่ายซีโน 2019;26(4): e12522.

9. Chan JL, โมฮิอุดดิน MM. การปลูกถ่ายซีโนหัวใจ Curr Opin การปลูกถ่ายอวัยวะ 2017;22(6): 549–54.

10. Roux FA, Saï P, Deschamps JY Xenotransfusion อดีตและปัจจุบัน การปลูกถ่ายซีโน 2550;14(3): 208–16.

11. Snyder C. Richard Sharp Kissam, MD, และ Ceroplastic ในมนุษย์ ซุ้มจักษุ. 2506;70:870–72.

12. คูเปอร์ ดีเคซี, เอคเซอร์ บี, เทคเตอร์ เอเจ ประวัติโดยย่อของการปลูกถ่ายซีโนคลินิก Int J Surg. 2015;23(Pt B): 205–10.

13. Silvetti AN, Cotton C, Byrne RJ, Berrian JH, Fernandez Menendez A. การศึกษาทดลองเบื้องต้นเกี่ยวกับการปลูกถ่ายผิวหนังตัวอ่อนของวัว กระทิงปลูกถ่าย 2500;4(1): 25–26.

14. คูเปอร์ ดีเคซี. ประวัติโดยย่อของการปลูกถ่ายอวัยวะข้ามสายพันธุ์ โพรซี 2555;25(1): 49–57.

15. Wijkstrom M, Iwase H, Paris W, Hara H, Ezzelaab M, Cooper DKC การปลูกถ่าย xenotransplantation ไต: ความคืบหน้าการทดลองและโอกาสทางคลินิก โรคไต 2017;91(4): 790–96.

For more information:1950477648nn@gmail.com