Sirtuins ในสุขภาพและโรคไตⅠ

Sirtuins (SIRTs) ได้รับการยอมรับว่าเป็นสารควบคุมการมีอายุยืนยาวในสิ่งมีชีวิตต้นแบบ นับตั้งแต่การค้นพบครั้งแรกว่า SIRT ช่วยยืดอายุขัยของไส้เดือนฝอยและแมลงวัน การระบุลักษณะของโปรตีนเหล่านี้ได้นำไปสู่ความเข้าใจในบทบาทของพวกมันในฐานะเซ็นเซอร์ที่ละเอียดอ่อนซึ่งเชื่อมโยงกิจกรรมเมแทบอลิซึมกับสถานะออกซิเดชัน SIRT มีบทบาทสำคัญในกระบวนการทางชีววิทยาที่สำคัญในการพัฒนาไตและการทำงานทางสรีรวิทยา รวมถึงเมแทบอลิซึมของไมโตคอนเดรีย ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น การกินอัตโนมัติ การซ่อมแซม DNA และการอักเสบ นอกจากนี้ การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรม SIRT ยังเกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาและการลุกลามของโรคไตเฉียบพลันและเรื้อรัง รวมถึงการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน โรคไตจากเบาหวาน โรคไตเรื้อรัง โรคไตที่มีถุงน้ำหลายใบ โรคภูมิต้านตนเอง และการแก่ชราของไต

คลิกเพื่อ Cistanche สำหรับโรคไต

ผลการป้องกันซ้ำของ SIRT ในโรคเหล่านี้ทำให้พวกมันเป็นเป้าหมายการรักษาที่น่าสนใจยิ่งขึ้น สารประกอบที่กระตุ้นการทำงานของ SIRT หลายชนิดแสดงให้เห็นผลประโยชน์ในแบบจำลองโรคไต อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับกลยุทธ์โปรตีนที่กำหนดเป้าหมาย SIRT ใหม่เพื่อรักษาและ/หรือป้องกันโรคไตและเพิ่มอายุขัยในมนุษย์

ประเด็นหลัก

Sirtuins (SIRTs) เริ่มแรกได้รับความสนใจทางวิทยาศาสตร์อย่างมาก เนื่องจากมีบทบาทสมมุติฐานในการควบคุมอายุขัยในแบบจำลองการทดลอง อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันเป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่าสิ่งเหล่านี้เป็นตัวขับเคลื่อนการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี

SIRT ควบคุมกระบวนการสำคัญในสภาวะสมดุลของเซลล์ รวมถึงเมแทบอลิซึม การทำงานของไมโตคอนเดรีย ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น การซ่อมแซม DNA การตายของเซลล์ การชราภาพ และการอักเสบ

SIRT มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของไตและสรีรวิทยา เนื่องจากมีผลในการป้องกันเซลล์ในวงกว้างต่อประเภทเซลล์ไตที่มีความเชี่ยวชาญสูงและมีความแตกต่างกัน ซึ่งรวมถึงพอดไซต์และเซลล์ท่อ

การเปลี่ยนแปลง SIRT ได้รับการระบุว่าเป็นตัวขับเคลื่อนโรคไตต่างๆ ในมนุษย์และแบบจำลองการทดลอง รวมถึงการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน โรคไตเรื้อรัง และโรคไตที่เป็นเบาหวาน

การจำแนกสารประกอบที่ออกฤทธิ์ของเซอร์ทูอินเป็นเป้าหมายหลักในสาขานี้ สารประกอบที่กระตุ้นการทำงานของเซอร์ทูอินบางชนิดแสดงให้เห็นว่าสามารถเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของ SIRT และให้การปกป้องไตในรูปแบบการทดลอง แต่มีเพียงไม่กี่รายเท่านั้นที่เข้าสู่การทดลองทางคลินิก

เพื่อให้ตระหนักถึงศักยภาพของการแทรกแซงเหล่านี้ในการรักษาและป้องกันโรคไตและเพิ่มอายุขัยของมนุษย์ สารประกอบที่กำหนดเป้าหมาย SIRT ใหม่ที่มีประสิทธิภาพและการดูดซึมที่ดีขึ้นจึงมีความจำเป็น

การแนะนำ

Sirtuins (SIRT) คือกลุ่มของฮิสโตน ดีอะซิติเลส (HDAC) ที่ได้รับการอนุรักษ์แบบวิวัฒนาการ ซึ่งการออกฤทธิ์ต้องการนิโคตินาไมด์ อะดีนีน ไดนิวคลีโอไทด์ (NAD+) นับตั้งแต่การค้นพบครั้งแรกเมื่อ 30 ปีที่แล้ว โปรตีนในตระกูลนี้เป็นจุดสนใจของการวิจัยอย่างกว้างขวาง สาเหตุหลักมาจากบทบาทสมมุติของพวกมันในการควบคุมอายุขัยในสิ่งมีชีวิตจำลอง รวมถึง Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans และแมลงวัน Melanogaster นอกจากนี้ SIRT อย่างน้อยหนึ่งตัว SIRT6 สัมพันธ์กับอายุขัยของหนูตัวผู้ อย่างไรก็ตาม ความกระตือรือร้นในช่วงแรกสำหรับ SIRT เนื่องจากโปรตีนที่มีอายุยืนยาวลดลงเนื่องจากการศึกษาในเวลาต่อมาได้ท้าทายแนวคิดที่ว่า SIRT ส่งผลต่ออายุขัยของไส้เดือนฝอยและแมลง

ขณะที่มีการถกเถียงกันเรื่องบทบาทของ SIRT ต่อการมีอายุยืนยาวมากขึ้น การศึกษาจำนวนมากได้แสดงให้เห็นว่า SIRT เป็นตัวกลางหลักในการสร้างสมดุลของความเครียดที่มากเกินไปในอวัยวะที่มีการเผาผลาญ รวมถึงไต การค้นพบนี้นำไปสู่แนวคิดที่ว่า SIRT เป็นตัวขับเคลื่อนที่สำคัญของการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี มากกว่าที่จะควบคุมการมีอายุยืนยาว ตัวอย่างเช่น การแสดงออกที่มากเกินไปของ Sirt1 เฉพาะสมองในหนูจะทำให้อายุช้าลงอย่างมาก ในทางตรงกันข้าม การลบ Sirt3 หรือ Sirt6 ทำให้เกิดความเสียหายต่ออวัยวะที่เกี่ยวข้องกับการแก่ก่อนวัยในหนู

บทความนี้ทบทวนบทบาทของ SIRT ในการควบคุมการพัฒนาของไตและกระบวนการทางสรีรวิทยา เช่น สภาวะสมดุลของพลังงานของเซลล์ การทำงานของสารต้านอนุมูลอิสระ และการซ่อมแซม DNA นอกจากนี้เรายังหารือเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลที่เป็นรากฐานของบทบาทที่สำคัญของ SIRT ในการเกิดโรคของโรคไตเฉียบพลันและเรื้อรัง โดยมุ่งเน้นไปที่ SIRTs, SIRT1, SIRT3 และ SIRT6 ที่ได้รับการศึกษาโดยทั่วไปมากที่สุด สุดท้ายนี้ เราเน้นย้ำถึงศักยภาพของ SIRT ในฐานะเป้าหมายในการรักษาเพื่อต่อต้านโรคไตของมนุษย์และการแก่ชราของไต และความจำเป็นในการระบุกลยุทธ์ใหม่ๆ ในการกระตุ้นโปรตีนเหล่านี้

sirtuins ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

SIRT ทั้งหมดมีแกนเร่งปฏิกิริยาที่มีเรซิดิวประมาณ 270 ตัว และชิ้นส่วนของปลาย N และ C ซึ่งมีความยาวและลำดับแตกต่างกันไป SIRT ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทำหน้าที่ในช่องเซลล์ที่แตกต่างกัน โดยที่พวกมันแสดงความจำเพาะสำหรับซับสเตรตโปรตีนอะซิลที่หลากหลาย

SIRT ทั้งหมดยกเว้น SIRT4 แสดงฤทธิ์ของดีอะซีติเลสผ่านสองขั้นตอนติดต่อกัน NAD+ จะถูกแยกออกเป็นนิโคตินาไมด์ (NAM) และ ADP-ribose ในตอนแรก และต่อมาทำหน้าที่เป็นตัวรับกลุ่มไลซีนอะซิทิลของโปรตีนเป้าหมาย สร้าง O-acetyl-ADP-ribose (2′-O-malonyl-ADP-ribose, 2′-OAADPr) SIRT5 มีฤทธิ์ของอะซิเลสเพิ่มเติมและถ่ายโอนหมู่มาโลนิลหรือซัคซินิลในไลซีนของโปรตีนเป้าหมายไปยัง ADP ไรโบส ตามลำดับทำให้เกิดไรโบส 2′-O-malonyl-ADP (2′-O- malonyl-ADP-ribose, 2′-OMADP ) และ 2′-O-ซัคซินิล-ADP-ไรโบส (2′-O-ซัคซินิล-ADP-ไรโบส, 2′-OSADP) SIRT4 มีฤทธิ์ของ ADP-ไรโบซิลทรานสเฟอเรส และส่งเสริมการถ่ายโอน ADP-ไรโบสจาก NAD+ ไปยังไลซีนของโปรตีนเป้าหมายเพื่อสร้าง NAM สถานะเมตาบอลิซึมของเซลล์จะกำหนดระดับ NAD+ และกิจกรรมของเอนไซม์ SIRT

เซอร์ทูอินนิวเคลียร์

SIRT1, SIRT6 และ SIRT7 สามรายการได้รับการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในนิวเคลียส SIRT นิวเคลียร์ที่มีการศึกษาโดยทั่วไปมากที่สุดคือ SIRT1 ซึ่งสลายฮิสโตนที่ H4 ไลซีน 16 (H4K16) และ H3 ไลซีน 9 (H3K9) ดังนั้นจึงควบคุมการถอดรหัสยีน มีการรายงานการแปลไซโตพลาสซึมของ SIRT1 ด้วย ไซโตพลาสซึม SIRT1 เกี่ยวข้องกับการดีอะซิติเลชั่นของโปรตีนที่ไม่ใช่ฮิสโตน ซึ่งรวมถึงปัจจัยการถอดรหัสที่จับกับ DNA และโมเลกุลที่ควบคุมร่วมกัน ซึ่งจะขยายบทบาททางชีววิทยาของโปรตีนนี้ต่อไป

SIRT6 จะกำจัดฮิสโตน H3K9 และ H3K56 โดยตรง และมีบทบาทสำคัญในการรักษาเสถียรภาพของจีโนมและการทำงานของเทโลเมียร์ เป้าหมายของ SIRT7 ยังคงไม่ถูกตรวจพบเป็นส่วนใหญ่ SIRT7 ส่วนใหญ่อยู่ในนิวเคลียสซึ่งเกี่ยวข้องกับกลไก RNA polymerase I และจำเป็นสำหรับการถอดรหัส DNA ของไรโบโซม นอกจากนี้ยังมีการระบุไซโตพลาสซึมของ SIRT7 ที่อาจมีบทบาทในการชราภาพแบบจำลอง

ไซโตพลาสซึมเซอร์ทูอิน

Cytosolic SIRT2 ทำปฏิกิริยากับ microtubules และ deacetylates lysine 40 ของ -microtubules ในเซลล์ร่างกายส่วนใหญ่ จำเป็นต้องใช้อะซิติเลตทูบูลินสำหรับไมโทซีส และจำกัดวงไปยังออร์แกเนลที่เกี่ยวข้องกับระยะต่างๆ ของวัฏจักรเซลล์ ความสามารถของ SIRT2 ในการจำกัดอะซิติเลชั่นของทูบูลินมีบทบาทในการควบคุมการแบ่งเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง SIRT2 ได้รับการควบคุมในระยะ G2/M และยับยั้งในระยะ M เพื่อส่งเสริมการออกจากไมโทติคในวัฏจักรของเซลล์ ความล้มเหลวของการยับยั้ง SIRT2 จะทำให้ระยะ M ยาวนานขึ้น

sirtuins ไมโตคอนเดรีย

SIRT3 ได้รับการอธิบายว่าเป็นตัวควบคุมหลักของดีอะซิติเลชันโปรตีนไมโตคอนเดรียทั่วโลก โดยอาศัยการค้นพบเบื้องต้นว่าหนูที่ขาด SIRT3- มีระดับอะซิติเลชั่นโปรตีนในไมโตคอนเดรียสูงกว่า ในขณะที่หนูที่ขาด Sirt4- และ Sirt5- มีระดับอะซิติเลชั่นโปรตีนไมโตคอนเดรียต่ำกว่า SIRT3 ยังพบได้ในนิวเคลียส โดยมีเป้าหมายไปที่ฮิสโตน H3 และ H4 ในระหว่างการตอบสนองต่อความเครียด นิวเคลียร์ SIRT3 สามารถย้ายไปยังไมโตคอนเดรียได้ ซึ่งบ่งชี้ว่าอาจเป็นตัวควบคุมหลักของกลไกการป้องกันต่อความเสียหายของเซลล์

ภายในไมโตคอนเดรีย SIRT4 ส่วนใหญ่เป็น ADP-ไรโบซิเลส และแตกต่างจาก SIRT อื่นๆ ตรงที่จะถูกปิดใช้งานภายใต้เงื่อนไขการจำกัดแคลอรี่ เดิมที SIRT5 ถูกระบุว่าเป็นไมโตคอนเดรียดีอะเซติเลส แต่การมีอยู่ของอาร์จินีน (Arg105) และไทโรซีน (Tyr102) ตกค้างในบริเวณที่ออกฤทธิ์ทำให้เกิดกิจกรรมดีโคลนเนสและซัคซิเนตเพิ่มเติม

Cistanche รักษาโรคไตได้อย่างไร?

ซิสแทนเช่เป็นยาสมุนไพรจีนโบราณที่ใช้มานานหลายศตวรรษในการรักษาภาวะสุขภาพต่างๆ ได้แก่ไตโรค. ได้มาจากลำต้นแห้งของซิสแทนเช่ทะเลทรายซึ่งเป็นพืชพื้นเมืองในทะเลทรายของจีนและมองโกเลีย ส่วนประกอบหลักที่ใช้งานอยู่ของ cistanche คือฟีนิลธานอยด์ไกลโคไซด์, เอชินาโคไซด์, และแอกทีโอไซด์ซึ่งพบว่ามีผลดีต่อสุขภาพไต

โรคไตหรือที่เรียกว่าโรคไตเป็นภาวะที่ไตทำงานไม่ถูกต้อง ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดการสะสมของของเสียและสารพิษในร่างกาย นำไปสู่อาการและภาวะแทรกซ้อนต่างๆ Cistanche อาจช่วยรักษาโรคไตได้หลายกลไก

ประการแรก พบว่า Cistanche มีคุณสมบัติขับปัสสาวะ ซึ่งหมายความว่าสามารถเพิ่มการผลิตปัสสาวะและช่วยกำจัดของเสียออกจากร่างกาย ซึ่งสามารถช่วยแบ่งเบาภาระของไตและป้องกันการสะสมของสารพิษได้ โดยการส่งเสริมการขับปัสสาวะ cistanche อาจช่วยลดความดันโลหิตสูง ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยของโรคไต

นอกจากนี้ cistanche ยังแสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระอีกด้วย ความเครียดจากการเกิดออกซิเดชันซึ่งเกิดจากความไม่สมดุลระหว่างการผลิตอนุมูลอิสระและการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระของร่างกาย มีบทบาทสำคัญในการลุกลามของโรคไต ช่วยต่อต้านอนุมูลอิสระและลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น จึงช่วยปกป้องไตจากความเสียหาย ฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์ที่พบในซิสแทนชี่มีประสิทธิภาพอย่างยิ่งในการขับอนุมูลอิสระและยับยั้งการเกิดออกซิเดชันของไขมัน

นอกจากนี้ cistanche ยังพบว่ามีฤทธิ์ต้านการอักเสบอีกด้วย การอักเสบเป็นอีกปัจจัยสำคัญในการพัฒนาและการลุกลามของโรคไต คุณสมบัติต้านการอักเสบของ Cistanche ช่วยลดการผลิตไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ และยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของเส้นทางการอักเสบ ซึ่งช่วยบรรเทาอาการอักเสบในไต

นอกจากนี้ cistanche ยังแสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกันอีกด้วย ในโรคไต ระบบภูมิคุ้มกันอาจถูกควบคุมผิดปกติ ทำให้เกิดการอักเสบมากเกินไปและความเสียหายของเนื้อเยื่อ Cistanche ช่วยควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยการปรับการผลิตและกิจกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น ทีเซลล์และมาโครฟาจ การควบคุมภูมิคุ้มกันนี้จะช่วยลดการอักเสบและป้องกันความเสียหายต่อไตเพิ่มเติม

นอกจากนี้ ยังพบว่าซิสทานชี่ช่วยปรับปรุงการทำงานของไตโดยส่งเสริมการสร้างท่อไตใหม่พร้อมกับเซลล์ เซลล์เยื่อบุผิวท่อไตมีบทบาทสำคัญในการกรองและการดูดซึมกลับของเสียและอิเล็กโทรไลต์ ในโรคไต เซลล์เหล่านี้อาจได้รับความเสียหาย ส่งผลให้การทำงานของไตเสียหาย ความสามารถของ Cistanche ในการส่งเสริมการงอกใหม่ของเซลล์เหล่านี้ช่วยฟื้นฟูการทำงานของไตอย่างเหมาะสมและปรับปรุงสุขภาพไตโดยรวม

นอกจากผลโดยตรงต่อไตแล้ว ยังพบว่าน้ำซิสตานช์ยังมีผลดีต่ออวัยวะและระบบอื่นๆ ในร่างกายอีกด้วย แนวทางด้านสุขภาพแบบองค์รวมนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อโรคไต เนื่องจากภาวะนี้มักส่งผลกระทบต่ออวัยวะและระบบต่างๆ che ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีผลในการป้องกันตับ หัวใจ และหลอดเลือด ซึ่งมักได้รับผลกระทบจากโรคไต ด้วยการส่งเสริมสุขภาพของอวัยวะเหล่านี้ cistanche ช่วยปรับปรุงการทำงานของไตโดยรวมและป้องกันภาวะแทรกซ้อนเพิ่มเติม

โดยสรุป cistanche เป็นยาสมุนไพรจีนโบราณที่ใช้รักษาโรคไตมานานหลายศตวรรษ ส่วนประกอบออกฤทธิ์มีฤทธิ์ในการขับปัสสาวะ สารต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ กระตุ้นภูมิคุ้มกัน และฟื้นฟู ซึ่งช่วยปรับปรุงการทำงานของไตและปกป้องไตจากความเสียหายเพิ่มเติม ซิสทานชี่มีผลดีต่ออวัยวะและระบบอื่นๆ ทำให้เป็นแนวทางการรักษาโรคไตแบบองค์รวม