ความเป็นพิษต่อไตของสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน: การวิเคราะห์ความไม่สมส่วนตั้งแต่ปี 2556 ถึง 2563

พิษต่อไตเกิดขึ้นบ้างในระหว่างการรักษาด้วยสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน(ICI) การศึกษาที่เกี่ยวข้องบางส่วนเปรียบเทียบความแตกต่างระหว่างยาเหล่านี้ การศึกษาครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาลักษณะเฉพาะพิษต่อไตหลังจากเริ่มต้น ICI อย่างเป็นระบบ ข้อมูลถูกดึงมาจากฐานข้อมูลระบบการรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของ FDA (FAERS) ของสหรัฐอเมริกา การวิเคราะห์ความไม่สมส่วน รวมถึงองค์ประกอบข้อมูล (IC) และอัตราส่วนการรายงาน (ROR) ได้ดำเนินการเพื่อระบุความเป็นพิษต่อไตที่อาจเกิดขึ้นของ ICI รายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของไต (AE) ทั้งหมด 7,204 ฉบับถูกระบุในฐานข้อมูล FAERS มีรายงานมากที่สุดสำหรับ nivolumab (46.84%) ตรวจพบสัญญาณที่แรงในผู้ป่วยชายร่วมกับ ICI ในการใช้งานทางคลินิกของ ICIs ควรให้ความสนใจกับผู้ป่วย โดยเฉพาะผู้ป่วยชายด้วยอาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน, โรคไตอักเสบ, โรคไตอักเสบภูมิต้านตนเองและ AE พิษต่อไตอื่นๆ การใช้ ICI มีแนวโน้มที่จะทำให้อาการแย่ลง

คำสำคัญ:เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์; ระบบรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ การวิเคราะห์ความไม่สมส่วนสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน; พิษต่อไต

คลิกที่นี่เพื่อรับสารสกัดจากถังเก็บน้ำออร์แกนิกธรรมชาติที่มีเอไคนาโคไซด์ 25% และแอคทีโอไซด์ 9% สำหรับการทำงานของไต

บริการสนับสนุนของ Wecistanche - ผู้ส่งออก cistanche ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศจีน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

เลือกซื้อรายละเอียดข้อมูลจำเพาะเพิ่มเติม:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

การแนะนำ

สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICIs) เป็นยาประเภทใหม่ในการรักษาโรคมะเร็ง พวกเขาได้รับความนิยมอย่างรวดเร็วจากความสำเร็จในการปรับปรุงผลลัพธ์ทางคลินิกสำหรับมะเร็งหลายชนิด (Wrangle et al. 2018) จุดตรวจภูมิคุ้มกันวิถีโปรตีนการตายของเซลล์ 1 ที่ถูกโปรแกรมไว้ (PD-1/PD-L1) และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับที-ลิมโฟไซต์ 4 (CTLA{8}}) ​​ที่เป็นพิษต่อเซลล์ทำหน้าที่เป็น "เบรก" ในการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันและแนะนำ การยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันอาจกระตุ้นทีเซลล์อีกครั้งและกำจัดเซลล์มะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพ (Ljunggren et al. 2018)

หลักฐานที่สะสมบ่งชี้ว่าการยับยั้ง PD-1 ส่งเสริมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็งอย่างมีประสิทธิผล (Messenheimer et al. 2017) นอกจากนี้ การพัฒนาสารยับยั้งจุดตรวจ PD-L1 ได้เปลี่ยนแปลงภาพรวมของการบำบัดมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) โดยได้รับการอนุมัติ 2 รายการจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ของสารยับยั้ง PD-1 สำหรับ การบำบัดทางเลือกที่สอง (Sacher และ Gandhi 2016) เกี่ยวกับอาการทางคลินิกของ CTLA-4 การรักษาด้วยยา nivolumab ร่วมกับ ipilimumab ในระยะแรกส่งผลให้มีระยะเวลาการรอดชีวิตโดยรวมนานกว่าการรักษาด้วยเคมีบำบัดในผู้ป่วย NSCLC โดยไม่ขึ้นกับระดับการแสดงออกของ PD-L1 (Hellmann และคณะ 2019 ).

อย่างไรก็ตาม ความเสี่ยงของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (AE) ของ ICI ได้ดึงดูดความสนใจในการปฏิบัติงานทางคลินิกพิษต่อไตเป็นหนึ่งใน AE ที่แพร่หลาย อาจทำให้เกิดเหตุการณ์ร้ายแรงและถึงแก่ชีวิตได้หากแพทย์ไม่ตระหนักและรักษาอย่างทันท่วงที เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันของไตนั้นพบได้ไม่บ่อย โดยมีอุบัติการณ์โดยประมาณ 2% เมื่อใช้ anti-PD-1/PD-L1 และ 5% เมื่อใช้การบำบัดแบบผสมผสานในการทบทวนการทดลองระยะที่ 2 และ 3 ที่ตีพิมพ์ แต่มีการศึกษาล่าสุดมากกว่า ได้เสนอแนะว่าอุบัติการณ์ของอาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันสูงกว่าที่รายงานไว้ในตอนแรก (Li et al. 2021)

ในการศึกษานี้ การวิเคราะห์ความไม่สมสัดส่วนได้ดำเนินการเพื่อระบุลักษณะและประเมินความเป็นพิษต่อไตที่เกี่ยวข้องกับแผนการรักษา ICI โดยใช้ข้อมูล AE ในฐานข้อมูลระบบการรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของ FDA (FAERS) แม้ว่าข้อมูลในฐานข้อมูล FAERS อาจขาดข้อมูลทางคลินิกโดยละเอียด แต่แนวทางนี้อาจช่วยในการค้นพบความเกี่ยวข้องของความเป็นพิษต่อยาที่อาจเกิดขึ้นได้

วัสดุและวิธีการ

ศึกษาการออกแบบและแหล่งข้อมูล

การศึกษาการเฝ้าระวังด้านเภสัชกรรมย้อนหลังนี้เป็นการวิเคราะห์ความไม่สมส่วนโดยอิงจากฐานข้อมูล FAERS ซึ่งเป็นการรวบรวมรายงานเกี่ยวกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์โดยผู้บริโภค ผู้ให้บริการด้านสุขภาพ ผู้ผลิตยา และอื่นๆ ช่วยให้สามารถตรวจจับสัญญาณและวัดปริมาณความสัมพันธ์ระหว่างยาและรายงานของ AE (Min et al. 2018) ข้อมูลนำเข้าสำหรับการศึกษานี้นำมาจากการเผยแพร่ฐานข้อมูล FAERS ต่อสาธารณะ ซึ่งครอบคลุมช่วงตั้งแต่ไตรมาสแรกของปี 2013 ถึงไตรมาสที่สองของปี 2020

ขั้นตอน

รวมยาที่ศึกษาด้วยแอนติบอดีการมุ่งเป้า PD-1 (นิโวลูแมบและเพมโบรลิซูแมบ), PD-L1 (อะเทโซลิซูแมบ, นิโวลูแมบ และเดอร์วาลูแมบ) และ CTLA-4 (อิพิลิมูแมบและเทรเมลิมูแมบ) ชื่อทั่วไปและชื่อแบรนด์ถูกใช้เพื่อระบุบันทึกที่เกี่ยวข้องกับ ICI เนื่องจากไม่มีระบบการเข้ารหัสที่เหมือนกันสำหรับยา

การศึกษานี้รวมความผิดปกติของไตทั้งหมด (ไม่รวมโรคไต) (พจนานุกรมการแพทย์สำหรับกิจกรรมควบคุม (MedDRA) รหัส 10038430) และโรคไตทั้งหมด (รหัส MedDRA 10029149) ตาม MedDRA เวอร์ชัน 23.0 ในฐานข้อมูล FAERS รายงานแต่ละฉบับจะได้รับการเข้ารหัสโดยใช้คำศัพท์ที่ต้องการ (PTs) จาก MedDRA ซึ่งเป็นคำศัพท์ทางการแพทย์ระหว่างประเทศที่พัฒนาโดยสภาระหว่างประเทศเพื่อการประสานกันของข้อกำหนดทางเทคนิคสำหรับการจดทะเบียนเภสัชภัณฑ์เพื่อการใช้งานของมนุษย์

การวิเคราะห์ทางสถิติ

ความไม่สมส่วนจะปรากฏขึ้นเมื่อยามีความเกี่ยวข้องกับ AE เฉพาะในการศึกษาการเฝ้าระวังทางเภสัชกรรม ใช้ตารางฉุกเฉินแบบสองต่อสองเพื่อนับรายงาน AE ของยาที่ต้องสงสัยและยาอื่น ๆ (ตารางที่ 1) วิธีการขุดข้อมูลสองวิธี ได้แก่ การรายงานอัตราส่วนอัตราต่อรอง (ROR) และโครงข่ายประสาทเทียมการแพร่กระจายความเชื่อมั่นแบบเบย์ (BCPNN) ของส่วนประกอบข้อมูล (IC) ถูกนำมาใช้ในการคำนวณความไม่สมส่วน

ROR สามารถแสดงเป็น (Sricker และ Tijssen 1992)

ค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานของ ln (ROR) และช่วงความเชื่อมั่น 95% สามารถคำนวณได้โดย

BCPNN และความแปรปรวนสามารถคำนวณได้ดังนี้ (Weinstein et al. 2009)

และ ij {{0}}, i=1,=2, j=1 และ=2; C คือจำนวนรายงานทั้งหมดในฐานข้อมูล Cij คือจำนวนการรวมกันระหว่างยา ICI (i) และปฏิกิริยาพิษต่อไต (j) Ci คือจำนวนรายงานทั้งหมดเกี่ยวกับยา ICI (i) ในฐานข้อมูลและ Cj คือจำนวนรายงานทั้งหมดเกี่ยวกับปฏิกิริยาพิษต่อไต (j) ในฐานข้อมูล สัญญาณได้รับการพิจารณาว่ามีนัยสำคัญหากขีดจำกัดล่างของช่วงความเชื่อมั่น 95% (ROR025) สูงกว่า 1 หรือหากจุดสิ้นสุดล่างของช่วงความเชื่อมั่น 95% ขององค์ประกอบข้อมูล (IC025) มากกว่า 0 การวิเคราะห์ทั้งหมดถูกดำเนินการ ด้วย SAS เวอร์ชัน 9.4 และ R เวอร์ชัน 3.6.3 การอนุมัติด้านจริยธรรมและความยินยอมในการเข้าร่วมไม่สามารถนำมาใช้ได้

ผลลัพธ์

การวิเคราะห์เชิงพรรณนา

บันทึกทั้งหมด 52,583,692 รายการจากฐานข้อมูล FAERS เกี่ยวข้องกับการศึกษานี้ และรายงาน 7,204 รายการเป็น AE ของพิษต่อไตหลังการรักษาด้วย ICI ลักษณะทางคลินิกของผู้ป่วยด้วยความเป็นพิษต่อไต using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) มีขนาดใหญ่กว่าของผู้ที่ไม่ใช่ผู้สูงอายุ (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

ตารางที่ 2 แสดงลักษณะทางคลินิกของผู้ป่วยที่มีพิษต่อไตโดยใช้ ICI และยาอื่น ๆ มีการแสดงตัวเลขและเปอร์เซ็นต์ *ไม่มีค่าในฐานข้อมูล FAERS AE เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์; IC025 ซึ่งเป็นจุดต่ำสุดของช่วงความเชื่อมั่น 95% ของ IC ROR025 ขีดจำกัดล่างของช่วงความเชื่อมั่น 95% ของ ROR เซลล์ว่าง มีข้อมูลไม่เพียงพอที่จะคำนวณ

อย่างไรก็ตาม พบความแตกต่างใน AE พิษต่อไตจำเพาะต่างๆ ในแผนการรักษา ICI ทั้งหมด ในบรรดารายงานทั้งหมดของ AEs ของพิษต่อไต, การบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน (2,404, 33.37%), ไตวาย (1,128, 15.66%), การด้อยค่าของไต (778, 10.8%), โรคไตอักเสบ tubulointerstitial (617, 8.56%), โรคไตอักเสบ (350, 4.86%) และความผิดปกติของไต (299, 4.15%) มีรายงานบ่อยที่สุด (ตารางที่ 5) รายงานเหล่านี้คิดเป็น 77.47% ของรายงานทั้งหมด รายงานอื่นๆ ของ AEs เกี่ยวกับพิษต่อไตถือว่าพบได้ยาก

สเปกตรัมของพิษต่อไต AEs แตกต่างกันไปตามสูตรการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด

โดยทั่วไป ICI แทบจะไม่เกี่ยวข้องกับ AE ของไต เมื่อทำการวิเคราะห์เพิ่มเติมแล้ว มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่าง AE ที่เกี่ยวข้องกับพิษต่อไตและ atezolizumab โดยรวม (IC025: 0.05; ROR025: 1.04) แต่ไม่ใช่ ICI อื่นๆ (ตารางที่ 6) คำที่ต้องการ (PTs) สิบเอ็ดคำมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการรักษาด้วยยา atezolizumab ตั้งแต่ pyelonephritis (ROR025=1.20, IC025=0.07) ไปจนถึงไตอักเสบเรื้อรัง (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17) Nivolumab มีสเปกตรัมของ AE ของไตที่กว้างที่สุด โดยมี 26 PT ที่ตรวจพบเป็นสัญญาณ ตั้งแต่เนื้องอก (ROR025=1.02, IC025=−0.03) ไปจนถึงโรคไตอักเสบจากภูมิต้านตนเอง (ROR025=29.03 , ไอซี025=3.46) PT ยี่สิบเอ็ดมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการรักษาด้วยเพมโบรลิซูแมบ ตั้งแต่เนื้อร้ายของท่อไต (ROR025=1.06, IC025=0.04) ไปจนถึงความผิดปกติของไตที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกัน (ROR025=185.22 , ไอซี025=1.69) PT เก้ารายการมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการรักษาด้วย ipilimumab ตั้งแต่กลุ่มอาการไต (ROR 025=1.08, IC 025=−0.04) ไปจนถึงโรคไตอักเสบภูมิต้านตนเอง (ROR 025=72.67, IC {{42} }.77) สำหรับ durvalumab มีการตรวจพบสัญญาณความไม่เป็นสัดส่วน 7 รายการ ตั้งแต่ microangiopathy ทางชีวภาพ (ROR025= 1.97, IC025=0.77) ไปจนถึงโรคไตอักเสบจากภูมิต้านตนเอง (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72) มีการรายงานสัญญาณอื่นๆ อีกจำนวนเล็กน้อย แต่พบสัญญาณที่แรงมากอยู่บ้าง Avelumab มีความสัมพันธ์กับ pyelonephritis รุนแรงกว่ามาก (ROR025=5.27, IC025=1.17) Cemiplimab มีความรุนแรงมากกว่ามากที่เกี่ยวข้องกับโรคไตอักเสบจากภูมิต้านตนเอง (ROR025=375.35, IC025=0.83) และการปฏิเสธการปลูกถ่ายไต (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab มีความสัมพันธ์กับโรคไตอักเสบได้ดีกว่ามาก (ROR025=27.90, IC025=2.83) ฯลฯ (รูปที่ 1 และ 2)