SGLT-2 สารยับยั้งและผลลัพธ์ทางหัวใจในผู้ป่วยที่เป็นหรือไม่มีโรคเบาหวานประเภท 2: การวิเคราะห์เมตาดาต้าของ 11 CVOTs

Dario Giugliano^1,2*, มิเรียม ลองโก¹, ลอเรนโซ่ สคัปปาติชโช²,จูเซปเป้ เบลลาสเตลลา^1,2, Maria Ida Maiorino^2,3และ Katherine Esposito^2,3

เชิงนามธรรม

ข้อมูลประกอบ: มีข้อเสนอแนะว่าสารยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 (SGLT-2) ช่วยลดโรคหัวใจและหลอดเลือดความเสี่ยงในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 (T2D) วัตถุประสงค์ของการศึกษานี้คือเพื่อให้การปรับปรุงของการศึกษาวิจัยผลลัพธ์ด้านหัวใจและหลอดเลือดขนาดใหญ่ทั้งหมด (CVOT) ที่มีสารยับยั้ง SGLT-2 เพื่อประเมินโรคหัวใจและหลอดเลือดประสิทธิภาพในผู้ป่วยที่มีและไม่มี T2D

วิธีการ:การค้นหาทางอิเล็กทรอนิกส์จนถึงวันที่ 30 กันยายน พ.ศ. 2564 ดำเนินการใน PubMed, EMBASE, ฐานข้อมูล Cochrane ของการทบทวนอย่างเป็นระบบ และ ClinicalTrials.gov เพื่อกำหนดการทดลองที่มีสิทธิ์ เรารวม CVOT ที่เปรียบเทียบตัวยับยั้ง SGLT-2 ใดๆ กับยาหลอก รายงานโรคหัวใจและหลอดเลือดที่ต้องการหรือไตผลลัพธ์และระยะเวลาติดตามผลอย่างน้อย 6 เดือน

ผลลัพธ์:CVOT สิบเอ็ดรายการที่มีข้อมูลจากสารยับยั้ง SGLT{0}} ห้าตัว (เอ็มพากลิโฟลซิน, คานากลิโฟลซิน, ดาพากลิโฟลซิน, เออร์ทูกลิโฟลซินและโซตากลิโฟซิน) และผู้เข้าร่วม 77,541 คนถูกรวมไว้ ในการวิเคราะห์โดยรวม ความเสี่ยงของการเสียชีวิตจากคอมโพสิต CV หรือการรักษาตัวในโรงพยาบาลสำหรับภาวะหัวใจล้มเหลว (HF) ลดลง 23 เปอร์เซ็นต์ (HR=0.77, 95 เปอร์เซ็นต์ CI 0.73–0.82, P<0.001) compared="" with="" placebo,="" with="" no="" significant="" heterogeneity="" (i2="26%," p="0.20)," and="" irrespective="" of="" the="" presence="" of="" t2d="" (p="" for="" interaction="0.81)" and="" age="" (="">65 เทียบกับน้อยกว่าหรือเท่ากับ 65 ปี P สำหรับการโต้ตอบ=0.78) ความเสี่ยงของการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด การตายโดยรวม และการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับ HF ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ 16 เปอร์เซ็นต์ , 13 เปอร์เซ็นต์ และ 32 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ; ในทำนองเดียวกันความเสี่ยงของคอมโพสิตไตผลลัพธ์ลดลง 35 เปอร์เซ็นต์ (HR=0.65, 95 เปอร์เซ็นต์ CI 0.56–0.75) โดยมีความแตกต่างปานกลาง (I2=32 เปอร์เซ็นต์ ) ในการวิเคราะห์ CVOT 6 รายการที่รายงานข้อมูล ความเสี่ยงของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดที่สำคัญ (MACE) ลดลง 12 เปอร์เซ็นต์ โดยมีความแตกต่างกันต่ำ (I2=21.2 เปอร์เซ็นต์ , P=0.19) และไม่คำนึงถึง การปรากฏตัวของโรค CV ที่การตรวจวัดพื้นฐาน (P สำหรับปฏิสัมพันธ์=0.46)

สรุป:การบำบัดด้วยสารยับยั้ง SGLT-2 ในผู้ป่วยโรคหัวใจและหลอดเลือดไตโรคต่างๆ ส่งผลให้การเสียชีวิตจากคอมโพสิต CV หรือการรักษาตัวในโรงพยาบาลลดลงอย่างต่อเนื่องถึงปานกลาง การลดลงของ HF และไตผลลัพธ์ การลดลงปานกลางของการเสียชีวิตจาก CV การตายโดยรวม และ MACE

คำสำคัญ:การทดลองผลลัพธ์หัวใจและหลอดเลือด เบาหวานชนิดที่ 2 สารยับยั้ง SGLT-2โรคหัวใจและหลอดเลือดผลลัพธ์

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com

Cistancheบรรเทาได้โรคไต

บทนำ

สารยับยั้งของโซเดียม-กลูโคส co-transporter 2 (SGLT-2) ได้รับการพัฒนาในขั้นต้นสำหรับการรักษาโรคเบาหวานประเภท 2 (T2D) สำหรับผลของการลดระดับน้ำตาลในเลือดผ่านการขับกลูโคสในปัสสาวะที่เพิ่มขึ้น [1] . ในการทดลองความปลอดภัยของหัวใจและหลอดเลือดที่ได้รับคำสั่งจาก FDA หรือที่เรียกว่าการทดลองเกี่ยวกับหัวใจและหลอดเลือด (CVOTs) [2] ผู้ป่วย T2D มักจะถูกแบ่งออกตามการมีหรือไม่มีโรคหัวใจและหลอดเลือดที่เป็นที่ยอมรับ อย่างไรก็ตาม เมื่อประสิทธิภาพในการลดความเสี่ยงของภาวะหัวใจล้มเหลวหรือความก้าวหน้าของเรื้อรังไตตรวจพบโรค [3–6] และคิดว่าส่วนใหญ่เป็นอิสระจากการตรวจวัดพื้นฐานและการเปลี่ยนแปลงตามเวลาใน glycated hemoglobin [7] สมมติฐานปรากฏว่าโรคหัวใจและหลอดเลือดประโยชน์อาจไม่ได้เกิดจากการลดน้ำตาลกลูโคสและอาจพบได้ในผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวาน Te DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) trial [8] เป็นรายแรกที่รวมผู้ป่วยที่เป็นโรคหัวใจล้มเหลวและลดการขับออกโดยไม่คำนึงถึง T2D: การทดลองแสดงให้เห็นว่า dapagliflozin ลดความเสี่ยงของการเลวลง เหตุการณ์หัวใจล้มเหลวและการเสียชีวิตจากหัวใจและหลอดเลือดและอาการดีขึ้นในผู้ป่วยที่มีหรือไม่มี T2D

วิธีการ

กลยุทธ์การค้นหาและการเลือกศึกษา

การทบทวนอย่างเป็นระบบนี้อิงตามแนวทางของ PRISMA (รายการการรายงานที่ต้องการสำหรับการตรวจทานอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตา) [9] โปรโตคอลไม่ได้ลงทะเบียนบนแพลตฟอร์มใด ๆ เราค้นหา PubMed, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews และ Clinical-Trials.gov เพื่อระบุการทดลองที่เข้าเกณฑ์ทั้งหมดที่เปรียบเทียบประสิทธิภาพของสารยับยั้ง SGLT-2 กับยาหลอกในผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ที่มีหรือไม่มี T2D คำที่ใช้ในการวิจัย ได้แก่ "sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors", "empagliflozin", "canagliflozin", "dapagliflozin", "ertugliflozin", "sotaglifozin", "placebo", "cardiorenalผล", "ไตผลลัพธ์", "MACE", "ภาวะหัวใจล้มเหลว" และ "การทดลองควบคุมแบบสุ่ม" การค้นหาถูกกรองเพื่อรวมเฉพาะการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (RCT) หรือการวิเคราะห์เมตาของข้อมูลของมนุษย์ การค้นหาดำเนินการจนถึงวันที่ 30 กันยายน พ.ศ. 2564 เราคัดแยกการศึกษาที่ไม่สุ่มสุ่มตัวอย่างเชิงสังเกต การลงทะเบียน การทดลองต่อเนื่องโดยไม่มีผลลัพธ์ ชุดที่ซ้ำกัน การวิเคราะห์เมตา บทคัดย่อ และการสื่อสารด้วยวาจา ดึงข้อมูลโดย DG และ ML โดยมีข้อขัดแย้งเกี่ยวกับการรวมการศึกษาที่แก้ไขโดยฉันทามติ รวมเกณฑ์การคัดเลือกที่กำหนดไว้ล่วงหน้า : (1) การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มเปรียบเทียบซึ่งเปรียบเทียบสารยับยั้ง SGLT-2 ใดๆ กับยาหลอก (2) RCTs ที่รายงานเกี่ยวกับระบบหัวใจและหลอดเลือดที่ต้องการหรือไตผลลัพธ์; (3) RCTs ที่เสร็จสิ้นก่อนคำแนะนำของ FDA ปี 2008 [2] และ (4) ระยะเวลาติดตามผลอย่างน้อย 6 เดือน

Data extraction and quality assessment Results in trial reports (primary trial results and subsequent secondary publications), and their accompanying supplementary materials, were used as the primary source of information. The retrieved data included study characteristics, characteristics of patients, interventions, and outcome measures, that included the hazard ratios (HR) and confidence intervals (CI) for cardiorenal outcomes. In more recent trials examining the effects of some SGLT-2 inhibitors (dapagliflozin or empagliflozin) independent of the presence of T2D, we did subgroups analysis assessing the effect of the SGLT-2 inhibitors on the primary outcome (CV death or hospitalization for HF) in subjects with T2D vs subjects without T2D, or in subjects>65 ปีกับอาสาสมัครที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 65 ปี เครื่องมือ Cochrane Collaboration Risk-of-Bias ใช้สำหรับการประเมินคุณภาพของ RCT [10] รวมถึงการสร้างลำดับ การปกปิดการจัดสรร การปกปิด ข้อมูลผลลัพธ์ที่ไม่สมบูรณ์ และการรายงานผลการคัดเลือก ความเสี่ยงของการมีอคติถูกจัดระดับเป็นไม่ชัดเจน สูง หรือต่ำ

การสังเคราะห์และวิเคราะห์ข้อมูล วิเคราะห์ข้อมูลโดยใช้ Stata เวอร์ชัน 160 (Stata Corp., College Station, TX) การทดสอบทางสถิติทั้งหมดเป็นแบบสองด้าน และค่า P<0.05 were="" regarded="" as="" significant.="" the="" efficacy="" outcomes="" for="" this="" meta-analysis="" were="" the="" effect="" of="" sglt-2="" inhibitors="" on="" the="" incidence="" of="" the="" composite="" of="" cv="" mortality="" or="" hospitalization="" for="" hf,="" cv="" mortality,="" total="" mortality,="" hospitalization="" for="" hf,="">ไตผลลัพธ์และ MACE ทำการวิเคราะห์กลุ่มย่อยสำหรับอุบัติการณ์ของการเสียชีวิตจาก CV หรือการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับ HF ตามการมีอยู่ของ T2D ที่การตรวจวัดพื้นฐาน (YES vs NO) หรือในผู้ที่มีอายุ 65 ปีหรือน้อยกว่าเทียบกับผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 65 ปี เช่น เช่นเดียวกับอุบัติการณ์ของ MACE ตามการปรากฏตัวของโรค CV ที่การตรวจวัดพื้นฐาน (YES vs NO) อัตราส่วนอันตราย (HRs) และ CI 95 เปอร์เซ็นต์ (ช่วงความเชื่อมั่น) สำหรับผลลัพธ์ด้านประสิทธิภาพถูกสังเคราะห์ ความแตกต่างระหว่างการศึกษาได้รับการประเมินโดยใช้การทดสอบ Q ของ Cochran ประเมินสัดส่วนของความแปรผันของผลกระทบที่สังเกตได้เนื่องจากความแตกต่างมากกว่าข้อผิดพลาดในการสุ่มตัวอย่างโดยใช้ดัชนี I2 [11] และเกณฑ์ของ I2 ที่อธิบายระดับของความแตกต่างคือ 25 เปอร์เซ็นต์หรือต่ำกว่า (ต่ำ) 26–75 เปอร์เซ็นต์ (ปานกลาง) และมากกว่าร้อยละ 75 (สูง) สถิติ AQ ค่า P ของ<0.10 was="" considered="" significant="" pooled="" summary="" estimates="" and="" 95%="" cis="" for="" efficacy="" outcomes="" were="" calculated="" according="" to="" a="" random-effects="" model="" using="" the="" paule-mandel="" method="" [12].="" publication="" bias="" was="" assessed="" with="" the="" egger="" test="" [13].="" the="" trim-and-fill="" method="" [14]="" was="" used="" to="" estimate="" the="" effect="" of="" publication="" bias="" (if="">

มาค่าโสม cistanche

ผลลัพธ์

ลักษณะของการศึกษาที่รวมไว้

Of 160 articles screened for eligibility, 11 RCTs [8, 15–29] were eligible and included in the meta-analysis (Additional file 1: Fig. S1). Their characteristics are summarized in Table 1. The participants were all adult (>อายุ 18 ปี) ผู้ป่วย การทดลองทั้งหมดเป็นแบบข้ามชาติและได้รับการสนับสนุนจากอุตสาหกรรม การทดลองได้รับการเผยแพร่ระหว่าง 2015 ถึง 2021 โดยมีการทดลอง 3 ฉบับที่เผยแพร่ในปี 2021 การทดลองทั้งหมดเป็นแบบกลุ่มคู่ขนาน การออกแบบแบบ double-blind และระยะเวลาเฉลี่ยอยู่ระหว่าง 0.75 ถึง 4.2 ปี ประชากรที่ศึกษามีขนาดตั้งแต่ 1222 (SOLOIST WHF) ถึง 17,160 (DECLARE) และมีอายุใกล้เคียงกัน (ช่วง 61.3–71.9 ปี) ข้อมูลจากผู้เข้าร่วม 77,541 คนถูกรวมไว้ในการวิเคราะห์

ผลลัพธ์ของ EMPA-REG เปรียบเทียบ Empagliflozin กับยาหลอกในผู้ป่วย 7020 คนที่มี T2D และโรค CV ที่จัดตั้งขึ้น [15, 25] CANVAS เปรียบเทียบ canagliflozin กับยาหลอกในผู้ป่วย 10,142 คนที่มี T2D และเป็นโรค CV หรือปัจจัยเสี่ยงของ CV เท่านั้น [16] DECLARE เปรียบเทียบดาพากลิโฟลซินกับยาหลอกในผู้ป่วย 17,160 คนที่มี T2DM และโรค CV หรือปัจจัยเสี่ยงของ CV เท่านั้น [17] CREDENCE เปรียบเทียบ canagliflozin กับยาหลอกในผู้ป่วย 4401 คนที่มี T2D และเบาหวานไตโรคภัยไข้เจ็บ [18, 26]. DAPA-HF เปรียบเทียบดาพากลิโฟลซินกับยาหลอกในผู้ป่วย 4744 รายที่มีหรือไม่มี T2D และภาวะหัวใจล้มเหลวโดยมีสัดส่วนการขับออกลดลง [8, 27, 28] DAPA-CKD เปรียบเทียบดาพากลิโฟลซินกับยาหลอกในผู้ป่วย 4304 รายที่มีหรือไม่มี T2D และเรื้อรังไตโรค [19, 29]. VERTIS-CV เปรียบเทียบ ertugliflozin กับยาหลอกในผู้ป่วย 8246 ที่เป็นโรค T2D และโรค CV [20] EMPEROR-R เปรียบเทียบ Empagliflozin กับยาหลอกในผู้ป่วย 3730 รายที่มีหรือไม่มี T2D และภาวะหัวใจล้มเหลวโดยมีสัดส่วนการขับออกลดลง [21] SCORED เปรียบเทียบ sotaglifozin กับยาหลอกในผู้ป่วย 10,584 รายที่เป็นโรค T2D และเรื้อรังไตโรคภัยไข้เจ็บ [22]. SOLOIST-WHF เปรียบเทียบ sotaglifozin กับยาหลอกในผู้ป่วย 1222 รายที่เป็นโรค T2D ซึ่งเพิ่งเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลวแย่ลง [23] EMPEROR-P เปรียบเทียบ Empagliflozin กับยาหลอกในผู้ป่วย 5988 รายที่มีหรือไม่มี T2D และภาวะหัวใจล้มเหลวโดยรักษาส่วนที่ขับออกมา [24] ผลลัพธ์หลักสำหรับการทดลอง 11 รายการแสดงไว้ในตารางที่ 1 ตามเครื่องมือของการทำงานร่วมกันของ Cochrane ในการประเมินความเสี่ยงของการมีอคติ ไม่มีความเสี่ยงที่สำคัญของการเกิดอคติในการศึกษาใดๆ (ไฟล์เพิ่มเติม 1: รูปที่ S2, ตารางที่ S1)

ผลลัพธ์ ในการวิเคราะห์โดยรวม ซึ่งรวมการทดลอง 11 ฉบับที่มีผู้เข้าร่วม 77,541 คน ความเสี่ยงของการเสียชีวิตจาก CV แบบผสมหรือการรักษาตัวในโรงพยาบาลสำหรับ HF ลดลง 23 เปอร์เซ็นต์ (HR=0.77, 95 เปอร์เซ็นต์ CI 0.73–{ {9}}.82, P < 0.001)="" เปรียบเทียบกับยาหลอก="" โดยมีความแตกต่างในระดับปานกลางและไม่สำคัญ="" (i2="26" เปอร์เซ็นต์="" ,="" p{{14="" }}.20)="" (รูปที่="" 1="" และตารางที่="" 2)="" และไม่มีหลักฐานของอคติในการตีพิมพ์="" (การทดสอบ="" egger,="" p="0.46)" ในการวิเคราะห์ย่อยของผู้เข้าร่วมที่แบ่งตามการมีหรือไม่มีของ="" t2d="" (รูปที่="" 3="" และตารางที่="" 2)="" ไม่มีความแตกต่างในความเสี่ยงของการเสียชีวิตจาก="" cv="" คอมโพสิตหรือการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับ="" hf="" ระหว่างทั้งสองกลุ่ม="" (p="" สำหรับการโต้ตอบ{{23="" }}.81)="" ในการทดลองสี่ฉบับที่รวมผู้เข้าร่วมที่มีหรือไม่มี="" t2d="" (dapa-hf,="" dapa-ckd,="" emperor-r="" และ="" emperor-p)="" การรักษาด้วยดาพากลิโฟลซิน="" (dapa)="" หรือเอ็มพากลิโฟลซิน="" (จักรพรรดิ)="" มีความสัมพันธ์กับ="" 26="" เปอร์เซ็นต์="" (hr{{="" 31}}.74,="" ci="" 95="" เปอร์เซ็นต์="" 0.64–0.84)="" และ="" 23="" เปอร์เซ็นต์="" (hr="0.77," ci="" 95="" เปอร์เซ็นต์="" 0.64–{="" {62}}.91)="" ความเสี่ยงที่ลดลงของการเสียชีวิตจาก="" cv="" หรือการรักษาตัวในโรงพยาบาลสำหรับ="" hf="" ในผู้ป่วยที่มีหรือไม่มี="" t2d="" ตามลำดับ="" ในทำนองเดียวกัน="" ในสามการทดลอง="" (dapa-hf,="" emperor-r="" และ="" emperor-p)="" การรักษาด้วยดาพากลิโฟลซินหรือเอ็มพากลิโฟลซินสัมพันธ์กับ="" 25="" เปอร์เซ็นต์="" (hr="0.75," 95="" เปอร์เซ็นต์="" ci="" 0.66–="" 0.84)="" และ="" 22="" เปอร์เซ็นต์="" (hr="0.78," 95="" เปอร์เซ็นต์="" ci="" 0.68–0.88)="" ลดความเสี่ยงของการเสียชีวิตจาก="" cv="" หรือการรักษาตัวในโรงพยาบาลสำหรับ="" hf="" ในผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า="" 65="" ปีหรือ="" 65-ปีหรือน้อยกว่า="" ตามลำดับ="" โดยไม่มีการโต้ตอบที่มีนัยสำคัญ="" (p="0.78)" (รูปที่="" 4="" และตารางที่="">

ในการวิเคราะห์โดยรวมรวมทั้ง 11 CVOTs ความเสี่ยงของการเสียชีวิตจาก CV (รูปที่ 5 และตารางที่ 2) ลดลง 16 เปอร์เซ็นต์ (HR=0.84, 95 เปอร์เซ็นต์ CI 0.73– 0.95) โดยการรักษาด้วยสารยับยั้ง SGLT-2 ที่มีความแตกต่างในระดับปานกลางและมีนัยสำคัญ (I2=0.42 เปอร์เซ็นต์ , P=0.{{20 }}7) และหลักฐานบางอย่างของอคติในการตีพิมพ์ (การทดสอบ Egger, P=0.047) วิธีตัดและเต็มระบุว่าความเอนเอียงของสิ่งพิมพ์นี้ไม่ได้เปลี่ยนนัยสำคัญทางสถิติของการประมาณการ (HR 0.85, CI 95 เปอร์เซ็นต์ 0.74–0.96) ในทำนองเดียวกัน ความเสี่ยงของการเสียชีวิตทั้งหมด (รูปที่ 6 และตารางที่ 2) ลดลง 13 เปอร์เซ็นต์ (HR=0.87, 95 เปอร์เซ็นต์ CI 0.74–0.98) โดยการรักษาด้วยสารยับยั้ง SGLT-2 ด้วย ความหลากหลายปานกลาง (I2=0.45 เปอร์เซ็นต์ ) และหลักฐานบางอย่างของอคติในการตีพิมพ์ (การทดสอบ Egger, P=0.042) Te trim-and-full method heterogeneity (I2=0 เปอร์เซ็นต์ ) และไม่มีหลักฐานของอคติของการตีพิมพ์ (การทดสอบ Egger, P=0.85) ในทำนองเดียวกันความเสี่ยงของคอมโพสิตไตผลลัพธ์ (รูปที่ 2 ตารางที่ 2) ลดลง 35 เปอร์เซ็นต์ (HR=0.65, 95 เปอร์เซ็นต์ CI 0.56–0.75) โดยมีความแตกต่างในระดับปานกลางแต่ไม่มีนัยสำคัญ (I2=35 เปอร์เซ็นต์ ) แต่ไม่มีหลักฐานความลำเอียงในการตีพิมพ์ (การทดสอบ Egger, P=0.15)

ในการวิเคราะห์ 6 CVOT (EMPA-REG, CANVAS, DECLARE, CREDENCE, VERTIS-CV, SCORED) (ตารางที่ 2) ความเสี่ยงของ MACE ลดลง 12 เปอร์เซ็นต์ โดยมีความแตกต่างต่ำ (I2=21.2 เปอร์เซ็นต์ , P=0.19). ไม่มีความแตกต่างในความเสี่ยงของ MACE ตามการมีหรือไม่มีโรค CV ที่การตรวจวัดพื้นฐาน (P สำหรับการโต้ตอบ=0.46)

ในการวิเคราะห์ทั้งหมดที่แสดงในรูปที่ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, อัตราส่วนอันตรายสำหรับผลลัพธ์เฉพาะของการทดลอง sotaglifozin สองครั้ง (SCORED และ SOLOIST-HF) เมื่อรวมไว้จะเหมือนกับสารยับยั้ง SGLT-2 อื่นๆ (เอ็มพากลิโฟลซิน, คานากลิโฟลซิน, ดาพากลิโฟลซิน, เออร์ทูกลิโฟลซิน)

การอภิปราย

การวิเคราะห์อภิมานในปัจจุบันรวมถึง RCTs ขนาดใหญ่ที่ตีพิมพ์ล่าสุด (SCORED, SOLOIST-WHF และ EMPEROR-P) ดังนั้นจึงเป็นการประเมินร่วมสมัยที่สุดของหลักฐานที่มีอยู่ทั้งหมดสำหรับการรักษาด้วยตัวยับยั้ง SGLT-2 และผลลัพธ์ทางหัวใจในผู้ป่วยที่เป็นโรค หรือไม่มี T2D ผลการวิจัย 11 CVOTs ที่เกี่ยวข้องกับ

77,541 patients show that treatment with SGLT-2 inhibitors reduced the risk of the composite CV death or hospitalization for HF by 23% in the overall population, with low and not significant heterogeneity, suggesting a plausible class effect for the outcome. This interpretation seems also supported by the subgroup analyses indicating the lack of significant difference in the reduced risk of the composite outcome in patients with or without T2D, or in subjects of 65 years of age or younger vs those older than 65 years of age. Although participants in the EMPEROR-P trial [24] were grouped by different age-threshold (>70 ปีเทียบกับน้อยกว่าหรือเท่ากับ 70 ปี) สิ่งนี้อาจไม่ได้เปลี่ยนแปลงการประมาณค่าอัตราส่วนอันตรายเนื่องจากไม่มีความแตกต่างและปฏิสัมพันธ์ระหว่างกลุ่ม

77,541 patients show that treatment with SGLT-2 inhibitors reduced the risk of the composite CV death or hospitalization for HF by 23% in the overall population, with low and not significant heterogeneity, suggesting a plausible class effect for the outcome. This interpretation seems also supported by the subgroup analyses indicating the lack of significant difference in the reduced risk of the composite outcome in patients with or without T2D, or in subjects of 65 years of age or younger vs those older than 65 years of age. Although participants in the EMPEROR-P trial [24] were grouped by different age-threshold (>70 ปีเทียบกับน้อยกว่าหรือเท่ากับ 70 ปี) สิ่งนี้อาจไม่ได้เปลี่ยนแปลงการประมาณค่าอัตราส่วนอันตรายเนื่องจากไม่มีความแตกต่างและปฏิสัมพันธ์ระหว่างกลุ่ม

ขั้นสุดท้ายไตโรคและการเสียชีวิตจาก CV หรือไตสาเหตุ เพิ่มหลักฐานเกี่ยวกับผลการป้องกันไตของพวกเขา ในขณะที่ยืนยันการป้องกันไตโดยตัวยับยั้ง SGLT-2 โดยลดความเสี่ยงของผลการทำงานของไตรวมกัน 35 เปอร์เซ็นต์ การวิเคราะห์เมตาปัจจุบันรวมถึง CVOT 10 รายการที่รายงานไตผลลัพธ์ดูเหมือนจะตั้งคำถามถึงผลกระทบของระดับของสารยับยั้ง SGLT-2 ด้วยเหตุผลดังต่อไปนี้: (1) ความเสี่ยงที่ลดลงของผลลัพธ์ของไตไม่มีนัยสำคัญในทุก CVOTs; (2) นอกเหนือจาก canagliflozin สารยับยั้งอื่น ๆ ทั้งหมด (dapagliflozin, ertugliflozin, sotaglifozin และ empagliflozin) ล้มเหลวในการสร้าง nephroprotection อย่างน้อยหนึ่ง CVOT; (3) มีความต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในระดับปานกลางและแบบเส้นขอบ (I2=35 เปอร์เซ็นต์ , P=0.10) ในการวิเคราะห์อภิมานในปัจจุบัน อาจเป็นผลจากเกณฑ์ต่างๆ ที่ใช้ในการกำหนดผลลัพธ์ของไต ; และ (4) ผลลัพธ์ที่แย่ที่สุดในแง่ของช่วงความเชื่อมั่นที่กว้างไกลนั้นพบได้ในผู้ป่วยที่เป็นโรค HF โดยไม่ขึ้นกับการมีอยู่ของ T2D โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผลประโยชน์ของ Empagliflozin ต่อผลลัพธ์ของไตมีนัยสำคัญใน EMPEROR-R มากกว่าในการทดลอง EMPEROR-P [33] ซึ่งชี้ให้เห็นถึงผลในการป้องกันที่สำคัญของยาในผู้ป่วยที่เป็นโรค HF และเศษส่วนการขับออกที่ลดลง เป็นไปได้ว่าคำจำกัดความของผลลัพธ์ของไตอาจมีบทบาทบางอย่างในความไม่ลงรอยกันอย่างเด่นชัดระหว่างผลของเอ็มพากลิโฟลซินต่อภาวะหัวใจล้มเหลวและผลลัพธ์ของไตในการทดลอง EMPEROR-P ความไม่ลงรอยกันนี้ทำให้งงเป็นพิเศษเนื่องจากผลของสารยับยั้ง SGLT-2 ต่อการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับ HF และผลลัพธ์ของไตได้รับการติดตามอย่างสม่ำเสมอใน CVOT ก่อนหน้านี้ เนื่องจาก empagliflozin ลดความเสี่ยงของการรักษาในโรงพยาบาล HF ในประชากรทั้งสองกลุ่มนี้ของผู้ป่วยที่มี HF (ส่วนที่ลดลงหรือถูกรักษาไว้) โดยไม่คำนึงถึงสถานะพื้นฐานของผู้ป่วยเบาหวาน จึงเป็นไปได้ว่าการป้องกันไตไม่ใช่กลไกหลักที่ Empagliflozin อาจป้องกันการรักษาในโรงพยาบาล HF [34] . ได้แสดงให้เห็นแล้วว่าสารยับยั้ง SGLT-2 ทำให้เกิดประโยชน์มากกว่าในผู้ป่วย NYHA class II มากกว่าในผู้ป่วย NYHA class III หรือ IV และ HF คอมโพสิตที่ลดลงนั้นไม่ขึ้นกับระดับ LVEF (<40%, 40%=""><50%, or≥50%)="" [35,="">

Cistanche tubulosa ป้องกันโรคไต คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

มีการกำหนดสมมติฐานหลายประการเพื่อพยายามอธิบายผลการป้องกันหัวใจและหลอดเลือดของสารยับยั้ง SGLT-2 ซึ่งรวมถึง แม้ว่าจะไม่จำกัดเพียงผลขับปัสสาวะ [37] การใช้สารตั้งต้นที่เปลี่ยนแปลงไปและการส่งสัญญาณของเซลล์ผ่านการสลายไขมันที่เพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อไขมันในเวลาต่อมา การสร้างร่างกายคีโตน [38], รูปที่ 5 แปลงป่าตรวจสอบผลลัพธ์ของการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้เข้าร่วม CVOT 11 ตัว มีความต่างกันปานกลางในการวิเคราะห์ (ฉัน2=42 เปอร์เซ็นต์ของนัยสำคัญในแนวเขต) หน้า 9 จาก 11 Giugliano et al. โรคหัวใจและหลอดเลือด (2021) 20:236 เพิ่มระดับ erythropoietin, hemoglobin และ hematocrit ซึ่งสามารถปรับปรุงการออกซิเจนในเนื้อเยื่อ [39] และปรับปรุงโปรไฟล์ไขมันและลดระดับกรดยูริก [40] นอกจากนี้ การเพิ่มขึ้นของโซเดียมไปยังจุดภาพชัดจุดชัดซาส่งผลให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือดของหลอดเลือดแดงส่วนต้น (afferent arteriolar) และความดันภายในหลอดเลือดลดลงในภายหลัง [41] โดยไม่คำนึงถึงกลไกที่แน่นอน การปรับปรุงผลลัพธ์ทางหัวใจโดยการใช้สารยับยั้ง SGLT-2 ในผู้ป่วยที่มีและไม่มี T2D แสดงให้เห็นคุณสมบัติในการป้องกันโดยธรรมชาติ จนถึงปัจจุบัน ยังไม่สามารถระบุประชากรย่อยของผู้ป่วยได้อย่างชัดเจนหากไม่มี T2D ซึ่งจะได้รับประโยชน์สูงสุดจากการรักษาด้วยยายับยั้ง SGLT-2

มาค่าโสม cistanche

การศึกษานี้มีข้อจำกัดที่อาจรวมถึงการใช้ระดับข้อมูลการทดลองรวมและความแตกต่างบางประการในเกณฑ์การรวม/การยกเว้นที่แน่นอนและคำจำกัดความของผลลัพธ์ระหว่างการทดลอง นอกจากนี้ ไม่ใช่ว่า CVOT ทั้งหมดจะเผยแพร่ข้อมูลกลุ่มย่อยสำหรับผลลัพธ์ทั้งหมด ดังนั้นการทดลองบางอย่างจึงไม่รวมอยู่ในการวิเคราะห์สำหรับแต่ละจุดยุติ จุดแข็งของการวิเคราะห์เมตาในปัจจุบันคือการรวม CVOT ทั้งหมดที่เผยแพร่ภายในวันที่ 30 กันยายน พ.ศ. 2564 มีผู้เข้าร่วมจำนวนมาก การทดลองคุณภาพสูงซึ่งช่วยลดความเสี่ยงของการมีอคติ และไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในการวิเคราะห์ส่วนใหญ่ ซึ่งมีตั้งแต่ขาดไปจนถึงต่ำหรือปานกลาง

ความเกี่ยวข้องทางคลินิกของผลลัพธ์เหล่านี้ดูเหมือนจะเน้นย้ำด้วยหลักฐานว่าสำหรับผลลัพธ์บางอย่าง ผลประโยชน์ทางคลินิกมีความสอดคล้องกันโดยไม่คำนึงถึงการปรากฏตัวของ T2D อายุขั้นสูง และโรคเกี่ยวกับหัวใจ บนพื้นฐานของผลลัพธ์ของ CVOTs องค์การอาหารและยาได้อนุมัติ dapagliflozin (5 พฤษภาคม 2020) และ empagliflozin (18 สิงหาคม 2564) เพื่อลดความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจาก CV และการรักษาในโรงพยาบาล HF ในผู้ใหญ่ที่มี HF โดยมีเศษการขับลดลง เป็นเบาหวาน [42, 43].

บทสรุป

การบำบัดด้วยสารยับยั้ง SGLT-2 ส่งผลให้การเสียชีวิตจาก CV คอมโพสิตลดลงหรือการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับ HF ลดลงอย่างต่อเนื่องถึงปานกลาง การลด HF และไตผลลัพธ์และการลดลงของ CV การเสียชีวิตโดยรวม และ MACE ในระดับปานกลาง การเปลี่ยนจากยาลดน้ำตาลในเลือดทั่วไปไปเป็นยาที่มีแนวโน้มว่าจะมีการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดกำลังอยู่ในระหว่างดำเนินการและใกล้เคียงกับเป้าหมาย อย่างไรก็ตาม ไม่น่าเป็นไปได้ที่การศึกษาในอนาคตจะเปลี่ยนแปลงสถานการณ์ปัจจุบันอย่างมีนัยสำคัญโดยพิจารณาจาก CVOT 11 รายการที่มีผู้ป่วยมากกว่า 75000 ราย

อ้างอิง

1. Pfister M, Whaley JM, Zhang L, รายการ JF การยับยั้ง SGLT2: กลยุทธ์ใหม่สำหรับการรักษาโรคเบาหวานประเภท 2 คลินิก Pharmacol Ther. 2011;89:621–5.

2.สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา. คำแนะนำสำหรับอุตสาหกรรม: เบาหวาน—การประเมินความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดในการรักษาด้วยยาต้านเบาหวานแบบใหม่เพื่อรักษาเบาหวานชนิดที่ 2 ซิลเวอร์สปริง: สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา; 2551.

3. Giugliano D, Maiorino MI, Longo M, Bellastella G, Chiodini P, Esposito K. โรคเบาหวานประเภท 2 และความเสี่ยงของภาวะหัวใจล้มเหลว: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานจากการทดลองด้านหัวใจและหลอดเลือด ต่อมไร้ท่อ 2019;65:15–24.

4. Garg V, Verma S, Connelly K. ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกเกี่ยวกับบทบาทของสารยับยั้ง SGLT2 และยาตัวเอก GLP1 ต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยเบาหวาน Prog Cardiovasc Dis. 2019;62:349–57.

5. Giugliano D, Bellastella G, Longo M และอื่น ๆ ความสัมพันธ์ระหว่างการปรับปรุงการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดและการลดเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดที่สำคัญในการทดลองผลลัพธ์ด้านหัวใจและหลอดเลือด 15 ฉบับ: การวิเคราะห์เมตาที่มีการถดถอยเมตา โรคเบาหวาน Obes Metab. 2020;22:1397–405.

6. Giugliano D, Longo M, Scappaticcio L, Caruso P, Esposito K. Sodium–glucose transporter-2 inhibitors สำหรับการป้องกันและรักษาภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจของเบาหวานชนิดที่ 2 โรคหัวใจและหลอดเลือด. 2021;20:17.

7. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D และอื่น ๆ Empagliflozin ช่วยลดอัตราการตายของหัวใจและหลอดเลือดได้อย่างไร? ข้อมูลเชิงลึกจากการวิเคราะห์การไกล่เกลี่ยของการทดลองใช้ EMPA- REG OUTCOME การดูแลผู้ป่วยเบาหวาน. 2018;41:356–63.

8. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE และอื่น ๆ Dapagliflozin ในผู้ป่วยหัวใจล้มเหลวและลดการขับออก N Engl เจ เมด. 2019;381:1995–2008.

9. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J และอื่น ๆ คำชี้แจง PRISMA สำหรับการรายงานการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานของการศึกษาที่ประเมินการแทรกแซงด้านการดูแลสุขภาพ: คำอธิบายและรายละเอียดเพิ่มเติม แอน อินเตอร์ เมดิ 2009;151:W65–94.

10. Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC และอื่น ๆ เครื่องมือของ Cochrane Collaboration สำหรับการประเมินความเสี่ยงของการมีอคติในการทดลองแบบสุ่ม Br Med J. 2011;343:d5928.

11. Borenstein M, Higgins JP, Hedges LV, Rothstein HR พื้นฐานของการวิเคราะห์เมตา: I2 ไม่ใช่ตัววัดความแตกต่างแบบสัมบูรณ์ วิธีการ Synth ของ Res 2017;8:5–18.

12. Langan D, Higgins JPT, Simmonds M. ประสิทธิภาพเปรียบเทียบของตัวประมาณค่าความแปรปรวนต่างกันในการวิเคราะห์อภิมาน: การทบทวนการศึกษาการจำลอง วิธีการ Synth ของ Res 2017;8:181–98.

13. Egger M, Smith GD, Schneider M, Minder C. Bias ในการวิเคราะห์เมตาที่ตรวจพบโดยการทดสอบแบบกราฟิกที่เรียบง่าย Br Med J. 1997;315:629–34.

14. Duval SJ, Tweedie RL. วิธีการ "ตัดและเติม" แบบไม่อิงพารามิเตอร์สำหรับการบัญชีสำหรับความเอนเอียงของสิ่งพิมพ์ในการวิเคราะห์เมตา เจ แอม สเตท 2000;95:89–98.

15. Zinman B, Wanner C, Lachin JM และอื่น ๆ Empagliflozin ผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือด และอัตราการเสียชีวิตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl เจ เมด. 2015;373:2117–28.

16. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW และอื่น ๆ Canagliflozin และหลอดเลือดหัวใจและไตเหตุการณ์ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl เจ เมด. 2017;377:644–57.

17. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP และอื่น ๆ Dapagliflozin และผลลัพธ์ของโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl เจ เมด. 2019;380:347–57.

18. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, และคณะ คานากลิโฟลซินและไตผลลัพธ์ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไต N Engl เจ เมด. 2019;380:2295–306.

19. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin ในผู้ป่วยโรคเรื้อรังไตโรค. N Engl เจ เมด. 2020;383:1436–46.

20. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S และอื่น ๆ ผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือดด้วย ertugliflozin ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl เจ เมด. 2020;383(15):1425–35.