พฟิสซึ่มทางเพศของการส่งสัญญาณ Corticosteroid ระหว่างการพัฒนาไต

เชิงนามธรรม:พฟิสซึ่มทางเพศเกี่ยวข้องกับความแตกต่างระหว่างเพศทางชีววิทยาที่นอกเหนือไปจากลักษณะทางเพศ ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม มีการแสดงความแตกต่างระหว่างเพศเกี่ยวกับกระบวนการทางชีววิทยาต่างๆ รวมถึงความดันโลหิตและความโน้มเอียงที่จะพัฒนาความดันโลหิตสูงในช่วงต้นของวัยผู้ใหญ่ ซึ่งอาจอาศัยเหตุการณ์ในระยะเริ่มต้นระหว่างการพัฒนาและในช่วงทารกแรกเกิด การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ชี้ให้เห็นว่าเส้นทางการส่งสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์ (ซึ่งประกอบด้วยเส้นทางส่งสัญญาณกลูโคคอร์ติคอยด์และแร่ธาตุคอร์ติคอยด์) มีการแสดงออกและการควบคุมจำเพาะของเนื้อเยื่อที่แตกต่างกันระหว่างกรอบเวลาชั่วคราวในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับเพศ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในไต. การตรวจสอบนี้สรุปหลักฐานสำหรับการแสดงออกทางความแตกต่างทางเพศและการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์ในไตในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในครรภ์และทารกแรกเกิด ตั้งแต่หนูเมาส์ไปจนถึงมนุษย์ ซึ่งอาจสนับสนุนการส่งสัญญาณจากแร่คอร์ติคอยด์ในเพศหญิงและการส่งสัญญาณกลูโคคอร์ติคอยด์ในเพศชาย การพิจารณาผลกระทบของความแตกต่างดังกล่าวอาจให้ความกระจ่างต่อผลที่ตามมาทางพยาธิสรีรวิทยาในระยะสั้นและระยะยาว ซึ่งเห็นได้ชัดสำหรับผู้ชาย

คำสำคัญ:อัลโดสเตอโรน; คอร์ติซอล; ตัวรับ mineralocorticoid และ glucocorticoid; ทารกแรกเกิด;ไต; การพัฒนา;ทางเพศพฟิสซึ่ม

ติดต่อ:ali.ma@wecistanche.com

Click to maca ginseng cistanche ม้าน้ำ บำรุงไต

1. บทนำ

คอร์ติโคสเตียรอยด์ (คอร์ติโคสเตียรอยด์จากแร่และกลูโคคอร์ติโคสเตียรอยด์) เป็นฮอร์โมนสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของเนื้อเยื่อหลายชนิดเพื่อรักษาสภาวะสมดุล การกระทำที่สำคัญของพวกเขาขึ้นอยู่กับการผูกมัดกับตัวรับ Mineralocorticoid และ Glucocorticoid (MR และ GR ตามลำดับ) การศึกษาล่าสุดได้เน้นย้ำกรอบเวลาชั่วขณะในระหว่างไตการพัฒนาซึ่งได้รับการอนุรักษ์ไว้เป็นอย่างดีระหว่างสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โดยเส้นทางการส่งสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์มีรูปแบบการแสดงออกและการควบคุมที่เฉพาะเจาะจง ซึ่งสัมพันธ์กับการปรับตัวของทารกในครรภ์และทารกแรกเกิด โดยเปลี่ยนจากน้ำสู่อากาศ การทบทวนนี้จะนำเสนอคำอธิบายสั้น ๆ ของเส้นทางการส่งสัญญาณของแร่ธาตุและกลูโคคอร์ติคอยด์ (ตั้งแต่การสังเคราะห์อัลโดสเตอโรนและคอร์ติซอลไปจนถึงกลไกการควบคุมและการทำงานของ MR และ GR) ในระหว่างไตการพัฒนา. โดยจะเน้นเฉพาะในการศึกษาล่าสุดที่เน้นการแสดงออกทางเพศแบบไดมอร์ฟ ซึ่งอาจมีผลกระทบทางพยาธิสรีรวิทยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเพศชาย/ชาย ที่ประสบปัญหาในการปรับตัวมากขึ้นในช่วงทารกแรกเกิดและมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคความดันโลหิตสูงในระยะเริ่มต้นในภายหลัง

2. เส้นทางการส่งสัญญาณ Mineralocorticoid

2.1. ระเบียบการสังเคราะห์ Aldosterone

Aldosterone ซึ่งเป็นฮอร์โมนสเตียรอยด์ที่หลั่งโดย Zona Glomerulosa (ZG) ซึ่งเป็นชั้นนอกของเยื่อหุ้มสมองต่อมหมวกไต มีความสำคัญต่อการรักษาของเหลวในร่างกายและสภาวะสมดุลของอิเล็กโทรไลต์ ผ่านการกักเก็บโซเดียมและด้วยเหตุนี้จึงควบคุมความดันโลหิต [1] เนื่องจาก ZG ต่อมหมวกไตไม่มีความสามารถในการเก็บอัลโดสเตอโรนเมื่อผลิตแล้ว การควบคุมการหลั่งจึงเชื่อมโยงกับการกระตุ้นการถอดรหัสอย่างแยกไม่ออก เช่นเดียวกับการดัดแปลงหลังการถอดเสียงของเอนไซม์สเตียรอยด์ การผลิตอัลโดสเตอโรนแบบเฉียบพลันถูกควบคุมโดยขั้นตอนการควบคุมเบื้องต้นของการรับโคเลสเตอรอลและการแปลงเป็น pregnenolone ซึ่งเป็นสื่อกลางโดยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นและฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนควบคุมเฉียบพลันที่เป็นสเตียรอยด์อย่าง StAR (เข้ารหัสโดยยีน STAR) ขั้นตอนการควบคุมที่ล่าช้าซึ่งควบคุมการแสดงออกของเอนไซม์สังเคราะห์ทางชีวภาพ โดยเฉพาะ CYP11B2 (การสังเคราะห์อัลโดสเตอโรน ซึ่งเข้ารหัสโดยยีน CYP11B2) ควบคุมการผลิตอัลโดสเตอโรนเรื้อรัง [2] การสังเคราะห์อัลโดสเตอโรนใน ZG นั้นควบคุมทางสรีรวิทยาโดย Angiotensin II (Ang II), โพแทสเซียม (K plus ) และในระดับที่น้อยกว่าโดย AdrenoCorticoTropic Hormone (ACTH) สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพอื่นๆ (เซโรโทนิน, เลปติน, เอ็นโดเทลิน, ไนตริกออกไซด์, คาเทโคลามีน, เปปไทด์ atrial natriuretic, สารนิวโรเปปไทด์ P) ถูกแสดงโดย adipocytes, แมสต์เซลล์, เซลล์โครมัฟฟิน หรือปลายประสาทที่อยู่ใกล้กับเซลล์ ZG เพื่อกระตุ้นการหลั่งอัลโดสเตอโรน [ 3,4]. การกระตุ้นระบบ Renin-Angiotensin System (RAS) เกิดขึ้นจากกิจกรรมความเห็นอกเห็นใจที่เพิ่มขึ้น ลดความดันเลือดไปเลี้ยงในหลอดเลือดแดงของไต หรือลดปริมาณโซเดียมใน macula densa ของท่อไตส่วนปลาย ซึ่งนำไปสู่การปลดปล่อย renin จากเซลล์ juxtaglomerular . หลังจากนั้น renin จะแปลง angiotensinogen หมุนเวียนที่ผลิตโดยตับไปเป็น angiotensin I (Ang I) ซึ่งจะถูกแยกออกโดย Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) เพื่อสร้าง octapeptide Ang II การผูกมัดของ Ang II กับตัวรับ AT1 (AT1R) ทำให้เกิดการปลดปล่อยแคลเซียมจากร้านค้าภายในเซลล์ ซึ่งเป็นปัจจัยหลักในการหลั่งอัลโดสเตอโรน [3] การเพิ่มขึ้นเล็กน้อยของ K นอกเซลล์บวกทำให้เซลล์โกลเมอรูโลซาเกิดขั้ว และยังเพิ่มการไหลเข้าของแคลเซียมผ่านช่องแคลเซียมที่มีรั้วรอบขอบชิดด้วยแรงดันไฟฟ้าซึ่งกระตุ้น CYP11B2 และการถอดรหัสของดาวฤกษ์ [5] สุดท้าย ACTH เพียงอย่างเดียวกระตุ้นการหลั่งของ aldosterone แบบเฉียบพลันและชั่วคราว แต่ในระดับที่น้อยกว่า Ang II และ K plus ACTH จับกับ Melanocortin Receptor 2 (MC2R) ของมันกระตุ้นการแสดงออกของ SAR ผ่านการกระตุ้น adenylate cyclase [6] ในระหว่างการพัฒนา การผลิตอัลดอสเตอโรนของทารกในครรภ์เกิดขึ้นในเขตที่ชัดเจนซึ่งเป็นคู่ของ ZG ของเยื่อหุ้มสมองต่อมหมวกไตผู้ใหญ่ ในขณะที่การแสดงออกของสตาร์และเอ็นไซม์ที่สำคัญอื่นๆ จะค่อยๆ เพิ่มขึ้นในระหว่างตั้งครรภ์ [7] การแสดงออกของ CYP11B2 จะปรากฏเพียงประมาณ 24 สัปดาห์ขณะตั้งครรภ์ (GW) [8]; จากนั้นจะเพิ่มขึ้นเมื่อแรกเกิดในระดับที่ใกล้เคียงกับต่อมหมวกไตของผู้ใหญ่ [9] ความเข้มข้นของอัลโดสเตอโรนในพลาสมาที่ตรวจพบได้ในพลาสมาพบได้ในทารกแรกเกิดที่คลอดก่อนกำหนดตั้งแต่ 25 GW [10] แต่การผลิตอัลโดสเตอโรนยังคงต่ำจนถึง 30 GW [9] ความเข้มข้นของอัลโดสเตอโรนเพิ่มขึ้นหลังจากนั้นจนถึงระยะ [10] ซึ่งสัมพันธ์กับการสังเคราะห์นีโอของทารกในครรภ์ [11] ไม่มีการแสดงพฟิสซึ่มทางเพศเกี่ยวกับระดับอัลโดสเตอโรนในพลาสมาในทารกในครรภ์หรือเมื่อแรกเกิด [12]

2.2. ตัวรับ Mineralocorticoid (MR)

2.2.1. ยีน การถอดเสียง และแวเรียนต์ของโปรตีน

MR เป็นของ superfamily ตัวรับนิวเคลียร์ที่ทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการกักเก็บโซเดียมของ aldosterone ใน distal nephron [13] ปัจจัยการถอดรหัสนี้เข้ารหัสโดยยีน NR3C2 ซึ่งอยู่ในมนุษย์ที่ตำแหน่ง 4q31.1–4q31.2 [14,15] และเข้ารหัสโปรตีนกรดอะมิโน 984 (≈107 kDa) [16] แบ่งออกเป็นสี่ส่วน โดเมนเชิงโครงสร้าง: โดเมนปลาย N (NTD), โดเมนการจับดีเอ็นเอ (DBD), บริเวณบานพับ และโดเมนการจับลิแกนด์ (LBD) ฟังก์ชัน MR แสดงให้เห็นว่าถูกมอดูเลตโดยแวเรียนต์การต่อเชื่อม ไม่มี exon 6 หรือ exon 5 และ 6 ทั้งคู่ [17,18] MR ของมนุษย์สองรูปแบบหลัก ชื่อ MRA และ MRB ถูกสร้างขึ้นโดยไซต์เริ่มต้นทางเลือกของการแปลจากเมไทโอนีน 1 และ 15 ตามลำดับ ตัวแปร MR เหล่านี้แสดงความสามารถในการทรานส์แอคติเวชั่นที่แตกต่างกันในหลอดทดลอง [19]

2.2.2. กลไกการควบคุมการแสดงออกของ MR และกิจกรรม

โปรโมเตอร์ทางเลือกสองตัวช่วยกระตุ้นการแสดงออกของยีน NR3C2 [20] โปรโมเตอร์ P1 ใกล้เคียงซึ่งออกฤทธิ์การถอดรหัสในเนื้อเยื่อเป้าหมายของ MR ทั้งหมด และโปรโมเตอร์ P2 ที่ส่วนปลายซึ่งอ่อนแอกว่าและใช้งานการถอดรหัสในระบบประสาทส่วนกลางในระหว่างขั้นตอนการพัฒนาที่เฉพาะเจาะจงหรือ สถานการณ์ทางสรีรวิทยา [21]. สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษคือ การแสดงออกของตัวรับนิวเคลียร์นี้ ซึ่งควบคุมสมดุลของน้ำและโซเดียมแบบถอดความ ก็ยังถูกควบคุมที่ระดับหลังการถอดเสียงด้วยโทนเสียงออสโมติก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในส่วนปลายของเนฟรอน ซึ่งมีการแปรผันอย่างมากของโทนิซิตี้นอกเซลล์ [22] ]. อันที่จริง ระดับการถอดรหัส MR ลดลงภายใต้ภาวะ hypertonicity หลังจากการสรรหา RNA Binding Protein (RBP) Tis11b (tetradecanoyl phorbol acetate inducible sequence 11b) ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์ทางกายภาพกับ 30 -ภูมิภาคที่ไม่ได้แปล (30 -UTR) ของการถอดเสียง MR ดังนั้นการมอดูเลตการหมุนเวียนของ mRNA เพื่อตอบสนองต่อความเครียดออสโมติก [23] ในทางตรงกันข้าม ระดับการถอดรหัส MR เพิ่มขึ้นภายใต้ภาวะ hypotonicity เนื่องจากการสรรหา Human antigen R (HuR) ซึ่งเป็น RBP อีกตัวหนึ่งซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับ MR 30 -UTR ในไซโตพลาสซึมของเซลล์ไตเพื่อทำให้เสถียรและเพิ่มระดับ MR ดังนั้นจึงปรับ นายสัญญาณ [24]. การรวบรวมหลักฐานในขณะนี้ได้เน้นย้ำถึงบทบาทสำคัญของ microRNAs (miRNAs) ซึ่งเป็นกลุ่มควบคุมเพิ่มเติมหลังการถอดเสียงในการควบคุมการแสดงออกของ MR ในไต [25,26] นอกเหนือจากกลไกการควบคุมเหล่านี้ กิจกรรมของ MR และการส่งสัญญาณยังถูกปรับโดยการดัดแปลงหลังการแปล เช่น การแพร่หลาย SUMOylation ฟอสโฟรีเลชัน และอะซิติเลชัน [13,27]

3. เส้นทางการส่งสัญญาณกลูโคคอร์ติคอยด์

3.1. ฮอร์โมนกลูโคคอร์ติคอยด์และแกนไฮโปทาลามิค–ต่อมใต้สมอง–ต่อมหมวกไต

ฮอร์โมนกลูโคคอร์ติคอยด์ (คอร์ติซอลและคอร์ติโคสเตอโรนในสัตว์ฟันแทะ) เป็นฮอร์โมนเอฟเฟกเตอร์ของแกนไฮโปทาลามิค–พิทูอิทารี–อะดรีนัล (HPA) ของระบบต่อมไร้ท่อและผลิตโดยต่อมหมวกไต Zona fasciculata (ZF) สำหรับฮอร์โมนสเตียรอยด์ทั้งหมด การสังเคราะห์คอร์ติซอลเริ่มต้นจากโคเลสเตอรอลและขึ้นอยู่กับวิกฤตของโปรตีนสตาร์อาร์ ซึ่งช่วยให้การหลั่งโคเลสเตอรอลเข้าสู่ไมโตคอนเดรียอย่างรวดเร็ว จากนั้น เอ็นไซม์ไมโตคอนเดรีย ไซโตโครม P450scc ซึ่งเข้ารหัสโดยยีน CYP11A1 จะแยกไซด์เชนของโคเลสเตอรอลไปเป็นเพรกโนโลน Pregnenolone แพร่กระจายอย่างอดทนไปยังเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมและถูกแปลงเป็นโปรเจสเตอโรนโดย 2-3 -ไฮดรอกซีสเตียรอยด์ดีไฮโดรจีเนส/∆5-∆4 ไอโซเมอเรส (3 HSD2) ซึ่งเข้ารหัสโดยยีน HSD3B2 การแสดงออกจำเพาะของ P450c17 (เข้ารหัสโดยยีน CYP17A1) กระตุ้น 17 -ไฮดรอกซิเลชันของโปรเจสเตอโรนถึง 17OH โปรเจสเตอโรน (17OHP) หลังจากนั้น 17OHP จะถูกแปลงเป็น 11-deoxycortisol ตามลำดับ จากนั้นไปเป็นคอร์ติซอลโดย microsomal P450c21 และ mitochondrial P450c11 (เข้ารหัสโดยยีน CYP11B1) ตามลำดับ ในสัตว์ฟันแทะ ZF ขาด P450c17 และโปรเจสเตอโรนคือ 21- และ 11 -ไฮดรอกซีเลตเพื่อให้ผลผลิตคอร์ติโคสเตอโรน แทนที่จะเป็นคอร์ติซอล เนื่องจากกลูโคคอร์ติคอยด์ที่โดดเด่นในสปีชีส์เหล่านี้ [2] การสังเคราะห์ Glucocorticoid นั้นควบคุมต่างกันในต่อมหมวกไตก่อนและหลังคลอด ในผู้ใหญ่ การผลิตกลูโคคอร์ติคอยด์ถูกควบคุมอย่างเข้มงวดโดยกิจกรรมของแกน HPA สิ่งเร้าต่างๆ เช่น ความเครียด การเจ็บป่วย หรือจังหวะของ circadian กระตุ้นการหลั่ง Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) ออกจากมลรัฐ hypothalamus ซึ่งไปกระตุ้นต่อมใต้สมองส่วนหน้า ปล่อย ACTH ACTH ทำหน้าที่เกี่ยวกับ MC2R ในต่อมหมวกไต ZF เพื่อกระตุ้นการสังเคราะห์คอร์ติโคสเตียรอยด์จากคอเลสเตอรอล ในทางกลับกัน glucocorticoids ที่ไหลเวียนจะส่งผลกระทบกับกฎข้อบังคับเกี่ยวกับ hypothalamus และต่อมใต้สมองเพื่อยับยั้งการปล่อย CRH และ ACTH ตามลำดับ [2] ต่อมหมวกไตของทารกในครรภ์มีความสามารถในการสร้างสเตียรอยด์ในไม่ช้าหลังจากก่อตัวประมาณ 7th GW ในเวลาเดียวกัน ต่อมใต้สมองเริ่มผลิต ACTH การหลั่งคอร์ติซอลเพิ่มขึ้นถึงจุดสูงสุดที่ 8-9 GW; จากนั้นจะลดลงจนถึง 14 GW การหลั่งกลูโคคอร์ติคอยด์แบบวัฏจักรโดยต่อมหมวกไตของทารกในครรภ์ไม่ได้อยู่ภายใต้การควบคุมของ ACTH เช่นเดียวกับในผู้ใหญ่ [28] แท้จริงแล้วระดับ ACTH ยังคงไม่เปลี่ยนแปลงในช่วงเวลานี้และกระตุ้นให้ต่อมหมวกไตผลิตแอนโดรเจน การแสดงออกของ 3 HSD2 ที่จุดสูงสุดที่ 9 GW ลดลงหลังจากนั้นตลอดช่วงไตรมาสที่สองส่วนใหญ่ ซึ่งนำไปสู่การลดการสังเคราะห์กลูโคคอร์ติคอยด์ ที่ 24 GW การแสดงออกของ 3 HSD2 และการหลั่งของ glucocorticoids จะกลับมาทำงานต่อ คอร์ติซอลเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในช่วงหลายสัปดาห์ก่อนคลอดและมีบทบาทสำคัญในการสร้างความแตกต่างและการพัฒนาการทำงานของอวัยวะต่างๆ เช่น ปอด [29] พฟิสซึ่มทางเพศในกิจกรรมแกน HPA ได้รับการแนะนำให้มีอยู่ในวัยเด็ก ในการวิเคราะห์อภิมาน แนะนำให้มีกิจกรรมแกน HPA พื้นฐานมากกว่าในเด็กผู้ชายก่อนอายุ 8 ขวบ โดยประเมินโดยระดับคอร์ติซอลในน้ำลาย [30] หลังจาก 8 ปี แนวโน้มนี้ดูเหมือนจะย้อนกลับ บ่งบอกถึงวิวัฒนาการเฉพาะเพศของการเผาผลาญคอร์ติซอลในช่วงวัยแรกรุ่น [31] และผลที่เป็นไปได้ของการเขียนโปรแกรมชีวิตในวัยเด็ก [32] อย่างไรก็ตาม ไม่พบความแตกต่างตั้งแต่แรกเกิดระหว่างเด็กหญิงและเด็กชายเกี่ยวกับระดับคอร์ติซอลในพลาสมาพื้นฐาน [33] เมแทบอลิซึมของคอร์ติซอลขึ้นอยู่กับการทำงานของไอโซเอนไซม์ตับ A-ring reductase (5- และ 5- -reductase) และ 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11 HSD) เอ็นไซม์ 11 HSD1 ส่วนใหญ่แสดงออกในตับและเนื้อเยื่อไขมัน และจะสร้างคอร์ติซอลขึ้นใหม่จากคอร์ติโซนที่ไม่ออกฤทธิ์ของมัน เอ็นไซม์ HSD2 11 ชนิดกระตุ้นปฏิกิริยาย้อนกลับในเซลล์เยื่อบุผิวของไต (ดูหัวข้อ 4.2) ในวัยผู้ใหญ่ พบว่าเพศหญิงมีอัตราการขับสารคอร์ติซอลในปัสสาวะต่ำกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับเพศชาย ซึ่งเป็นผลมาจากการลดขนาดเอริงน้อยลง [34] ความแตกต่างทางเพศในการเผาผลาญคอร์ติซอลเริ่มขึ้นในช่วงวัยแรกรุ่น เมื่ออายุ 10-11 ปี [31,35] และยังคงรักษาในผู้สูงวัยซึ่งแนะนำกลไกการกำกับดูแลบางส่วนที่ไม่ขึ้นกับสเตียรอยด์ที่อวัยวะเพศ [36]

3.2. ตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์

3.2.1. ยีน การถอดเสียง และแวเรียนต์ของโปรตีน

GR เป็นสมาชิกผู้ก่อตั้งของ superfamily ตัวรับนิวเคลียร์ ปัจจัยการถอดรหัสนี้ คล้ายกับ MR ประกอบด้วย 4 โดเมนหลัก ได้แก่ NTD, DBD, LBD และ Hinge Region (HR) ระหว่าง DBD และ LBD [37] มันถูกเข้ารหัสโดยยีน NR3C1 ที่อยู่บนโครโมโซม 5 (5q31) ในมนุษย์ ยีน NR3C1 มีอย่างน้อย 10 exons [38] การต่อประกบทางเลือกของ exon 9 สร้างตัวแปรหลักสองแบบของโปรตีน GR ซึ่งเป็นแวเรียนต์ที่ขึ้นกับลิแกนด์ที่แอ็คทีฟ และ GR ซึ่งเป็นแวเรียนต์ที่ไม่ขึ้นกับลิแกนด์ซึ่งให้ผลเชิงลบที่โดดเด่น [39] GR เป็นโปรตีนความยาวกรดอะมิโน 777 [40] โปรตีน GR มีตำแหน่งสำหรับการดัดแปลงหลังการแปล เช่น SUMOylation หรือ phosphorylation ซึ่งมีอิทธิพลต่อความสามารถในการทำปฏิกิริยา 3.2.2. กลไกของการควบคุมการแสดงออกของ GR และกิจกรรม GR มีอยู่ในแทบทุกเซลล์ แต่ความไวต่อกลูโคคอร์ติคอยด์นั้นขึ้นอยู่กับเนื้อเยื่อและเป็นสื่อกลางบางส่วนโดยการควบคุมการแสดงออกของ GR ระเบียบนี้ทำหน้าที่เป็นสื่อกลางที่ระดับการถอดรหัสโดยกลไกหลักสองกลไก: การต่อประกบทางเลือกของ exon ที่ 1 และความแปรปรวนในความยาวของโดเมน N-terminal exon แรกและที่ไม่ได้แปลประกอบด้วยไซต์ผู้บริจาค splice เก้าแห่งที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดีระหว่างสปีชีส์ซึ่งสอดคล้องกับไซต์ผู้รับ splice บน exon 2 [41] แต่ละแห่งอยู่ภายใต้การควบคุมของโปรโมเตอร์เฉพาะ ความแปรปรวนนี้ส่งผลให้เกิดไอโซฟอร์ม mRNA ทางเลือก ซึ่งแตกต่างกันในบริเวณ 50 -UTR ของพวกมัน การแสดงออกของไอโซฟอร์มของ mRNA นั้นจำเพาะต่อเนื้อเยื่อ เอ็กซอนที่ 2 ประกอบด้วยโคดอนเริ่มต้นที่แตกต่างกันแปดแบบ เข้ารหัสสำหรับตัวแปร GR แปดแบบ (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 และ GR-D3) . แวเรียนต์เหล่านี้มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดกับลิแกนด์แต่ต่างกันในความสามารถทรานส์แอคติเวชันและยีนเป้าหมาย โดยมีเพียง<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

แท้จริงแล้วความเข้มข้นของคอร์ติซอลในพลาสมานั้นสูงกว่าอัลโดสเตอโรนถึง 100 ถึง 1,000 เท่าในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม อย่างไรก็ตาม การยึดครองของ MR อย่างผิดกฎหมายโดยฮอร์โมนกลูโคคอร์ติคอยด์ถูกจำกัดในการทำงานของไตและเซลล์เยื่อบุผิวอื่นๆ โดยการกระทำของ 11 HSD2 [48–50] เอนไซม์นี้ออกซิไดซ์การทำงานของแอลกอฮอล์ที่นำโดยคาร์บอน 11 ของฮอร์โมนกลูโคคอร์ติคอยด์ไปเป็นฟังก์ชันคีโตน จึงผลิตอนุพันธ์ดีไฮโดรจิเนเตด 11 ชนิด (คอร์ติโซนในมนุษย์และ 11-ดีไฮโดรคอร์ติโคสเตอโรนในสัตว์ฟันแทะ) ที่มีความสัมพันธ์กับ MR เพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย หรือแม้กระทั่งสำหรับ จีอาร์ [48]. ดังนั้น 11 HSD2 ยอมให้อัลโดสเตอโรนทำหน้าที่คัดเลือกกับ MR ในเซลล์เยื่อบุผิวเพื่อออกฤทธิ์ทางชีวภาพอย่างจำเพาะต่อการดูดกลับของโซเดียม (รูปที่ 1) นอกจากนี้ MR ยังสามารถแยกแยะระหว่างอัลโดสเตอโรนและคอร์ติซอลได้ เนื่องจากอัตราการแยกตัวของกลูโคคอร์ติคอยด์เร็วกว่ามากเมื่อเทียบกับอัลโดสเตอโรน ปฏิสัมพันธ์ที่แตกต่างกันระหว่าง NTD และ LBD เกิดขึ้นเนื่องจากสารเชิงซ้อน aldosterone–MR ใช้รูปแบบโครงสร้างที่แตกต่างจากคอมเพล็กซ์ glucocorticoid–MR [51] ในที่สุด ก็แสดงให้เห็นว่าธรรมชาติของลิแกนด์ยังอาจปรับเปลี่ยนวัฏจักรของอันตรกิริยาระหว่างสารเชิงซ้อนลิแกนด์-รีเซพเตอร์กับองค์ประกอบที่ตอบสนองต่อดีเอ็นเอ [52]

4.3. การผูกโปรโมเตอร์และการสรรหา Coregulators

เมื่ออยู่ในนิวเคลียส คอมเพล็กซ์ aldosterone–MR จะจับกับ homodimers ส่วนใหญ่กับ Mineralocorticoid Response Elements (MREs) ที่อยู่ในขอบเขตควบคุมของยีนเป้าหมาย MR [53] จากนั้น MR จะโต้ตอบในลักษณะเป็นวงกลม ตามลำดับ และ/หรือแบบผสมผสาน [52] กับแกนประมวลผลการถอดรหัส [54] และปัจจัยการถอดรหัสพื้นฐานหรือส่วนประกอบบางอย่างของเครื่องจักรเพื่อเพิ่มการกระตุ้นการถอดรหัสและอำนวยความสะดวกในการปรับรูปแบบโครมาตินที่เกี่ยวข้องกับฮิสโตน แอซีทิเลชัน/เมทิลเลชัน [53]. สิ่งที่น่าสนใจคือ Le Billan et al. ใช้เซลล์ HK GFP-MR ซึ่งเป็นเซลล์ไตของมนุษย์ที่ปราศจาก 11 HSD2 เพื่อถอดรหัสการมีส่วนร่วมของ MR/GR และ aldosterone/cortisol ในการส่งสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์ในไต ผู้เขียนเหล่านี้แสดงหลักฐานว่า MR และ GR มีปฏิสัมพันธ์แบบไดนามิกและแบบวัฏจักรที่โปรโมเตอร์เป้าหมายเดียวกันในยีน Period circadian protein 1 (PER1) ในลายเซ็นการถอดรหัสที่เฉพาะเจาะจงและชัดเจน โดยการจับเป็น homo- หรือ heterodimers [52] ในนิวเคลียส GR ยังสามารถจับลำดับเฉพาะที่เรียกว่า Glucocorticoid Response Elements (GREs) ในแต่ละเซลล์ GR จะจับ GRE ที่แตกต่างกัน การผูกมัดกับ GRE จะกระตุ้นการจัดหาสารเชิงซ้อนที่ปรับเปลี่ยนโครมาตินและคอร์กูเลเตอร์ เช่น สารกระตุ้นตัวรับสเตียรอยด์-1 (SRC-1) ซึ่งช่วยให้เกิดสารเชิงซ้อนสำหรับการเริ่มต้นการถอดรหัส นอกจากนี้ยังมีรายงาน GRE เชิงลบ (nGRE) ซึ่งมีหน้าที่ในการปราบปรามยีนเป้าหมาย การผูกมัดกับ nGRE ช่วยป้องกันไดเมอไรเซชันและอนุญาตให้มีการคัดเลือกตัวบีบอัดหลัก เช่น NCoR หรือ SMRT [55] GR ยังสามารถไกล่เกลี่ยการกดขี่ของยีนเป้าหมายโดยการปล่อยสัญญาณตามที่อธิบายไว้สำหรับ MR [53] ผ่านการโต้ตอบกับปัจจัยการถอดรหัสอื่น ๆ เช่น NF-κB หรือ AP-1 โดยไม่มีผลผูกพันโดยตรงกับ DNA [56]

4.4. MR และ GR เป้าหมายยีน

ในไตที่ไวต่ออัลโดสเตอโรน MR มีส่วนร่วมในการควบคุมความสมดุลของเกลือโดยกระตุ้นการแสดงออกของผู้ขนส่งไอออนิก เช่น Epithelial Na plus Channel (ENaC) [57] และปั๊ม Na plus , K plus -ATPase [58] สารลำเลียงเหล่านี้ช่วยให้การดูดซึมโซเดียมกลับคืนสู่ชั้นเยื่อบุผิวจากลูเมนไปยังวัสดุคั่นระหว่างหน้าได้ นอกจากนี้ อัลโดสเตอโรนยังกระตุ้น โดยการกระตุ้น MR การแสดงออกในช่วงต้นของเซรั่มและไคเนส 1 ที่ควบคุมด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์ (SGK1) [59] ซึ่งสร้างฟอสโฟรีเลตยูบิควิติน ลิกาส เนดด์4-2 ซึ่งจะควบคุมการดึง ENaC จากเยื่อหุ้มปลาย . ยีนเป้าหมายอื่นๆ ยังได้รับการระบุในไต รวมทั้งซีรีน/ทรีโอนีนไคเนสที่ไม่มีไลซีน K ไคเนส (KS-WNK1) [60], ยีนควบคุมระดับล่าง N-myc 2 (NDRG2) [61], กลูโคคอร์ติคอยด์- Induced Leucine Zipper protein (GILZ) [62] ซึ่งมีบทบาทสำคัญในช่วงแรกของการตอบสนองของ aldosterone [13] (รูปที่ 1) เมื่อเร็ว ๆ นี้ aldosterone ได้รับการแสดงเพื่อควบคุมจังหวะของการดูดซึมโซเดียมในไตกลับคืนมาโดยการกระตุ้นการแสดงออกในช่วงต้นของยีน PER1 [63] มีรายงานด้วยว่า MR สามารถผูกมัดทางอ้อมกับแรงจูงใจในการจดจำสำหรับปัจจัยการถอดรหัสอื่น ๆ (FOX, EGR1, AP1, PAX5) ผ่านกลไกการปล่อยสัญญาณ ดังที่รายงานสำหรับ GR ดังนั้นจึงทำให้สามารถปรับการแสดงออกของยีนเป้าหมายได้ [53] ในไตผู้ใหญ่ เนื่องจากการแสดงออกของ HSD2 11 สูง จึงไม่คาดว่าจะมีผลกระทบที่สำคัญของการส่งสัญญาณ GR ภายใต้สภาวะพื้นฐาน [64]

ที่สำคัญ กลุ่มของเราได้ระบุกรอบเวลาชั่วขณะหนึ่งในระหว่างการพัฒนาของไต ซึ่งในระหว่างนั้นการส่งสัญญาณ MR นี้ไม่ได้ผลเนื่องจากการควบคุมการแสดงออกของ MR ที่ลดลง [65] ดังนั้น เมื่อพิจารณาว่า HSD2 ของไต 11 ไม่ได้แสดงออกมาในช่วงปริกำเนิดที่เฉพาะเจาะจง การส่งสัญญาณ GR ควรทำงานได้ในเซลล์หลักของไต โดยระดับคอร์ติซอลในพลาสมาตรวจพบได้ในปริมาณทางสรีรวิทยาในทารกแรกเกิดที่ใกล้เคียงกับระดับผู้ใหญ่ [66] ในบริบทนี้ GR มีแนวโน้มที่จะกระตุ้นยีนเป้าหมายของไตที่เฉพาะเจาะจงรวมทั้งยีนเป้าหมายร่วมกับยีนของ MR รวมทั้ง SGK1 หรือ GILZ ยีนเป้าหมายเฉพาะ GR และ MR ในเซลล์หลักของไตถูกสรุปไว้ในตารางที่ 1

รูปที่ 1 การส่งสัญญาณ Mineralocorticoid และ glucocorticoid ในเซลล์หลักของไต ฮอร์โมนคอร์ติโคสเตียรอยด์ป้อนโดยการแพร่กระจายแบบพาสซีฟและจับตัวรับตามลำดับ: อัลโดสเตอโรนกับ MR และคอร์ติซอล/คอร์ติโคสเตอโรนกับ GR ในกรณีที่ไม่มีลิแกนด์ ตัวรับคอร์ติโคสเตียรอยด์จะสัมพันธ์กับโปรตีนพี่เลี้ยง หลังจากนั้น การจับกันของลิแกนด์ทำให้เกิดการแยกตัวของโปรตีนพี่เลี้ยงเหล่านี้และการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ MR และ GR ในนิวเคลียส อัลโดสเตอโรน/MRcomplex จับกับโฮโมไดเมอร์เป็นส่วนใหญ่กับองค์ประกอบตอบสนอง จากนั้น MRinteracts ในลักษณะวัฏจักร ตามลำดับ และ/หรือ combinatorial กับ transcriptional coregulators และปัจจัยการถอดรหัสพื้นฐานหรือส่วนประกอบบางอย่างของเครื่องจักรเพื่อเพิ่มการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย รวมทั้ง Epithelial Na plus Channel (ENaC), Na plus ,ปั๊ม K plus -ATPase อัลโดสเตอโรนยังช่วยกระตุ้นการแสดงออกในช่วงต้นของเซรั่มและไคเนสที่ควบคุมด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์ 1 (SGK1), ซีรีน/ทรีโอนีนไคเนสที่ไม่มีไลซีน K ไคเนส (KS-WNK1), ยีนควบคุมลดระดับ N-myc 2 (NDRG2) และกลูโคคอร์ติคอยด์ - กระตุ้นโปรตีนลิวซีนซิป (GILZ) เมื่อเร็ว ๆ นี้ aldosterone ได้รับการแสดงเพื่อกระตุ้นการแสดงออกในช่วงต้นของยีน PER1 ซึ่งเป็นของตระกูลยีนนาฬิกาชีวิต มีรายงานด้วยว่า MR สามารถผูกมัดโดยอ้อมกับแรงจูงใจในการจดจำสำหรับปัจจัยการถอดรหัสอื่น ๆ (FOX, EGR1, AP1, PAX5) ผ่านกลไกการปล่อยสัญญาณ ในเซลล์ไตหลัก 11 HSD2 เปลี่ยนฮอร์โมนกลูคอร์ติคอยด์เป็นคอร์ติโซนหรือ 11-ดีไฮโดรคอร์ติคอสเตอโรนที่มีความสัมพันธ์เพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยสำหรับ MR หรือแม้แต่ GR ดังนั้น 11 HSD2 ยอมให้อัลโดสเตอโรนทำหน้าที่อย่างเลือกสรรบน MR เพื่อแสดงผลกระทบทางชีวภาพอย่างจำเพาะต่อการดูดซึมโซเดียมกลับคืนมา นอกจากนี้ GR ไม่ได้ถูกกระตุ้นหรือทำงานอย่างอ่อน MR: Mineralocorticoid Receptor; GR: ตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: ลิวซีนซิปที่เกิดจากกลูโคคอร์ติคอยด์; ENaC: เยื่อบุผิวนาบวกช่อง; Sgk 1: เซรั่มและ Glucocorticoid-Regulated kinase 1; KS-WNK1: ไม่มีไลซีน K ไคเนส; NDRG2: ยีนควบคุม N-mycDown 2; PER 1: ระยะเวลาของยีนนาฬิกา 1; TM: เครื่องจักรถอดเสียง

5. พฟิสซึ่มทางเพศของสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์นอกเหนือจากไต

การศึกษาหลายชิ้นได้ให้หลักฐานสำหรับการแสดงออกถึงความแตกต่างทางเพศและการกระตุ้น MR และ GR ตัวอย่างเช่น การรักษากลูโคคอร์ติคอยด์ฝากครรภ์ซ้ำๆ แสดงให้เห็นเพื่อตั้งโปรแกรมการทำงานของ HPA ในลักษณะเฉพาะเพศ และการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการปรับเปลี่ยนการแสดงออกของ MR และ GR ในสมองและต่อมใต้สมองของผู้ใหญ่ [68] ในระหว่างการพัฒนา ผู้เขียนคนเดียวกันสังเกตเห็นการลด GR mRNA ในนิวเคลียส paraventricular ลด MR mRNA และ MR โปรตีนในฮิบโป และเพิ่ม GR mRNA และ GR โปรตีนในฮิบโป ในหนูตะเภา glucocorticoids ที่มารดาให้มารดาลด ACTH ในพลาสมาของทารกในครรภ์และความเข้มข้นของคอร์ติซอลและส่งผลต่อการแสดงออกของโปรตีน MR ของ hippocampal อย่างมีนัยสำคัญ และผลนี้พบมากที่สุดในเพศชาย ความแตกต่างทางเพศในรูปแบบของการแสดงออกของ GR และ MR ระหว่างการพัฒนาอาจบ่งบอกถึงหน้าต่างต่างๆ ของความเสี่ยงต่อการสัมผัสกลูโคคอร์ติคอยด์ก่อนคลอดในชีวิตของทารกในครรภ์ [69] ตัวรับคอร์ติโคสเตียรอยด์เหล่านี้ยังแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทสำคัญในการปรับการตอบสนองต่อความเครียดในสมองของหนู แท้จริงแล้ว การมีส่วนร่วมของเพศและสภาพแวดล้อมของเซลล์ของพื้นที่สมองบางส่วนต่อการแสดงออกของ MR และ GR ได้รับการรายงานหลังจากความเครียดจากการควบคุม [70] นอกจากนี้ กลุ่มเดียวกันยังตั้งข้อสังเกตว่าหนูเพศเมียมีกลไกที่ชัดเจนในการควบคุมอัตราส่วน GR/MR ในฮิบโปแคมปัสเมื่อมีความเครียดเรื้อรัง ในขณะที่ไฮโปทาลามัสของเพศหญิงมีแนวโน้มที่จะเปลี่ยนการแสดงออกของตัวรับคอร์ติโคสเตียรอยด์เพื่อตอบสนองต่อความเครียดจากการควบคุม มีการศึกษาอื่นๆ เพียงไม่กี่ชิ้นที่รายงานความแตกต่างทางเพศในการแสดงออกของ MR และการกระตุ้นหัวใจ [71–73] ในทำนองเดียวกัน มีการแสดงว่ากลูโคคอร์ติคอยด์ออกแรงกระทำ โดยเฉพาะอย่างยิ่งฤทธิ์ต้านการอักเสบ โดยมีลักษณะทางเพศที่แตกต่างกัน [74,75] นอกจากนี้ เอสโตรเจนยังสามารถต่อต้านการเหนี่ยวนำ GR ของยีน GILZ [76] ไม่ว่ากลไกการกำกับดูแลที่เกี่ยวข้องในการแสดงออกของ MR และ GR หรือการแสดงออกของแกนกลาง อาจมีส่วนในการเกิดขึ้นของพฟิสซึ่มทางเพศที่ยังคงมีการสำรวจ สุดท้าย ตามความรู้ของเรา มีเพียงการศึกษาเดียวที่รายงานการพฟิสซึ่มทางเพศสำหรับการแสดงออกของตัวรับคอร์ติโคสเตียรอยด์ในไต [77]

6. ความแตกต่างทางเพศในการพัฒนาไตและการสร้างอวัยวะ

การสร้างอวัยวะของไตเป็นกระบวนการที่ซับซ้อนซึ่งเกี่ยวข้องกับโครงสร้างต่อเนื่องกันสามโครงสร้าง ซึ่งโครงสร้างสุดท้ายคือ metanephros เท่านั้นที่จะให้ไตที่ชัดเจน [78] metanephros พัฒนาจาก nephrotomes หางตั้งแต่ 5 GW และการเจริญเติบโตจะดำเนินต่อไปจนถึงสิ้นปีแรกของชีวิตหลังคลอดในมนุษย์ [65] โดยมีการสุกของ nephrons และส่วนต่าง ๆ ของท่อรวบรวม [79] ]. การสร้างเนื้องอกของไตเริ่มต้นด้วยการทำงานร่วมกันระหว่างเซลล์ mesenchymal ของ metanephros ซึ่งจะทำให้โครงสร้างไตในอนาคตและตาของท่อไตซึ่งเป็นโครงสร้างเยื่อบุผิวที่พัฒนาจากท่อ Wolffian ซึ่งระบบรวบรวมไตจะพัฒนาขึ้นโดย dichotomies ที่ต่อเนื่องกัน morphogenesis แตกแขนงแบบคลาสสิก [80] แต่ละกิ่งจากตาท่อไตถูกปกคลุมด้วยเซลล์เมตาเนฟริกซึ่งเป็นเซลล์ต้นกำเนิดที่สามารถแยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์ทุกประเภทที่ประกอบเป็นโกลเมอรูไลและนีฟรอน [81] กลไกการสร้างความแตกต่างเหล่านี้เป็นไปได้ด้วยการสนทนาระหว่างโครงสร้างทั้งสองและการแสดงออกที่ต่อเนื่องกันของเส้นทางการส่งสัญญาณที่แตกต่างกัน [82,83] ซึ่งบางส่วนได้รับการควบคุมโดย epigenetically [84] และอาจได้รับผลกระทบจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Ang II ที่ออกฤทธิ์กับ AT1R จะเป็นสื่อกลางในการเติบโตและการแพร่กระจายของท่อไตและการสร้างรูปร่างที่แตกแขนง [85] ในทางตรงกันข้าม AT2 Receptor (AT2R) ในไตของทารกในครรภ์มีฤทธิ์ต้านการงอกขยายในเซลล์คั่นระหว่าง adrenomedullary และทำหน้าที่ไกล่เกลี่ย apoptosis [86] กระบวนการทั้งหมดเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในการกำหนดจำนวนไตสุดท้ายต่อไต ซึ่งสัมพันธ์โดยตรงกับการทำงานของไตในวัยผู้ใหญ่ Nephrogenesis เป็นหลักก่อนคลอด [87] ระหว่าง 5 และ 36 GW แต่โดยเฉพาะอย่างยิ่งระหว่าง 17 และ 32 GW ส่งผลให้จำนวน nephrons ในมนุษย์ทั้งหมดระหว่าง 300 000 ถึง 1.1 ล้าน [88] จากการศึกษาการชันสูตรพลิกศพหรือไตของผู้บริจาค เป็นที่ทราบกันดีว่ามีพฟิสซึ่มทางเพศในการวัดค่าไตในวัยผู้ใหญ่ ทั้งในค่าสัมบูรณ์และค่าสัมพัทธ์ที่สัมพันธ์กับพื้นที่ผิวกาย โดยมีค่าสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ชาย [89,90] ]. นี่หมายความว่าจำนวน nephrons ทั้งหมดในเพศชายอาจสูงกว่าในเพศหญิงแม้ว่าจะไม่ได้รับการพิสูจน์อย่างเป็นทางการในสายพันธุ์มนุษย์ก็ตาม ที่น่าสนใจคือ พฟิสซึ่มทางเพศนี้เกิดขึ้นในช่วงต้นของการเกิดภาวะไต เนื่องจากความแตกต่างของปริมาตรของไตพบในการวัดอัลตราซาวนด์ในทารกในครรภ์ในช่วงไตรมาสที่สามของการตั้งครรภ์ เช่นเดียวกับในทารกอายุไม่เกิน 4 ปี [91–93] ในทางกลับกัน ไม่พบพฟิสซึ่มทางเพศในแง่ของการนับ nephron ในช่วงทารกแรกเกิด [94] แต่ข้อมูลเหล่านี้แทบจะไม่ได้รับการศึกษาในกลุ่มประชากรที่น้อยมาก การเกิดเนื้องอกในไตในหนูเมาส์มีความคล้ายคลึงกับสายพันธุ์มนุษย์ โดยมีโครงสร้างต่อเนื่องกันสามโครงสร้าง ได้แก่ โปรเนฟรอสจากวันที่ 8 ของการตั้งครรภ์ (E8) เมโซเนฟรอสจาก E9 และเมตาเนฟรอสจาก E11 ความแตกต่างที่สำคัญคือในสปีชีส์ของหนู การสร้างไตจะดำเนินต่อไปภายหลังคลอดจนถึงสิ้นสัปดาห์แรกของชีวิต นอกจากนี้ เพศพฟิสซึ่มในปริมาตรของไตไม่มีอยู่ในช่วงทารกแรกเกิดในหนูทดลอง [95] ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับความล่าช้าในการได้มาซึ่ง nephrons ใหม่ อย่างไรก็ตาม ปรากฏอย่างมีนัยสำคัญ ควบคู่ไปกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเนื้อเยื่อ เริ่มตั้งแต่วันที่ 50 ของชีวิต กล่าวคือ หลังจากเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ในหนูทดลอง [95] ผลกระทบโดยตรงของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนต่อปริมาตรของไตได้รับการแสดงให้เห็นในแบบจำลองหนูเมาส์ของเพศชายตอนหนุ่มที่ได้รับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนหรือยานพาหนะเป็นลำดับที่สอง [96] ผลของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนต่อการพัฒนาอวัยวะ รวมทั้งไต ก็แสดงให้เห็นเช่นกันในการศึกษาทางคลินิกของมนุษย์ [97] ดังนั้นพฟิสซึ่มทางเพศในอวัยวะของไตตั้งแต่ช่วงไตรมาสที่สามในสายพันธุ์มนุษย์อาจเกี่ยวข้องกับการหลั่งฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนโดยทารกในครรภ์เพศชายในครรภ์ [98] การศึกษาการได้รับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนก่อนคลอดแสดงให้เห็นว่าไตที่กำลังพัฒนามีความไวต่อฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน [99] แต่มีความหมายต่อการพัฒนาของไตภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาในทารกในครรภ์ ตลอดจนปฏิสัมพันธ์ระดับโมเลกุลระหว่างเส้นทางส่งสัญญาณแอนโดรเจนและเส้นทางการส่งสัญญาณอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง การเกิดไตเทียม ยังต้องแสดงต่อไป

7. ลักษณะเฉพาะของสัญญาณ Mineralocorticoid และ Glucocorticoid ระหว่างการพัฒนาของไต

ไตมีความสำคัญต่อเนื้อเยื่อเป้าหมายของเส้นทางการส่งสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์และมีบทบาทสำคัญในช่วงทารกแรกเกิด ทารกแรกเกิดของมนุษย์มีโซเดียมบกพร่องและการดูดซึมน้ำกลับในช่วงเดือนแรกของชีวิต ซึ่งเกี่ยวข้องกับการดื้อต่ออัลโดสเตอโรนในท่อบางส่วน [65] ร่วมกับระดับอัลโดสเตอโรนในพลาสมาสูงในช่วงเดือนแรกของชีวิตโดยจะมีการปรับค่าปกติให้กลายเป็นค่าผู้ใหญ่ [10] กลุ่มของเราได้แสดงให้เห็นว่าการดื้อต่ออัลโดสเตอโรนชั่วคราวและบางส่วนในทารกแรกเกิดที่มีสุขภาพดีครบกำหนดนั้นสัมพันธ์กับการแสดงออกของ MR ในท่อต่ำเมื่อแรกเกิด ในขณะที่ MR จะแสดงออกมาชั่วคราวในไตของทารกในครรภ์ระหว่าง 14 และ 24 GW [65] การควบคุมการแสดงออกของ MR ของไตในช่องท้องลดลงไม่ได้จำเพาะต่อไต เนื่องจากยังพบในเนื้อเยื่อเป้าหมายของแร่ธาตุหรือคอร์ติคอยด์อื่นๆ เช่น หัวใจและสมองที่แปรผันกับปอด โดยที่การแสดงออกของ MR ยังคงอยู่ตั้งแต่แรกเกิด [100] สิ่งที่น่าสนใจก็คือ การแสดงออกทางเวลาและเฉพาะเนื้อเยื่อของการส่งสัญญาณของแร่ไมเนอรัลคอร์ติคอยด์พบทั้งในหนูและมนุษย์ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงกลไกที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดีซึ่งอาจมีบทบาทสำคัญในการปรับตัวจากสัตว์น้ำในสิ่งมีชีวิตในครรภ์เป็นสิ่งมีชีวิตบนบก [65] การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของ MR นี้ไม่เกี่ยวข้องกับการหลั่ง aldosterone สูงตั้งแต่แรกเกิด เนื่องจากการสังเคราะห์ aldosterone หนูที่น่าพิศวงมีการควบคุมการแสดงออกของ MR ของไตในทารกแรกเกิดเหมือนกัน [101] อย่างไรก็ตาม ผู้เล่นอื่น ๆ ทั้งหมดของเส้นทางการส่งสัญญาณแร่มีคอร์ติคอยด์เป็นไปตามรูปแบบการแสดงออกแบบสองเฟสที่เหมือนกัน เช่น 11 HSD2 หรือ ENaC [65] ที่น่าสนใจคือไม่พบการควบคุม 11 HSD2 ในไตในรกซึ่งมีการแสดงออกสูงในช่วงก่อนคลอดเพื่อป้องกันทารกในครรภ์จากการทำให้มีมากเกินไปโดยกลูโคคอร์ติคอยด์ของมารดา [66] แม้ว่าเส้นทางการส่งสัญญาณของ mineralocorticoid จะลดลงในช่วงปริกำเนิด แต่การแสดงออกของ GR ถูกตรวจพบในเซลล์ท่อไต และระดับคอร์ติซอลในพลาสมาสามารถตรวจพบได้ในปริมาณทางสรีรวิทยาในทารกแรกเกิด [66] เนื่องจากตรวจไม่พบ 11 HSD2 ทางเดินของกลูโคคอร์ติคอยด์ของไตจึงถูกเปิดใช้งานและไม่สามารถควบคุมได้ ดังนั้นจึงสนับสนุนแนวคิดเรื่องสมดุลระหว่างเส้นทางการส่งสัญญาณของแร่ธาตุคอร์ติคอยด์และกลูโคคอร์ติคอยด์ในช่วงเวลาของการพัฒนาที่เฉพาะเจาะจง (รูปที่ 2) เพื่อสรุป เส้นทางการส่งสัญญาณของแร่ธาตุและกลูโคคอร์ติคอยด์ถูกควบคุมอย่างเข้มงวดในช่วงชีวิตของทารกในครรภ์และแสดงช่วงวัฏจักรของการกระตุ้นสูงและต่ำ ขึ้นอยู่กับระยะการพัฒนา การส่งสัญญาณ Mineralocorticoid ลดลงชั่วคราวในช่วงปริกำเนิดในขณะที่การหลั่งกลูโคคอร์ติคอยด์ต่ำระหว่าง 14 ถึง 24 GW และเพิ่มขึ้นแบบทวีคูณก่อนคลอด การทำให้ชุ่มด้วยวัฏจักรใน mineralocorticoids และ glucocorticoids ดูเหมือนจะเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการปรับตัวให้เข้ากับชีวิตนอกมดลูก

8. พฟิสซึ่มทางเพศในภาวะสมดุลระหว่างไต Mineralocorticoid และ Glucocorticoid Signaling

กระบวนการทางชีววิทยาที่ไม่เกี่ยวกับการสืบพันธุ์หลายอย่างมีการควบคุมไดมอร์ฟิคทางเพศ ความดันโลหิตเป็นหนึ่งในค่าที่ได้รับการยอมรับมากที่สุด โดยมีความแตกต่างประมาณ 15 mmHg ระหว่างความดันโลหิตซิสโตลิกในผู้ชายและผู้หญิงก่อนวัยหมดประจำเดือน [102] ความดันโลหิตซิสโตลิกที่สูงขึ้นในเพศชายได้รับการอนุรักษ์ไว้ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทุกชนิด ซึ่งบ่งชี้ถึงกลไกการกำกับดูแลที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดี [103] ในผู้ใหญ่ ผลโดยตรงของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนต่อระดับความดันโลหิตได้แสดงให้เห็นในสัตว์ทดลองหลายตัวด้วยการทดลองตอนตอนและการเปลี่ยนฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน [104] ในขณะที่การตัดรังไข่ไม่มีผลต่อความดันโลหิตในหนูเพศเมีย [105] เป็นที่ทราบกันดีว่าสเตียรอยด์ทางเพศมีอิทธิพลต่อกิจกรรมของ RAS ในผู้ใหญ่: ฮอร์โมนเพศชายส่งเสริมการทำงานของ Ang II ผ่าน AT1R ในขณะที่ฮอร์โมนเอสโตรเจนลดอัตราส่วน AT1R/AT2R ทำให้เกิดความไวต่อ Ang II ที่แตกต่างกัน [103] กลุ่มของเราสังเกตเพศและกฎระเบียบเฉพาะของยีนเป้าหมายของเส้นทางการส่งสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์ในหนูที่โตเต็มวัย พร้อมกับการแสดงออกของไต 11 HSD2 ในหนูเพศเมียที่สูงขึ้น ส่งเสริมการเลือกใช้อัลโดสเตอโรนสำหรับตัวรับ [77] การกระตุ้นทางเดินแร่แร่ในผู้หญิงที่เพิ่มขึ้นนี้ไม่ได้เพิ่มความดันโลหิต แต่อาจมุ่งเป้าไปที่การควบคุมการขับโพแทสเซียมที่ละเอียดยิ่งขึ้นโดยท่อส่วนปลาย ซึ่งเป็นกลไกการปรับตัวที่ปรับให้เหมาะสมสำหรับสภาวะสมดุลระหว่างมารดาและทารกในครรภ์ในระหว่างตั้งครรภ์ [106] ที่น่าสนใจเป็นพิเศษ Zheng และคณะ รายงานว่าผลของ aldosterone ต่อ K plus ในพลาสมานั้นเพิ่มขึ้นในเพศหญิงเมื่อเทียบกับเพศชาย ผู้เขียนเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าทั้งตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจน (ER และ ER) มีส่วนทำให้การลดลงของฮอร์โมนเอสโตรเจนใน K plus และ AT1R ในหนูเพศเมียที่ตัดรังไข่ ข้อมูลในทารกในครรภ์ที่กำลังพัฒนาและทารกแรกเกิดนั้นกว้างขวางน้อยกว่า ในขณะที่ไม่มีความแตกต่างในการแสดงออกของยีน CYP11B1 และ CYP11B2 หรือความเข้มข้นของสเตียรอยด์ของอัลโดสเตอโรนและคอร์ติซอล/คอร์ติคอสเตอโรนระหว่างทารกในครรภ์ชายและหญิงระหว่างการพัฒนาหรือเมื่อแรกเกิด การแสดงออกของ MR เฉพาะเพศและ 11 HSD2 ได้รับการแสดงให้เห็น [77] กลุ่มของเรารายงานพฟิสซึ่มทางเพศในการแสดงออกของไตของ MR และยีนเป้าหมายในช่วงปริกำเนิด โดยมีจุดสูงสุดในการแสดงออกของ MR, GR และ mRNA ของยีนเป้าหมายที่ 17.5 วันของการตั้งครรภ์ในหนูเพศเมีย แต่ไม่ใช่ในผู้ชาย ข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ของ Codon et al. ซึ่งแสดงให้เห็นกิจกรรมที่มากขึ้นของ 11 HSD2 ในไตของทารกในครรภ์หญิงเมื่ออายุครรภ์ 15 วัน [108] ปรากฏว่าในหนู ความไม่สมดุลระหว่างวิถีการส่งสัญญาณ MR และ GR ในไตในช่วงก่อนคลอดจะส่งเสริมการส่งสัญญาณจากแร่คอร์ติคอยด์ในเพศหญิง สิ่งนี้สามารถให้ข้อได้เปรียบในการปรับตัวสำหรับสตรี โดยเฉพาะอย่างยิ่งในปอด ทำให้สามารถสลายของเหลวในปอดตั้งแต่แรกเกิดโดยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ ENaC [100] ดังนั้น โปรไฟล์การแสดงออกที่พบในเพศชายจึงสามารถตีความได้ว่าไม่เอื้ออำนวยและมีความสัมพันธ์กับความเจ็บป่วยที่มากขึ้นของเด็กผู้ชายที่เกิด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแง่ของการปรับระบบทางเดินหายใจ [101] นอกจากนี้ สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าเส้นทางการส่งสัญญาณกลูโคคอร์ติคอยด์อาจถูกกระตุ้นในผู้ชายโดยเฉพาะ ซึ่งอาจมีแนวโน้มที่จะถูกโปรแกรมพัฒนาการทางพยาธิวิทยาหลังจากได้รับความเครียดหรือกลูโคคอร์ติคอยด์ในระหว่างตั้งครรภ์

9. ผลที่ตามมาทางพยาธิสรีรวิทยา

เนื่องจากความไม่สมดุลระหว่างเส้นทางการส่งสัญญาณของ glucocorticoid และ mineralocorticoid ระหว่างตัวผู้และตัวเมียในช่วงปริกำเนิด จึงเป็นไปได้ว่าสิ่งนี้อาจส่งผลกระทบภายใต้สภาวะทางพยาธิสรีรวิทยาบางอย่าง โดยมีความอ่อนไหวมากขึ้นสำหรับผู้ชายที่จะพัฒนาผลที่ตามมาในระยะยาว สมมติฐาน "ที่มาของพัฒนาการด้านสุขภาพและโรค" ทำให้เกิดความสนใจในการทำความเข้าใจปัจจัยต่างๆ ที่ควบคุมพัฒนาการของทารกในครรภ์ การก่อกวนก่อนคลอดที่หลากหลายอาจเกี่ยวข้องกับการเริ่มมีอาการของโรคในวัยผู้ใหญ่ รวมถึงโรคหลอดเลือดหัวใจและไต สมมติฐานของเราบังคับใช้โดยการมีอยู่ของความแตกต่างทางเพศในอุบัติการณ์ของโรคหัวใจและหลอดเลือด เช่น ความดันโลหิตสูงและภาวะหัวใจล้มเหลว [109,110] ซึ่งอาจเป็นผลมาจากเหตุการณ์ปริกำเนิดในระยะแรก [111]

ข้อ จำกัด การเจริญเติบโตของทารกในครรภ์

ในมนุษย์ glucocorticoids ของมารดาที่มากเกินไปทำให้เกิดข้อ จำกัด ในการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์และมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคความดันโลหิตสูงในภายหลัง [112,113] การศึกษา (ทบทวนใน [114]) โดยใช้แบบจำลองของสัตว์ (แบบจำลองแกะ หนูเมาส์ และหนู) ของการจำกัดการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์ เช่น การได้รับกลูโคคอร์ติคอยด์ของมารดา การจำกัดแคลอรี่ของมารดาหรือการจำกัดโปรตีน และความไม่เพียงพอของมดลูก ส่งผลให้มีรก HSD2 11 ลดลง การแสดงออกหรือการได้รับ glucocorticoids มากเกินไปในครรภ์โดยตรง [115] (อาจกระตุ้นให้เกิดการ overactivation ของ glucocorticoid signaling pathway ของไต) ได้ระบุว่าการเปลี่ยนแปลงในการพัฒนาไตเป็นลักษณะทั่วไป ที่น่าสนใจในแบบจำลองสัตว์หลายตัวของโปรแกรมพัฒนาการ มีพฟิสซึ่มทางเพศระหว่างเพศชายกับเพศหญิงในช่วงเวลาของการโจมตีและความรุนแรงของผลลัพธ์ของโรค อันที่จริง การดูหมิ่นก่อนคลอดแบบเดียวกันนั้นไม่ได้ส่งผลกระทบกับเพศชายและเพศหญิงเท่ากันหรือเท่ากันเสมอไป [114] การก่อตัวของเอ็นดาวนอยด์ต่ำอาจส่งผลให้การทำงานของไตบกพร่องและอาจนำไปสู่โรคได้ แบบจำลองของสัตว์เหล่านี้พัฒนาโปรแกรมความดันโลหิตสูงบางส่วนเนื่องจากการพัฒนาของไตที่เปลี่ยนแปลง ส่งผลให้การบริจาคไตของลูกหลานลดลงอย่างถาวร [116] ในมนุษย์ จำนวน nephrons มีความสัมพันธ์กับน้ำหนักแรกเกิด โดยคาดว่าจะเพิ่มขึ้นประมาณ 237,426 nephrons ต่อกิโลกรัมของน้ำหนักแรกเกิดที่เพิ่มขึ้น แต่พบในผู้ชายมากกว่า [117] ซึ่งอาจนำไปสู่โปรแกรมการพัฒนาที่แตกต่างกันของความดันโลหิตสูงระหว่าง ชายและหญิง ที่สำคัญ ระยะเวลาของการเกิดภาวะไตจะแตกต่างกันไปตามสปีชีส์ต่างๆ โดยมนุษย์และแกะจะเกิดการสร้าง nephron ก่อนคลอด ในขณะที่สัตว์ฟันแทะจะดำเนินกระบวนการพัฒนาต่อไปหลังคลอด [116] ซึ่งหมายความว่าทั้งสภาพแวดล้อมก่อนคลอดและหลังคลอดสามารถส่งผลต่อการบริจาคไตในหนูได้ นอกเหนือจากการให้เนฟรอน การปรับเปลี่ยนการแสดงออกของผู้เล่นที่แตกต่างกันของเส้นทางการส่งสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์ได้แสดงให้เห็นในแบบจำลองเหล่านี้ [114] ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับการลดจำนวนเนฟรอนเสมอไป ดังนั้นจึงแนะนำว่ากลไกอื่นๆ มีส่วนเกี่ยวข้องในการเขียนโปรแกรมการพัฒนา ความดันโลหิตสูง [118] AT1R และ AT2R ซึ่งแสดงออกในไตในช่วงแรกๆ ของการตั้งครรภ์ มีการแสดงออกที่เปลี่ยนแปลงทางเพศในรูปแบบไดมอร์ฟฟิกในสัตว์จำลองที่มีกลูโคคอร์ติคอยด์ในครรภ์มากเกินไป ซึ่งมักจะส่งผลให้การแสดงออกของ AT1R เพิ่มขึ้นในเพศชาย ขึ้นอยู่กับระยะเวลาของการดูหมิ่นก่อนคลอด [114 ]. ผลลัพธ์เบื้องต้นจากกลุ่มของเรายังชี้ให้เห็นถึงการแสดงออกที่ลดลงในการแสดงออกของ MR ของไตภายใต้การรับสารกลูโคคอร์ติคอยด์ในปริกำเนิดมากเกินไป โดยมีการพัฒนาของความดันโลหิตสูงในระยะเริ่มต้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเพศชาย

• การคลอดก่อนกำหนด

การคลอดก่อนกำหนดมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการตายและการเจ็บป่วย [119] การศึกษาในทารกคลอดก่อนกำหนดได้แสดงให้เห็นว่าผู้ชายมีความเสี่ยงสูงต่อการเจ็บป่วย รวมถึงกลุ่มอาการหายใจลำบาก ภาวะติดเชื้อในช่องท้อง อาการผิดปกติของหลอดลม และภาวะเลือดออกในช่องท้องมากกว่าเพศหญิง [120] และผลทางระบบประสาทในระยะยาว [121] นอกจากนี้ อดีตทารกคลอดก่อนกำหนดมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคความดันโลหิตสูงในระยะเริ่มต้นในชีวิตผู้ใหญ่ [122] โดยเฉพาะในเด็กผู้ชายที่คลอดก่อนกำหนด [123] ความแตกต่างทางเพศเหล่านี้ไม่ได้เชื่อมโยงกับความแปรปรวนในการทำงานของแกน HPA [33] แต่อาจสัมพันธ์กับความไวที่สูงขึ้นต่อการบริหารยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ฝากครรภ์ในเด็กผู้ชาย [124] ในรูปแบบการคลอดก่อนกำหนดที่เกิดจาก lipopolysaccharide ที่สร้างขึ้นโดยกลุ่มของเรา เราสังเกตว่าชายที่คลอดก่อนกำหนดจะพัฒนาความดันโลหิตสูงอย่างมีนัยสำคัญในวัยผู้ใหญ่ [125] ความดันโลหิตสูงนี้เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในช่วงต้นของการแสดงออกของผู้เล่นต่าง ๆ ของเส้นทางการส่งสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์ในช่วงทารกแรกเกิด อันที่จริง หนูที่คลอดก่อนกำหนดมีการกระตุ้นการทำงานของไตที่จำเพาะต่ออวัยวะอย่างแข็งแกร่งมากในการแสดงออกของยีนเป้าหมายคอร์ติโคสเตียรอยด์ (ENac, Sgk1 และ Girlz) ซึ่งตรงกันข้ามกับการแสดงออกของ MR ของไตที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงการกระตุ้น GR โดย glucocorticoids ซึ่งอาจตั้งโปรแกรมการทำงานของไตหรือการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลซึ่งนำไปสู่ความดันโลหิตสูงในวัยผู้ใหญ่ Barker et al. อธิบายโปรแกรมการพัฒนาความดันโลหิตสูง [126] และกลไกที่เรียกใช้ส่วนใหญ่เป็นการบริจาคของเนฟรอน ซึ่งนำไปสู่การชดเชยการกรองเกินของ nephrons ที่มีอยู่ด้วยโรคไตแข็งและโปรตีนในปัสสาวะในวัยผู้ใหญ่ [127] มีการศึกษาเพียงไม่กี่ชิ้นที่แสดงให้เห็นถึงพฟิสซึ่มทางเพศในการลด nephron ที่เกิดจากการคลอดก่อนกำหนดในมนุษย์ แต่ไม่พบความแตกต่างในหนูทดลอง [128] ในแบบจำลองของเรา หนูเพศผู้ที่คลอดก่อนกำหนดได้พัฒนาภาวะความดันโลหิตสูง โดยไม่ขึ้นกับการลดจำนวนไตในวัยผู้ใหญ่ ซึ่งบ่งชี้ถึงกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง นอกจากนี้ การศึกษาในมนุษย์ยังชี้ให้เห็นว่าโปรแกรมความดันโลหิตสูงสามารถถ่ายทอดไปยังเด็กของทารกที่คลอดก่อนกำหนดได้ อย่างไรก็ตาม กลุ่มตัวอย่างขนาดเล็กไม่อนุญาตให้แยกเพศพฟิสซึ่ม [129] ในแบบจำลองเมาส์ของเรา เราได้ระบุการถ่ายทอดการควบคุมความดันโลหิตผิดปกติไปยังคนรุ่นต่อๆ ไปตั้งแต่ทารกแรกเกิดที่คลอดก่อนกำหนด ไปจนถึงรุ่นที่สาม สิ่งที่น่าสนใจคือ ความผิดปกติของหลอดเลือดนี้ถ่ายทอดในเพศชายในรุ่นที่สองและสามเท่านั้น ซึ่งสัมพันธ์กับการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของยีนเป้าหมายของคอร์ติโคสเตียรอยด์ Girlz และภาวะ hypomethylation ทั่วโลกของโปรโมเตอร์ [125] การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่ามีแนวโน้มที่จะเกิดภาวะความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงในผู้ชายโดยเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นระหว่างช่วงปริกำเนิดของคนรุ่นก่อน ๆ ผ่านการกระตุ้นทางอารมณ์ที่ไม่พึงประสงค์ทางเพศของเส้นทางการส่งสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์

• ชั่วคราว

Pseudo-Hypoaldosteronism ในช่วงหลังคลอดระยะแรก ภาวะไม่สมดุลของไต mineralocorticoid และ glucocorticoid สามารถท้าทายได้ด้วยการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ อันที่จริง ในกรณีของการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะส่วนบน (pyelonephritis) ที่มีหรือไม่มีโรคระบบทางเดินปัสสาวะ อาจมีภาวะ hypoaldosteronism หลอกที่ไม่ใช่ทางสรีรวิทยาชั่วคราว [130] ส่งผลให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ, ภาวะโพแทสเซียมสูง, ภาวะเลือดเป็นกรดจากการเผาผลาญ, และภาวะขาดน้ำอย่างรุนแรงด้วยการสูญเสียโซเดียมในปัสสาวะที่สำคัญ ซึ่งต้องได้รับโซเดียมเสริมในระยะเฉียบพลัน ภาวะ hypoaldosteronism หลอกชั่วคราวมีลักษณะเฉพาะที่จะเกิดขึ้นส่วนใหญ่ในทารกอายุต่ำกว่า 3 เดือน สัมพันธ์กับการแสดงออกของ MR ไตต่ำในช่วงเวลาของการพัฒนานี้ [65] และใน 88 เปอร์เซ็นต์ของกรณีในเพศชาย [130] พยาธิสรีรวิทยาอาจเกี่ยวข้องกับการอักเสบ (ผ่านการกระตุ้นปัจจัย NF-κB) ซึ่งจะลดการแสดงออกของ MR และการกระตุ้น [131] เนื่องจากการแสดงออกของ MR ลดลงในเพศชายในช่วงปริกำเนิด [77] พวกมันจึงดูอ่อนไหวมากขึ้นต่อการแสดงออกที่ลดลง นอกจากนี้ การเพิ่มขึ้นของการหลั่งกลูโคคอร์ติคอยด์ที่เกิดจากการอักเสบอาจทำให้เกิดการทำงานของ GR ของไตในเพศชายมากเกินไป (ที่มีระดับ HSD2 ต่ำกว่า 11 ระดับ) และทำให้เกิดผลข้างเคียงอื่นๆ โดยรวม เหตุการณ์ปริกำเนิดในระยะแรกที่จะท้าทายเส้นทางการส่งสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์ในไตอาจกระตุ้นผลในระยะสั้นและระยะยาวในลักษณะที่ขึ้นกับเพศ รูปที่ 3 สรุปความไม่สมดุลของคอร์ติโคสเตียรอยด์ในไตระหว่างเพศทางชีววิทยาและความผิดปกติที่เกี่ยวข้องตลอดการพัฒนา

10. บทสรุป

โดยสรุป การทบทวนนี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อแสดงให้เห็นถึงการมีอยู่ของกรอบเวลาชั่วคราวในระหว่างการพัฒนาของไตที่มีความไม่สมดุลเฉพาะเจาะจงและชั่วคราวในการกระตุ้นการส่งสัญญาณของกลูโคคอร์ติคอยด์และแร่ธาตุจากคอร์ติคอยด์ ควบคู่ไปกับการควบคุมไดมอร์ฟิคทางเพศ การแสดงออกทางความแตกต่างทางเพศและการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณคอร์ติโคสเตียรอยด์ในไตในทารกในครรภ์และทารกแรกเกิด ซึ่งได้รับการอนุรักษ์ไว้ท่ามกลางสปีชีส์ ดูเหมือนว่าจะสนับสนุนการส่งสัญญาณจากแร่คอร์ติโคสเตียรอยด์ในเพศหญิงและการส่งสัญญาณกลูโคคอร์ติคอยด์ในเพศชาย ความแตกต่างเหล่านี้อาจเกิดขึ้นจากผลกระทบโดยตรงหรือโดยอ้อมของสเตียรอยด์ทางเพศ อย่างไรก็ตาม กลไกอื่นๆ มีแนวโน้มที่จะตกอยู่ในอันตราย การถอดรหัสกลไกการกำกับดูแลดังกล่าวอาจให้ความกระจ่างเกี่ยวกับผลที่ตามมาทางพยาธิสรีรวิทยาในระยะสั้นและระยะยาว ซึ่งเห็นได้ชัดเจนสำหรับเพศชาย และมีส่วนช่วยในการปรับปรุงการป้องกันและการจัดการโรคไดมอร์ฟิคทางเพศ เช่น ความดันโลหิตสูงในระยะเริ่มต้น

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX,94276 Le Kremlin-Bicêtre, ฝรั่งเศส; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 ภาควิชาต่อมไร้ท่อในเด็ก, Hôpital Universitaire Robert Debre, France & Université de Paris,75019 Paris, France

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, ฝรั่งเศส

อ้างอิง

1. เซกเซีย TM; Caroccia, B.; โกเมซ-ซานเชซ EP; โกเมซ-ซานเชซ CE; Rossi, GP The Biology of Normal Zona Glomerulosa และ Aldosterone-Producing Adenoma: ผลกระทบทางพยาธิวิทยา เอ็นโดร. รายได้ 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: คำถามที่ไม่มีคำตอบ เทรนด์เอนโดครินอล เมตาบ 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; โลเปซ, A.-G.; Castanet, ม.; Louiset, E. Paracrine Regulation ของการหลั่ง Aldosterone ในสภาวะทางสรีรวิทยาและพยาธิสรีรวิทยา วิตามิน หอม. 2019, 109, 303–339.

4. วิลส์ เจ.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; โลเปซ, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet ฉัน.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; คาลิเยซ, บี.; และคณะ สารนิวโรเปปไทด์ P ควบคุมการหลั่งอัลโดสเตอโรนในต่อมหมวกไตของมนุษย์ แนท. คอมมูนิตี้ 2563, 11, 2673.

5. แมคเคนซี่ เอสเอ็ม; ฟาน คราลิงเงน เจซี; Davies, E. ระเบียบการหลั่ง Aldosterone วิตามิน หอม. 2019, 109, 241–263.

6. คลาร์ก BJ ACTH ดำเนินการเกี่ยวกับ Star Biology ด้านหน้า. ประสาทวิทยา 2016, 10, 547.

7. เมโล, ค.; นีลเส็น เจ; เฟรเดอริคเซ่น, เอช.; คิลคอยน์, K.; Perlman, S.; ลุนด์วาลล์, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; มิทเชลล์ RT; และคณะ การกำหนดลักษณะของสเตียรอยด์ต่อมหมวกไตของมนุษย์ในระหว่างการพัฒนาของทารกในครรภ์ เจ. คลิน. เอ็นโดครินอล เมตาบ 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; หลุยส์ อี.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; เรอนัฟ, เอส.; โกเมซ-ซานเชซ CE; มุกกี้, ก.; Lefebvre, H.; Castanet, M. การกระจายตัวชั่วคราวและเชิงพื้นที่ของแมสต์เซลล์และเอนไซม์สเตียรอยด์ในต่อมหมวกไตของทารกในครรภ์ของมนุษย์ มล. เซลล์. เอ็นโดครินอล 2016, 434, 69–80.

9. จอห์นสัน ซีซี; เบลลิงแฮม, ม.; Filis, P.; Soffentini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; ซิมาร์ด, ม.; แฮมมอนด์ GL; คิง, ป.; โอ Shaughnessy, PJ; และคณะ ต่อมหมวกไตของทารกในครรภ์ผลิตคอร์ติซอล แต่ไม่มีอัลโดสเตอโรนที่ตรวจพบได้ตลอดช่วงไตรมาสที่สอง บมจ. 2018, 16, 23.

10. Martinerie, L.; ปุสซาร์ด อี.; Yousef, N.; Cosson, C.; เลมา, ฉัน.; Husseini, K.; เมอร์, เอส.; ลอมบ์ส, ม.; Boileau, P. ข้อบกพร่องในการส่งสัญญาณ Aldosterone ทำให้การสูญเสียโซเดียมในทารกแรกเกิดที่คลอดก่อนกำหนดมาก: การศึกษา Premaldo เจ. คลิน. เอ็นโดครินอล เมตาบ 2015, 100, 4074–4081.

11. อิชิโมโตะ เอช.; Jaffe, RB Development and Function of Human Fetal Adrenal Cortex: องค์ประกอบสำคัญในหน่วย Feto-Placental เอ็นโดร. รายได้ 2011, 32, 317–355.

12. อับเดล โมห์เซน AH; ทาฮา, จี.; คาเมล บริติชแอร์เวย์; Maksood, MA การประเมินการขับถ่ายของ Aldosterone ในทารกที่มีน้ำหนักแรกเกิดต่ำมาก Saudi J. Kidney Dis. ทรานส์พี. 2016, 27, 726–732.

13. เวียงเจริญ, ส.; เลอ Menuet, D.; มาร์ติเนอรี, แอล.; มูเนียร์, ม.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. The Mineralocorticoid Receptor: ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับชีววิทยาระดับโมเลกุลและ (Patho) ทางสรีรวิทยา นิวเคลียส แผนกต้อนรับ สัญญาณ. 2007, 5, e012.

14. แฟน YS; เอ็ดดี้ RL; Byers, MG; เฮลีย์ LL; เฮนรี่ WM; โนวัก, นิวเจอร์ซีย์; แสดงให้เห็นว่า TB ยีนตัวรับ Mineralocorticoid ของมนุษย์ (MLR) ตั้งอยู่บนโครโมโซม 4 ที่ Q31.2 ไซโตจีเนต เซลล์ ยีน. 1989, 52, 83–84.

15. มอร์ริสัน N.; Harrap, เอสบี; อาริซา เจแอล; บอยด์ อี.; Connor การกำหนดโครโมโซมระดับภูมิภาคของ JM ของยีนตัวรับ Mineralocorticoid ของมนุษย์เป็น 4q31.1 ฮึ่ม ยีนต์. 1990, 85, 130–132.

16. เซนนาโร เอ็มซี; คีทลีย์ เอ็มซี; Kotelevtsev, Y.; คอนเวย์ จีเอส; Soubrier, F.; Fuller, PJ Human Mineralocorticoid Receptor โครงสร้างจีโนมและการระบุไอโซฟอร์มที่แสดงออกมา เจ. ไบโอล. เคมี. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I.; Amazit, L.; แลมเบิร์ตเค.; ฟาการ์ต เจ.; แบลนชาร์ด, ก.; ลอมบ์ส, ม.; Corradi, N.; Viengchareun, S. HuR-Dependent Editing ของตัวแปร Splice Receptor ตัวใหม่ของ Mineralocorticoid เผยลูป Osmoregulatory สำหรับโซเดียม Homeostasis วิทย์. ตัวแทน. 2017, 7, 4835.

18. เซนนาโร เอ็มซี; Souque, A.; เวียงเจริญ, ส.; ปัวซอง อี.; Lombes, M. ตัวแปร MR Splice ของมนุษย์ตัวใหม่เป็นตัวกระตุ้น Transactivator ที่ไม่ขึ้นกับลิแกนด์ซึ่งปรับเปลี่ยนการกระทำของ Corticosteroid มล. เอ็นโดครินอล 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Human Mineralocorticoid Receptor A และ B รูปแบบโปรตีนที่ผลิตโดยไซต์การแปลทางเลือกแสดงกิจกรรมการถอดเสียงที่แตกต่างกัน ยูโร เจ. เอ็นโดครินอล. 2547, 150, 585–590.

20. เซนนาโร เอ็มซี; เลอ Menuet, D.; Lombes, M. ลักษณะของยีนตัวรับ Mineralocorticoid ของมนุษย์ 5 / - เขตควบคุม: หลักฐานสำหรับการควบคุมฮอร์โมนส่วนต่างของโปรโมเตอร์ทางเลือกสองทางผ่านกลไกที่ไม่คลาสสิก มล. เอ็นโดครินอล 2539, 10, 1549–1560.