คะแนนและ SOLOIST: คะแนนถัดไปสำหรับสารยับยั้ง SGLT2

ผู้ป่วยโรคเบาหวาน(หรือก่อนเป็นเบาหวาน) มีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด (CV) สูง ยาต้านเบาหวานส่วนใหญ่ได้รับการอนุมัติโดยพิจารณาจากความสามารถในการลดระดับน้ำตาลในเลือด แต่มีเพียงไม่กี่ยาเท่านั้นที่แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าสามารถลดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดและเพิ่มอัตราการรอดชีวิตได้ สารยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 (SGLT2) เป็นยาลดระดับกลูโคส (และน้ำหนัก) รุ่นใหม่กว่าที่ยับยั้งการดูดซึมกลูโคสกลับคืนมาในท่อใกล้เคียงของไตทำให้สูญเสียกลูโคสผ่านทางปัสสาวะ ตัวยับยั้ง SGLT2 ได้รับการตรวจสอบในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 (T2DM) กับยาหลอกในการศึกษาผลลัพธ์ CV ขนาดใหญ่หลายแบบ เช่น EMPA-REG Outcome, CANVAS Program และ DECLARE-TIMI 58 trials สารยับยั้ง SGLT2 เหล่านี้ช่วยลดเหตุการณ์ CV ที่ไม่พึงประสงค์ที่สำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจตีบที่เป็นที่ยอมรับ1 นอกจากนี้ ยังแสดงการลดการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับภาวะหัวใจล้มเหลวและความก้าวหน้าของไตโรค. ผลกระทบขนาดใหญ่อย่างไม่คาดคิดเหล่านี้ยังเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ไม่มีโรคหลอดเลือดหัวใจตีบหรือหัวใจล้มเหลวที่รู้จักกันก่อนหน้านี้ 1 จากผลลัพธ์ที่น่าพอใจมากเหล่านี้ แนวทางของสมาคมโรคหัวใจแห่งยุโรป (ESC) ปี 2019 ว่าด้วยโรคเบาหวาน โรคก่อนเป็นเบาหวาน และโรค CV แนะนำให้ใช้ Empagliflozin, canagliflozin หรือดาพากลิโฟลซิน (Class IA) เพื่อลดเหตุการณ์ CV ในผู้ป่วยที่เป็นโรค T2DM และ CV หรือมีความเสี่ยงสูงต่อ CV ในขณะที่ยา metformin ยาต้านเบาหวานกลุ่มแรกได้รับคำแนะนำที่ค่อนข้างอ่อนแอ2

Click to Cistanche ประโยชน์และผลข้างเคียงสำหรับโรคเบาหวาน

การทดลองผลลัพธ์ขนาดใหญ่ 2 แบบกับสารยับยั้ง SGLT2 dapagliflozin (DAPA-HF) และ empagliflozin (EMPEROR-Reduced) ในผู้ป่วยโรคหัวใจล้มเหลวที่มีอัตราการขับออก (HFrEF) ลดลง แสดงให้เห็นถึงการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในระดับสูงในการเสียชีวิตจาก CV และการรักษาในโรงพยาบาลภาวะหัวใจล้มเหลว และการปรับปรุงคุณภาพของ life.3,4 ผลลัพธ์ทั้งหมดได้รับการแก้ไขในระดับเดียวกันในผู้ป่วยที่มีหรือไม่มี T2DM ที่บอกว่าผลที่เป็นประโยชน์ไม่ขึ้นกับคุณสมบัติต้านเบาหวานของยา

ในช่วงท้ายของการประชุมทางวิทยาศาสตร์ของ American Heart Association (AHA) เมื่อเร็ว ๆ นี้ D. Bhatt ได้นำเสนอการทดลองสองฉบับที่มีตัวยับยั้ง SGLT2 อีกตัวหนึ่งคือ sotagliflozin ในผู้ป่วยที่มี T2DM.5,6 การศึกษาครั้งแรก SCORED ผู้ป่วยแบบสุ่มที่มี T2DM และเรื้อรังไตโรค(กำหนดเป็นอัตราการกรองไต 25–60 มล./นาที/1.73 ม.2 ) และความเสี่ยง CV สูงที่จะได้รับโซตากลิโฟลซินหรือยาหลอก จุดยุติหลัก ซึ่งประกอบด้วยการเสียชีวิตจาก CV ทั้งหมด และการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลทั้งหมดและการเข้ารับการตรวจหัวใจล้มเหลวอย่างเร่งด่วน ลดลงอย่างมาก [hazard Ratio (HR) 0.74; ช่วงความเชื่อมั่น 95 เปอร์เซ็นต์ (CI) 0.63–0.88; พี< 0.001],="" whereas="" for="" cv="" deaths="" only="" a="" nonsignificant="" trend="" was="" observed.6="" the="" second="" trial,="" soloist-whf,="" randomized="" patients="" with="" t2dm="" after="" a="" recent="" hospitalization="" for="" worsening="" heart="" failure.5="" the="" same="" primary="" endpoint="" of="" cv="" deaths,="" and="" total="" hospitalizations="" and="" urgent="" visits="" for="" heart="" failure,="" was="" substantially="" reduced="" in="" the="" sotagliflozin-treated="" patients="" as="" compared="" to="" placebo="" (hr="" 0.67;="" 95%="" ci="" 0.52–0.85,="">< 0.001).="" this="" reduction="" was="" observed="" to="" a="" similar="" extent="" in="" patients="" with="" hfref="" and="" patients="" with="" hfref="" (ejection="" fraction="" >="" 50%).5="" this="" observation="" is="" of="" major="" importance="" as="" to="" date="" there="" is="" no="" evidence-based="" drug="" treatment="" for="" heart="" failure="" with="" preserved="" ejection="" fraction="" (hfpef).="" in="" a="" pooled="" analysis="" combining="" hfpef="" patients="" from="" both="" soloist-whf="" and="" scored,="" sotagliflozin="" treatment="" was="" associated="" with="" a="" substantial="" decrease="" in="" the="" primary="" outcome="" (hr="" 0.63,="" 95%="" ci="" 0.45–0.89,="" p="0.009)" (figure="" 1).="" the="" absolute="" risk="" reduction="" was="" 11.6="" events="" per="" 100="" patient-years="" with="" an="" estimated="" number="" of="" patients="" who="" needed="" to="" treat="" for="" one="" year="" of="" only="" nine="" to="" avoid="" one="" event.="" it="" has="" to="" be="" mentioned="" that="" due="" to="" the="" loss="" of="" the="" sponsor,="" both="" trials="" were="" stopped="" earlier="" than="" planned="" and="" the="" primary="" endpoints="" had="" been="" changed="" during="" the="">

อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์จากการศึกษาแบบ double-blind แบบสุ่ม ควบคุม และ double-blind ขนาดใหญ่เหล่านี้น่าประทับใจ ตรงกันข้ามกับ DAPA-HF และ EMPEROR-Reduced การศึกษา SOLOIST ไม่รวมผู้ป่วยที่ไม่มี T2DM ดังนั้นจึงไม่มีหลักฐานว่า sotagliflozin ยังช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ของภาวะหัวใจล้มเหลวในผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวาน นอกจากนี้ โปรไฟล์ผลข้างเคียงของ sotagliflozin ดูเหมือนจะไม่ค่อยดีเท่าตัวยับยั้ง SGLT2 อื่นๆ การเพิ่มขึ้นของอาการท้องร่วงที่รายงานด้วย sotagliflozin อาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้ง SGLT1 เพิ่มเติมในทางเดินลำไส้ เนื่องจาก sotagliflozin คัดเลือก SGLT2 น้อยกว่า SGLT1 น้อยกว่ามากเมื่อเทียบกับ Empagliflozin และ dapagliflozin

อย่างไรก็ตาม เพื่อให้สอดคล้องกับการศึกษาภาวะหัวใจล้มเหลวอื่นๆ เป็นผลดีที่ลึกซึ้งและเป็นประโยชน์ในระยะแรกต่อผลลัพธ์ เส้นโค้งระหว่างตัวยับยั้ง SGLT2 กับกลุ่มยาหลอกจะแตกต่างกันโดยเร็วที่สุดภายในหนึ่งเดือนในการทดลองภาวะหัวใจล้มเหลวทั้งสามครั้ง3–5 ทำให้เกิดคำถามว่า กลไกใดที่สารยับยั้ง SGLT2 กระตุ้นผลประโยชน์ของพวกเขา คุณสมบัติต้านเบาหวานมีความสำคัญน้อยกว่า เนื่องจากผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นเบาหวานก็มีกำไรในระดับที่ใกล้เคียงกัน และผลการต้านเบาหวานจะต้องใช้เวลาติดตามผลนานกว่ามากเพื่อแปลเป็นการลดลงของจุดสิ้นสุดทางคลินิกที่ยาก

กลไกที่สารยับยั้ง SGLT2 ส่งผลดีต่อ CV นั้นยังห่างไกลจากความชัดเจนและทำให้เกิดการอภิปรายอย่างดุเดือด เนื่องจาก SGLT2 ไม่ได้แสดงออกในกล้ามเนื้อหัวใจ เนื่องจากประโยชน์ของการป้องกันโรคหัวใจไม่เกี่ยวข้องกับการลดน้ำตาลกลูโคส การส่งเสริมการใช้คีโตนในร่างกาย หรือการเกิด natriuresis ที่เพิ่มขึ้น แต่เชื่อมโยงกับระดับฮีมาโตคริตที่เพิ่มขึ้น จึงสันนิษฐานว่าสารยับยั้ง SGLT2 อาจก่อให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนและการอดอาหารที่เกี่ยวข้องกับเม็ดเลือดแดงและการเยียวยาของ การอักเสบและความเครียดของ cardiomyocyte7

แบบจำลองสัตว์ขนาดเล็กของภาวะหัวใจล้มเหลว (เบาหวาน) 8,9 ถูกใช้เพื่อคลี่คลายกลไกที่อาจเกิดขึ้น: ในรูปแบบเมาส์ของการบาดเจ็บที่ขาดเลือดขาดเลือด/การเกิดซ้ำ เอ็มพากลิโฟลซินชะลอเวลาในการเริ่มมีอาการหดตัวระหว่างภาวะขาดเลือดโดยการยับยั้งตัวแลกเปลี่ยนโซเดียม-ไฮโดรเจนระหว่างภาวะขาดเลือดในเลือด10 ในรูปแบบ HFpEF การรักษาด้วยดาพากลิโฟลซินช่วยเพิ่มการจัดการกลูโคส แต่ปรับปรุงฟีโนไทป์ของ HFpEF เพียงเล็กน้อยเท่านั้น11 เมื่อพิจารณาจากผลกระทบที่สำคัญของสารยับยั้ง SGLT2 ต่อผลลัพธ์ของ CV อย่างหนักที่มีความหมายมากมาย เช่น การเสียชีวิต เหตุการณ์ CV ที่หลอดเลือดแดง ภาวะหัวใจล้มเหลว และไตเหตุการณ์ต่างๆ เราจำเป็นต้องเสริมความเข้าใจของเราเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลและระดับเซลล์ที่อยู่เบื้องล่างซึ่งเป็นรากฐานของประโยชน์ทางคลินิกขนาดใหญ่ที่คาดไม่ถึงนี้

จากมุมมองทางคลินิก ผู้ป่วยที่มี HFrEF ควรได้รับการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ ด้วยการใช้ยา 'fantastic 4' ร่วมกัน (ตัวรับ angiotensin receptor/neprilysin inhibitor, beta-blocker, mineralocorticoid receptor antagonist และ SGLT2 inhibitor) เพื่อให้ได้รับประโยชน์จากการลดลงอย่างมากและต่อเนื่อง อัตราการเสียชีวิต การรักษาในโรงพยาบาลหัวใจล้มเหลว และอาการต่างๆ 12 มีข้อมูลมากขึ้นเรื่อยๆ บ่งชี้ว่าผู้ป่วย HFpEF อาจได้รับประโยชน์จากการยับยั้ง SGLT2 อย่างไรก็ตาม สำหรับหลักฐานที่แน่ชัด เราต้องรอผลของการทดลอง EMPEROR-Preserved and DELIVER ที่กำลังดำเนินอยู่ด้วย Empagliflozin และ dapagliflozin .

เงินทุน

JB ได้รับการสนับสนุนโดย Deutsche Forschungsgemeinschaft, KFO 311, 'ภาวะหัวใจล้มเหลวและปอดขั้นสูง: การขนถ่ายและการซ่อมแซมทางกล'

ขัดผลประโยชน์:

JB รายงานกิตติมศักดิ์สำหรับการบรรยายและ/หรือการให้คำปรึกษา:

Novartis, BMS, Pfizer, Vifor, Bayer, Servier, Daichi Sankyo, CVRx, MSD, Boehringer Ingelheim, Cardior, AstraZeneca, Abiomed, Abbott, Medtronic; การสนับสนุนการวิจัย: Zoll, CVRx, Vifor, Abiomed

อ้างอิง

1 Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, I'm K, Goodrich EL, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RHM, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS สารยับยั้ง SGLT2 สำหรับการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดและไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ในระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานของการทดลองเกี่ยวกับโรคหัวใจและหลอดเลือด มีดหมอ 2019;393:31–39.

2. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Ju¨ni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, หน้าจอ O¨ CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferovi c PM, Sousa Uva M, Valensi P, Wheeler DC; กลุ่มเอกสารวิทยาศาสตร์ ESC 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, andหลอดเลือดหัวใจและหลอดเลือดพัฒนาร่วมกับ EASD. Eur Heart J 2020;41:255–323.

3. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Belohla´vek J, Bo¨hm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Duka´t A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S , Verma S, Held C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjo¨strand M, Langkilde AM; คณะกรรมการทดลองและผู้วิจัย DAPA-HF Dapagliflozin ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวและลดการขับออก N Engl J Med 2019;381: 1995–2008.

4. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Bo¨hm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P , Sattar N, Senni M, Seconde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; จักรพรรดิลดพนักงานสอบสวน ผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือดและไตด้วย Empagliflozin ในภาวะหัวใจล้มเหลว N Engl J Med 2020;383:1413–1424.

5. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, Lewis JB, Riddle MC, Voors AA, Metra M, Lund LH, Komajda M, Testani JM, Wilcox CS, Ponikowski P, Lopes RD, Verma S, Lapuerta P, พิตต์บี; SOLOIST-WHF Trial Investigators Sotagliflozin ในผู้ป่วยเบาหวานและภาวะหัวใจล้มเหลวที่เลวลงเมื่อเร็ว ๆ นี้ N Engl J Med 2020;ดอย:10.1056/NEJMoa2030183.

6. Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, Lewis JB, Riddle MC, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Cherney DZI, Dwyer JP, Scirica BM, Bailey CJ, Dı´az R, Ray KK, Udell JA, Lopes RD, Lapuerta P, Steg PG; นักสืบที่ได้รับคะแนน Sotagliflozin ในผู้ป่วยเบาหวานและเรื้อรังไตโรค. N Engl J Med 2020; ดอย:10.1056/NEJMoa2030186.

7. Packer M. การตรวจสอบกลไกที่สำคัญในการลดเหตุการณ์ภาวะหัวใจล้มเหลวด้วยสารยับยั้ง SGLT2: การระบุการเชื่อมโยงระดับโมเลกุลระหว่างการกระทำเพื่อกระตุ้นเม็ดเลือดแดงและบรรเทาความเครียดของเซลล์ ความละเอียดของหัวใจ 2020;3:cvaa064.

8. Riehle C, Bauersachs J. ของหนูและผู้ชาย: แบบจำลองและกลไกของภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายจากเบาหวาน ความละเอียดพื้นฐาน Cardiol 2019;114:2.

9. Riehle C, Bauersachs J. โมเดลสัตว์เล็กของภาวะหัวใจล้มเหลว โรคหัวใจและหลอดเลือด Res 2019;115: 1838–1849.

10. Uthman L, Nederlof R, Eerbeek O, Baartscheer A, Schumacher C, Buchholtz N, Hollmann MW, Coronel R, Weber NC, Zuurbier CJ การหดตัวของกล้ามเนื้อขาดเลือดล่าช้าโดย empagliflozin เชื่อมโยงกับการยับยั้ง NHE1 และขึ้นอยู่กับอินซูลินในหัวใจของเมาส์ที่แยกได้ โรคหัวใจและหลอดเลือด Res 2019;115:1533–1545.

11. Withaar C, Meems LMG, Markousis-Mavrogenis G, Boogerd CJ, Sillje´ HHW, Schouten EM, Dokter MM, Voors AA, Westenbrink BD, Lam CSP, de Boer RA ผลของ liraglutide และ dapagliflozin ต่อการทำงานและโครงสร้างของหัวใจในโมเดลเมาส์แบบ multi-hit ของ Heart Failure พร้อม Preserved Ejection Fraction หัวใจและหลอดเลือด Res 2020; ดอย:10.1093/cvr/cvaa256.

12. Bauersachs J. การรักษาด้วยยาหัวใจล้มเหลว - สี่ที่ยอดเยี่ยม Eur Heart J 2021 ในการกด

ชีวประวัติ: Johann Bauersachs ทำหน้าที่เป็นหัวหน้าภาควิชาโรคหัวใจและหลอดเลือดที่ Hannover Medical School (MHH) ตั้งแต่ปี 2010 Johann Bauersachs เป็นศาสตราจารย์เต็มตัวและผู้อำนวยการแผนก MHH-Department of Cardiology and Angiology ศาสตราจารย์ Bauersachs เป็นรองบรรณาธิการของ European Heart Journal, รองบรรณาธิการด้านการวิจัยโรคหัวใจและหลอดเลือด, Fellow of the European Society of Cardiology (ESC), สมาชิกของคณะกรรมการโครงการ ESC Congress, สมาชิกของคณะกรรมการสื่อสาร ESC, Fellow of the Heart Failure Association ( HFA) ของ ESC ประธานกลุ่มศึกษา HFA เกี่ยวกับ Peripartum Cardiomyopathy (PPCM) และประธานร่วมของ EORP Registry ทั่วโลกบน PPCM ศาสตราจารย์ Bauersachs เป็นสมาชิกคณะกรรมการของ German Cardiac Society (DGK) และประธานคณะกรรมการเวชศาสตร์โรคหัวใจและหลอดเลือดทางคลินิกของ DGK เขาเป็นสมาชิกคณะกรรมการที่ปรึกษาของ Cardio Pharmaceuticals ศาสตราจารย์บาวเออร์ซัคส์เป็นแพทย์โรคหัวใจแบบแทรกแซงที่มีความสนใจเป็นพิเศษในโรคหลอดเลือดหัวใจเฉียบพลัน การรักษาและการเปลี่ยนแปลงของหัวใจห้องล่างซ้าย ภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันและเรื้อรัง ตลอดจนการดูแลผู้ป่วยหนัก

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:Ali.ma@wecistanche.com