ความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจากรังสี: การเกิดโรคระดับโมเลกุลและเซลล์
Mar 23, 2022
Richard Klaus1, แม็กซิมิเลียน นิยาซิ2,3และ Bärbel Lange‑Sperandio1*
เชิงนามธรรม
โรคไตจากรังสี (RN) คือ aไตบาดเจ็บที่เกิดจากรังสีไอออไนซ์ ในสถานพยาบาล รังสีไอออไนซ์ถูกใช้ในการบำบัดด้วยรังสี (RT) การใช้และความรุนแรงของการฉายรังสีถูกจำกัดด้วยความเสียหายของเนื้อเยื่อปกติรวมถึงความเป็นพิษต่อไต เกณฑ์ที่แตกต่างกันสำหรับไตมีความเป็นพิษต่อเอนทิตีที่แตกต่างกันของ RT ลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาของ RN ได้แก่ ความเสียหายของหลอดเลือด, ไตและ tubulointerstitial กลไกทางกลไกระดับโมเลกุลและเซลล์ที่แตกต่างกันที่เกี่ยวข้องกับ RN นั้นยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ การแผ่รังสีไอออไนซ์ทำให้เกิดการแตกของดีเอ็นเอแบบสองสาย ตามด้วยการตายของเซลล์ ซึ่งรวมถึงการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสและเนื้อร้ายของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไต เซลล์ท่อ และเซลล์ไต โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระยะแฝงของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบของ RN ได้รับการเสนอให้เป็นกลไกแบบสมมุติฐาน แต่จนถึงขณะนี้ยังไม่มีหลักฐานที่ชัดเจน การเสื่อมสภาพของเซลล์ การกระตุ้นระบบ renin-angiotensin-aldosterone และความผิดปกติของหลอดเลือดอาจส่งผลต่อ RN แต่มีข้อมูลที่จำกัดเท่านั้น มีการระบุเส้นทางการส่งสัญญาณหลายอย่างในแบบจำลองสัตว์ของ RN และได้มีการตรวจสอบวิธีการต่างๆ ในการบรรเทา RN ที่แตกต่างกัน ยาที่ลดการตายของเซลล์และการอักเสบหรือลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการเกิดพังผืดของไตได้รับการทดสอบ Renin-angiotensin-aldosterone ‑system blockade, ยาต้าน apoptotic, statins และสารต้านอนุมูลอิสระได้รับการแสดงเพื่อลดความรุนแรงของ RN ผลลัพธ์เหล่านี้ให้เหตุผลสำหรับการพัฒนากลยุทธ์ใหม่เพื่อป้องกันหรือลดการเหนี่ยวนำให้เกิดรังสีไตความเป็นพิษ
คำสำคัญ:โรคไตจากการฉายรังสี, การฉายรังสีทั่วร่างกาย, รังสีรักษา,ไต พังผืด, การเสื่อมสภาพของเซลล์, ความเสียหายของดีเอ็นเอ,ไต การอักเสบ
ติดต่อ: ali.ma@wecistanche.com
คลิกเพื่อประโยชน์ของ cistanche tubulosa และผลข้างเคียงสำหรับไต โรค
การรักษาด้วยรังสี
การบำบัดด้วยรังสี (RT) เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับเคมีบำบัด การผ่าตัด หรือทั้งสองอย่างเป็นทางเลือกในการรักษาที่สำคัญสำหรับมะเร็งที่เป็นของแข็ง อุบัติการณ์ของโรคมะเร็งทั่วโลกเพิ่มขึ้นเนื่องจากอายุขัยของมนุษย์และการสัมผัสกับปัจจัยเสี่ยงมะเร็งเพิ่มขึ้น [1] ในปี 2018 ผู้ป่วยประมาณ 18 ล้านคนได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็ง และมากกว่า 9 ล้านคนเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็ง [2] การคาดการณ์สรุปว่ามะเร็งอาจเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตในศตวรรษที่ 21 และผู้ป่วยมะเร็งมากกว่า 60 เปอร์เซ็นต์จะได้รับ RT ตลอดการรักษา [3] RT สามารถให้การรักษาด้วยรังสีบีมภายนอก (เทเลเทอราพี) การฉายรังสีภายในรวมถึงการฝังแร่โดยฝังแหล่งที่มาของรังสี [4] การฉายรังสีระหว่างผ่าตัด หรือการบำบัดด้วยรังสีนิวไคลด์ โดยให้นิวไคลด์กัมมันตภาพรังสีเพื่อการรักษาทางหลอดเลือด [5]
RT ของลำแสงภายนอกโดยใช้ตัวเร่งเชิงเส้นคือรูปแบบทั่วไปของ RT [6, 7] ด้วยความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ได้มีการแนะนำเทคนิคการฉายรังสีแบบใหม่ เช่น การฉายรังสีแบบปรับความเข้ม (Intensive-Modulated Radiation) (IMRT) และการบำบัดด้วยอาร์คโมดูเลตเชิงปริมาตร (VMAT) ในรูปแบบย่อยแบบหมุนได้ [8, 9] การรักษาด้วยรังสีบำบัดด้วยภาพแนะนำ (IGRT) แบบคู่ขนานได้รับการปรับปรุง และตัวเลือกที่ใช้บ่อยที่สุดคือการถ่ายภาพระนาบ kV/MV, CT ลำแสงรูปกรวย, อัลตราซาวนด์, เครื่องสแกนพื้นผิวด้วยการถ่ายภาพเอ็กซ์เรย์ และ RT ที่แนะนำด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก (MRgRT) ) [10– 12]. แต่ถึงกระนั้น การบำบัดด้วยอนุภาคด้วยโปรตอนหรือบีมไอออนหนักก็สามารถนำมาใช้ในการบ่งชี้เฉพาะได้ เนื่องจากโปรไฟล์ขนาดยาเชิงลึกช่วยให้มีการไล่ระดับที่สูงชันเกินกว่าเป้าหมาย กระบวนการ Tis มาพร้อมกับการกำหนดปริมาตรเป้าหมายที่ได้รับการปรับปรุง การวางแผนการรักษาด้วยรังสีผกผัน และทางเลือกในการจัดส่งปริมาณรังสีแบบปรับได้ [13, 14] นอกเหนือจาก RT เป้าหมายแล้ว การฉายรังสีร่างกายทั้งหมด (TBI) เป็นเทคโนโลยีที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย เป็นหนึ่งในสูตรการปรับสภาพเพื่อเตรียมผู้ป่วยสำหรับการปลูกถ่ายไขกระดูก (BMT) ทุกปีมีมากกว่า 20,000 BMT ทั่วโลก [15]
ความเป็นพิษจากรังสี
ประการแรก นำเสนอหลักการทั่วไปของความเป็นพิษของรังสี หลักฐานเฉพาะสำหรับการมีส่วนร่วมของกลไกสมมุติฐานในโรคไตจากรังสีจะกล่าวถึงแยกต่างหากในภายหลัง
แม้ว่าการฉายรังสีจะมีประสิทธิภาพมากในการควบคุมการเติบโตของเนื้องอกและยืดอายุการรอดชีวิตโดยรวม แต่ก็ส่งผลเสียต่อเนื้อเยื่อที่แข็งแรงภายในขอบเขตของรังสี การคัดเลือกการเข้าถึงเฉพาะเนื้อเยื่อมะเร็งยังคงเป็นหนึ่งในความท้าทายที่สำคัญใน RT [16] ความเป็นพิษต่อเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดีจะจำกัดปริมาณ RT ที่ใช้ ดังนั้นจึงนำไปสู่การควบคุมเนื้องอกที่ไม่เหมาะสม นอกจากนี้ การใช้ยาเคมีบำบัดร่วมกับเคมีบำบัดจะเพิ่มความเป็นพิษต่อเนื้อเยื่อปกติ และนำไปสู่การลดขนาดยาสูงสุดที่ยอมรับได้ [7]
เป้าหมายหลักของการฉายรังสีคือ DNA รังสีไอออไนซ์ทำให้เกิดความเสียหายโดยตรงโดยการทำลายพันธะเคมีและทำให้อิเล็กตรอนหลุดออก รังสีไอออไนซ์ยังทำให้เกิดความเสียหายทางอ้อมผ่านการสร้างชนิดออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) [17] เมื่อ ROS มีมากกว่าสารต้านอนุมูลอิสระ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันก็จะเกิดขึ้น ROS ทำร้ายโมเลกุลระดับเซลล์ เช่น ลิปิด โปรตีน หรือ DNA [17, 18] DNA double-strand break (DSB) เป็นเหตุการณ์ที่รุนแรงที่สุดของ RT [19] เซลล์รับรู้ DSB โดยระบบที่เรียกว่าการตอบสนองความเสียหายของดีเอ็นเอ (DDR) DDR เริ่มต้นภายในไม่กี่นาทีหลังจากการฉายรังสีและเปิดใช้งานจุดตรวจสอบวัฏจักรเซลล์และการซ่อมแซม DNA เพื่อให้รอดชีวิต เมื่อกระบวนการซ่อมแซมไม่ประสบผลสำเร็จ ในที่สุด DSB ก็ทำให้เกิดความไม่เสถียรของจีโนม การตายของเซลล์ หรือความเสื่อมของเซลล์ [20] ปฏิกิริยาต่อ DSB ขึ้นอยู่กับเนื้อเยื่อที่ได้รับผลกระทบและการรวม DDR ในเซลล์ที่ได้รับผลกระทบ ในเนื้อเยื่อที่มีการสืบพันธุ์อย่างรวดเร็ว (เช่น เซลล์เนื้องอกที่เป็นเป้าหมาย แต่ยังรวมถึงเซลล์เม็ดเลือดและเยื่อบุผิวของเยื่อเมือกด้วย) DSB ที่ไม่ได้รับการซ่อมแซมและการแบ่งเซลล์ผิดปกติรอบที่ตามมาจะถึงจุดสุดยอดในสัณฐานของไมโทติคและการตายของเซลล์ [21] สิ่งนี้สะท้อนถึงประโยชน์ในการรักษาด้วยการฆ่าเซลล์เนื้องอก แต่ยังรวมถึงความเป็นพิษเฉียบพลันทางคลินิกของการรักษาด้วยรังสีซึ่งเป็นผลมาจากการตายของเซลล์เนื้อเยื่อปกติ Tis มักจะเกิดขึ้นภายในสองสัปดาห์แรก การสืบพันธุ์ของเนื้อเยื่ออย่างช้าๆ (เช่น ไฟโบรบลาสต์) ค่อนข้างจะทำปฏิกิริยากับการหยุดวงจรของเซลล์ที่ยืดเยื้อแทนการชักนำให้เซลล์ตาย [22] ในขณะที่ความเป็นพิษเฉียบพลันจากการฉายรังสีถูกระบุด้วยการตายของเซลล์แบบเฉียบพลัน กระบวนการที่มีความเป็นพิษเรื้อรังมักมีลักษณะเฉพาะโดยการเกิดพังผืดและการสะสมของเมทริกซ์นอกเซลล์ กระบวนการเหล่านี้มีแนวโน้มมากที่สุดรองจากการสร้างความเสียหายเรื้อรังและความชราภาพของเซลล์ [23] มีการเสียดสีเช่นในทางเดินอาหาร [24] และปอด [25] การบาดเจ็บจากรังสี การปรับโครงสร้างเส้นใยทำให้เกิดความเสื่อมและความเสื่อมของการทำงานของอวัยวะเฉพาะ [26]
หน้าที่ของไต
ดิไตเป็นอวัยวะสำคัญในการควบคุมของเหลว อิเล็กโทรไลต์ และเมแทบอลิซึมของกรด-เบส ไตขับของเสีย ปรับระดับความดันโลหิต ผลิต erythropoietin เพื่อกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดงและกระตุ้นวิตามินดี [27] หลังจากได้รับบาดเจ็บจากรังสีไตความผิดปกตินำไปสู่ความดันโลหิตสูง โรคโลหิตจาง และโรคกระดูกพรุน สารของเสียที่เป็นพิษจะสะสมและทำให้เกิด uremia, ความผิดปกติของอิเล็กโทรไลต์ เช่น ภาวะโพแทสเซียมสูง, ภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง, แคลเซียมในเลือดต่ำ และภาวะไตวายเรื้อรังในที่สุด [28] โรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย (ESRD) ที่มีการสูญเสียการทำงานของไตส่งผลให้เกิดการบำบัดทดแทนไตโดยจำเป็นต้องฟอกไตหรือปลูกถ่ายไต [29]
หลักสูตรทางคลินิกของโรคไตจากรังสี
หลักสูตรทางคลินิกของโรคไตจากรังสีได้รับการอธิบายโดย Luxton et al [30] (ตารางที่ 1). นอกจากปริมาณรังสีที่สูงมากที่มากกว่า 50 Gy ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับประสบการณ์ของมนุษย์ ไม่มีอาการหรืออาการแสดงทางคลินิกในช่วง 6 เดือนแรกหลังจากการฉายรังสี Tis คือช่วงเวลาแฝงที่เรียกว่า RN ความเสียหายทางคลินิกครั้งแรกจะปรากฏในระยะเฉียบพลัน [6–18 เดือน] หลังจากการฉายรังสี ลักซ์ตันและคณะ สังเกตอาการทางคลินิกแรกเริ่ม 6 ถึง 13 (เฉลี่ย 8.5) เดือนหลังจากการฉายรังสี [30] ความเสียหายของไตเรื้อรังจะชัดเจนทางคลินิกมากกว่า 18 เดือนหลังจาก RT
RN เฉียบพลันอาจเริ่มไม่มีอาการ อาจตรวจพบ Azotaemia หรือโปรตีนในปัสสาวะก่อนที่อาการจะเกิดขึ้น เมื่อแสดงอาการ ผู้ป่วยอาจมีอาการเหนื่อยล้า บวมน้ำ ปวดศีรษะ และโลหิตจางรุนแรง ซึ่งไม่สมส่วนกับการทำงานของไตบกพร่อง [31] แม้แต่ภาวะความดันโลหิตสูงที่มีภาวะสมองเสื่อมหรือภาวะหัวใจล้มเหลวก็อาจเกิดขึ้นได้ [31] RN เรื้อรัง (CRN) นำเสนอด้วยความดันโลหิตสูง โปรตีนในปัสสาวะ และภาวะไตวายเรื้อรัง [32] ไตลีบซึ่งเป็นเรื่องปกติใน CRN สามารถวัดได้จากการสูญเสียปริมาตรของไต [33] (ตารางที่ 1) โดยสรุป CRN แยกไม่ออกทางคลินิกจากโรคไตเรื้อรัง (CKD) ของสาเหตุอื่นใด อาจเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ว่าการทำงานของไตลดลงหลังจาก RT ในผู้ป่วยมะเร็งเป็นผลมาจากเคมีบำบัดหรือยาที่เป็นพิษต่อไตหลายชนิด เช่น ยาต้านจุลชีพ อย่างไรก็ตาม มีผู้ป่วยกลุ่มใหญ่สองกลุ่มที่มี BMT ที่ไม่มี TBI ซึ่งไม่มีรายงานโรคไตเรื้อรัง [34, 35] นอกจากนี้ CRN ยังพบได้น้อยในผู้ป่วยที่ได้รับ TBI ที่มีการป้องกันไตบางส่วน [36] การสังเกตผู้ป่วย RT ตั้งแต่ปี 1970 แสดงให้เห็นว่าเวลาแฝงสำหรับ CRN อาจยาวนานถึง 8-19 ปี [37] เมื่อผู้ป่วย CRN ถึง ESRD การรอดชีวิตจะแย่กว่าสาเหตุอื่นของ ESRD [38]
เกณฑ์ปริมาณและความหมายพิเศษ สำหรับความเป็นพิษของรังสีไต
The severity of the clinical features of RN depends on the kind of application (e.g. partial vs. total body irradiation, internal beam vs. external beam radiation), the applied dose, and the affected kidney volume [39, 40]. Clinical apparent kidney injury promptly after irradiation is observed only at higher doses than currently used. It has been reported in animal models using >50 กรัม [41, 42]. ปริมาณที่ใช้ในการตั้งค่าทางคลินิกในการฉายรังสีทั้งหมดหรือบางส่วนในร่างกายและการฉายรังสีภายในต่ำกว่ามาก - ตามที่ระบุไว้ด้านล่าง - และทำให้เกิดผลกระทบในช่วงปลายที่เกี่ยวข้องกับ glomeruli, tubulointerstitium และหลอดเลือดในไต [43] ไม่มีข้อมูลสำหรับเกณฑ์เฉพาะของการฉายรังสีสำหรับส่วนต่างๆ ของไต
In partial body irradiation, clinical studies recommend keeping the mean dose for both kidneys below 18 Gy to limit renal toxicity. 15 to 17 Gy in 2 Gy fractions were considered safe, doses of 23 Gy can cause CKD in 5% of cases, and 28 Gy cause CKD in 50% of cases [44]. In a study with 19 patients with irradiated paraaortic lymph nodes in gynecologic tumors, those with a mean dose for both kidneys of 18 Gy stayed clinically asymptomatic for 12 to >สังเกตอาการ 48 เดือน [45] มีข้อมูลจากการวิเคราะห์เชิงปริมาณของผลกระทบเนื้อเยื่อปกติในคลินิก (QUANTEC) ข้อมูลของ QUANTEC แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยมากถึง 50 เปอร์เซ็นต์พัฒนาความผิดปกติของไตที่เกี่ยวข้องกับทางคลินิก หากไตทั้งสองข้างได้รับการฉายรังสีด้วยขนาดยาเฉลี่ย > 18 Gy หากปริมาณไตน้อยกว่า 20 เปอร์เซ็นต์สัมผัสได้ถึง 28 Gy (V28 < 20="" เปอร์เซ็นต์="" )=""><5% of="" patients="" will="" develop="" a="" clinically="" relevant="" kidney="" dysfunction="" [40].="" recently,="" in="" a="" series="" with="" 663="" patients="" published="" in="" 2020="" only="" 2%="" of="" patients="" with="" adjuvant="" radiotherapy="" for="" gastric="" cancer="" developed="" renal="" function="" impairment.="" the="" volume="" of="" the="" kidney="" receiving="" a="" dose="" of="" 20="" gy="" (v20)="" is="" predictive="" for="" renal="" function="" impairment="">
สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับ TBI เพื่อเตรียมตัวสำหรับ BMT โรคไตจากการฉายรังสีที่มี CKD และความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดยังคงเป็นผลที่ตามมาในช่วงปลายปกติ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากเวิร์กโฟลว์และเทคนิคใหม่ๆ มีจำนวนลดลง [31, 47, 48] ในซีรีส์ตั้งแต่ปี 1993 ถึง 25 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยพัฒนาโรคไตจากรังสี [31] ในการวิเคราะห์อภิมานในปี 2549 Kal et al. แนะนำขนาดยาที่มีประสิทธิภาพทางชีวภาพ (BED) ควรน้อยกว่า 16 Gy ในเศษส่วน<2 gy="" [49].="" below="" this="" threshold,="" the="" clinical="" renal="" dysfunction="" is="" close="" to="" zero.="" above="" a="" bed="" of="" 21="" gy,="" the="" frequency="" of="" clinical="" renal="" dysfunction="" exceeds="" 20%.="" therefore,="" the="" authors="" suggest="" kidney="" shielding="" above="" a="" bed="" of="" 16="" gy="">
การแบ่งส่วนของขนาดยาช่วยให้ปริมาณโดสทั้งหมดสูงขึ้น เนื่องจากช่วยซ่อมแซมความเสียหายที่ร้ายแรง การเพิ่มจำนวน การให้ออกซิเจนอีกครั้ง และการจัดประเภทใหม่ของเซลล์ในวัฏจักรเซลล์ ในมาตรฐานปัจจุบัน การแผ่รังสีภายนอกถูกนำไปใช้ในเศษส่วนของ 1.5–2 Gy [16] ประมาณการแนะนำว่าในมนุษย์ที่ได้รับยา 4 Gy เพียงครั้งเดียวอาจนำไปสู่การบาดเจ็บที่ไต [50] การได้รับยาขนาดเดียวที่มีอัตราสูงจะไม่ใช้ในการปฏิบัติทางคลินิกอีกต่อไป แต่อาจเกิดขึ้นในอุบัติเหตุทางรังสีหรือการก่อการร้ายทางรังสีวิทยา แอนโน และคณะ ประมาณการว่ารังสีไอออไนซ์ขนาดสูงขนาด 7 Gy เพียงครั้งเดียวสามารถอยู่รอดได้ภายใต้การสนับสนุนทางการแพทย์ที่เหมาะสมที่สุดในปัจจุบัน [51] ทศวรรษที่ผ่านมา ปริมาณสารพิษที่ก่อให้เกิดอันตรายถึงชีวิต 50 เปอร์เซ็นต์ในนางาซากิและเชอร์โนปิลคือ 2-4 Gy และ 5-6 Gy ตามลำดับ การค้นพบนี้บ่งบอกว่าโรคไตจากรังสีจะเป็นปัญหาที่เกี่ยวข้องในผู้รอดชีวิตจากสถานการณ์ดังกล่าว [52]
ในการบำบัดด้วยกัมมันตภาพรังสี—รูปแบบของ RT ภายในที่ใช้สำหรับมะเร็งหลายชนิดรวมถึงเนื้องอกของต่อมไร้ท่อ—ไตมีความไวต่อความเป็นพิษของรังสีโดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากการกรองของไต, การดูดซึมของหลอดอาหาร, และการเก็บรักษาของหลอดเรดิโอนิวไคลด์ที่อยู่ใกล้เคียง [5] หลังจากการกรองไต ประมาณ 3 เปอร์เซ็นต์ของกิจกรรมทั้งหมดจะถูกดูดกลับและคงไว้โดยทูบูลินส่วนต้น ส่งผลให้ไตได้รับรังสีเป็นเวลานาน [53] ความเป็นพิษต่อไตอย่างรุนแรงโดยมีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ระดับ 4-5 ถึง 14 เปอร์เซ็นต์ (ESRD หรือการเสียชีวิต) เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับ radionuclides [50] เนื่องจากลักษณะการใช้งานที่แตกต่างกัน เกณฑ์จึงแตกต่างจากการฉายรังสีภายนอก แม้ว่ารังสีจากภายนอกจะถูกนำมาใช้อย่างเป็นเนื้อเดียวกันที่อัตราปริมาณรังสีสูง นิวไคลด์กัมมันตภาพรังสีจะกระจายอย่างต่างกันผ่านอวัยวะและอัตราปริมาณรังสีจะต่ำกว่ามาก แปรผันตามเวลาและลดลงแบบทวีคูณ สำหรับขนาด 90Y-DOTATOC และ 177Lu-DOTATATE นั้น น้อยกว่า 40 Gy ปลอดภัยสำหรับผู้ป่วยที่ไม่มีปัจจัยเสี่ยงใด ๆ ในขณะที่สำหรับผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงต่อ CKD ซึ่งส่วนใหญ่เป็นความดันโลหิตสูงและเบาหวาน แนะนำให้ใช้เกณฑ์ 28 Gy [54] เพื่อลดการดูดซึมร่วมของกรดอมิโนที่มีประจุบวก เช่น แอล-ไลซีน และแอล-อาร์จินีนร่วมด้วยเพื่อลดการดูดซึมในท่อใกล้เคียง ช่วยลดปริมาณการดูดซึมตั้งแต่ 9 ถึง 53 เปอร์เซ็นต์ การปรับการวัดปริมาณรังสีให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละรายเป็นมาตรการสำคัญในการปรับปรุงศักยภาพในการรักษาและลดความเป็นพิษต่อไต
แม้ว่าเกณฑ์ขนาดยาและ BED ของไตอาจแตกต่างกันไปตามรูปแบบการฉายรังสีที่ต่างกัน แต่ก็ไม่ควรคาดหวังว่ากลไกทางระดับโมเลกุลและระดับเซลล์จะแตกต่างกัน สิ่งเร้าที่ทำให้บาดเจ็บ—การแผ่รังสีไอออไนซ์—ยังคงเหมือนเดิมเสมอ ดังนั้นจึงมีการหารือเกี่ยวกับกลไกทางพยาธิวิทยาโดยไม่คำนึงถึงแบบฟอร์มใบสมัคร
จุลพยาธิวิทยา
การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาเฉียบพลันในไตหลัง RT ส่วนใหญ่เป็นหลอดเลือดและไต การสูญเสียเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่มีการขยายตัวของเยื่อบุผนังหลอดเลือดเป็นสัญญาณเริ่มต้นของการบาดเจ็บจากการฉายรังสี เส้นเลือดฝอยอุดตันและแออัด ทั้งการเกิดลิ่มเลือดและการหลุดลอกของเม็ดเลือดแดงที่เสื่อมสภาพมีอยู่ในเส้นเลือดฝอยในไต Mesangiolysis เป็นอีกหนึ่งการค้นพบทั่วไป กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแสดงการบาดเจ็บของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการขยายตัวของเยื่อบุผนังหลอดเลือดใต้เยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของไต [55, 56] การเปลี่ยนแปลงเรื้อรังมีลักษณะเฉพาะโดยการเพิ่มขึ้นของพังผืดคั่นระหว่างหน้าของไตและการสูญเสียมวลของเนฟรอน เส้นโลหิตตีบของหลอดเลือดแดง interlobular และ arcuate, tubular atrophy และ glomerular scarring เป็นลักษณะปลายของ RN [56, 57]
กลไกลของความเป็นพิษของรังสี
พยาธิสภาพของโมเลกุลและระดับเซลล์ของโรคไตเรื้อรัง (CKD) โดยทั่วไปมีความสนใจสูง เนื่องจาก CKD ส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยมากกว่า 700 ล้านคนทั่วโลก [58] แม้ว่าจะมีสาเหตุหลายประการสำหรับ CKD ดูเหมือนว่าจะมีเส้นทางสุดท้ายทั่วไปที่มีภาวะ glomerulosclerosis, ไตพังผืดคั่นระหว่างไตและการฝ่อของท่อที่มีการทำงานของไตบกพร่อง [23] การอักเสบเรื้อรังและการเสื่อมสภาพของเซลล์เป็นปัจจัยขับเคลื่อนกระบวนการไฟโบรติกในสาเหตุของ CKD เกือบทั้งหมด [59, 60]
ใน RN การบาดเจ็บของเซลล์ไตในระยะเริ่มต้น ซึ่งอาจเริ่มต้นการเรียงต่อกันของ CKD คือ DSB ของ DNA ผ่านการฉายรังสีไอออไนซ์ ไม่ว่าจะโดยเหตุการณ์ไอออไนซ์โดยตรงใน DNA หรือโดยอ้อมผ่านการไกล่เกลี่ยของผลิตภัณฑ์ไอออไนซ์ในน้ำและ/หรือสปีชีส์ของออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยาได้ [ 61] (รูปที่ 1). ความเสียหายของ DNA เฉียบพลันของ Ti อาจทำให้เซลล์ตายในไตได้ทันที [62–64] ในผู้ป่วยมะเร็งที่ได้รับ RT การศึกษาการทำโปรไฟล์การถอดรหัสแสดงความเป็นพิษต่อไตด้วยการควบคุมยีนที่เพิ่มขึ้นสำหรับเนื้อร้ายในไตและการตายของเซลล์ [65] ในเซลล์ที่รอดตายในระยะเฉียบพลัน กลไกการซ่อมแซม DNA จะกระตุ้นอย่างมาก [66] แม้ว่าเซลล์จะไม่ตายจากความเสียหายเฉียบพลัน DSB ที่ซ่อมแซมอย่างไม่ถูกต้องยังสามารถกระตุ้นให้เซลล์ตายหรือเสื่อมสภาพของเซลล์ได้ในระยะยาว [20] ไซโตไคน์ที่ปล่อยออกมาเมื่อเซลล์ตาย [67] ความชราของเซลล์ [60] และรังสีไอออไนซ์เอง [7] ทำให้เกิดความเสียหายเรื้อรัง ในที่สุด ความเสียหายเรื้อรังและความเสื่อมของเซลล์อาจนำไปสู่การเป็นพังผืดของไต [23]
ดังนั้นเส้นทางการส่งสัญญาณระดับโมเลกุลและระดับเซลล์ของ RN จึงเริ่มต้นภายในสเปกตรัมของความเสียหายของ DNA และกลไกการซ่อมแซมในไต การตายของเซลล์, ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน, ความผิดปกติของหลอดเลือด, ความชราภาพของเซลล์, การทำให้เสื่อมเสีย, การปลดปล่อยสารก่อมะเร็ง และการกระตุ้นระบบ Renin–angiotensin–aldosterone (RAAS) เป็นกลไกสมมุติฐานในโรคไตจากการฉายรังสี (ตารางที่ 2) Tose pathomechanisms และข้อมูลที่มีอยู่ในปัจจุบันจะกล่าวถึงในย่อหน้าต่อไปนี้
ความเครียดออกซิเดชัน
ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน (OS) จะเกิดขึ้นเมื่อรีแอคทีฟออกซิเจนสปีชีส์ (ROS) มีค่ามากกว่าสารต้านอนุมูลอิสระที่เป็นเอนไซม์และไม่ใช่เอนไซม์ ROS ทำปฏิกิริยากับไขมัน โปรตีน และ DNA [17] Tis นำไปสู่ความเสียหายของเซลล์และความชราภาพ [92] ในความเสียหายของเนื้อเยื่อที่เกิดจากรังสี บทบาทของ OS ในระยะเฉียบพลันที่มีความเสียหายของ DNA นั้นเป็นที่ยอมรับ [17] นอกจากนี้ OS เป็นกลไกทางพยาธิวิทยาที่สำคัญใน CKD, CKD-complications และ CKD-progression [93, 94] ดังนั้น OS อาจมีบทบาทใน RN
อย่างไรก็ตาม สิ่งสำคัญคือต้องเข้าใจความแตกต่างระหว่าง OS ที่สร้างขึ้นทันทีหลังจากการฉายรังสีและ OS ในช่วงเวลาแฝงของ RN เพื่อที่จะพิสูจน์ OS นั้นมีบทบาทในสาเหตุของโรคไตเรื้อรังจากรังสี OS จะต้องมีอยู่ในช่วงเวลาแฝง ข้อมูลดังกล่าวหายากและยังขัดแย้งกันอยู่ Zhao และคณะ สมมุติฐานว่า OS เรื้อรังมีหน้าที่รับผิดชอบต่อ RN ผู้เขียนแสดงให้เห็นการออกซิเดชันของ DNA ที่เพิ่มขึ้นในโกลเมอรูไลที่ทำงานได้และทูบูลินในหนูที่ 4 ถึง 24 สัปดาห์หลังจากการฉายรังสีครั้งเดียวด้วย 20 Gy [71] ในทางตรงกันข้าม Lenarczyk และคณะ ไม่พบหลักฐานสำหรับ OS เรื้อรังในช่วงเวลาแฝงในหนูที่ได้รับ TBI ด้วย 18.8 Gy ใน 6 เศษส่วนหรือ 10 Gy ในครั้งเดียว ไม่มีหลักฐานการเกิด lipid peroxidation หรือ protein oxidation ในปัสสาวะในช่วงแรก 42 วัน หลังจาก 89 วัน เนื้อเยื่อไตไม่แสดงหลักฐานของ DNA หรือโปรตีนออกซิเดชัน [74] ในทำนองเดียวกัน การวิเคราะห์การแสดงออกของยีนไม่พบการเพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องในยีนที่เกี่ยวข้องกับ OS ในช่วง 49 วันแรกหลังจาก TBI ครั้งเดียวด้วย 10 Gy [73] หนูเริ่มแสดงอาการด้วยโปรตีนในปัสสาวะประมาณ 6 สัปดาห์หลังจากการฉายรังสีและภาวะผิดปกติของปัสสาวะเกิดขึ้นหลังจาก 26 สัปดาห์ ดังนั้น จุดเวลาที่ตรวจสอบจึงอยู่ในระยะแฝงของ RN ทดลอง ซึ่งไม่แสดงหลักฐานสำหรับ OS ในช่วงเวลาแฝง
โคเฮนและคณะ ไม่พบการบรรเทา RN สำหรับ deferiprone, genistein และ apocynin ของสารต่อต้านอนุมูลอิสระเมื่อให้ยาในช่วงเวลาแฝงหลังจาก 10 Gy single-dose TBI ในหนู [72] ในทางตรงกันข้าม การป้องกัน OS แสดงให้เห็นในการตั้งค่าการทดลอง เมื่อให้สารต้านออกซิเดชันก่อนการฉายรังสี Mercatepe และคณะ พบว่า N-acetylcysteine ต่อต้านอนุมูลอิสระของ ROS ช่วยเพิ่มระดับกลูตาไธโอนในหนูที่ฉายรังสี 6 Gy TBI N-acetylcysteine บรรเทา RN ทางจุลพยาธิวิทยาและลดการแสดงออกของแคสเปส-3 ในการศึกษานี้ ให้ N-acetylcysteine 5 วันก่อนจนถึง 2 วันหลังจาก TBI ผู้เขียนสรุปว่าประโยชน์ที่ได้รับจากการลด OS [68] ผลลัพธ์ที่คล้ายกันมาจาก Amiri และคณะ โดยใช้สแตตินลดไขมันใน RN ทดลอง นอกจากผลกระทบต่อเมแทบอลิซึมของไขมันแล้ว สแตตินยังมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ ต้าน apoptotic และสารต้านอนุมูลอิสระ [95] การรักษาทุกวันด้วย atorvastatin 7 วันก่อน 2 Gy TBI ลดการเกิด lipid peroxidation ซึ่งเป็นเครื่องหมายของ OS ปรับปรุงการทำงานของไต ลดการแสดงออกของ caspase 3- และปรับปรุงความเสียหายของท่อในหนูทดลอง [70] ฤทธิ์ป้องกันไตและสารต้านอนุมูลอิสระยังแสดงให้เห็นสำหรับตัวรับลิวโคไตรอีนที่เป็นปฏิปักษ์ Montelukast เป็นตัวรับ leukotriene CysLT1- receptor antagonist ที่ได้รับการคัดเลือกซึ่งพัฒนาขึ้นสำหรับความผิดปกติของระบบทางเดินหายใจ ยาต้านการอักเสบ Tis ยังช่วยบรรเทาอาการ OS [96] Hormati และคณะ พบว่า montelukast ให้ยา 2 สัปดาห์ก่อน 3 Gy TBI ในหนูทดลองสามารถลด OS และลด RN [69]
ข้อมูลโดยรวมเกี่ยวกับ OS ในโรคไตจากรังสีแสดงหลักฐานที่ชัดเจนว่า OS มีบทบาทสำคัญในการทำลาย DNA ทันทีหลังจากการฉายรังสี นอกจากนี้ การใช้สารต่อต้านอนุมูลอิสระก่อนการฉายรังสีจะช่วยลด RN ในทางตรงกันข้าม OS ระยะแฝงไม่สามารถตรวจพบได้ในปริมาณที่มีนัยสำคัญ และไม่สามารถลดทอนทางเภสัชวิทยาของ OS บรรเทา RN ได้ ดังนั้น ดูเหมือนว่า OS จะไม่มีบทบาทหลังจากช่วงแรกๆ ของการฉายรังสี อย่างไรก็ตาม ผลที่ตามมาของ OS—ความเสียหายของ DNA, การตายของเซลล์ และการเหนี่ยวนำของความชราของเซลล์—มีความสำคัญใน RN
ระบบ Renin–angiotensin–aldosterone
ระบบ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) ประกอบด้วยเอนไซม์และสารตั้งต้นของเปปไทด์และเกี่ยวข้องกับอวัยวะหลายส่วน RAAS เป็นตัวควบคุมความดันโลหิตและอิเล็กโทรไลต์ที่สำคัญ Renin ผลิตในไต มันแยก angiotensinogen จากตับเป็น angiotensin I (AT I) ซึ่งจะถูกแปลงเป็น angiotensin II (AT-II) โดยเอนไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin-converting enzyme (ACE) ซึ่งมาจากปอด อย่างไรก็ตาม ส่วนประกอบของ RAAS แต่ละตัวมีอยู่ภายในไตและเรียกว่า RAAS ในไต การกระตุ้น RAAS ในไตมีบทบาทสำคัญในโรคไต โดยเฉพาะอย่างยิ่งในภาวะความดันโลหิตสูงในไต [97]
การยับยั้ง RAAS ด้วยแคปโตพริลลด RN ในการทดลองแบบสุ่มควบคุมในผู้ป่วยหลัง 14 Gy TBI ใน 9 ส่วนย่อยที่มีการป้องกันไตทำให้ได้ขนาดยาทั้งหมด 9.8 Gy เพื่อเตรียมพร้อมสำหรับ BMT ให้แคปโตพริลหรือยาหลอกหลังการปลูกถ่าย และปรับปรุง GFR 1 ปีและการอยู่รอดของผู้ป่วยโดยรวม [76] การยับยั้ง RAAS มีประโยชน์ในแบบจำลองสัตว์ของ RN (ยา 10 Gy TBI ครั้งเดียวในหนู, การประยุกต์ใช้ 177Lu-DOTATATE ในหนูเมาส์) [77–79] การบรรเทา Te โดยการยับยั้ง RAAS นั้นมีประสิทธิภาพในการทดลองกับสัตว์มากกว่าในผู้ป่วยหลัง BMT คำอธิบายที่เป็นไปได้มากที่สุดคือ ในผู้ป่วย TBI ไม่ได้เป็นเพียงสารที่เป็นพิษต่อไตในกระบวนการของ BMT เคมีบำบัด การติดเชื้อ และยาต้านการติดเชื้อมีส่วนทำให้เกิด CKD หลัง BMT และการยับยั้ง RAAS ไม่ได้ช่วยลดอาการบาดเจ็บที่ไตทุกรูปแบบ
การยับยั้ง RAAS ยังเป็นประโยชน์ในการบาดเจ็บจากรังสีในปอด [98] และสมอง [99] การค้นพบนี้ทำให้เกิดคำถามอย่างเร่งด่วนว่า RAAS มีบทบาททางกลไกใน RN หลัง RT หรือไม่ จนถึงตอนนี้ยังไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดสำหรับการเหนี่ยวนำ RAAS ใน RN โคเฮนและคณะ ไม่พบ RAAS- การกระตุ้นเลยด้วยการทำงานของ renin ปกติ ระดับโปรตีน renin ปกติ และค่าปกติของ serum และ intrarenal AT-II หลังจาก 17 Gy TBI ใน 6 ส่วนย่อย [82] เยื่อหุ้มเซลล์ไตจับตัวรับ AT-II เท่ากันในหนูหลังจาก TBI ที่มี 18.8 Gy หรือ 20.5 Gy ให้ในหกเศษส่วนในช่วง 3 วันและกลุ่มควบคุม [81] Aldosterone เป็นส่วนประกอบต่อพ่วงของระบบ RAAS ที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บที่ไตประเภทต่างๆ [100] ในการศึกษาหนึ่งครั้งไม่มีการแสดงระดับของ aldosterone หลังจาก TBI ครั้งเดียว 10 Gy ในหนูและ spironolactone ที่เป็นปฏิปักษ์ของ aldosterone ไม่ได้ลด RN [79] อย่างไรก็ตาม อีกกลุ่มหนึ่งพบ spironolactone เพื่อลด RN หลังจากการฉายรังสีอนุภาคแอลฟาภายในในหนู [101] ดูเหมือนว่าเช่นเดียวกับการปิดล้อม AT II ตัวต้าน aldosterone อาจลด RN แม้ว่า aldosterone เองจะไม่ได้รับการควบคุม
ผลที่เป็นประโยชน์อย่างชัดเจนของการยับยั้ง RAAS โดยไม่มีกิจกรรม RAAS ที่เพิ่มขึ้นที่วัดได้แสดงให้เห็นว่ากิจกรรม RAAS ปกติอย่างใดอย่างหนึ่งเป็นอันตรายในอาสาสมัครที่ฉายรังสีหรือระบบที่ต่อต้าน RAAS เช่น ไนตริกออกไซด์ (NO) ลดลงหลังจากการฉายรังสี [79] มีหลักฐานว่า RN ลดลงในหนูหลังจาก 17 Gy TBI ใน 6 เศษส่วนใน 3 วัน และ RN สามารถบรรเทาได้ด้วย captopril [102] โดยทั่วไป การยับยั้ง RAAS จะช่วยรักษาความก้าวหน้าของโรคไตที่เกิดจากสาเหตุต่างๆ ได้ ผลกระทบต่อไตของมันถูกสื่อกลางโดยการลดความดันในถุงน้ำดีและด้วยเหตุนี้จึงลดโปรตีนในปัสสาวะด้วยความเสียหายของ tubulointerstitial น้อยลงอย่างต่อเนื่อง [103] โดยสรุป การยับยั้ง RAAS อาจมีผลในการป้องกันโดยการลดความดันในเส้นเลือด พังผืดของไต และปรับสมดุลของ NO-reduction ใน RN การปิดล้อม RAAS จึงเป็นกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มมากสำหรับการบำบัดด้วย RN
ความชราของเซลล์
ความชราภาพของเซลล์ (CS) คือการรวมกันของการจับกุมวัฏจักรของเซลล์ การปราบปรามของวิถีการตายแบบอะพอพโทติก กิจกรรมการเผาผลาญที่สูง และฟีโนไทป์ของการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP) SASP รวมถึงการหลั่งที่เพิ่มขึ้นของ IL-1, IL-6, IL-8, ปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน, ปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง, ปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือดและ TNF- [104, 105] แม้ว่าจะเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการชราภาพตามลำดับเวลาตามปกติ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะจากการเสื่อมสภาพของเทโลเมียร์ แต่การชราภาพก่อนวัยอันควรเกิดจากปัจจัยความเครียด เช่น การแผ่รังสีไอออไนซ์โดยตรงหรือโดยอ้อมโดย OS [106, 107] ในสมอง [108] หัวใจ [109] และปอด [98] CS ก่อให้เกิดความเสียหายต่ออวัยวะที่เกิดจากรังสี ใน CKD ของสาเหตุอื่นที่ไม่ใช่ CRN CS ยังเป็นพยาธิวิทยาที่แนะนำ [60] ในการทดลอง RN กับ 18 Gy แบบครั้งเดียวในหนู พบว่า CS ถูกแสดงในเซลล์บุผนังหลอดเลือดในไตและในพอดไซต์ของหนูแรท โดยเน้นที่ผลกระทบของ CS ใน RN การบาดเจ็บที่ผนังหลอดเลือดของไตมีความสำคัญ ส่งผลให้มีการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดเพิ่มขึ้น โกลเมอรูไลที่ยุบ และจำนวนเซลล์บุผนังหลอดเลือดในการทดลอง RN ที่ทดลองลดลง เซลล์ไตแสดงให้เห็นเครื่องหมายที่เพิ่มขึ้นของความชราของเซลล์ (p53, p21, p16) การหยุดวงจรของเซลล์ และมี SASP ที่มีการหลั่ง IL-6 เพิ่มขึ้น การหลั่ง TNF- , IL-8 และ VEGF-A ไม่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ พบความเสียหายของไตและการทำงานของไตบกพร่องในแบบจำลองการทดลองของ RN [83] ดังนั้นความชราภาพของเซลล์จึงดูเหมือนว่าจะถูกกระตุ้นใน RN
Infammation
การติดเชื้อได้รับการเสนอให้เป็นกลไกสำหรับ RN เนื่องจากมีอยู่ในการบาดเจ็บจากรังสีอื่น ๆ เช่นการบาดเจ็บจากรังสีในทางเดินอาหาร [110] และปอดอักเสบจากรังสี [25] นอกจากนี้ ความเสียหายทางกลไกยังเชื่อมโยงการบาดเจ็บของเซลล์ไตและ CKD เซลล์ท่อเนื้อตายปล่อยรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) และกระตุ้นการหลั่งของไซโตไคน์และคีโมไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบในเซลล์ที่อาศัยเนื้อเยื่อและเม็ดเลือดขาวที่ถูกคัดเลือก [111] มาโครฟาจ ตัวอย่างเช่น ผลิตไซโตไคน์ เช่น TNF- และ IL-6 การตอบสนองที่จำเป็นของ Tese นำไปสู่การตายของเซลล์มากขึ้นและทำให้เกิดวงจรอุบาทว์ของการตายของเซลล์และการสร้างความเสียหาย [67] ตามด้วยการทำงานของไตลดลงและการเริ่มต้นของการเกิดพังผืดในไต [112] อย่างไรก็ตาม มีข้อมูลเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับการสร้างความเสียหายเชิงรุกใน RN ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น TNF- , IL-1 และอินเตอร์เฟอรอน- ถูกพบว่าเป็นตัวควบคุมต้นน้ำหลักของการถอดเสียงที่ได้รับการควบคุมในหนูเมาส์หลังจาก 177Lu-Octreotate-admission [84] ระดับการแสดงออกของ TNF- เพิ่มขึ้นและสัมพันธ์กับกิจกรรมการเผาผลาญที่ตรวจพบใน [18F] -FDG-PET-CT ในหมูทิเบตขนาดเล็กหลัง 2, 5, 8, 11 และ 14 Gy ครั้งเดียว TBI [85] หลักฐานเพิ่มเติมสำหรับการมีส่วนร่วมของการสร้างความเสียหายใน RN เกิดขึ้นจากการสังเกตว่า montelukast สามารถบรรเทา RN ในหนูได้หลังจาก TBI ครั้งเดียว 3 Gy ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา [69] Montelukast มีฤทธิ์ต้านการอักเสบผ่านการยับยั้งการกระตุ้นของนิวเคลียร์แฟคเตอร์ κB และการลดไซโตไคน์ที่ต้านการอักเสบ เช่น TNF- และ IL-6 [113]
ในทางตรงกันข้าม มีการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ในลิงแสมชนิดหนึ่ง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการเสียชื่อเสียงมีบทบาทเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยใน RN แวน คลีฟ และคณะ ตรวจสอบ RN เรื้อรังในลิงแสมโดยการวิเคราะห์ทางเนื้อเยื่อ 6 ถึง 8 ปีหลังจากการฉายรังสีครั้งเดียว 4.5–8.5 Gy หรือสองเศษส่วนของ 5 Gy เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่จับคู่ตามอายุ ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการแทรกซึมของเม็ดโลหิตขาวในไต และมีมาโครฟาจที่เพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อยเท่านั้นที่มีอยู่ในเยื่อหุ้มสมองของไต [57] อย่างไรก็ตาม หลังจากช่วงเวลาอันยาวนานดังกล่าว เป็นที่คาดการณ์กันว่าการอักเสบได้หยุดลงแล้วและการเกิดพังผืดได้เข้ามาแทนที่ ปาร์กเกอร์และคณะ ลิงแสมสัมผัสกับการฉายรังสีบางส่วนของร่างกายที่ 10, 11 หรือ 12 Gy โดยมีการป้องกันไขกระดูก 5 เปอร์เซ็นต์ การแทรกซึมของเซลล์อักเสบหรือจำนวนประชากรมาโครฟาจที่เพิ่มขึ้นนั้นไม่มีลักษณะทางเนื้อเยื่อวิทยาที่โดดเด่นประมาณ 100 วันหลังจากการฉายรังสี [56] เมื่อไม่นานมานี้ โคเฮนและคณะ ไม่พบความเสียหายของเซลล์ที่เกี่ยวข้องในไต 180 วันหลังจาก 10 Gy ฉายรังสีร่างกายบางส่วนในลิงแสมที่มีการประหยัดไขกระดูก 5 เปอร์เซ็นต์หรือไขกระดูก 2.5 เปอร์เซ็นต์ การอักเสบของเซลล์แทบไม่เคยเกิน 1 เปอร์เซ็นต์ของพื้นที่เนื้อเยื่อของไต [87] การกระตุ้นของเชื้อสายเม็ดเลือดด้วยปัจจัยกระตุ้นแกรนูโลไซต์ไม่เปลี่ยนแปลงการแทรกซึมของเม็ดโลหิตขาวและไม่มีผลเสียหรือผลดีใน RN ทดลอง เมื่อทดสอบในกระต่ายที่ฉายรังสี สารต้านการอักเสบ prednisolone มีผลเสียต่อการรอดชีวิต 6 สัปดาห์และ 9 เดือน [86] แม้ว่าจะเป็นไปได้ว่าการสร้างความเสียหายที่ไม่ใช่เซลล์แต่มีไซโตไคน์เป็นสื่อกลางจะมีบทบาทใน RN แต่ก็ดูไม่น่าเป็นไปได้ เนื่องจากไม่มีเซลล์ที่ทำการอักเสบโดยอาศัยไซโตไคน์ เพื่อละทิ้งบทบาทของมาโครฟาจในการวิเคราะห์การทำงานของ RN ของประชากรเหล่านี้โดยสมบูรณ์ ในปัจจุบันจึงขาดหายไป เนื่องจากมาโครฟาจที่อาศัยในเนื้อเยื่อเป็นที่ทราบกันว่ามีส่วนทำให้เกิดโรคไต [114]
โดยสรุป ข้อมูลปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าการอักเสบ ซึ่งแตกต่างจากอวัยวะอื่นๆ ไม่ใช่กลไกลที่สำคัญสำหรับ RN และการค้นหาตัวเลือกการรักษาควรเน้นไปที่วิถีทางอื่น
ความผิดปกติของหลอดเลือด
ความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือดและการเปลี่ยนแปลงของการไหลเวียนโลหิตเป็นลักษณะที่ทราบกันดีถึงความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจากรังสี [88] กรด Epoxyeicosatrienoic (EETs) ผลิตขึ้นใน endothelium โดยเอนไซม์ CYP epoxygenase EETs มาจากกรด arachidonic และได้รับการแสดงเพื่อปกป้องไตในรูปแบบต่างๆของพยาธิสภาพของไต [89, 90] การฉายรังสีเชิงทดลองทำให้อีพอกซีเจเนส CYP ของไตและระดับ EET ของปัสสาวะลดลง ไปจนถึงความเสียหายของบุผนังหลอดเลือดและหลอดเลือดที่มีความผิดปกติของหลอดเลือดแดงส่วนต้นและการตอบสนองของระบบควบคุมอัตโนมัติบกพร่องในไต Eet-analogs ถูกบริหารให้ทุกวันตั้งแต่วันที่ 2 ถึง 12 สัปดาห์ในหนูหลังการให้ยา 11 Gy TBI ครั้งเดียว การทำงานของหลอดเลือดแดงอวัยวะดีขึ้น ความดันโลหิตสูงลดลง และการตายของเซลล์ไตลดลงผ่านวิถี Fas/ FasL [91] Tus, EET-analogues ดูเหมือนจะบรรเทา RN โดยกลไกอื่นที่ไม่ใช่ OS และการอักเสบ ดังนั้นจึงอาจมีแนวโน้มสำหรับการรักษาในอนาคต
พังผืด
พังผืดของไตคือการก่อตัวของรอยแผลเป็นในเนื้อเยื่อ เป็นวิธีการทางพยาธิวิทยาของการรักษาบาดแผลตามปกติด้วยการกระตุ้นและการย้ายถิ่นของ myofibroblast การสะสมเมทริกซ์นอกเซลล์และการเปลี่ยนแปลงของไต การเกิดพังผืดเป็นเส้นทางสุดท้ายทั่วไปสำหรับสาเหตุของ CKD เกือบทั้งหมด กลไกที่นำไปสู่การเกิดพังผืดอาจเป็นประโยชน์สำหรับการซ่อมแซมเนื้อเยื่อในการบาดเจ็บเฉียบพลัน อย่างไรก็ตาม เมื่อเกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องใน CKD จะนำไปสู่เนื้อเยื่อที่ไม่ทำงานและทำให้การทำงานของไตลดลง [23] My- ไฟโบรบลาสต์เป็นแหล่งสำคัญของเมทริกซ์นอกเซลล์ คอลลาเจน I เป็นโปรตีนเมทริกซ์ที่พบมากที่สุดในการเกิดพังผืดของไต แต่พบประเภท II, IV, V และ XV [115] Transforming growth factor-beta (TGF- ) กระตุ้นการสร้างความแตกต่างของ myofibroblast ในการเกิดพังผืดของไต [116]
สิ่งเร้าที่สำคัญอื่น ๆ สำหรับการกระตุ้น myofibroblast และการเกิดพังผืดของไตคือระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและการปรับตัว [112] มีข้อมูลทางจุลกายวิภาคและกลไกเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับพังผืดใน RN เรื้อรัง อย่างไรก็ตาม ข้อมูลที่มีอยู่สนับสนุนสมมติฐานที่ว่าการเกิดพังผืดมีอยู่ใน RN ในลิงแสม พบการเกิดพังผืดของไตประมาณ 100 วันหลังจาก 10, 11 หรือ 12 Gy TBI โดยมีการป้องกันไขกระดูก 5 เปอร์เซ็นต์ การค้นพบทั้งหมดเกิดขึ้นทั่วโลกทั่วทั้งไต รวมทั้งเยื่อหุ้มสมองและไขกระดูก ในช่วงเวลาของการชันสูตรพลิกศพ TGF- เพิ่มขึ้นเท่าๆ กันในไตและการควบคุมที่ฉายรังสี ซึ่งน่าประหลาดใจ เนื่องจากมีการพังผืดที่กว้างขวางหลัง RT ผลการวิจัยเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงผลกระทบที่เป็นอิสระของ TGF- - ต่อการเกิดพังผืดของไต การเกิดพังผืดของไตส่วนใหญ่มีอยู่ในสัตว์ที่รอดชีวิตได้ยาวนานที่สุด ซึ่งบ่งชี้ว่าเป็นผลระยะยาว ดังที่ทราบกันดีอยู่แล้วในรูปแบบอื่นๆ ของการบาดเจ็บที่ไต [56] การปิดล้อม RAAS โดยใช้สารยับยั้ง ACE เช่นเดียวกับ EET-analogues ลดการสะสมของเมทริกซ์นอกเซลล์และการเกิดพังผืดของไต และพิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์ในการทดลอง RN
บทสรุป
แม้ว่าข้อมูลเกี่ยวกับพยาธิสภาพของโมเลกุลและระดับเซลล์ในความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจากรังสีจะมีอยู่ แต่ก็หาได้ยาก จนถึงปัจจุบันการส่งสัญญาณและกลไกการส่งสัญญาณที่แม่นยำยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ มีข้อมูลผู้ป่วยบางส่วน แต่ส่วนใหญ่มาจากแบบจำลองการทดลอง (ส่วนใหญ่เป็นหนูและไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์) รูปแบบการใช้รังสีไอออไนซ์และปริมาณรังสีแตกต่างกันไป ซึ่งทำให้การเปรียบเทียบมีความซับซ้อนยิ่งขึ้น ในหลาย ๆ ด้าน RN มีลักษณะทั่วไปที่มีอาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันที่เปลี่ยนเป็นโรคไตเรื้อรัง การกระตุ้นอย่างเฉียบพลันใน RN คือการแผ่รังสีไอออไนซ์ และระยะสุดท้ายที่พบบ่อยคือการเกิดพังผืดของไตที่อวัยวะลีบและการทำงานของไตลดลง ความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบได้รับการเสนอให้เป็นกลไกทางกลไกที่เกี่ยวข้องในระยะแฝง แต่ไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดสำหรับทั้งสองกรณี
ระบบ renin-angiotensin-aldosterone ดูเหมือนจะเป็นตัวเลือกที่น่าสนใจ สารยับยั้ง RAAS ช่วยลดความก้าวหน้าของ RN ในผู้ป่วยและในแบบจำลองการทดลอง ความผิดปกติของหลอดเลือดในไตมีอยู่ใน RN และสามารถลดลงได้ด้วยกรด epoxyeicosatrienoic การเสื่อมของเซลล์แสดงให้เห็นว่ามีอยู่ใน RN ทดลอง เนื่องจากการเกิดพังผืดเป็นขั้นตอนสิ้นสุดของ RN การปิดกั้นการสะสมเมทริกซ์นอกเซลล์อาจเป็นเป้าหมายที่มีแนวโน้มสำหรับการรักษาในอนาคต Biomarkers เพื่อวินิจฉัยและประเมินความก้าวหน้าและความรุนแรงของ RN ยังคงหายไปและจำเป็นต้องระบุ พวกเขาอาจบ่งบอกถึงเส้นทางใหม่สำหรับการวิจัยในอนาคตและเป้าหมายการรักษาใน RN
อ้างอิง
1. Wild CP, Espina C, Bauld L, Bonanni B, Brenner H, Brown K, และคณะ การป้องกันมะเร็งยุโรป โมล ออนคอล. 2019;13(3):528–34.
2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. สถิติมะเร็งทั่วโลกปี 2018: GLOBOCAN ประมาณการอุบัติการณ์และการตายทั่วโลกสำหรับมะเร็ง 36 ชนิดใน 185 ประเทศ ซีเอ มะเร็ง เจ คลินิก 2018;68(6):394–424.
3. Bristow RG, Alexander B, Baumann M, Bratman SV, Brown JM, Camphausen K, และคณะ การผสมผสานการฉายรังสีที่แม่นยำกับการกำหนดเป้าหมายระดับโมเลกุลและสารกระตุ้นภูมิคุ้มกัน: แนวทางโดย American Society for Radiation Oncology มีดหมอ ออนคอล. 2018;19(5):e240–51.
4. Cunha JAM, Flynn R, Belanger C, Callaghan C, Kim Y, Jia X และอื่น ๆ Brachytherapy ทิศทางในอนาคต เซมิน เรเดียต ออนคอล. 2020;30(1):94–106.
5. Erbas B, Tuncel M. การประเมินการทำงานของไตระหว่างการบำบัดด้วยเรดิโอนิวไคลด์ตัวรับเปปไทด์ เซมิน นิวคล เมดิ 2016;46(5):462–78.
6. Orth M, Lauber K, Niyazi M, Friedl AA, Li M, Maihofer C และอื่น ๆ แนวคิดปัจจุบันทางเนื้องอกวิทยาการฉายรังสีทางคลินิก Radiat Environ Biophys. 2014;53(1):1–29.
7. De Ruysscher D, Niedermann G, Burnet NG, Siva S, Lee AWM, Hegi‑ Johnson F. ความเป็นพิษจากรังสีบำบัด Nat Rev Dis ไพรเมอร์ 2019;5(1):13.
8. de Crevoisier R, Chauvet B, Barillot I, Lafond C, Mahe M, Delpon G. รังสีบำบัดด้วยภาพ มะเร็ง Radiother. 2016;20(Suppl):S27‑35.
9. Teoh M, Clark CH, Wood K, Whitaker S, Nisbet A. การบำบัดด้วยอาร์คแบบปรับปริมาตร: การทบทวนวรรณกรรมปัจจุบันและการใช้งานทางคลินิกในทางปฏิบัติ บร. เจ เรดิโอล 2011;84(1007):967–96.
10. Gregoire V, Guckenberger M, Haustermans K, Lagendijk JJW, Menard C, Potter R, et al. คำแนะนำรูปภาพในการฉายรังสีเพื่อรักษามะเร็งให้ดีขึ้น โมล ออนคอล. 2020;14(7):1470–91.
11. Corradini S, Alongi F, Andratschke N, Belka C, Boldrini L, Cellini F, และคณะ คำแนะนำ MR‑ ในความเป็นจริงทางคลินิก: ความท้าทายในการรักษาในปัจจุบันและมุมมองในอนาคต เรเดียต ออนคอล. 2019;14(1):92.
12. Kugele M, Mannerberg A, Norring Bekke S, Alkner S, Berg L, Mahmood F, et al. การฉายรังสีรักษาพื้นผิว (SGRT) ช่วยเพิ่มความแม่นยำในการตั้งค่าผู้ป่วยมะเร็งเต้านม J Appl Clin เมด Phys. 2019;20(9):61–8.
13. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij M. การคัดเลือกผู้ป่วยสำหรับการฉายรังสีด้วยโปรตอนที่มีเป้าหมายเพื่อลดผลข้างเคียง: วิธีการตามแบบจำลอง เรดิโอเธอร์ ออนคอล 2013;107(3):267–73.
14. Durante M, Orecchia R, Loefer JS. การบำบัดด้วยอนุภาคที่มีประจุในมะเร็ง: การใช้ทางคลินิกและมุมมองในอนาคต แนท เรฟ คลินิก ออนคอล. 2017;14(8):483–95.
15. Paix A, Antoni D, Waissi W, Ledoux MP, Bilger K, Fornecker L, et al. การฉายรังสีร่างกายทั้งหมดในสูตรการปรับสภาพการปลูกถ่ายไขกระดูก allogeneic: การทบทวน Crit Rev Oncol Hematol. 2018;123:138–48.
16. Schaue D, McBride WH. โอกาสและความท้าทายของการฉายรังสีรักษามะเร็ง แนท เรฟ คลินิก ออนคอล. 2015;12(9):527–40.
17. Wei J, Wang B, Wang H, Meng L, Zhao Q, Li X และอื่น ๆ ความเสียหายของเนื้อเยื่อปกติที่เกิดจากการฉายรังสี: ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและกลไกอีพีเจเนติก Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3010342.
18. Lord CJ, Ashworth A. การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA และการรักษามะเร็ง ธรรมชาติ. 2012;481(7381):287–94.
19. Goldstein M, Kastan MB. การตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเอ: นัยสำหรับการตอบสนองของเนื้องอกต่อการฉายรังสีและเคมีบำบัด Annu Rev Med. 2015;66:129–43.
20. Mahamud O, So J, Chua MLK, Bristow RG. การกำหนดเป้าหมายการซ่อมแซม DNA สำหรับการรักษาด้วยรังสีที่แม่นยำ: การปรับสมดุลอัตราส่วนการรักษา มะเร็งปัญหาสกุลเงิน. 2017;41(4):265–72.
