ไฮไลท์

· สูตรการเติมแมกนีเซียมล่วงหน้ามีแนวโน้มที่จะลดอุบัติการณ์ของการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับ cisplatin (cis-AKI)

·ผลกระทบของซิสพลาตินต่อการทำงานของไตส่วนใหญ่เป็นแบบกึ่งเฉียบพลัน ดังนั้นแพทย์ควรตรวจสอบอย่างรอบคอบ ไม่เพียงแต่สำหรับ cis-AKI เท่านั้น แต่ยังรวมถึง cis-AKD ด้วย

พื้นหลัง

ยาซิสพลาตินเป็นหนึ่งในยาเคมีบำบัดที่ทรงพลังที่สุดที่ใช้ในการรักษามะเร็งศีรษะและคอ อย่างไรก็ตาม ความเป็นพิษต่อไตเป็นผลข้างเคียงสำคัญที่จำกัดการใช้งาน มีรายงานการเสริมแมกนีเซียมเพื่อลดความเสี่ยงในการศึกษาที่ไม่มีการควบคุม เราตรวจสอบว่าการเติมแมกนีเซียมล่วงหน้าป้องกันความเป็นพิษต่อไตด้วยสูตรยา cisplatin ขนาดต่ำทุกสัปดาห์หรือไม่

จากการศึกษาที่เกี่ยวข้องพบว่า cistanche เป็นสมุนไพรจีนโบราณที่ใช้รักษาโรคต่างๆ มานานหลายศตวรรษ ได้รับการพิสูจน์ทางวิทยาศาสตร์แล้วว่ามีคุณสมบัติต้านการอักเสบ ชะลอวัย และต้านอนุมูลอิสระ การศึกษาพบว่า cistanche มีประโยชน์ต่อผู้ป่วยโรคไต ส่วนผสมที่ออกฤทธิ์ของ cistanche เป็นที่รู้จักกันในการลดการอักเสบ ปรับปรุงการทำงานของไต และฟื้นฟูเซลล์ไตที่บกพร่อง ดังนั้นการรวม cistanche ไว้ในแผนการรักษาโรคไตสามารถให้ประโยชน์อย่างมากแก่ผู้ป่วยในการจัดการกับสภาพของพวกเขา Cistanche ช่วยลดโปรตีนในปัสสาวะ ลดระดับ BUN และ creatinine และลดความเสี่ยงต่อความเสียหายของไต นอกจากนี้ cistanche ยังช่วยลดระดับคอเลสเตอรอลและไตรกลีเซอไรด์ซึ่งอาจเป็นอันตรายต่อผู้ป่วยโรคไต

คลิกที่ Cistanches Herba สำหรับโรคไต

【สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

วิธีการ

เราดำเนินการทดลองนำร่องแบบปกปิดสุ่มตัวอย่างแบบสุ่มเพื่อเปรียบเทียบการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับซิสพลาติน (cis-AKI) และโรคไตเฉียบพลัน (cis-AKD) ระหว่างสองกลุ่ม: ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ 0.9 เปอร์เซ็นต์ NaCl 500 มล. บวก KCL 20 mEq ในช่วง 4 ชั่วโมงก่อนการให้ซิสพลาติน 40 มก./ตร.ม. ต่อสัปดาห์เป็นเวลา 7-8 สัปดาห์ (กลุ่มควบคุม) เทียบกับแมกนีเซียม 16 mEq เพิ่มเติมที่เติมลงในน้ำเกลือ ( กลุ่มมิลลิกรัม) ในผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอ 30 ราย. Cis-AKI ถูกกำหนดให้เป็นค่าซีรัมครีเอตินีน (SCr) ที่เพิ่มขึ้นมากกว่าหรือเท่ากับ 0.3 มก./ดล. ภายใน 7 วัน และ cis-AKD คือค่า SCr ที่เพิ่มขึ้นมากกว่าหรือเท่ากับ 0.3 มก./ดล. ระหว่างค่า SCr สุดท้ายและค่าพื้นฐานก่อน เคมีบำบัด SCr.

ผลลัพธ์

อัตราการตอบสนองของเนื้องอกซิสพลาตินโดยรวมและการรอดชีวิตนั้นเทียบได้ระหว่างกลุ่ม คุณลักษณะพื้นฐานเทียบเคียงได้ระหว่างกลุ่ม แม้ว่า SCr จะต่ำกว่าในกลุ่มควบคุม ({{0}}.70 ± 0.17 เทียบกับ 0.87 ± 0.17 มก./ดล., P=0.01). อุบัติการณ์ของ cis-AKI มีความคล้ายคลึงกัน (ร้อยละ 4.6 เทียบกับร้อยละ 1.3); อย่างไรก็ตาม อุบัติการณ์ของ cis-AKD นั้นสูงกว่าสำหรับกลุ่มควบคุม (46.7 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับ 6.7 เปอร์เซ็นต์ , อัตราส่วนอันตราย=0.082, 95 เปอร์เซ็นต์ ช่วงความเชื่อมั่น 0.008-0.79, P {{26} }.03). เวลาในการพัฒนา cis-AKD นั้นสั้นกว่ามากในกลุ่มควบคุม (P=0.007)

ข้อสรุป

สูตรการให้แมกนีเซียมล่วงหน้านั้นปลอดภัยและแสดงให้เห็นอุบัติการณ์ของ cis-AKD ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ผลลัพธ์ที่น่าสนับสนุนของการศึกษานำร่องของเราจำเป็นต้องได้รับการยืนยันในการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมขนาดใหญ่

คำหลัก

การแนะนำ

การรักษาโดยใช้ซิสพลาตินยังคงเป็นมาตรฐานการดูแลผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอ อย่างไรก็ตาม ความเป็นพิษเฉียบพลัน กึ่งเฉียบพลัน และระยะยาวของซิสพลาตินจำกัดการใช้ ความเป็นพิษต่อไตเป็นหนึ่งในภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยที่สุด ซึ่งคิดเป็นร้อยละ 20 -50 เปอร์เซ็นต์ ขึ้นอยู่กับคำจำกัดความของความเป็นพิษต่อไตและปริมาณ cisplatin ที่สะสม1-4 ความเป็นพิษต่อไตของ Cisplatin อาจแสดงได้ไม่เฉพาะกับการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันและกึ่งเฉียบพลันหรือไตเรื้อรัง โรคแต่มีความผิดปกติของอิเล็กโทรไลต์ร่วมด้วย โดยมีภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำและภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำ5 การเกิดโรคของความเป็นพิษต่อไตอาจเป็นผลมาจากพิษโดยตรงของการสะสมซิสพลาตินในเซลล์เยื่อบุผิวท่อส่วนต้น (PTEC) รวมถึงผลรองจากการอักเสบของซิสพลาตินด้วย การสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยาที่เพิ่มขึ้นและสารสื่อกลางการอักเสบที่นำไปสู่เนื้อร้ายและการตายของเซลล์ PTEC นำไปสู่ภาวะไขมันในเลือดต่ำ ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำ และการทำงานของไตลดลง5

แบบจำลองในสัตว์ทดลองได้แสดงให้เห็นว่าการสูญเสียแมกนีเซียมจะเพิ่มการสะสมของแพลทินัมในท่อไต ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และการบาดเจ็บของท่อไตที่ส่งผลให้การทำงานของไตลดลง นอกจากนี้ ในแบบจำลองเมาส์ของภาวะพร่องแมกนีเซียม พบว่าการเสริมแมกนีเซียมช่วยลดการบาดเจ็บของท่อไตหลังจากได้รับซิสพลาตินทั้งขนาดเดียวและหลายขนาด6-8 สิ่งสำคัญที่สุดคือ การเสริมแมกนีเซียมไม่ได้ลดผลการรักษาของซิสพลาตินใน เซลล์เนื้องอก7,9

A retrospective analysis of cancer registry data has suggested that magnesium supplementation has a  protective effect on kidney function compared to pre-treatment with 0.9% NaCl alone.1,2,4,10 Studies have varied in the amount of magnesium given, and the timing of magnesium administration about cisplatin, and forced diuresis protocols. For example, one study gave magnesium in an oral replacement fluid after cisplatin  administration11 and another regular oral magnesium supplementation.12 Although these studies reported that magnesium supplementation reduced kidney injury in the short term, the definition of kidney injury varied. To overcome the variability in definitions of kidney injury,  three categories have been proposed according to the time between baseline serum creatinine (SCr) and subsequent increase in SCr  0.3 mg/dl, defining acute kidney injury (AKI) with the increase in SCr within 7 days, acute kidney disease (AKD) with the increase in SCr between 7 and 90  days and chronic kidney disease (CKD) with the increase in SCr persisting for >90 วัน.13

เนื่องจากความเป็นพิษที่เป็นไปได้ของซิสพลาติน จึงมีการศึกษาตารางการจ่ายยาที่แตกต่างกันในมะเร็งศีรษะและคอขั้นสูงเฉพาะที่ ทั้งมะเร็งหลังโพรงจมูก (NPC) และมะเร็งที่ไม่ใช่ NPC การให้เคมีบำบัดด้วยซิสพลาติน 100 มก./ตร.ม. ทุกๆ 3 สัปดาห์เป็นมาตรฐานการดูแลในทศวรรษที่ผ่านมา อย่างไรก็ตาม ยาซิสพลาตินขนาดต่ำสัปดาห์ละครั้ง (30-40 มก./ตร.ม.) ถูกทดแทนมากขึ้นเรื่อยๆ เนื่องจากเห็นว่ามีความเป็นพิษต่ำ สะดวก และไม่ต้องพักรักษาตัวในโรงพยาบาล การศึกษาระยะที่ 2 และระยะที่ 3 แบบสุ่มหลายครั้งในอินเดีย ญี่ปุ่น และเกาหลี แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่ไม่ด้อยกว่าของซิสพลาตินขนาดต่ำ 1 ครั้งต่อสัปดาห์ เมื่อเทียบกับ 3-ซิสพลาตินรายสัปดาห์ในการรักษาด้วยเคมีบำบัดพร้อมกันหลังการผ่าตัด (CCRT) ) หรือ CCRT ขั้นสุดท้ายทั้งใน NPC และไม่ใช่ NPC14-16 อย่างไรก็ตาม การศึกษาที่รายงานจากมุมไบแสดงให้เห็นประโยชน์ของอัตราการควบคุมระดับท้องถิ่นในผู้ป่วยที่ได้รับยาซิสพลาตินสัปดาห์ละครั้ง-3-แต่ไม่มีการลุกลาม การอยู่รอดและการรอดชีวิตโดยรวม (OS) มีความคล้ายคลึงกันระหว่างตารางการจ่ายยาที่แตกต่างกันเหล่านี้ 15

การทบทวนการศึกษาที่รายงานเกี่ยวกับความเป็นพิษต่อไตด้วยยาซิสพลาตินขนาดสูงมาตรฐานได้นำไปสู่แนวทางปฏิบัติทางคลินิกที่แนะนำว่าควรให้แมกนีเซียม 8-20 mEq ทางหลอดเลือดดำก่อนการให้ยาซิสพลาตินขนาดสูงมาตรฐาน1,3,17-19 Minzi et al.17 รายงานว่า 8 mEq ของแมกนีเซียมทางหลอดเลือดดำลดอุบัติการณ์ของพิษต่อไตโดยไม่มีผลข้างเคียงที่รุนแรง นอกจากนี้ Hase และเพื่อนร่วมงาน19 ยังแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและประสิทธิภาพของแมกนีเซียมเพิ่มเติม 2{{10}} mEq เมื่อเทียบกับ 0.9 เปอร์เซ็นต์ NaCl และ mannitol สำหรับสูตรยา cisplatin ขนาดสูงมาตรฐาน (60 มก.) /m2 ทุก 3-4 สัปดาห์) ยิ่งไปกว่านั้น Willox et al.20 รายงานว่าการให้แมกนีเซียม 16 mEq ไม่ว่าจะทางปากหรือทางหลอดเลือดดำช่วยลดเครื่องหมายความเสียหายของท่อไตด้วยขนาดต่ำของซิสพลาติน (20 มก./ตร.ม.) และ Yamamoto และเพื่อนร่วมงาน2 รายงานว่าการทำงานของไตลดลงอย่างมีนัยสำคัญด้วยการให้น้ำ NaCl ร้อยละ 0.9 เปรียบเทียบกับแมกนีเซียม 15 mEq ร่วมกับซิสพลาตินขนาดต่ำ (40 มก./ตร.ม. ) ทุกสัปดาห์เป็นเวลา 6 สัปดาห์ จากการทบทวนซีรีส์ที่ตีพิมพ์ของเรา เราตัดสินใจที่จะศึกษาผลกระทบของแมกนีเซียมเพิ่มเติม 16 mEq เป็น 0.9 เปอร์เซ็นต์ NaCl 500 มล. เนื่องจากโปรไฟล์ความปลอดภัยที่รายงานและความพร้อมของการเตรียม MgSO4 10 เปอร์เซ็นต์ในโรงพยาบาลของเรา

ด้วยเหตุนี้ เราจึงทำการศึกษานำร่องเพื่อหาผลของการเติมแมกนีเซียมเพิ่มเติม 16 mEq ล่วงหน้า เทียบกับการดูแลมาตรฐานที่มี NaCl 0.9 เปอร์เซ็นต์ต่ออุบัติการณ์ของ AKI และ AKD ในผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอที่ได้รับ {{3} } สัปดาห์ของการให้ยาซิสพลาตินขนาดต่ำ (40 มก./ตร.ม.)

วัสดุและวิธีการ

ศึกษาประชากร

การศึกษานี้เป็นการศึกษาแบบสุ่มในอนาคต (1: 1), ตาบอดเดี่ยว (ผู้ป่วยตาบอด), การควบคุมแบบคู่ขนาน, การศึกษาแบบศูนย์เดียว ผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอที่ได้รับเคมีบำบัดควบคู่กับซิสพลาติน 40 มก./ตร.ม. ทุกสัปดาห์เป็นเวลา 7-8 สัปดาห์ที่โรงพยาบาลรามาธิบดี กรุงเทพฯ ประเทศไทย ตั้งแต่เดือนเมษายน 2558 ถึงมีนาคม 2559 ได้เข้าร่วมการทดลองทางคลินิกนี้ เกณฑ์การคัดเลือกคืออายุ 18 ปี สถานะประสิทธิภาพการทำงานของ Eastern Cooperative Oncology Group 0-2 ซีรั่มครีเอตินินน้อยกว่าหรือเท่ากับ 1.5 มก./ดล. หรืออัตราการกรองของไตโดยประมาณ (eGFR) โดยใช้ความร่วมมือด้านระบาดวิทยาโรคไตเรื้อรัง (CKD EPI ) สูตร 60 มล./นาที ต่อ 1.73 ตร.ม. เกณฑ์การยกเว้นคือการรักษาด้วยซิสพลาตินก่อนหน้า การเจ็บป่วยระหว่างกระแสที่ไม่สามารถควบคุมได้ และการตั้งครรภ์

การคำนวณขนาดตัวอย่างสำหรับการศึกษานำร่องนี้ขึ้นอยู่กับผลของการเติมแมกนีเซียมล่วงหน้าที่ลด AKI (ผลลัพธ์หลัก) ลง 20 เปอร์เซ็นต์ เมื่อเทียบกับกลุ่ม NaCl 0.9 เปอร์เซ็นต์ สิ่งนี้ให้จำนวนผู้ป่วยทั้งหมด 100 ราย โดยมีอำนาจในการตรวจจับความแตกต่างที่ตั้งสมมติฐานไว้ระหว่างสองกลุ่ม (two-sided a ¼ 0.05)

โปรโตคอลการศึกษาและการรวบรวมข้อมูล

After study enrollment, patients were assigned to their ground control saline group and magnesium-supplemented (Mg group) group using sealed opaque envelopes that had a randomization number of block sizes of two. The study was single-blinded, with patients blinded, whereas the investigating physicians and oncologists were not. Patients were randomly assigned in a 1: 1 ratio to either the 0.9% NaCl group (control group) who had 0.9% NaCl 500 ml þ KCL 20 mEq administered intravenously over 4 h (125 ml/h) before every cisplatin dose or the Mg group who were given an additional 10% MgSO4 16 mEq (8 mmol) with the 0.9% NaCl 500 ml þ KCL 20 mEq. At every visit, blood was collected for blood count, serum sodium, potassium,  magnesium, creatinine, blood urea nitrogen and, if there were abnormal values, then toxicity was graded and managed according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE version 5). The oncologists switched cisplatin to carboplatin if patients could not tolerate cisplatin toxicitiesdnausea and vomiting grade 2-3  which did not resolve despite treatment with appropriate anti-nausea and vomiting medications, persistent increase in serum creatinine >ขีดจำกัดบนปกติ 1.5 เท่า และอิเล็กโทรไลต์ไม่สมดุลอย่างต่อเนื่อง (เกรด 2-3) แม้ว่าการรักษาจะออกแบบมาเพื่อแก้ไขอิเล็กโทรไลต์ที่กำหนดโดยแพทย์โรคไตก็ตาม

ผลลัพธ์

ผลลัพธ์หลักของเราคืออุบัติการณ์ของ AKI ที่เกี่ยวข้องกับ cisplatin (cis-AKI) ซึ่งหมายถึงการเพิ่มขึ้นอย่างเฉียบพลันของ serum creatinine (SCr) 0.3 เมื่อเทียบกับ SCr พื้นฐานจากสัปดาห์ก่อน โดยมีผลลัพธ์รองคือ อุบัติการณ์ของ AKD ที่เกี่ยวข้องกับ cisplatin (cis-AKD) ซึ่งหมายถึงการเพิ่มขึ้นของ creatinine ในเลือด 0.3 ระหว่าง SCr พื้นฐาน pre-cisplatin และ SCr สุดท้าย SCr ล่าสุดถูกกำหนดให้เป็น SCr 1-4 สัปดาห์หลังจากเสร็จสิ้นการรักษาของซิสพลาติน หรือ SCr สุดท้ายเมื่อผู้ป่วยออกจากการรักษาด้วยซิสพลาติน

จริยธรรม

ผู้ป่วยทั้งหมดให้ความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรและโปรโตคอลการศึกษาได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการจริยธรรมโรงพยาบาลรามาธิบดี (MURA 2015/172) และดำเนินการตามหลักการของปฏิญญาเฮลซิงกิ การศึกษานี้ลงทะเบียนกับ ClinicalTrials.gov ด้วยหมายเลขประจำตัวการทดลองที่ NCT02481518

การวิเคราะห์ทางสถิติ

เรารวบรวมและวิเคราะห์ข้อมูลปลายทางทั้งหมดตามหลักการเจตนาต่อการปฏิบัติ สำหรับลักษณะพื้นฐาน ข้อมูลต่อเนื่องจะแสดงเป็นค่าเฉลี่ย ± ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐานสำหรับข้อมูลที่กระจายตามปกติและค่ามัธยฐาน (พิสัยระหว่างควอไทล์) สำหรับข้อมูลที่ไม่ใช่พารามิเตอร์ การทดสอบตัวอย่างอิสระ t-test และการทดสอบ Mann-Whitney U ใช้เพื่อกำหนดความแตกต่างระหว่างกลุ่ม ข้อมูลหมวดหมู่จะแสดงเป็นตัวเลข ( เปอร์เซ็นต์ ) และใช้การทดสอบไคสแควร์ของเพียร์สันเพื่อเปรียบเทียบข้อมูลหมวดหมู่ โมเดลผสมเชิงเส้นถูกใช้เพื่อกำหนดความแตกต่างระหว่างค่าพื้นฐานและค่าที่ตามมาภายในกลุ่มเดียวกัน เหตุการณ์สะสมของ AKD ถูกวางแผนโดยใช้เส้นโค้ง Kaplan-Meier การรอดชีวิตโดยรวมคำนวณด้วยเส้นโค้งการอยู่รอดของ Kaplan-Meier โดยใช้วันที่วินิจฉัยและวันที่เสียชีวิตจากสาเหตุใดๆ วิเคราะห์ข้อมูลและลงจุดโดยใช้การวิเคราะห์ทางสถิติทางสังคมศาสตร์ (SPSS เวอร์ชัน 25, IBM, Armonk, NY) ค่าเอพี<0.05 was considered statistically significant.

ผลลัพธ์

การลงทะเบียน

ระหว่างเดือนเมษายน 2015 ถึงมีนาคม 2016 มีผู้ป่วย 34 รายที่มีสิทธิ์เข้าร่วมการศึกษา และผู้ป่วย 4 รายปฏิเสธที่จะเข้าร่วม จึงมีผู้ป่วยเข้ารับการรักษา 30 ราย ไดอะแกรมโฟลว์มาตรฐานรวมของการทดลองรายงาน (CONSORT) แสดงอยู่ในรูปที่ 1

ลักษณะพื้นฐาน

ลักษณะพื้นฐานส่วนใหญ่ของผู้ป่วยในสองกลุ่มมีความคล้ายคลึงกัน (ตารางที่ 1) กลุ่ม Mg มีอายุมากกว่าเล็กน้อยและมีผู้ป่วยหญิงน้อยกว่า แต่ความแตกต่างเหล่านี้ไม่มีนัยสำคัญ Baseline pre-cisplatin SCr มีค่าสูงกว่าในกลุ่ม Mg ในขณะที่ eGFR ไม่แตกต่างกัน แม้ว่ากลุ่ม Mg จะมีซีรั่มไบคาร์บอเนตพื้นฐานที่ต่ำกว่าและซีรั่มคลอไรด์ที่สูงกว่า และความดันโลหิตไดแอสโตลิกที่ต่ำกว่า ความแตกต่างเหล่านี้ไม่มีนัยสำคัญหลังจากปรับสำหรับการทดสอบทางสถิติหลายครั้ง

ศึกษาการรักษา

ในระหว่างการศึกษา ผู้ป่วยเก้าราย (ร้อยละ 30) ไม่สามารถรักษาซิสพลาตินได้ครบหลักสูตร หลักสูตรการรักษาด้วยซิสพลาตินไม่เสร็จสมบูรณ์โดยผู้ป่วย 5 รายในกลุ่มควบคุมเนื่องจากเยื่อบุอักเสบระดับ 3 (n=1) ระดับนิวโทรพีเนียระดับ 3 (n =2) และ AKI (n =2) และโดยผู้ป่วย 4 รายในกลุ่มแมกนีเซียมเนื่องจากภาวะนิวโทรพีเนียระดับ 3 (n =3) และ AKI (n =1) ​​(รูปที่ 1) จำนวนเฉลี่ยของรอบซิสพลาตินที่เสร็จสมบูรณ์คือ 6 รอบและใกล้เคียงกันสำหรับทั้งสองกลุ่ม ดังนั้นขนาดยาซิสพลาตินสะสมจึงเปรียบเทียบกันได้ (ตารางที่ 1)

การวัดค่า SCr, eGFR, โพแทสเซียมในเลือด และแมกนีเซียมในเลือดรายสัปดาห์จะแสดงในรูปที่ 2 เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่ม Mg ดูเหมือนว่าจะมีแนวโน้มระหว่างสัปดาห์ที่ 5 และ 6 สำหรับการลดลงของ eGFR และแมกนีเซียมในเลือด และการเพิ่มขึ้นของ creatinine ในซีรัม ในกลุ่มควบคุม ในขณะที่ไม่มีความแตกต่างของโพแทสเซียมในเลือด

ผลการศึกษา

มี 5 ตอน (ร้อยละ 3) ของ cis-AKI ใน 164 รอบการรักษา แม้ว่ากลุ่มควบคุมจะสูงกว่า (ร้อยละ 4.6 เทียบกับร้อยละ 1.3) และสิ่งนี้ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ อัตราส่วนความเป็นอันตราย (HR) สำหรับ cis-AKI ในกลุ่ม Mg คือ 0.19 [ช่วงความเชื่อมั่น 95 เปอร์เซ็นต์ (CI) =0.02-2.02, P=0.2] (ตารางที่ 2) อุบัติการณ์ของ cis-AKD คือ 26.7 เปอร์เซ็นต์ ซึ่งสูงกว่าในกลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ (46.7 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับ 6.7 เปอร์เซ็นต์ ) และ HR สำหรับ cis-AKD ในกลุ่ม Mg คือ 0.082 (95 เปอร์เซ็นต์ CI =0.{{29 }}.79, หน้า=0.03).

เมื่อพิจารณาความแตกต่างของ SCr ระหว่างเส้นฐานและการวัดครั้งสุดท้าย (รูปที่ 3) มีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มควบคุม (mean SCr เพิ่มขึ้น 0.36, 95 เปอร์เซ็นต์ CI=0.{{5 }}.52, P < 0.001) ในขณะที่ SCr ยังคงไม่เปลี่ยนแปลงในกลุ่ม Mg (ตัวเลขเสริม S2-S4 สิ่งนี้สะท้อนให้เห็นโดยการลดลงอย่างมากของ eGFR ใน กลุ่มควบคุม (การเปลี่ยนแปลงเฉลี่ยใน eGFR- 24.7 มล./นาทีต่อ 1.73 ตร.ม., 95 เปอร์เซ็นต์ CI =-36.8 ถึง - 12.6, P =0.001) ตรงกันข้ามกับไม่มีการเปลี่ยนแปลงในกลุ่ม Mg เวลาในการพัฒนา cis-AKD นั้นสั้นลงอย่างมากในกลุ่มควบคุม (P ¼ 0.007) (รูปที่ S1 เพิ่มเติม ดูได้ที่เว็บไซต์)

ที่สำคัญ ประสิทธิภาพของการรักษาด้วยซิสพลาตินมีความคล้ายคลึงกัน ทั้งในแง่ของอัตราการตอบสนองที่สมบูรณ์ (กลุ่มควบคุม 60 เทียบกับกลุ่ม Mg ร้อยละ 64.7) และค่ามัธยฐานของ OS (mOS) สำหรับสองกลุ่มหลังจาก CCRT mOS นั้นยาวกว่าในกลุ่ม Mg เมื่อเทียบกับส่วนควบคุม [57.6 เทียบกับ 47.6 เดือน, HR=0.98, 95 เปอร์เซ็นต์ CI=0.36-2.71, P =0.97] แต่ไม่มีนัยสำคัญ

เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์

อุบัติการณ์ของเยื่อเมือกอักเสบและภาวะนิวโทรพีเนียลดลงอย่างไม่มีนัยสำคัญในกลุ่มควบคุมเมื่อเทียบกับกลุ่ม Mg (ร้อยละ 14.1 เทียบกับร้อยละ 26.6 , P =0.12 และร้อยละ 2.3 เทียบกับร้อยละ 5.1 , P =0.31 ) ตามลำดับ

การอภิปราย

การศึกษานำร่องนี้เป็นการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมเป็นครั้งแรก โดยมีการเปรียบเทียบการเสริมแมกนีเซียมแบบคู่ขนาน เปรียบเทียบกับการให้ยามาตรฐานล่วงหน้าในเคมีบำบัดซิสพลาตินขนาดต่ำรายสัปดาห์สำหรับผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอ แม้ว่าอุบัติการณ์ของ cis-AKI จะไม่แตกต่างกันทางสถิติ แต่กลุ่มที่เสริม Mg มีอุบัติการณ์ของ cis-AKD ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ ผลลัพธ์หลักดั้งเดิมของเราคืออุบัติการณ์ของ cis-AKI และเราได้ประมาณขนาดตัวอย่างการศึกษาตามข้อมูลก่อนหน้านี้ว่าความเสี่ยงสัมพัทธ์ของการเสริมแมกนีเซียมเพื่อป้องกันความเป็นพิษต่อไตคือ w0.2 จึงทำให้ประชากรในการศึกษา จากผู้ป่วย 100 ราย อย่างไรก็ตาม หลังจาก 12 เดือนแรก การวิเคราะห์เบื้องต้นของผู้ป่วย 30 คนแรกแสดงให้เห็นว่า แม้ว่าอุบัติการณ์ของ cis-AKI (ผลลัพธ์หลัก) จะไม่แตกต่างกัน แต่ก็มีความแตกต่างอย่างชัดเจนในอุบัติการณ์ของ cis-AKD ซึ่งเป็นผลลัพธ์รองของเรา ผลลัพธ์เหล่านี้ได้รับการตรวจสอบโดยผู้วิจัยและทีมเนื้องอกวิทยาทางคลินิก และมีการตัดสินใจยุติการศึกษาเนื่องจากมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด cis-AKD ในกลุ่มควบคุม

เคมีบำบัดที่ใช้แพลทินัมได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางว่าเป็นการรักษาขั้นแรกสำหรับมะเร็งหลายชนิด อย่างไรก็ตาม ผลข้างเคียงร้ายแรงของซิสพลาตินและการป้องกันยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างดี มีรายงานว่าซิสพลาตินทำให้ไตทำงานผิดปกติได้หลากหลาย ตั้งแต่ AKI ไปจนถึงพิษกึ่งเฉียบพลัน รวมถึง AKD, CKD, ภาวะเลือดเป็นกรดในท่อไต, การสูญเสียโซเดียมในท่อไต, ความเข้มข้นบกพร่องและความผิดปกติของอิเล็กโทรไลต์, ไทรอยด์เป็นพิษและภาวะโพแทสเซียมต่ำ ในแง่หนึ่ง cisplatin สามารถกระตุ้นให้เกิดความผิดปกติของท่อส่วนต้นด้วยอาการ Fanconi-like syndrome แต่ในทางกลับกัน ภาวะแม่เหล็กในเลือดต่ำจะกระตุ้นการสะสมของ cisplatin ในเซลล์ท่อ ซึ่งนำไปสู่การบาดเจ็บของไตที่เด่นชัดขึ้น7,9 บทบาทของแมกนีเซียมยังคงมีอยู่อย่างเต็มที่ อธิบาย เนื่องจากการดูดซึมซิสพลาตินเข้าและออกจากเซลล์ท่อไตถูกควบคุมโดยตัวขนส่งทองแดง (Ctr1) และตัวขนส่งไอออนบวกอินทรีย์ (Oct2) อย่างไรก็ตาม ไอออนของแมกนีเซียมได้รับการยอมรับว่าสามารถแข่งขันกับไอออนบวกอินทรีย์สำหรับตำแหน่งที่มีผลผูกพันในช่องรูพรุนของวันที่ 2 ต.ค. ดังนั้น หากมีแมกนีเซียมน้อย อาจนำซิสพลาตินเข้าสู่เซลล์ได้มากขึ้นจนถึงวันที่ 2 ต.ค. ในขณะที่ยิ่งมีแมกนีเซียมในท่อไตมาก การแข่งขันในการลำเลียงก็จะยิ่งสูงขึ้น และทำให้การดูดซึมซิสพลาตินในเซลล์ลดลง

การศึกษาเชิงสังเกตก่อนหน้านี้ของผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอที่รักษาด้วยยาซิสพลาตินขนาดต่ำทุกสัปดาห์รายงานภาวะภาวะแม่เหล็กในเลือดต่ำหลังจากการรักษาด้วยซิสพลาตินรอบที่ 6 แม้จะมีการเสริมแมกนีเซียมก็ตาม ในการศึกษาของเรา เราพบว่าแมกนีเซียมในเลือดลดลงอย่างมีนัยสำคัญหลังจากสัปดาห์ที่ห้าใน กลุ่มควบคุม ในขณะที่ยังคงความเข้มข้นของแมกนีเซียมไว้ในกลุ่ม Mg ในทำนองเดียวกัน eGFR ลดลงอย่างต่อเนื่องหลังจากสัปดาห์ที่ห้าในกลุ่มควบคุม แต่ไม่ใช่ในกลุ่ม Mg ซึ่งบ่งชี้ว่าความเสียหายของท่อไตที่น้อยลงจากซิสพลาตินส่งผลให้สูญเสียแมกนีเซียมในท่อน้อยลงและไตเสียหายน้อยลง อุบัติการณ์ของ cis-AKI ไม่แตกต่างกันระหว่างกลุ่ม อย่างไรก็ตาม อุบัติการณ์ของ cis-AKD นั้นสูงกว่าและเวลาในการ cis-AKD นั้นสั้นกว่าในกลุ่มควบคุม เมื่อพิจารณาการเปลี่ยนแปลงของ SCr จากค่าพื้นฐาน การเพิ่มขึ้นนั้นมากกว่าในกลุ่มควบคุม อย่างไรก็ตาม เราต้องพิจารณาว่าปัจจัยอื่นๆ เช่น การบริโภคอาหารและการออกกำลังกายอาจส่งผลต่อซีรั่มครีเอตินิน ผู้ป่วยรายหนึ่งในกลุ่มควบคุมมีอาการเยื่อเมือกอักเสบรุนแรง ซึ่งอาจทำให้การบริโภคอาหารลดลง ในขณะที่ไม่มีผู้ป่วยรายใดได้รับการบันทึกว่าเป็นโรคเยื่อเมือกอักเสบรุนแรงในกลุ่ม Mg

ข้อมูลการศึกษานำร่องของเราเน้นย้ำถึงผลกระทบของซิสพลาตินต่อการทำงานของไตซึ่งส่วนใหญ่เป็นแบบกึ่งเฉียบพลัน ดังนั้นแพทย์ควรตรวจสอบอย่างระมัดระวัง ไม่เพียงแต่สำหรับ cis-AKI ที่เปรียบเทียบ SCr ก่อนและหลังการให้ยาเท่านั้น แต่ยังสำหรับ cis-AKD ที่เปรียบเทียบ SCr หลังการให้ยากับ pre ดั้งเดิมด้วย - ยาเคมีบำบัดพื้นฐาน SCr.

ที่สำคัญกว่านั้น มีความกังวลว่าการรักษาที่ลดความเป็นพิษต่อไตของซิสพลาตินอาจลดการดูดซึมซิสพลาตินเข้าสู่เซลล์เนื้องอก ซึ่งส่งผลให้ประสิทธิภาพของการรักษาด้วยซิสพลาตินลดลง เนื่องจากแมกนีเซียมในการศึกษาของเราได้รับค่อนข้างเร็วโดยเป็นส่วนหนึ่งของปริมาณที่ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ ซึ่งจะนำไปสู่การบังคับขับปัสสาวะพร้อมกับการสูญเสียแมกนีเซียมในท่อไตที่เพิ่มขึ้น ดังนั้นจึงไม่น่าจะมีผลทางระบบภายนอกไต แบบจำลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าการเสริมแมกนีเซียมไม่ส่งผลต่อกิจกรรมการฆ่าเซลล์เนื้องอก7,9 และรายงานทางคลินิกจากการศึกษาที่รายงานความเป็นพิษต่อไตของซิสพลาตินที่ลดลงไม่ได้สังเกตเห็นประสิทธิผลที่ลดลงของเคมีบำบัดในผู้ป่วยมะเร็งปอดและมะเร็งรังไข่11,12 นอกจากนี้ เรายังพบว่า รายงานว่าสูตรการบรรจุแมกนีเซียมล่วงหน้าช่วยลดอุบัติการณ์ของ cis-AKD โดยไม่ลดผลเคมีบำบัดของปริมาณต่ำซ้ำ ๆ ในผู้ป่วยที่รักษามะเร็งศีรษะและคอ นอกจากนี้ ยังต้องอธิบายถึงผลกระทบระยะยาวของซิสพลาตินต่อการทำงานของไต เช่น โรคไตวายเรื้อรัง ในการศึกษาต่อไป

ข้อสรุป

การศึกษานำร่องของเราเกี่ยวกับการเติมแมกนีเซียมล่วงหน้าด้วย 16 mEq ลด cis-AKD อย่างมีนัยสำคัญโดยไม่ลดประสิทธิภาพการรักษาในระยะยาวของเคมีบำบัดซิสพลาตินขนาดต่ำในผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอ จำเป็นต้องมีการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมขนาดใหญ่เพิ่มเติมเพื่อยืนยันผลลัพธ์ที่น่าสนับสนุนเหล่านี้

กิตติกรรมประกาศ

เรารับทราบความช่วยเหลืออันมีค่าจากพยาบาลวิจัยและเภสัชกรประจำคลินิกผู้ป่วยนอก ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล กรุงเทพมหานคร ประเทศไทย

เงินทุน

คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล กรุงเทพฯ ประเทศไทย (เลขที่ IO R11059028) แหล่งทุนไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษานี้ และจะไม่มีบทบาทใดๆ ในระหว่างดำเนินการ วิเคราะห์ ตีความข้อมูล หรือตัดสินใจส่งผลลัพธ์

การเปิดเผยข้อมูล

ผู้เขียนได้ประกาศไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

อ้างอิง

1.Kimura T, Ozawa T, Hanai N และอื่นๆ ผลการป้องกันไตของการให้น้ำที่เสริมด้วยแมกนีเซียมในผู้ป่วยที่ได้รับซิสพลาตินสำหรับมะเร็งศีรษะและคอ J Otolaryngol ศีรษะคอ Surg. 2018;47(1): 10.

2. Yamamoto Y, Watanabe K, Tsukiyama I และอื่นๆ ผลการป้องกันไตของการให้น้ำด้วยแมกนีเซียมในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกที่ได้รับซิสพลาติน ต้านมะเร็ง Res. 2558;35(4):2199-2204.

3. Yoshida T, Niho S, Toda M และอื่นๆ ผลการป้องกันของแมกนีเซียมพรีโหลดต่อความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจากซิสพลาติน: การศึกษาย้อนหลัง เจพีเอ็น เจ คลินิค อองคอล. 2014;44(4):346-354.

4. Kidera Y, Kawakami H, Sakiyama T และคณะ ปัจจัยเสี่ยงของความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจากซิสพลาตินและศักยภาพของการเสริมแมกนีเซียมเพื่อป้องกันไต กรุณาหนึ่ง 2014;9(7):e101902.

5. McSweeney KR, Gadanec LK, Qaradakhi T, Ali BA, Zulli A, Apostolopoulos V. กลไกของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันที่เกิดจาก cisplatin: กลไกทางพยาธิวิทยา การแทรกแซงทางเภสัชวิทยา และการบรรเทาผลกระทบทางพันธุกรรม มะเร็ง (บาเซิล). 2021;13(7):1572.

6. Solanki MH, Chatterjee PK, Gupta M และอื่น ๆ แมกนีเซียมป้องกันการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันที่เกิดจากซิสพลาตินโดยการควบคุมการสะสมของแพลทินัม Am J Physiol ไต Physiol 2014;307(4):F369-F384.

7. Kumar G, Solanki MH, Xue X และคณะ แมกนีเซียมช่วยเพิ่มการฆ่าเนื้องอกที่อาศัยซิสพลาตินในขณะที่ป้องกันพิษต่อไตที่เกิดจากซิสพลาติน Am J Physiol ไต Physiol 2017;313(2):F339-F350.

8. Saito Y, Okamoto K, Kobayashi M และอื่นๆ การบริหารร่วมกันของแมกนีเซียมช่วยลดความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจาก cisplatin ในการบริหาร cisplatin หลายครั้ง วิทยาศาสตร์ชีวิต 2560;189:18-22.

9. Solanki MH, Chatterjee PK, Xue X และอื่น ๆ แมกนีเซียมป้องกันการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันที่เกิดจากซิสพลาติน โดยไม่ประนีประนอมกับการฆ่าเนื้องอกรังไข่โดยใช้ซิสพลาตินในหนู Am J Physiol ไต Physiol 2015;309(1):ฉ35-F47.

10. Kubo Y, Miyata H, Sugimura K และอื่น ๆ ผลการป้องกันของการให้ยาแมกนีเซียมทางหลอดเลือดดำต่อความผิดปกติของไตในการรักษาด้วยเคมีบำบัดที่ใช้ซิสพลาตินก่อนการผ่าตัดสำหรับมะเร็งหลอดอาหาร มะเร็งวิทยา. 2019;97(6):319-326.

11. Horinouchi H, Kubota K, Miyanaga A และอื่นๆ การให้สารละลายน้ำคืนทางปาก (OS-1) แทนการให้น้ำทางหลอดเลือดดำหลังการให้ซิสพลาตินในผู้ป่วยมะเร็งปอด: การทดลองแบบหลายศูนย์ในอนาคต เอสโมเปิด 2018;3(1):e000288.

12. Bodnar L, Wcislo G, Gasowska-Bodnar A, Synowiec A, Szarlej-Wcislo K, Szczylik C. การป้องกันไตด้วยแมกนีเซียมซัลเฟตและแมกนีเซียมซัลเฟตในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่เยื่อบุผิวหลังการรักษาด้วยเคมีบำบัด cisplatin และ paclitaxel: การศึกษาระยะที่ 2 แบบสุ่ม เออ เจ มะเร็ง. 2551;44(17):2608-2614.

13. Chawla LS, Bellomo R, Bihorac A และอื่น ๆ โรคไตเฉียบพลันและการฟื้นตัวของไต: รายงานฉันทามติของ Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 Workgroup แนท เรฟ เนฟรอล 2017;13(4):241-257.

14. Lee JY, Sun JM, Oh DR และอื่นๆ การเปรียบเทียบการให้ยาซิสพลาตินรายสัปดาห์กับรายสามสัปดาห์พร้อมกันกับการฉายรังสีในผู้ป่วยมะเร็งหลังโพรงจมูกระยะลุกลามเฉพาะที่: การทดลองแบบสุ่มระยะที่ 2 แบบหลายศูนย์ (KCSG-HN10-02) เรดิโอเธอร์ ออนคอล 2559;118(2):244-250.

15. Noronha V, Joshi A, Patil VM และคณะ สัปดาห์ละครั้งเทียบกับทุก ๆ -3- สัปดาห์ การให้เคมีบำบัดด้วยซิสพลาตินสำหรับมะเร็งศีรษะและคอในระยะลุกลาม: การทดลองแบบสุ่มที่ไม่ด้อยกว่าระยะที่ 3 เจคลิน อองคอล. 2018;36(11):1064-1072.

16. Kiyota N, Tahara M, Fujii H และอื่น ๆ การทดลองระยะที่ II/III ของเคมีบำบัดหลังการผ่าตัดเปรียบเทียบ 3-ยาซิสพลาตินรายสัปดาห์กับซิสพลาตินรายสัปดาห์ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงที่เป็นมะเร็งเซลล์สความัสของศีรษะและลำคอ (JCOG1008) เจพีเอ็น เจ คลินิค อองคอล. 2020;38(แหล่งที่ 15): 770-774.

17. Minzi OMS, Lyimo TE, Furia FF และคณะ การเสริมด้วยอิเล็กโทรไลต์สามารถลดความเสี่ยงต่อความเป็นพิษต่อไตในผู้ป่วยเนื้องอกแข็งที่ได้รับเคมีบำบัดด้วยซิสพลาติน บีเอ็มซี ฟาร์มาคอล ท็อกซิคอล 2020;21(1):69.

18. Miyoshi T, Uoi M, Omura F, Tsumagari K, Maesaki S, Yokota C. ปัจจัยเสี่ยงต่อความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจาก cisplatin: การศึกษาย้อนหลังแบบหลายศูนย์ มะเร็งวิทยา. 2021;99(2):105-113.

19. Hase T, Miyazaki M, Ichikawa K และคณะ การให้น้ำในระยะสั้นด้วยการเสริมแมกนีเซียม 20 mEq สำหรับผู้ป่วยมะเร็งปอดที่ได้รับเคมีบำบัดโดยใช้ซิสพลาติน: การศึกษาในอนาคต อินท์ เจ คลินิค อองคอล. 2020;25(11):1928-1935.

20. Willox JC, McAllister EJ, Sangster G, Kaye SB ผลของการเสริมแมกนีเซียมในผู้ป่วยมะเร็งอัณฑะที่ได้รับ cis-platin: การทดลองแบบสุ่ม BrJ กรกฎ. 2529;54(1):19-23.

【สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】