มาตรฐานฟีโนไทป์สำหรับโรคไตที่เกิดจากยา

Ravindra L Mehta, MD^1,*, ลินดา ออดิชู, Pharm^D2,* et al

เชิงนามธรรม

เกิดจากยาไตโรคเป็นสาเหตุของความผิดปกติของไตบ่อยครั้ง อย่างไรก็ตาม ไม่มีมาตรฐานในการระบุและกำหนดลักษณะสเปกตรัมของความผิดปกติเหล่านี้ เราเรียกประชุมคณะกรรมการระหว่างประเทศ ผู้ใหญ่ และเด็ก นักไตวิทยา และเภสัชกรเพื่อพัฒนาฟีโนไทป์ที่เป็นมาตรฐานสำหรับโรคไตที่เกิดจากยา โดยเป็นส่วนหนึ่งของโครงการกำหนดมาตรฐานฟีโนไทป์ที่ริเริ่มโดย International Serious Adverse Events Consortium เราขอเสนอฟีโนไทป์ของโรคไตที่เกิดจากยาสี่ชนิดตามการนำเสนอทางคลินิก: เฉียบพลันไตบาดเจ็บ, ไต, ท่อและไต ร่วมกับเกณฑ์ทางคลินิกระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิเพื่อสนับสนุนการกำหนดฟีโนไทป์ และระยะเวลาตามคำจำกัดความของ KDIGO/AKIN ของภาวะเฉียบพลันไตบาดเจ็บ, โรคไตเฉียบพลัน และโรคไตเรื้อรัง ก่อเหตุในเหตุจากยาไตโรคเป็นสิ่งที่ท้าทายและต้องการความรู้เกี่ยวกับความเป็นไปได้ทางชีวภาพของยาชนิดใดชนิดหนึ่ง กลไกของการบาดเจ็บ ระยะเวลา และการประเมินปัจจัยเสี่ยงที่แข่งขันกัน ฟีโนไทป์เหล่านี้ให้กรอบการทำงานที่สอดคล้องกันสำหรับแพทย์ ผู้วิจัย อุตสาหกรรม และหน่วยงานกำกับดูแล เพื่อประเมินความเป็นพิษต่อไตของยาในการตั้งค่าต่างๆ เราเชื่อว่านี่เป็นก้าวแรกในการตระหนักถึงโรคไตที่เกิดจากยา และพัฒนากลยุทธ์ในการป้องกันและจัดการกับภาวะนี้

คำสำคัญ:พิษต่อไตเฉียบพลันไตบาดเจ็บ; ยาเสพติด; ภูมิไวเกิน; อาการไม่พึงประสงค์; ความเป็นพิษของท่อ โรคไตอักเสบ; glomerulonephritis; crystalluria

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche Deserticola ป้องกันโรคไต คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

บทนำ

เกิดจากยาไตโรค(DIKD) คิดเป็นประมาณ 19-26 เปอร์เซ็นต์ของกรณีของเฉียบพลันไตบาดเจ็บ(AKI) ในผู้ป่วยรักษาตัวในโรงพยาบาล [1]. ไม่มีมาตรฐานในการระบุความเป็นพิษต่อไตที่เกิดจากยา และเป็นผลให้ DIKD มักไม่เป็นที่รู้จัก ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา International Serious Adverse Event Consortium (iSAEC) ได้ริเริ่มโครงการมาตรฐานฟีโนไทป์สำหรับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดจากยา [2] ร่วมกับ iSAEC เราได้พัฒนาคำจำกัดความที่เป็นเอกฉันท์สำหรับ DIKD โดยคำนึงถึงสเปกตรัมกว้างและความจำเป็นในการปรับสมดุลการใช้งานจริงด้วยความน่าเชื่อถือของการจำแนกประเภทในการตั้งค่าต่างๆ

กระบวนการฉันทามติ

ด้วยการสนับสนุนจาก iSAEC เราได้จัดการประชุมทางไกลแปดชุด ตามด้วยการประชุมแบบเห็นหน้ากันสองครั้งระหว่างนานาชาติ ผู้ใหญ่และเด็ก นักไตวิทยา และเภสัชกร คณะผู้วิจัยได้พัฒนาเกณฑ์ฟีโนไทป์โดยใช้กระบวนการเดลฟีที่ได้รับการดัดแปลงเพื่อให้สามารถระบุตัวผู้ป่วยใน 4 หมวดหมู่ที่แสดงถึงสเปกตรัมของ DIKD สำหรับการคัดเลือกผู้เข้าร่วมในการศึกษาทางพันธุกรรมของ DIKD (DIRECT) แผงถูกแบ่งออกเป็นกลุ่มย่อยและวิจัยฟีโนไทป์เฉพาะ สรุปเกณฑ์และนำเสนอต่อกลุ่มใหญ่เพื่อเป็นเอกฉันท์ เกณฑ์ได้รับการพิจารณาในบริบทของการใช้เวชระเบียนอิเล็กทรอนิกส์เพื่อคัดกรองผู้ป่วยที่มี DIKD ทั้งในสถานพยาบาลและผู้ป่วยนอก

ขอให้ผู้ร่วมอภิปรายพิจารณากลไกที่ทราบกันดีของความเป็นพิษต่อไต ระยะเวลาในการได้รับยา และการตั้งค่าตามที่ได้อธิบายไว้ในรายละเอียดเพิ่มเติมด้านล่าง สำหรับฟีโนไทป์ของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI) คำจำกัดความที่กำหนดไว้ถือเป็นจุดเริ่มต้นและปรับให้เข้ากับ DIKD (เช่น เกณฑ์ AKIN/KDIGO สำหรับ AKI) [3]

คำอธิบายของ Phenotype

เราขอเสนอว่า DIKD มีอยู่ในหนึ่งในสี่ฟีโนไทป์: AKI, glomerular disorder, tubular disorder หรือ nephrolithiasis/crystalluria การนำเสนอทางคลินิกของฟีโนไทป์แต่ละชนิดขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและหลักฐานอื่นๆ: Scr (AKI), โปรตีนในปัสสาวะหรือปัสสาวะ (ไต), ความผิดปกติของอิเล็กโทรไลต์ (ท่อ), การค้นพบอัลตราซาวนด์ (ไต) เพื่อสร้างมาตรฐานฟีโนไทป์เริ่มต้น เราได้พัฒนาเกณฑ์หลักและเกณฑ์รอง เราขอแนะนำว่าต้องเป็นไปตามเกณฑ์หลักอย่างน้อยหนึ่งเกณฑ์สำหรับยาทั้งหมดที่สงสัยว่าก่อให้เกิด DIKD (ตารางที่ 1)

กลไก

อาการไม่พึงประสงค์จากยาสามารถจำแนกได้เป็นปฏิกิริยาประเภท A และ B ปฏิกิริยาประเภท A คือความเป็นพิษที่ขึ้นกับขนาดยาซึ่งสามารถคาดการณ์ได้จากเภสัชวิทยาที่เป็นที่รู้จักของยา และบรรเทาได้โดยการลดการสัมผัสยา (เช่น การลดขนาดยา) หรือการถอนตัวของยา (เช่น ความเป็นพิษของอะมิโนไกลโคไซด์) ปฏิกิริยาประเภท B คาดเดาไม่ได้ตามเภสัชวิทยาที่เป็นที่รู้จักของยา ความเป็นพิษไม่ได้ขึ้นอยู่กับขนาดยา และมักจะต้องถอนยาเพื่อแก้ปัญหา (เช่น โรคไตอักเสบเฉียบพลันจากสารยับยั้งโปรตอนปั๊ม)

บ่อยครั้ง ยาชนิดเดียวกันอาจปรากฏเป็นฟีโนไทป์ของ DIKD ที่ต่างกัน ตัวอย่างเช่น NSAIDs อาจส่งผลให้เกิด AKI เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของโลหิตวิทยาหรือโรคไตอักเสบคั่นระหว่างหน้าเฉียบพลัน (AIN) หรือไต

ช่วงโปรตีนในปัสสาวะจากการบาดเจ็บของไต ปัจจัยเสี่ยงที่จูงใจบุคคลให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์จากยาแต่ละชนิดไม่เป็นที่รู้จักในกรณีส่วนใหญ่ ปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมกำลังเกิดขึ้นสำหรับการพัฒนาของอาการข้างเคียงที่เกิดจากยาอย่างร้ายแรง [4] ในปฏิกิริยาประเภท A ความผันแปรทางพันธุกรรมในการกำจัดยาอาจกำหนดการรับยาโดยรวมและผลทางเภสัชวิทยา ตัวอย่างเช่น การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของสารอินทรีย์ประจุลบ (OAT) ในไตอาจทำให้ความเข้มข้นภายในเซลล์เพิ่มขึ้นของสารต้านจุลชีพบางชนิดที่มีความเป็นพิษเพิ่มขึ้นต่อท่อไต กลไกที่อยู่เบื้องหลังปฏิกิริยาประเภท B นั้นซับซ้อนและแปรผันมากกว่าปฏิกิริยาประเภท A ในหลายกรณีของความเป็นพิษที่ควบคุมโดยอวัยวะ โรคที่เกิดจากยาอาจเลียนแบบโรคอื่นๆ ตัวอย่างเช่น glomerulonephritis ที่เกี่ยวข้องกับ hydralazine (GN) เป็นสื่อกลางทางภูมิคุ้มกัน อาจเลียนแบบลูปัสหรือ ANCA positive GN และอาจจัดประเภทเป็นปฏิกิริยาประเภท B จากความเข้าใจในปัจจุบันของเรา เราจำแนกยาทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับ DIKD ที่เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาประเภท A และ B (ตารางที่ 2 และ 3)

เวลาที่แน่นอน

Several factors affect the presentation of DIKD, including the drug exposure duration, time course for biomarker change, identification of renal abnormalities, and the duration of the DIKD event. Drugs vary widely in the presentation of nephrotoxicity within each mechanistic type with some causing acute injury (examples: aminoglycosides (Type A) and cephalosporins (Type B)) while others are associated with a slower insidious insult (example: lithium (Type A)). Recognition of DIKD depends on the frequency with which the diagnostic tests are obtained and reviewed and will differ based on the setting (discussed further below). The interplay of factors including the mechanism of toxicity, duration of drug exposure, and frequency of biomarker testing influence the recognition, management and outcomes of DIKD. Based on these observations we propose categorizing DIKD into three broad subsets reflecting the time course of events. These categories build on conceptual models proposed by KDIGO for AKI (considered if the injury develops within 7 days) and CKD (persistence of injury for >90 days). Injury to the kidney beyond 7 days but less than 90 days reflects sub-acute injury similar conceptually to acute kidney disease proposed in KDIGO guidelines. The development of DIKD can similarly be divided into acute (1-7 days), sub-acute (8-90 days), and chronic (>90 วัน) หลังได้รับยา (ภาพที่ 1) เราเสนอให้ใช้กรอบนี้เป็นแนวทางปฏิบัติสำหรับการนำเกณฑ์หลักสำหรับทั้ง 4 ฟีโนไทป์ของ DIKD ตามที่อภิปรายเพิ่มเติมด้านล่าง ตามแบบจำลองแนวคิดนี้ สำหรับแต่ละฟีโนไทป์ สามารถกำหนดขีดจำกัดเพื่อตรวจหา DIKD กำหนดความรุนแรง และยืนยันการฟื้นตัว

การตั้งค่า

ความเป็นพิษต่อไตเป็นเรื่องปกติทั้งในโรงพยาบาลและการดูแลผู้ป่วยนอก แต่ความถี่ที่รายงานจะแตกต่างกันไปตามปัจจัยหลายประการ ผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลโดยทั่วไปจะป่วยมากกว่า มีความเสี่ยงสูงที่จะสัมผัสกับสารพิษจากไต สารทึบรังสี และหัตถการ และได้รับการตรวจสอบบ่อยกว่าผู้ป่วยที่ดูแลผู้ป่วยนอก การรับรู้ DIKD ในการดูแลผู้ป่วยนอกนั้นยากกว่า มีแนวโน้มที่จะพลาดและไม่รายงาน นอกจากนี้ การสร้างเวรกรรมจะยากขึ้นเมื่อขาดค่าไบโอมาร์คเกอร์และประวัติการได้รับยาไม่สมบูรณ์ นี่เป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งสำหรับฟีโนไทป์ของ AKI ซึ่งปัจจุบันของเรา

คำจำกัดความจะประเมินการเปลี่ยนแปลงใน Scr ในช่วงระยะเวลาที่กำหนดซึ่งสัมพันธ์กับข้อมูลอ้างอิงเฉพาะ บ่อยครั้ง creatinine อ้างอิงนี้ไม่พร้อมใช้งาน รูปแบบเรื้อรังของ DIKD (เช่น ความผิดปกติของท่อไต โรคไต และโรคไต) มีแนวโน้มที่จะเป็นที่รู้จักมากขึ้นในสถานพยาบาล แต่อาจเป็นเรื่องยากกว่าที่จะระบุสาเหตุของยาบางชนิด

เพื่อพิจารณาปัจจัยเหล่านี้ เราขอเสนอว่ากรณี DIKD เป็นไปตามเกณฑ์ขั้นต่ำดังนี้:

1. การได้รับยาต้องมาก่อนเหตุการณ์อย่างน้อย 24 ชั่วโมง

2. หลักฐานที่สมเหตุสมผลสำหรับความเป็นไปได้ทางชีวภาพสำหรับยาที่เป็นสาเหตุ โดยอิงจากกลไกที่ทราบถึงผลกระทบของยา เมแทบอลิซึมและภูมิคุ้มกัน

3. ข้อมูลที่สมบูรณ์ (รวมถึงประวัติการใช้ยา ความเข้มข้นของไบโอมาร์คเกอร์ โรคร่วม ปัจจัยเสี่ยงที่เกิดขึ้นพร้อมกัน) เป็นสิ่งจำเป็นเพื่อพิจารณาความเสี่ยงร่วมกันและการสัมผัสกับสารที่เป็นพิษต่อไตอื่นๆ

4. ความแรงของความสัมพันธ์ระหว่างยาที่สัมพันธ์กับฟีโนไทป์ควรขึ้นอยู่กับระยะเวลาการได้รับยา ขอบเขตของเกณฑ์หลักและเกณฑ์รองที่ตรงตามเกณฑ์ และระยะเวลาของการบาดเจ็บ

ฟีโนไทป์ของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน

ฟีเจอร์หลัก

ฟีโนไทป์ของ AKI อิงตามเกณฑ์ของ KDIGO โดยมีการปรับเปลี่ยนเพื่อพิจารณาถึงการมีอยู่ของ CKD หลักสูตรเวลาและการตั้งค่า [3] เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของ creatinine ในซีรัมเป็นจุดเด่นของฟีโนไทป์นี้ จึงรวมถึงเนื้อร้ายท่อเฉียบพลันและไตอักเสบเฉียบพลันคั่นระหว่างหน้า แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงของกระแสเลือดจะเป็นที่รู้จักสำหรับยาบางชนิด เช่น สารยับยั้งเอนไซม์ที่ทำให้เกิดโรคแองจิโอเทนซิน (ACE), ตัวรับแอนจิโอเทนซิน (ARB) และยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) แต่ในปัจจุบันยังไม่มีคำจำกัดความที่เป็นเอกฉันท์เกี่ยวกับการบาดเจ็บจากกระแสเลือด เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงชั่วคราวในครีเอตินีน (โดยปกติคือ AKI ระยะที่ 1) สามารถเกิดขึ้นได้จากปัจจัยอื่นๆ เช่น ภาวะขาดน้ำและความดันเลือดต่ำในการตั้งค่าของการได้รับยาและแก้ไขเมื่อปัจจัยเหล่านี้ได้รับการแก้ไข มักจะเป็นการยากที่จะแยกแยะผลที่เกิดจากยาหลักจากปัจจัยอื่นๆ การศึกษาล่าสุดจากผู้ป่วยที่ผ่าตัดหัวใจที่สัมผัสกับ ACE/ARB แนะนำว่าการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้โดยทั่วไปไม่รุนแรง (เกณฑ์ระยะที่ 1) แก้ไขได้ด้วยการลดขนาดยาหรือถอนยา และอาจไม่ได้แสดงถึงอาการบาดเจ็บที่มีนัยสำคัญทางคลินิก [5] ดังนั้น เพื่อเพิ่มความจำเพาะ เราไม่ได้รวมการเปลี่ยนแปลงของกระแสเลือดเป็นเกณฑ์ที่ชัดเจน และเราเสนอว่าเกณฑ์หลักต้องเป็นไปตามขั้นต่ำของ KDIGO ขั้นที่ 2 เพื่อพิจารณาว่าเป็นเหตุการณ์ DIKD ที่อาจเกิดขึ้น (ตารางที่ 1)

ความรุนแรงโดยรวมของ AKI จะขึ้นอยู่กับเกณฑ์การแสดงละครของ KIDGO

ในการอธิบายลักษณะฟีโนไทป์ของ AKI เพิ่มเติมตามการนำเสนอครั้งแรก เราขอเสนอเกณฑ์รองที่แสดงในตารางที่ 1 เกณฑ์รองจะใช้เพื่อแยกแยะฟีโนไทป์เพิ่มเติม (เช่น การสแกนแกลเลียมเชิงบวกสำหรับ AIN) อนุญาตการแบ่งชั้น และการวิเคราะห์ภายในกลุ่มย่อยที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ( เช่น การนำเสนอแบบ oliguric กับ non-oliguric) ฟีโนไทป์ของ AKI ประกอบด้วยกลไกหลายอย่าง ตัวอย่างเช่น การเปลี่ยนแปลงการทำงานของไตสามารถสะท้อนถึงผลกระทบต่อไตโดยตรง (เช่น ATN จาก aminoglycoside หรือ cisplatin) หรือผลกระทบที่แปลกประหลาด(เช่น AIN จากตัวยับยั้งโปรตอนปั๊ม) ในทั้งสองกรณี การเปลี่ยนแปลงของ Scr และปัสสาวะจะกำหนดฟีโนไทป์ แต่เกณฑ์รอง เช่น ปัสสาวะและภาวะอีโอซิโนฟีเลียส่วนปลาย และการสแกนแกลเลียมในเชิงบวกสามารถจัดประเภทเพิ่มเติมได้ (ตารางที่ 1) เราแนะนำว่าเมื่อใดก็ตามที่เป็นไปได้ ข้อมูลการตรวจชิ้นเนื้อไตจะถูกนำมาใช้เพื่อยืนยันกลไกพื้นฐาน (เช่น AIN เทียบกับ ATN) และกำหนดลักษณะฟีโนไทป์ กรณีผู้ป่วยแสดงไว้ในรูปที่ 2 ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการใช้เกณฑ์ AKI สำหรับ DIKD ในกรณีของ AKI นี้ ผู้ป่วยจะมีค่า creatinine ในซีรัมเพิ่มขึ้นอย่างมากจากการบาดเจ็บของยา ในกรณีนี้ จะมีค่า creatinine ในซีรัมอ้างอิงก่อนเริ่มใช้ยาและทำซ้ำในระหว่างการรักษาเพื่อสร้างไทม์ไลน์ของการบาดเจ็บที่ชัดเจน นอกจากอาการบาดเจ็บที่ไตแล้ว ผู้ป่วยยังมีผื่นคันซึ่งบ่งชี้ว่าอาจเป็นปฏิกิริยาประเภทบี ตามระยะเวลาของการได้รับยาและกลไกที่เป็นไปได้ของความเป็นพิษ มีแนวโน้มว่าเธอจะมี AKI ที่เกิดจาก vancomycin แต่การจำแนกประเภทย่อยของเนื้อร้ายท่อเฉียบพลันกับโรคไตอักเสบคั่นระหว่างหน้าเฉียบพลันเป็นเรื่องยากที่จะสร้างโดยไม่มีหลักฐานทางจุลพยาธิวิทยา ต่อจากนั้นการตรวจชิ้นเนื้อไตยืนยันการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อท่อนำไข่เฉียบพลันและแผนการรักษารวมถึงการเปลี่ยนยาปฏิชีวนะและการใช้สเตียรอยด์ ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เกิดใหม่ของความเสียหายของไต (เช่น NGAL, KIM-1< il18)="" combined="" with="" functional="" markers="" (e.g.="" serum="" creatinine="" and="" urine="" output)="" may="" permit="" further="" delineation="" of="" these="" events="" including="" transient="" hemodynamic="" alterations,="" and="" could="" aid="" in="" defining="" the="" aki="">

อิทธิพลของ CKD

เพื่ออนุญาตให้มีการประเมินสถานะ CKD พื้นฐานที่ชัดเจน และเพื่อสร้างแนวทางที่เป็นมาตรฐานเพื่อกำหนดการเริ่มต้นและระยะเวลาของ AKI เราได้กำหนดมาตรฐานของคำจำกัดความของค่า Scr "พื้นฐาน" และ "อ้างอิง" (ภาคผนวก 1) เราตระหนักดีว่าในบางกรณี ผู้ป่วยอาจมี Scr ที่ยกระดับโดยไม่มีค่าอ้างอิงก่อนหน้า ในกรณีเหล่านี้ เราเสนอให้ยอมรับการลดลงแบบสัมบูรณ์หรือสัมพัทธ์ใน Scr ที่เทียบเท่ากับระยะที่ 1 ในระยะเวลา 48 ชั่วโมง (หลังจากเปลี่ยนขนาดยา) หรือ 7 วัน (การหยุดยา) ตามลำดับ ในกรณีเหล่านี้ การลดลงของ Scr จะต้องเป็นไปตามเกณฑ์ภายใน 2 สัปดาห์หลังจากหยุดยาเพื่อให้แน่ใจว่ามีความจำเพาะ AKI บางรูปแบบอาจใช้เวลานานกว่าในการแก้ไขหลังจากหยุดใช้ยา (ในกรณีของ AIN) และจะถูกจัดประเภทเป็นอาการบาดเจ็บกึ่งเฉียบพลัน การพัฒนา AKI ในการตั้งค่าของ CKD ที่มีอยู่ก่อนนั้นต้องการการเปลี่ยนแปลงใน Scr หรือปัสสาวะในระดับใกล้เคียงกัน อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยต้องผ่านเกณฑ์สำหรับ CKD (ภาคผนวก 1)

ผลกระทบของหลักสูตรเวลาและการตั้งค่า

เนื่องจากยาหลายชนิดแสดงให้เห็น biomarker เปลี่ยนแปลงนอกกรอบเวลาของช่วงเวลาเฉียบพลัน เราขอเสนอฟีโนไทป์กึ่งเฉียบพลันที่ต้องการความรุนแรงที่คล้ายคลึงกันของการเปลี่ยนแปลง Scr เช่นเดียวกับในฟีโนไทป์ของ AKI แต่อนุญาตให้เพิ่ม Scr ภายใน 4 สัปดาห์นับจากเริ่มใช้ยาและใน การตั้งค่าของการได้รับยาอย่างต่อเนื่องหรือภายในไม่เกินสองสัปดาห์หลังจากหยุดยา สำหรับผู้ป่วยที่ต้องพิจารณาการลดลงของ Scr เป็นหลักฐานของการบาดเจ็บที่ไต จะต้องปฏิบัติตามเกณฑ์ภายใน 90 วันหลังจากมีการเปลี่ยนแปลงการให้ยาหรือการหยุดใช้ยา วิธีนี้อนุญาตให้จำแนกประเภทและติดตามการบาดเจ็บสำหรับระยะเวลาและผลลัพธ์

ฟีโนไทป์ของไต

แม้ว่ายาหลายชนิดจะเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของการบาดเจ็บที่ไต แต่นี่เป็นรูปแบบ DIKD ที่ค่อนข้างไม่บ่อยนัก โปรตีนที่มีนัยสำคัญ ปัสสาวะเป็นเลือด และความผิดปกติของตะกอนปัสสาวะที่เกี่ยวข้องเป็นลักษณะเด่นที่สำคัญของฟีโนไทป์นี้ อย่างไรก็ตาม สิ่งนี้จะต้องแยกความแตกต่างจากกระบวนการไตปฐมภูมิ (เช่น โรคที่เปลี่ยนแปลงน้อยที่สุดไม่ทราบสาเหตุ) หรือกระบวนการไตทุติยภูมิ (เช่น เบาหวาน) ดังนั้นเราจึงเสนอว่าฟีโนไทป์จำเป็นต้องมีการตรวจชิ้นเนื้อไตในระหว่างการได้รับยาอย่างต่อเนื่องหรือภายใน 4 สัปดาห์หลังจากหยุดยา โดยแสดงลักษณะเฉพาะที่ก่อนหน้านี้เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษของยา (เช่น การยุบตัวของโกลเมอรูลอสเคลอโรซิสที่โฟกัสเฉพาะส่วนด้วยพามิโดรเนต) เราตระหนักดีว่าลักษณะการตัดชิ้นเนื้อมักจะสับสนจากปัจจัยอื่นๆ (เช่น โรคที่เกิดขึ้นพร้อมกัน) และจะต้องสอดคล้องกับระยะเวลาในการได้รับยา เราเลือกโปรตีนในปัสสาวะต่อ creatinine (UPCR) และอัตราส่วน albumin ในปัสสาวะต่อ creatinine (UACR) > 0.8 หรือการขับโปรตีน 24 ชั่วโมง

>1 กรัมต่อวันเป็นหลักฐานของโปรตีนในปัสสาวะอย่างมีนัยสำคัญ [6] นอกจากนี้เรายังเสนอว่าการวิเคราะห์ปัสสาวะที่มีเซลล์เม็ดเลือดแดงมากกว่า 50 เซลล์ต่อสนามที่มีพลังงานสูงหรือเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ผิดปกติ (เช่น acanthocytes) หรือ RBC ใช้เป็นหลักฐานสำหรับภาวะเลือดคั่งในเลือดและการมีส่วนร่วมของไต คำจำกัดความเหล่านี้สะท้อนถึงสถานการณ์ทางคลินิกที่แพทย์ส่วนใหญ่จะพิจารณาการตรวจชิ้นเนื้อไต เราทราบดีว่า UPCR และ UACR ไม่เท่ากัน อย่างไรก็ตาม สำหรับวัตถุประสงค์ในทางปฏิบัติ เราขอแนะนำให้ใช้การทดสอบอย่างใดอย่างหนึ่งในกรณีที่ไม่มีการรวบรวมตามกำหนดเวลาเพื่อระบุผู้ป่วยที่มีรอยโรคไตที่น่าสงสัย เราเลือกใช้ความเฉพาะเจาะจงมากขึ้นในการกำหนดกลุ่มอาการนี้ เนื่องจากพบได้ยากเมื่อเทียบกับโรคไตที่ไม่ทราบสาเหตุและสาเหตุอื่นๆ ของโปรตีนในปัสสาวะที่ไม่มีอาการ รูปที่ 2 แสดงกรณีความผิดปกติของไตที่เน้นการใช้เกณฑ์ข้างต้นพร้อมหลักฐานยืนยัน DIKD ในการตรวจชิ้นเนื้อไต

ความผิดปกติของท่อ

ความผิดปกติของท่อที่เกิดจากยาได้รับการอธิบายด้วยยาหลายชนิดที่ได้รับการจัดการผ่านกลไกการขนส่งแบบท่อและเป็นไปได้ว่าการกลายพันธุ์ในการขนส่งไตอาจทำให้เกิดความเป็นพิษต่อท่อได้ กลไกต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกันหลายประการขึ้นอยู่กับสถานที่จัดการยา การได้รับยา และระยะเวลาในการรักษา ในกรณีส่วนใหญ่ สิ่งเหล่านี้เกี่ยวข้องกับขนาดยาและมักพบได้จากการได้รับสารเรื้อรังอย่างต่อเนื่อง มีการอธิบายรูปแบบต่างๆ ตั้งแต่ความผิดปกติที่แยกได้ (เช่น การรั่วไหลของฟอสเฟต) ไปจนถึงรอยโรคทั่วไปที่ก่อให้เกิดภาวะกรดในท่อไตใกล้เคียง (RTA) หรือกลุ่มอาการของ Fanconi ที่ได้มา เมื่อตระหนักถึงความผิดปกติของท่อในวงกว้าง เราเสนอให้จำแนกฟีโนไทป์นี้เพื่อรวมความผิดปกติในการสูญเสียฟอสเฟต กลูโคส แมกนีเซียม โพแทสเซียม และโปรตีนในท่อหรือการจัดการน้ำในปัสสาวะ สิ่งเหล่านี้จะเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงรองในซีรัมอิเล็กโทรไลต์ ไบคาร์บอเนต และ pH (ตารางที่ 1) ประเด็นสำคัญคือการแยกแยะ DIKD จากข้อบกพร่องที่มีมา แต่กำเนิด โรคอื่นๆ (เช่น sarcoid) หรือความผิดปกติของท่อที่มีสารพิษเป็นสื่อกลาง ในกรณีของความผิดปกติของท่อ อาจใช้เกณฑ์หลักเพียงอย่างเดียวสำหรับการเฝ้าระวังทางอิเล็กทรอนิกส์และการตรวจจับการบาดเจ็บที่อาจเกิดขึ้นได้ แต่เกณฑ์รองมีความสำคัญในการยืนยันการวินิจฉัยและปรับปรุงความจำเพาะ

โรคไตอักเสบ

ยาอาจตกตะกอนเป็นผลึกขึ้นอยู่กับความสามารถในการละลายของปัสสาวะ การตกตะกอนของยาครอบคลุมสเปกตรัมของผลึกคริสตัลลูเรียที่ไม่มีอาการ จนถึงนิ่วอุดกั้น Crystalluria อาจนำไปสู่ ​​AIN สิ่งนี้ได้รับการอธิบายอย่างดีด้วยยาต้านไวรัสเช่น indinavir ซึ่งมักทำให้เกิด crystalluria ที่แยกได้ แต่มักเป็นโรคไตอุดกั้นน้อยกว่า นิ่วในไตที่เกิดจากยาได้รับการอธิบายด้วยยาปฏิชีวนะซัลฟาและไตรแอมเทอรีน นอกจากนี้ โรคไตอักเสบอาจสัมพันธ์กับกลุ่มอาการ RTA ที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของท่อ การถ่ายภาพมักเป็นวิธีเดียวในการตรวจหาภาวะไตอักเสบ แต่อาจไม่สามารถใช้ได้ในทุกกรณี อย่างไรก็ตาม เนื่องจากในประชากรทั่วไปมีอุบัติการณ์สูงของโรคไตอักเสบ จำเป็นต้องแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ชั่วคราวกับยาและวิเคราะห์องค์ประกอบของหิน หากมี

ฟีโนไทป์รวม

แม้ว่าฟีโนไทป์จะมีลักษณะเฉพาะที่แตกต่างกัน แต่ผู้ป่วยอาจพัฒนาฟีโนไทป์ได้มากกว่าหนึ่งฟีโนไทป์ ตัวอย่างเช่น crystalluria และ nephrolithiasis ที่เกิดจากยาอาจนำไปสู่ ​​AKI จากการอุดตันหรือ AIN เราพิจารณาว่าฟีโนไทป์แบบผสมเหล่านี้เป็นไปได้ ในกรณีดังกล่าว ฟีโนไทป์แต่ละฟีโนไทป์จะต้องได้รับการประเมินอย่างอิสระ เพื่อสร้างความสัมพันธ์กับการได้รับยา

การประเมินสาเหตุและการตัดสิน

เครื่องมือประเมินความเป็นเหตุเป็นผล เช่น มาตราส่วน Naranjo ถูกนำมาใช้เพื่อระบุถึงอาการไม่พึงประสงค์จากยา และได้รับการปรับเปลี่ยนเพื่อปรับปรุงความไวสำหรับอาการข้างเคียงบางประเภท [7] เครื่องมือประเมินความเป็นเหตุเป็นผลสำหรับ DIKD ยังไม่ได้รับการพัฒนาหรือรายงาน ความท้าทายในการประเมินความเป็นเหตุเป็นผลรวมถึงความเสี่ยงจากการใช้ยาหลายชนิดและความเสี่ยงจาก AKI ที่เกิดขึ้นพร้อมกัน ตัวอย่างเช่น ความเสี่ยงของ DIKD จากยาปฏิชีวนะในภาวะติดเชื้อจะเพิ่มขึ้นโดยภาวะความดันโลหิตตกและการสัมผัสกับสารคอนทราสต์ ในสถานการณ์เหล่านี้ เราขอเสนอให้ประเมินยาแต่ละชนิดเป็นรายบุคคลโดยคำนึงถึงการมีส่วนร่วมที่เป็นไปได้ของฟีโนไทป์และปัจจัยเสี่ยงที่ประเมิน ด้วยการสัมผัสยาหลายชนิด สาเหตุแต่ละอย่างควรจัดประเภท (เช่น ปฐมภูมิ ทุติยภูมิ) ตามความสัมพันธ์ชั่วคราว ขนาดและระยะเวลาของผลกระทบ และความรู้เกี่ยวกับกลไกพื้นฐาน

การใช้งานและข้อจำกัดที่คาดการณ์ไว้

ไม่มีวิธีการระบุ DIKD ที่เป็นระบบในปัจจุบันเนื่องจากความแปรปรวนในการนำเสนอกับยาแต่ละชนิด การกำหนดมาตรฐานฟีโนไทป์ให้แนวทางกรอบการทำงานแก่อุตสาหกรรมยาเพื่อการพัฒนายา แก่หน่วยงานกำกับดูแลสำหรับการเฝ้าระวังความปลอดภัย แพทย์และผู้ป่วยเพื่อการรับรู้ การจำแนกประเภทที่เสนอต้องมีการตรวจสอบ แต่หน่วยงานกำกับดูแลสามารถใช้เพื่อสร้างมาตรฐานเอกสารเกี่ยวกับความเป็นพิษของไตในการทดลองทางคลินิก หากเกณฑ์เหล่านี้ได้รับการตรวจสอบในการทดลองทางคลินิก แพทย์จะมีวิธีการที่เหมือนกันในการอธิบายและบันทึกเหตุการณ์ที่ไม่พึงประสงค์จากยา และเพื่อแจ้งให้ผู้ป่วยทราบถึงความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นและผลที่ตามมาของความเป็นพิษของยาเฉพาะ นักวิจัยจะสร้างจากฟีโนไทป์เริ่มต้นเหล่านี้ด้วยเครื่องมือใหม่ เช่น สร้างความเสียหายให้กับไบโอมาร์คเกอร์เพื่อระบุลักษณะเฉพาะของความเป็นพิษของส่วนประกอบเพิ่มเติม เวชระเบียนอิเล็กทรอนิกส์ (EMR) อาจได้รับการฝึกอบรมเพื่อระบุฟีโนไทป์กว้างๆ 4 แบบ และสร้างระบบเตือนภัยสำหรับเภสัชกรและแพทย์ให้รับรู้ถึงความเป็นพิษต่อไตของยาและพัฒนาตัวชี้วัดคุณภาพเพื่อป้องกันพิษต่อไตของยา วิธีนี้ประสบความสำเร็จโดยการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ในกุมารเวชศาสตร์และผู้ใหญ่ที่แสดงให้เห็นถึงอุบัติการณ์ของความเป็นพิษของยาและประสิทธิภาพของระบบแจ้งเตือนเพื่อแก้ไข [8] มาตรฐานฟีโนไทป์คาดว่าจะปรับปรุงการรับรู้ของ DIKD เมื่อเกณฑ์เหล่านี้ได้รับการตรวจสอบแล้ว เกณฑ์เหล่านี้ยังสามารถใช้สำหรับการวัดคุณภาพได้อีกด้วย สิ่งนี้จะช่วยปรับปรุงคำอธิบายของระบาดวิทยาของ DIKD ตามที่ Selby และเพื่อนร่วมงานแสดงให้เห็นด้วยการใช้เกณฑ์ KDIGO สำหรับการคัดกรองและการรับรู้ AKI [9] เราตระหนักดีว่าการจัดหมวดหมู่ฟีโนไทป์นั้นกว้าง อย่างไรก็ตาม การจัดหมวดหมู่ตามลำดับชั้นด้วยเกณฑ์หลักและรองจะทำให้เกิดความคล้ายคลึงกันของการบาดเจ็บเพื่อให้สามารถรับรู้ได้ดีขึ้น เกณฑ์รองที่มีโครงสร้างแยกความแตกต่างของการบาดเจ็บ ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยที่จำได้ว่าแสดงความผิดปกติของท่อสามารถถูกจัดประเภทเพิ่มเติมเป็นการจัดการน้ำที่ไม่เป็นระเบียบหรือความผิดปกติของกรด-เบส การจัดหมวดหมู่แบบกว้างกล่าวถึงกลไกต่างๆ ของการบาดเจ็บ เนื่องจากคำจำกัดความนั้นอิงจากการนำเสนอไบโอมาร์คเกอร์ สิ่งนี้อำนวยความสะดวกในการตรวจหามาตรฐานและการแจ้งเตือนการบาดเจ็บเมื่อมีการให้ยาที่เป็นพิษต่อไต เราตระหนักดีว่าฟีโนไทป์ที่เสนอเหล่านี้ไม่ได้รวมทุกกลไกที่เป็นไปได้ของ DIKD เราจงใจยกเว้นการบาดเจ็บเกี่ยวกับโลหิตจางเนื่องจากไม่มีคำจำกัดความที่เป็นเอกฉันท์เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงของกระแสเลือดและ AKI ชั่วคราว คำจำกัดความของ KDIGO ในปัจจุบันจำเป็นต้องมีการพิจารณาและแก้ไขปัจจัยก่อนไตที่ส่งผลต่อการรับรู้อย่างเพียงพอ ในกรณีที่ไม่มีคำจำกัดความมาตรฐานเหล่านี้ เราได้เลือกใช้ความเฉพาะเจาะจงมากขึ้น เราทราบดีว่าสิ่งนี้อาจนำไปสู่การจำแนกประเภทผิดหากผลกระทบไม่รุนแรง ชั่วคราว และจำกัด เราคาดการณ์เมื่อเวลาผ่านไป ด้วยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เกิดขึ้นใหม่สำหรับภาวะก่อนไต การระบุการเปลี่ยนแปลงทางโลหิตวิทยารองจาก DIKD จะดีขึ้น ซึ่งนำไปสู่การปรับแต่งฟีโนไทป์ของ AKI นอกจากนี้ หากนิยามฟีโนไทป์ไวเกินไป ความเสี่ยงของการหยุดยาก่อนเวลาอันควรเพื่อการดูแลผู้ป่วยหรือการหยุดการพัฒนายาสำหรับยาตัวรับจะเพิ่มขึ้น

เราตระหนักถึงข้อจำกัดหลายประการของกรอบการทำงานที่เสนอ ฟีโนไทป์ของ AKI ครอบคลุมการบาดเจ็บทางพยาธิวิทยาที่แตกต่างกัน และการไม่มีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของกลไกเฉพาะทำให้ความแตกต่างของ AKI มีความท้าทายทางคลินิก เราได้เสนอเกณฑ์ KDIGO เป็นคำนิยามแบบรวมเพื่อระบุผู้ป่วยและใช้เกณฑ์รองเพื่อให้ความจำเพาะของลักษณะ ขนาด และขอบเขตของการบาดเจ็บเพิ่มเติม เราคาดว่าตัวบ่งชี้ความเสียหายของไตที่เกิดขึ้นใหม่สามารถระบุความจำเพาะของไซต์และควบคู่กับการประเมินการทำงาน เราสามารถปรับปรุงฟีโนไทป์เพิ่มเติมได้ แนวทางที่เสนอเป็นหนึ่งในการปฏิบัติได้จริงและเพิ่มความต้องการไบโอมาร์คเกอร์เพื่อแยกแยะอาการบาดเจ็บ นอกจากนี้ การเลือกจุดตัดของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เสนอนั้นได้รับเลือกสำหรับความจำเพาะ อย่างไรก็ตาม การตัดเฉือนเหล่านี้ไม่ควรแทนที่การวินิจฉัยทางคลินิก เนื่องจากอาจมีผู้ป่วยที่พัฒนา DIKD แต่ไม่ตรงตามเกณฑ์เหล่านี้สำหรับการเปลี่ยนแปลงตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยที่พัฒนา creatinine ในซีรัมเพิ่มขึ้นเนื่องจาก aminoglycosides แต่ไม่ตรงตามเกณฑ์สำหรับ AKI ระยะที่ 2 อาจยังคงได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น DIKD ตามการประเมินของแพทย์ ฟีโนไทป์ปัจจุบันไม่ได้ระบุถึงการบาดเจ็บของกลไกหลายกลไกในฐานะเอนทิตีที่อาจมีการพยากรณ์โรคที่แตกต่างจากการบาดเจ็บของกลไกเดี่ยว นอกจากนี้ ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ คำจำกัดความเหล่านี้ไม่ได้ระบุถึงความเป็นเหตุเป็นผล และบ่อยครั้งที่ผู้ป่วยอาจได้รับยาหลายชนิด การรับรู้ฟีโนไทป์ถูกจำกัดด้วยความถี่ในการตรวจวัดไบโอมาร์คเกอร์ ดังนั้นจึงมีความไม่แน่นอนโดยธรรมชาติในระยะเวลาที่แน่นอนของ DIKD ยังไม่ได้กำหนดการใช้งานจริงสำหรับการใช้เกณฑ์หลักและเกณฑ์รองสำหรับการตรวจคัดกรอง EMR แม้ว่าในการจัดหมวดหมู่กว้างๆ ของ DIKD จะสูญเสียความละเอียดบางส่วนไป แต่ก็ช่วยเพิ่มความเป็นไปได้ของกลยุทธ์การตรวจจับ EMR

บทสรุป

เราได้ใช้แนวทางที่เป็นเอกฉันท์เพื่อสร้างฟีโนไทป์จำเพาะ 4 แบบเพื่อกำหนดลักษณะของ DIKD ตามความรู้ที่มีอยู่ของกลไกการเกิดโรค ระยะเวลา และการตั้งค่า เรารับทราบข้อจำกัดโดยธรรมชาติของแนวทางฉันทามติและไม่มีการตรวจสอบที่คาดหวังใดๆ เราตระหนักดีว่าฟีโนไทป์จะต้องมีการแก้ไขเพิ่มเติมโดยพิจารณาจากประสิทธิภาพในการศึกษาในอนาคต อย่างไรก็ตาม เรามั่นใจว่าฟีโนไทป์เหล่านี้ให้กรอบการทำงานที่สอดคล้องกันสำหรับแพทย์ ผู้วิจัย และหน่วยงานด้านอุตสาหกรรมและหน่วยงานกำกับดูแล เพื่อประเมินความเป็นพิษของยาในการตั้งค่าต่างๆ เราเชื่อว่านี่เป็นก้าวแรกในการตระหนักถึง DIKD และพัฒนากลยุทธ์ในการป้องกันและจัดการ DIKD

ภาคผนวก 1: คำจำกัดความ

อาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI):เป็นกระบวนการที่ทำให้การทำงานของไตลดลงอย่างกะทันหัน และจะถูกกำหนดโดยผ่านเกณฑ์ใดๆ ต่อไปนี้[3]:

i.an เพิ่มขึ้นอย่างสัมบูรณ์ใน Scr ( มากกว่าหรือเท่ากับ 0.3 มก./ดล. หรือ มากกว่าหรือเท่ากับ 26.4 ไมโครโมล/ลิตร) (ภายในกรอบเวลา 48 ชั่วโมง) จาก Scr อ้างอิง

ii. เปอร์เซ็นต์เพิ่มขึ้นใน Scr ที่มากกว่าหรือเท่ากับ 50 เปอร์เซ็นต์ (1.5-เท่าจากการอ้างอิง) ภายใน 7 วัน

iii.Reduction in urine output (documented oliguria of < 0.5 ml/kg/hr for >6 ชั่วโมง) ทั้งๆ ที่การช่วยชีวิตด้วยของเหลวเพียงพอเมื่อทำได้

iv. การลดลงอย่างสมบูรณ์ใน Scr ของ ( มากกว่าหรือเท่ากับ 0.3 มก./ดล. หรือ มากกว่าหรือเท่ากับ 26.4 ไมโครโมล/ลิตร) (ภายในกรอบเวลา 48 ชั่วโมง) จาก Scr อ้างอิง

v.การลดลงสัมพัทธ์ใน Scr ที่มากกว่าหรือเท่ากับ 50 เปอร์เซ็นต์ (1.5-เท่าจากการอ้างอิง) ภายใน 7 วัน

โรคไตเรื้อรัง (CKD): Prior evidence of markers of kidney damage for ≥ 3 months (microalbuminuria, proteinuria >300 มก./24 ชม. หรือความผิดปกติในการทดสอบภาพ) หรือมีอัตราการกรองไต (GFR)<60 ml/min/1.73="" m2="" for="" ≥3="" months="" calculated="" with="" mdrd="" (modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease)="" equation,="" with="" or="" without="" other="" signs="" of="" kidney="" damage="" as="" described="" above.="" chronic="" kidney="" disease="" should="" be="" staged="" from="" stage="" 1="" to="" 5="" based="" on="" the="" calculated="" ckd-epi/ckid="">

อ้างอิง creatinine เพื่อกำหนดเวลาของ AKI:ควรใช้เกณฑ์ต่อไปนี้ตามลำดับความชอบโดยขึ้นอยู่กับค่าที่มีอยู่

a) Scr ต่ำสุดทันทีก่อนเกิดเหตุการณ์ดัชนี ต้องเป็นไปตามเกณฑ์ดังต่อไปนี้

ก. ก่อนได้รับยา

ข.ภายใน 90 วัน นับแต่เกิดเหตุการณ์ดัชนี

c. ค่าที่ใกล้เคียงที่สุดกับเหตุการณ์ดัชนี

ง.ค่าต่ำสุดก่อนสัมผัสยา

a)o 12 เดือนเพื่อสร้างระยะ eGFR ตาม CKD-EPI หรือ Skid (กุมารเวชศาสตร์)

ข) หลักฐานทางประวัติศาสตร์ของ CKD ตามเกณฑ์มาตรฐาน: โปรตีนในปัสสาวะ การตรวจชิ้นเนื้อ ขนาดอัลตราซาวนด์

c) การศึกษาภาพที่สอดคล้องกับ CKD

ง) สำหรับการได้รับยาเรื้อรัง จำเป็นต้องมีค่าก่อนเริ่มใช้ยา เช่น ลิเธียม

เริ่มใหม่ AKI: หลักฐาน AKI ที่ไม่มีหลักฐานก่อนหน้าของความเสียหายของไต (การตรวจปัสสาวะปกติ การทดสอบภาพปกติ และ MDRD ที่คำนวณได้ (การปรับเปลี่ยนอาหารในโรคไต) GFR มากกว่าหรือเท่ากับ 90 มล./นาที/1.73 ตร.ม.

AKI บน CKD:หลักฐานของ AKI ที่มีเกณฑ์ความเสียหายของไตตามคำจำกัดความของ CKD จะถือเป็น AKI ใน CKD

e. หากไม่มีการวัด Scr ภายใน 90 วันของดัชนี ให้ใช้ Scr . เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล

b) สำหรับเกณฑ์ Scr ที่ลดลงโดยไม่มีค่าต่ำสุดของฉลากอ้างอิงก่อนหน้าหลังการลดยาหรือการหยุดยาตามการอ้างอิง

c) สำหรับฟีโนไทป์ของ AKI จะมีค่า Scr อ้างอิงสองค่า:

ก.อ้างอิง 1:

i. ค่าต่ำสุดภายใน 90 วันหลังจากเริ่มใช้ยาหลัก

ข. อ้างอิง 2:

i. ค่าต่ำสุดที่ใกล้เคียงกับการเริ่มต้นของยามากที่สุด

1UC San Diego School of Medicine 2UC San Diego Skaggs School of Pharmacy 3UCL Center for Nephrology, Royal Free Hospital, UK 4University College Dublin School of Medicine & Medical Sciences Centre, Belfield, Dublin 4, Ireland 5มหาวิทยาลัยเซาเปาโล 6Albany Medical College 7Care Hospitals, India 8สมาคมเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงระดับนานาชาติ 9University of Cincinnati College of Medicine

อ้างอิง

1. เมห์ตา RL, et al. สเปกตรัมของภาวะไตวายเฉียบพลันในหอผู้ป่วยหนัก: ประสบการณ์ PICARD ไตอินเตอร์ 2547; 66(4):1613–21. [PubMed: 15458458]

2. Aithal GP และอื่น ๆ คำจำกัดความของกรณีและการกำหนดมาตรฐานฟีโนไทป์ในการบาดเจ็บที่ตับที่เกิดจากยา คลินิก Pharmacol Ther. 2554; 89(6):806–15. [PubMed: 21544079]

3.Group., KDIGOKAKIW KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. ไตอินเตอร์ 2555; 2:1–138.

4.McCormack M และคณะ HLA-A*3101 และปฏิกิริยาภูมิไวเกินที่เกิดจาก carbamazepine ในยุโรป N Engl เจ เมด 2554; 364(12):1134–43. [PubMed: 21428769]

5. Joyner JL และอื่น ๆ การวินิจฉัยสาเหตุของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน: ประสบการณ์จากการศึกษาแบบหลายศูนย์ TRIBE-AKI บีเอ็มซี เนโฟรล 2014; 15:105. [PubMed: 24996668]

6. Park YH และคณะ ปัสสาวะและโปรตีนในปัสสาวะในการตรวจคัดกรองปัสสาวะของโรงเรียนมวลชน เพเดียท เนโฟรล. 2548; 20(8):1126–30. [PubMed: 15947990]

7. Naranjo CA และคณะ วิธีการประมาณความน่าจะเป็นของอาการไม่พึงประสงค์จากยา คลินิก Pharmacol Ther. 2524; 30(2):239–45. [PubMed: 7249508]

8.มอฟเฟตต์ บีเอส โกลด์สตีน เอสแอล การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันและการเพิ่มการได้รับยาพิษต่อไตในเด็กที่ป่วยไม่ติดวิกฤต คลินิก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2554; 6(4):856–63. [PubMed: 21212419]

Selby NM, et al. การใช้การรายงานผลทางอิเล็กทรอนิกส์เพื่อวินิจฉัยและติดตาม AKI ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล คลินิก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2555; 7(4):533–40. [PubMed: 22362062]