ส่วนที่ 2: การทดลอง starmen ระบุว่าการรักษาด้วย Corticosteroids และ Cyclophosphamide
Mar 11, 2022
คลิกที่นี่สำหรับส่วนที่ 1
อภิปรายผล
การศึกษาล้มเหลวในการสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าการรักษาตามลำดับด้วยทาโครลิมัสและริตูซิแมบดีกว่าการรักษาแบบสลับเป็นวัฏจักรด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์และไซโคลฟอสฟาไมด์ในการกระตุ้นการให้อภัยถาวรในผู้ป่วย PMN อันที่จริงเราพบว่าการรักษาด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์และไซโคลฟอสฟาไมด์มีประสิทธิภาพมากกว่าการรักษาแบบต่อเนื่องด้วยทาโครลิมัสและริตูซิแมบในการกระตุ้นการให้อภัย การเกิดขึ้นของการทุเลาก็เร็วขึ้นในคอร์ติโคสเตียรอยด์-ไซโคลฟอสฟาไมด์กลุ่มที่มีจำนวนการให้อภัยแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญที่ 3 เดือน corticosteroid-cyclophosphamide ในขณะที่การทุเลาส่วนใหญ่มีบางส่วนในกลุ่ม tacrolimus-rituximab
การศึกษาก่อนหน้านี้กับสารยับยั้งแคลซินูรินและริตูซิแมบได้แสดงให้เห็นว่ายาเหล่านี้มีประสิทธิภาพในการกระตุ้นให้เกิดการให้อภัยใน PMN มีการตั้งสมมติฐานว่าผลดีของสารยับยั้ง calcineurin ใน PMN ส่วนใหญ่มาจากผลของมันต่อโครงกระดูกของ podocyte ส่งผลให้มีการลดโปรตีนในปัสสาวะที่ไม่เฉพาะเจาะจง23 อย่างไรก็ตาม เราพบว่าทาโครลิมัสทำให้ระดับการต่อต้าน PLA2R ลดลงอย่างรวดเร็ว โดยสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้24
ข้อจำกัดหลักของ calcineurin inhibitors คืออัตราการกำเริบของโรคสูงหลังหยุดยา โดยเกิดขึ้นในผู้ป่วยร้อยละ 40 –60 ในการศึกษาของ MENTOR20 ริตูซิแมบ(1 กรัมในวันที่ 1 และ 15 หลังจากการสุ่มตัวอย่าง และการฉีดยาอื่นๆ 2 ครั้งในเดือนที่ 6 หากผู้ป่วยยังไม่ถึงระดับการบรรเทาอาการที่สมบูรณ์) เปรียบเทียบกับ cyclosporine ที่ได้รับเป็นเวลา 12 เดือน ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในจำนวนการให้อภัยที่ 12 เดือน อย่างไรก็ตาม สัดส่วนที่สูงขึ้นของผู้ป่วยในกลุ่ม cyclosporine ที่กำเริบหลังจากหยุดการรักษา และจำนวนผู้ป่วยที่มีอาการสงบที่ 24 เดือนสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในริตูซิแมบกลุ่ม (60 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับ 20 เปอร์เซ็นต์ )
ในการศึกษาของเรา จำนวนการให้อภัยที่ 6 เดือนลดลงในtacrolimus-rituximabกลุ่มมากกว่าในคอร์ติโคสเตียรอยด์-ไซโคลฟอสฟาไมด์กลุ่ม.Rituximabการให้ยาในเดือนที่ 6 ไม่ได้ลดทอนความแตกต่างของอัตราการให้อภัย แม้ว่าจำนวนการให้อภัยที่สมบูรณ์จะเพิ่มขึ้นหลังจากริตูซิแมบการแช่ การค้นพบที่สำคัญคือจำนวนการกำเริบภายหลังมีน้อยทาโครลิมัสการหยุดชะงัก การค้นพบนี้เห็นด้วยกับการศึกษาเชิงสังเกตก่อนหน้านี้ที่รายงานผลที่เป็นประโยชน์ของริตูซิแมบ, ผสมเมื่อเริ่มมีการลดขนาดตัวยับยั้ง calcineurin เพื่อป้องกันการกำเริบในผู้ป่วย PMN ที่ตอบสนองต่อ cyclosporine หรือทาโครลิมัส.15
cistancheสามารถรักษาโรคไตทำให้ดีขึ้นการทำงานของไต
การเกิดโรคของการกำเริบหลังจากทาโครลิมัสการหยุดชะงักใน PMN และกลไกที่ริตูซิแมบสามารถป้องกันภาวะแทรกซ้อนนี้ได้ไม่ชัดเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งริตูซิแมบยังมีประสิทธิภาพในการลดจำนวนของโรคไตที่กำเริบของโรคไตอื่น ๆ เช่นโรคที่เปลี่ยนแปลงน้อยที่สุดและ glomerulosclerosis ที่โฟกัสและปล้อง25,26 ในการศึกษาปัจจุบัน จำนวนการกำเริบของโรคต่ำนั้นชดเชยจำนวนการให้อภัยที่ต่ำกว่าที่คาดไว้ที่ 24 เดือน ดังนั้น อัตราการตอบสนองขั้นสุดท้ายของการทุเลาในtacrolimus-rituximabกลุ่มร้อยละ 58 คล้ายกับที่ได้รับกับริตูซิแมบ-เฉพาะในการทดลองล่าสุด19,20และดีกว่าที่สังเกตหลังจาก cyclosporine หรือทาโครลิมัสการยุติโดยไม่ครอบคลุมถึงริตูซิแมบการแช่13,14,24ในทางกลับกัน ควรพิจารณาว่าtacrolimus-rituximabกลุ่มมีผู้ชาย 72 เปอร์เซ็นต์ (เทียบกับ 55 เปอร์เซ็นต์ในคอร์ติโคสเตียรอยด์-ไซโคลฟอสฟาไมด์กลุ่มนี้มีแนวโน้มไปสู่ระดับการต้าน PLA2R ที่สูงขึ้น ช่วงระหว่างควอไทล์ที่สูงขึ้นของโปรตีนในปัสสาวะ และช่วงระหว่างควอไทล์ที่ต่ำกว่าของซีรั่มอัลบูมินในกลุ่มนี้ แม้ว่าจะไม่มีนัยสำคัญ แต่ความแตกต่างเหล่านี้ที่การตรวจวัดพื้นฐานอาจทำให้ผลลัพธ์มีอคติต่อผลลัพธ์ที่ด้อยกว่าในtacrolimus-rituximabกลุ่ม.
นับตั้งแต่การค้นพบ autoantibodies ต้าน PLA2R เป็นตัวขับเคลื่อนที่ทำให้เกิดโรคในผู้ป่วย PMN 70 เปอร์เซ็นต์ –80 เปอร์เซ็นต์ ผลการศึกษาจำนวนหนึ่งยืนยันถึงบทบาทที่สำคัญของการวัดระดับ anti-PLA2R แบบต่อเนื่องเพื่อทำนายผลลัพธ์ทางคลินิก ประเมินการตอบสนองต่อการรักษา และเพื่อช่วยชี้แนะความยาวของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน2,27–31เราพบว่าทั้งคอร์ติโคสเตียรอยด์ไซโคลฟอสฟาไมด์และtacrolimus-rituximabระบบการปกครองทำให้ระดับการต่อต้าน PLA2R ลดลงอย่างมีนัยสำคัญแม้ว่าการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันจะเกิดขึ้นเร็วกว่าในคอร์ติโคสเตียรอยด์-ไซโคลฟอสฟาไมด์กลุ่ม.ไซโคลฟอสฟาไมด์กระตุ้นเม็ดเลือดขาวโดยทั่วไปและการทำลายเซลล์พลาสมาที่เจริญเต็มที่ ส่งผลให้การผลิตแอนติบอดีลดลงอย่างมากเมื่อเทียบกับยาที่กำหนดเป้าหมายอย่างเฉพาะเจาะจง เช่นริตูซิแมบหรือสารยับยั้ง calcineurin และการศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของสารอัลคิเลตในกรณีที่รุนแรงที่สุดของ PMN32–34 การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในระยะแรกนั้นตามมาด้วยการบรรเทาอาการทางคลินิกในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ซึ่งยืนยันถึงประโยชน์ของการเฝ้าติดตาม anti-PLA2R สำหรับการรักษาโรคเฉพาะบุคคล
อัตราของผลข้างเคียงสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์-ไซโคลฟอสฟาไมด์แม้ว่าจำนวนเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงจะไม่แตกต่างกันก็ตาม งานวิจัยบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าไซโคลฟอสฟาไมด์การบำบัดด้วย PMN นั้นมาพร้อมกับอาการแทรกซ้อนที่ร้ายแรง35,36อย่างไรก็ตาม ปริมาณสะสมของไซโคลฟอสฟาไมด์สูงกว่าที่ใช้ในการศึกษาของเรา การศึกษาเชิงสังเกตได้เสนอแนะว่าไซโคลฟอสฟาไมด์การรักษาแบบอิงตามการใช้ยาในปริมาณที่น้อยลงสามารถบรรลุผลลัพธ์ที่น่าพอใจใน PMN37 การตรวจติดตาม Anti-PLA2R สามารถช่วยลดระยะเวลาในการรักษาในผู้ป่วยที่มีการตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันอย่างรวดเร็ว การศึกษาย้อนหลังอื่น ๆ ได้รายงานผลที่น่ายินดีด้วยการใช้ชีพจรทางหลอดเลือดดำของไซโคลฟอสฟาไมด์แทนช่องปากไซโคลฟอสฟาไมด์ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยวัฏจักรสลับกันของคอร์ติโคสเตียรอยด์และไซโคลฟอสฟาไมด์.38,39 ในทางกลับกัน การสำรวจว่าการใช้ปริมาณที่ต่ำกว่าของ . เป็นสิ่งสำคัญหรือไม่คอร์ติโคสเตียรอยด์สามารถลดผลข้างเคียงได้โดยไม่ลดประสิทธิภาพของการรักษา รูปแบบใหม่ของการรักษากับคอร์ติโคสเตียรอยด์และไซโคลฟอสฟาไมด์ควรจะนำไปเปรียบเทียบกับการรักษาที่ใช้สารยับยั้งแคลซินูรินและริตูซิแมบ. ไม่ว่าจะรักษาด้วยทาโครลิมัสเกิน 6 เดือนหรือสูงกว่าและปริมาณก่อนหน้าของริตูซิแมบสามารถเพิ่มอัตราการให้อภัยในผู้ป่วยที่รักษาด้วยtacrolimus-rituximabควรมีการสำรวจในการศึกษาในอนาคต
การศึกษาในปัจจุบันมีข้อจำกัดที่สำคัญ ไม่มีการปกปิดเกี่ยวกับการแทรกแซงและการประเมินผลลัพธ์ ขนาดตัวอย่างที่จำกัดที่ป้องกันการวิเคราะห์โดยกลุ่มย่อยที่กำหนดไว้ล่วงหน้าหรือการวิเคราะห์โดยละเอียดของจลนพลศาสตร์ของ anti-PLA2R และแอนติบอดีต้าน PLA2R ไม่ได้วัดในผู้ป่วยจำนวนหนึ่ง เพราะซีดี19þ ไม่ได้วัดเซลล์ B ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับความเพียงพอของริตูซิแมบปริมาณสามารถใช้ได้ อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้เป็นการทดลองแบบกลุ่มต่อตัวแบบตัวต่อตัว ซึ่งเปรียบเทียบการรักษาแบบสลับเป็นวัฏจักรแบบคลาสสิกกับคอร์ติโคสเตียรอยด์และไซโคลฟอสฟาไมด์เทียบกับทางเลือกการรักษาที่ใหม่กว่า (การรักษาตามลำดับด้วยทาโครลิมัสและริตูซิแมบ) ด้วยขนาดตัวอย่างและระยะเวลาติดตามผลที่ทำให้เราสามารถสรุปข้อสรุปที่สำคัญเกี่ยวกับการรักษา PMN ในกลุ่มอาการเนฟโฟรติกในทางคลินิกในผู้ป่วยจำนวนมากกว่าการรักษาด้วยtacrolimus-rituximabถึงแม้ว่าผลข้างเคียงจะเกิดบ่อยกว่าในกลุ่มเดิมก็ตาม
วิธีการ
เรียนออกแบบ
การทดลองแบบ multicenter, ที่คาดหวัง, เปิดฉลาก, สุ่ม, ควบคุมด้วย 2-การออกแบบกลุ่มขนาน (รูปที่ 4) ได้รับการออกแบบโดยผู้ตรวจสอบหลักและดำเนินการใน 20 ไซต์ (19 ในสเปน, 1 ในเนเธอร์แลนด์) รายชื่อสถานที่ศึกษาและผู้วิจัยทั้งหมดมีอยู่ในเอกสารประกอบ สมาชิกของคณะกรรมการอำนวยการและคณะกรรมการศึกษาอื่นๆ สำหรับการทดลองแสดงอยู่ในเอกสารประกอบ ระเบียบการการศึกษาได้รับการตีพิมพ์ก่อนหน้านี้40 คณะกรรมการตรวจสอบข้อมูลและความปลอดภัยช่วยรับรองความปลอดภัยของผู้เข้าร่วมและความสมบูรณ์ของการทดลอง คณะกรรมการจริยธรรมที่ได้รับอนุญาตอย่างเหมาะสมอนุมัติการทดลองใช้ในสถานที่ที่เข้าร่วมทั้งหมด การทดลองได้รับการลงทะเบียนที่ ClinicalTrials.gov: NCT01955187
ผู้ป่วย
ผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ (อายุมากกว่าหรือเท่ากับ 18 ปี) ที่มี PMN ที่ตรวจชิ้นเนื้อได้รับการพิสูจน์แล้ว ผู้ป่วยที่มีสิทธิ์ทั้งหมดได้รับการติดตามเป็นระยะเวลาอย่างน้อย 6 เดือน เกณฑ์การคัดเลือกคือ eGFR มากกว่าหรือเท่ากับ 45 มล./นาที ต่อ 1.73 m2, nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >ร้อยละ 50 ในช่วงสังเกตอาการ) และภาวะอัลบูมินในเลือดต่ำ ( น้อยกว่าหรือเท่ากับ 3.5 ก./ดล. ในช่วงเวลาการสังเกต) ผู้ป่วยทุกรายได้รับมาตรฐานการดูแล (การรักษาด้วยยากลุ่ม angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers เป็นเวลาอย่างน้อย 2 เดือน และควบคุมความดันโลหิตได้ (น้อยกว่าหรือเท่ากับ 150/90 mmHg) เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือน ยกเว้นกรณี แพ้ ข้อห้าม หรือความดันโลหิตต่ำ ก่อนกำหนด ในกรณีของสตรีมีบุตรยากให้ตรวจการตั้งครรภ์ในปัสสาวะเป็นลบ เกณฑ์การคัดออก เป็นสาเหตุรองของโรคไตที่เป็นพังผืด(โรคภูมิต้านตนเองหรือโรคติดเชื้อ เนื้องอก เป็นต้น), การติดเชื้อเอชไอวี, โรคตับ, การรักษาด้วยยาที่ใช้ในการวิจัยอื่น, อาการแพ้ที่สงสัยหรือเป็นที่รู้จักหรือปฏิกิริยาภูมิแพ้ต่อยาจากการศึกษา, การรักษาก่อนหน้านี้ด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์(3 เดือนก่อนตรวจ), ยากดภูมิคุ้มกันอื่นๆ (6 เดือนก่อนตรวจ),ริตูซิแมบหรือสารทางชีววิทยาอื่นๆ (2 ปีก่อนการตรวจคัดกรอง) การไม่ตอบสนองต่อยากดภูมิคุ้มกันครั้งก่อน อาการรุนแรงอื่นๆ หรือการทดสอบในห้องปฏิบัติการที่ผิดปกติซึ่งมีความเสี่ยงต่อผลลัพธ์ของผู้ป่วย และการติดยาหรือแอลกอฮอล์ในปัจจุบัน เกณฑ์คุณสมบัติทั้งหมด เช่นเดียวกับเกณฑ์การรวมและการยกเว้น มีให้ในวิธีการเสริม
การแทรกแซงและการติดตามผล
เราใช้อัลกอริธึมการสร้างตัวเลขสุ่มในระบบคอมพิวเตอร์ส่วนกลางสำหรับการสุ่มอย่างง่าย โดยมีอัตราส่วนการจัดสรรที่เท่ากัน (1:1) เพื่อแทรกแซงคอร์ติโคสเตียรอยด์-ไซโคลฟอสฟาไมด์หรือtacrolimus-rituximab. หมายเลขวิชาถูกกำหนดตามลำดับเมื่อแต่ละวิชาเข้าสู่การศึกษา
ในคอร์ติโคสเตียรอยด์-ไซโคลฟอสฟาไมด์กลุ่ม ผู้ป่วยได้รับ methylprednisolone ในเดือนที่ 1, 3 และ 5 (1 ก. ฉีดเข้าเส้นเลือดดำในวันที่ 1, 2 และ 3 จากนั้น 0.5 มก./กก./วัน รับประทานตั้งแต่วันที่ 4 ถึงวันที่ 30) เมื่อเดือนที่ 2, 4 และ 6 ผู้ป่วยได้รับ oralไซโคลฟอสฟาไมด์ปรับตามอายุและการทำงานของไต(1.0–2.0 มก./กก./วัน เป็นเวลา 30 วัน) (วิธีการเสริม)
Cistancheยังใช้ปกป้องไตและปรับปรุงโรคไตอักเสบจากเยื่อหุ้มปฐมภูมิ.
ในtacrolimus-rituximabกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับช่องปากทาโครลิมัส(0.05 มก./กก./วัน) เพื่อให้ถึงระดับเลือดเป้าหมายที่ 5-7 นาโนกรัม/มล. เป็นเวลา 6 เดือน วันที่ 180 ผู้ป่วยได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดริตูซิแมบ(1 กรัม) และทาโครลิมัสปริมาณลดลง 25 เปอร์เซ็นต์ต่อเดือนโดยมีการถอนออกอย่างสมบูรณ์ ณ สิ้นเดือนที่ 9 (วิธีการเสริม)
ทาโครลิมัสลดขนาดยาในกรณีที่ไตทำงานบกพร่อง (วิธีการเสริม) เพื่อลดปฏิกิริยาการแช่ด้วยริตูซิแมบผู้ป่วยได้รับ methylprednisolone 100 มก., acetaminophen 1 กรัม และไดเฟนไฮดรามีน 50 มก. ทั้งสองกลุ่มได้รับการป้องกันโรคด้วย trimethoprim/sulfamethoxazole ขนาด 160/800 มก. 3 ครั้งต่อสัปดาห์ระหว่างการรักษา ผู้ป่วยเปลี่ยนไปใช้การแทรกแซงที่ไม่ใช่การศึกษาในกรณีที่ไม่มีการตอบสนอง และผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบของโรคไตได้รับการจัดประเภทเป็น "ไม่มีการตอบสนอง"
ผลลัพธ์และคำจำกัดความ
ผลลัพธ์หลักคือการให้อภัยที่สมบูรณ์หรือบางส่วน (จุดสิ้นสุดแบบรวม) ที่ 24 เดือน จุดยุติรองรวมอัตราการให้อภัยที่สมบูรณ์และบางส่วนที่ 3, 6, 12, 18 และ 24 เดือน; การกำเริบของโรคไตที่ 6, 12, 18 และ 24 เดือน; การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ 3 ถึง 24 เดือน; และร้อยละของผู้ป่วยที่ไม่ได้รับครีเอตินินในเลือดมากกว่าหรือเท่ากับร้อยละ 50 ที่เพิ่มขึ้นและการทำงานของไตที่คงรักษาไว้ (eGFR มากกว่าหรือเท่ากับ 45 มล./นาที ต่อ 1.73 ตร.ม. ) ที่ 24 เดือน และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ จุดยุติด้านความปลอดภัยคือสัดส่วนของผู้ป่วยที่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับยาในระหว่างการศึกษาและปริมาณยาสะสมทั้งหมดที่ได้รับจากการรักษาในการศึกษาแต่ละครั้ง
Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 เปอร์เซ็นต์จากพื้นฐาน; และค่า<3.5 g/24="" h="" plus="">การทำงานของไต(eGFR มากกว่าหรือเท่ากับ 45 มล./นาที ต่อ 1.73 ตร.ม.) ไม่มีการตอบสนองถูกกำหนดให้เป็นการลดลงของโปรตีนในปัสสาวะ<50% from="" baseline="">
Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/มล. ตามที่วัดด้วยการทดสอบอิมมูโนดูดซับที่เชื่อมโยงกับเอนไซม์เชิงพาณิชย์ที่ได้มาตรฐาน (Euroimmune, Lubeck, Germany) การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันถูกกำหนดโดยระดับของสารต้าน PLA2R น้อยกว่าหรือเท่ากับ 14 RU/มล. eGFR คำนวณด้วยโรคไตเรื้อรังสมการความร่วมมือทางระบาดวิทยา
Cistancheใช้เพื่อรักษาความมั่นคงการทำงานของไตและช่วยด้วยโรคไตเรื้อรังและโรคไตอักเสบจากเยื่อหุ้มปฐมภูมิ
การวิเคราะห์ทางสถิติ
จากผลการศึกษาก่อนหน้านี้ เราตั้งสมมติฐานอัตราการให้อภัยที่ 60 เปอร์เซ็นต์ที่ 2 ปีสำหรับคอร์ติโคสเตียรอยด์-ไซโคลฟอสฟาไมด์กลุ่มและร้อยละ 85 สำหรับtacrolimus-rituximabกลุ่ม. เราวางแผนที่จะรวมผู้ป่วย 94 ราย โดยสมมติว่ามีอำนาจสถิติอยู่ที่ 80 เปอร์เซ็นต์
ผลลัพธ์หลัก (การให้อภัยที่สมบูรณ์/บางส่วนที่ 24 เดือน) ถูกวิเคราะห์โดยการวิเคราะห์แบบตั้งใจต่อการรักษาและต่อโปรโตคอล โดยประเมิน RR ด้วย CI 95 เปอร์เซ็นต์ และเปรียบเทียบกับการทดสอบที่แม่นยำของ Pearson c2 หรือ Fisher อันตรายสำหรับการให้อภัยที่สมบูรณ์หรือบางส่วนที่ 3, 6, 12 และ 18 เดือนถูกประเมินสำหรับการประเมินวัตถุประสงค์รองเช่นกัน วิเคราะห์กลุ่มย่อยของผลลัพธ์หลักเพื่อพิจารณาว่าความแตกต่างระหว่างการรักษาแตกต่างกันตามกลุ่มย่อยของลักษณะการตรวจวัดพื้นฐาน: เพศ อายุ อัลบูมิน โปรตีนในปัสสาวะ ครีเอทินีน eGFR และสารต้าน PLA2R อัตราส่วนความเสี่ยงและค่า P ของการโต้ตอบด้านข้าง 2- คำนวณโดยใช้แบบจำลองการถดถอยปัวซองที่แก้ไขหลายตัวแปร (การถดถอยปัวซองที่มีความแปรปรวนข้อผิดพลาดที่แข็งแกร่ง)
สำหรับผลลัพธ์รอง วิเคราะห์ความแตกต่างระหว่าง 2 กลุ่มในตัวแปรต่อเนื่องด้วยการทดสอบ Student t แบบ unpaired หรือวิเคราะห์ตัวแปรตามความน่าจะเป็น c2 หรือแบบทดสอบ Fisher แบบแม่นยำตามความเหมาะสม
ข้อมูลตามยาว เช่น ซีรัมอัลบูมิน ซีรั่มครีเอตินีน eGFR และการวัดซ้ำอื่นๆ จากการสุ่มจนถึงเดือนที่ 3, 6, 9, 12, 18 และ 24 ถูกวิเคราะห์ด้วยการใช้แบบจำลองผสมเชิงเส้นหลายตัวแปร โมเดลรวมถึงเวลา
การรักษา และปฏิสัมพันธ์ของพวกเขาเป็นผลคงที่ และวัตถุเป็นผลกระทบแบบสุ่ม โดยมีเมทริกซ์ความแปรปรวนร่วมที่ไม่มีโครงสร้าง ระดับโปรตีนในปัสสาวะและต้าน PLA2R ถูกวิเคราะห์เป็นช่วงมัธยฐานและช่วงระหว่างควอไทล์
การวิเคราะห์เวลาต่อเหตุการณ์ (เวลาที่จะบรรเทาอาการ เวลาที่เป็นโรคไตกำเริบ) ดำเนินการโดยใช้เส้นโค้ง Kaplan-Meier การทดสอบระดับบันทึก และแบบจำลองการถดถอยอันตรายตามสัดส่วนของค็อกซ์ ผู้ป่วยที่ลาออกจากการศึกษาโดยไม่ได้ผลลัพธ์หลักจะถูกเซ็นเซอร์
ในการทดสอบสมมติฐานอันตรายตามสัดส่วน ตัวแปรร่วมที่ขึ้นกับเวลาถูกกำหนดให้เป็นปฏิสัมพันธ์ของตัวแปรเวลาและตัวแปรร่วมที่เป็นปัญหา สมมติฐานความเป็นอันตรายตามสัดส่วนได้รับการยอมรับว่าสมเหตุสมผลเมื่อความสำคัญของสัมประสิทธิ์ของตัวแปรร่วมที่ขึ้นกับเวลามีนัยสำคัญทางสถิติ ปัจจัยพื้นฐานที่เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์หลักถูกกำหนดโดยใช้แบบจำลองการถดถอยอันตรายตามสัดส่วนของค็อกซ์ รายงานขนาดของความสัมพันธ์เป็นอัตราส่วนอันตรายกับ CI 95 เปอร์เซ็นต์
คำอธิบายโดยละเอียดของวิธีการทางสถิติมีอยู่ในวิธีเสริม การวิเคราะห์ทางสถิติทั้งหมดดำเนินการโดยนักสถิติที่ตาบอดสำหรับกลุ่มการรักษา และใช้ Stata 15 และ SPSS 25
Cistancheหลีกเลี่ยงได้โรคไตเยื่อหุ้มปอดปฐมภูมิ
ภาคผนวก
STARMEN นักสืบ
สเปน. โรงพยาบาล Universitario 12 ตุลาคม มาดริด: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; โรงพยาบาล Universitario Fundación Alcorcón, Madrid: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; โรงพยาบาล Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Madrid: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; โรงพยาบาลทั่วไป Universitario Gregorio Marañón, Madrid: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; โรงพยาบาล Universitari Vall d 'Hebron, บาร์เซโลนา: Alfons Segarra, Irene Agraz; โรงพยาบาลภูมิภาค Universitario de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; โรงพยาบาล Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; โรงพยาบาล Virgen del Rocío, เซบียา: Virginia Cabello, Miguel Angel Pérez Valdivia; คลินิกโรงพยาบาล บาร์เซโลนา: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; โรงพยาบาล Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; โรงพยาบาล Dr. Peset บาเลนเซีย: Ana Avila, Tamara Malek; โรงพยาบาล Reina Sofía, กอร์โดบา: Mario Espinosa, Cristina Rabasco; Fundación Puigvert, บาร์เซโลนา: Montserrat Diaz, Iara DaSilva; โรงพยาบาล Germans Trias i Pujol, บาร์เซโลนา: Jordi Bonet, Maruja Navarro; โรงพยาบาล San Pedro de Alcántara, กาเซเรส: Juan Ramón Gómez-Martino; โรงพยาบาล Universitario La Paz, Madrid: Begoña Rivas; โรงพยาบาล Clínico San Carlos, Madrid: Antolina Rodríguez Moreno; โรงพยาบาล Universitario Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; โรงพยาบาลเดอซิวดัดเรอัล, ซิวดัดเรอัล: Ana Romera; โรงพยาบาล Universitario Puerta deHierro, Madrid: Ana Huerta; โรงพยาบาล Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; โรงพยาบาล Universitario Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; โรงพยาบาล Universitario Infanta Leonor, Madrid: Roberto Alcázar; โรงพยาบาลเดลเอนาเรส: บิเซนเต้ ปาราอีโซ; โรงพยาบาล Universitario Infanta Sofía มาดริด: Vicente Barrio
เนเธอร์แลนด์. ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัย Radboud, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra
การเปิดเผยข้อมูล
GL ได้รับค่าลิขสิทธิ์จาก Euroimmune MP ได้รับค่าที่ปรึกษาและวิทยากรจาก Otsuka, Alexion, Fresenius และ Retrophin และทุนวิจัยจาก Alexion ผู้เขียนคนอื่น ๆ ทั้งหมดประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน
การแบ่งปันข้อมูล
ข้อมูลจากการทดลอง STARMEN รวมถึงข้อมูลระดับผู้ป่วยสามารถทำข้อตกลงแบ่งปันข้อมูลได้ โปรดติดต่อผู้เขียนที่เกี่ยวข้องสำหรับการแบ่งปันข้อมูล
กิตติกรรมประกาศ
งานในการศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนจาก Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) ให้ทุน PI13/02495 และ ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Association– European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) และ Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12) หน่วยงานให้ทุนไม่มีส่วนร่วมในขั้นตอนใด ๆ ของการศึกษา GL ได้รับทุนจาก Center National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), National Research Agency (ANR, มอบ MNaims ANR-17-CE17-0012-01), "Investments for the Future " Laboratory of Excellence SIGNALIFE เครือข่ายสำหรับนวัตกรรมเกี่ยวกับเส้นทางการส่งสัญญาณในวิทยาศาสตร์เพื่อชีวิต (ANR-11-LABX-0028-01) พร้อมปริญญาเอกที่ได้รับการจัดสรร ทุนสำหรับ JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01) และ Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193 และ FDT201805005509 [เป็น GL และ JJ])
เราขอขอบคุณเจ้าหน้าที่ทดลองของไซต์ที่เข้าร่วมทั้งหมดและผู้ป่วยที่เข้าร่วมในการทดลอง
ผลงานของผู้เขียน
GF-J, JR-R, GL, PR, JW และ MP ร่างต้นฉบับ GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, ASHabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW และ MP เข้าร่วมในการรวบรวมข้อมูล
FC-F ได้ทำการวิเคราะห์ทางสถิติและมีส่วนสนับสนุนในการเขียนต้นฉบับ ผู้เขียนทุกคนเห็นด้วยกับเนื้อหาของต้นฉบับ ตรวจทานฉบับร่าง และอนุมัติฉบับสุดท้าย
วัสดุเสริม
ไฟล์เสริม (PDF)
พนักงานสอบสวนและกรรมการ. วิธีการเสริม
ตาราง S1 วิเคราะห์ความไวตามค่าบวกต้าน PLA2R
ตาราง S2 การวิเคราะห์ความไวในผู้ป่วยที่มีหรือไม่มีการกำหนด anti-PLA2R ที่การตรวจวัดพื้นฐาน
ตาราง S3 ปริมาณเฉลี่ยและระดับเลือดเฉลี่ยของทาโครลิมัสในtacrolimus-rituximabกลุ่ม.
ตาราง S4. ลักษณะพื้นฐานของผู้ป่วยที่ได้รับการบรรเทาอาการอย่างสมบูรณ์หรือบางส่วนในช่วงเวลาใดๆ ของการศึกษาและผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนอง
ตาราง S5. โปรตีนในปัสสาวะและเซรั่มอัลบูมินตามกลุ่มและเวลาจากการสุ่ม
ตาราง S6. เซรั่ม creatinine และ eGFR ตามกลุ่มและเวลาจากการสุ่ม
ตาราง S7 วิวัฒนาการของ anti-PLA2R และการพัฒนาการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนอง
ตาราง S8 วิวัฒนาการของโปรตีนในปัสสาวะและสารต้าน PLA2R ในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ
รูปที่ S1 วิเคราะห์กลุ่มย่อยของผลลัพธ์ที่เป็นองค์ประกอบหลัก (การให้อภัยทั้งหมด/บางส่วน) ที่ 24 เดือนโดยลักษณะเฉพาะของผู้ป่วยที่ไม่ได้ระบุล่วงหน้าที่การตรวจวัดพื้นฐาน
รายการตรวจสอบ CONSORT
ข้อมูลอ้างอิง
1. คูเซอร์ ว.โรคไตที่เป็นพังผืดปฐมภูมิ. คลินิก เจ แอม ซอค เนโฟรล 2017;12:983–997.
2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G และอื่น ๆ M-Type phospholipase A2 receptor เป็นแอนติเจนเป้าหมายในไม่ทราบสาเหตุโรคไตที่เป็นพังผืด. N Engl เจ เมด 2009;361:11–21.
3. Ronco P, Debiec H. การเกิดโรคระดับโมเลกุลของโรคไตที่เป็นพังผืด. อนุศาสน์ ปทุม. 2020;15:287–313.
4. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C, และคณะ ประเภท Thrombospondin-1 ที่มีโดเมน 7A ไม่ทราบสาเหตุโรคไตที่เป็นพังผืด. N Engl เจ เมด 2014;371:2277–2287.
5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A และอื่น ๆ การให้อภัยโดยธรรมชาติของโรคไตในเยื่อหุ้มไม่ทราบสาเหตุโรคไต. เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2010;21:697–704.
6. Waldman M, Austin HA การรักษาเยื่อที่ไม่ทราบสาเหตุโรคไต. เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2012;23:1617–1630.
7. ฮอฟสตรา เจเอ็ม, เฟอร์เวนซา เอฟซี, เวทเซลส์ เจเอฟเอ็ม การรักษาเยื่อที่ไม่ทราบสาเหตุโรคไต. แนท เรฟ เนโฟรล. 2013;9:443–458.
8. โรคไต: การปรับปรุงผลลัพธ์ระดับโลก (KDIGO) กลุ่มงานโรคไตอักเสบไต แนวทางปฏิบัติทางคลินิกของ KDIGO สำหรับโรคไตอักเสบ ไต Int Suppl. 2012;2, 139–27.
9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P และอื่น ๆ การทดลองแบบสุ่มของ methylprednisolone และ chlorambucil ในไม่ทราบสาเหตุพังผืดโรคไต. N Engl เจ เมด 1989;320:8–13.
10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P และอื่น ๆ ติดตามผล 10-ปีของการศึกษาแบบสุ่มที่มีเมทิลเพรดนิโซโลนและคลอแรมบูซิลในพังผืดโรคไต. ไตอินเตอร์ 1995;48:1600–1604.
และอื่น ๆ.