ตอนที่ 2| ความแปรปรวนทางพันธุกรรมเกี่ยวข้องกับพลาสมา Angiopoietin-2 ในการพัฒนาฟีโนไทป์ย่อยของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน

คลิกที่นี่สำหรับส่วนที่ 1

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม โปรดติดต่อ emily.li@wecistanche.com

Cistanche สามารถปรับปรุงการทำงานของไต

การอภิปราย

การค้นหายีนที่มีความอ่อนไหวใน AKI ถูกขัดขวางโดยความแตกต่างภายในฟีโนไทป์ของโรคทางคลินิก โดยใช้อากิฟีโนไทป์ย่อย เราได้ค้นพบว่าตัวแปรทางพันธุกรรมใกล้กับยีน ANGPT2 คือ rs2920656 สามารถป้องกันการพัฒนาของ AKI-SP2 การวิเคราะห์การอนุมานเชิงสาเหตุแสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นของ ANG ในพลาสมา-2 เป็นสื่อกลาง 41.5 เปอร์เซ็นต์ของความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมระหว่าง rs2920656 และAKI-SP2ความเสี่ยงในเรื่องเชื้อสายยุโรป นอกจากนี้ การทดลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าอัลลีลรองของ rs2920656 อาจนำไปสู่การปลดปล่อยโปรตีน ANG-2 ที่ต่ำกว่าโดยเซลล์บุผนังหลอดเลือดไตของมนุษย์. นอกจากนี้ ANG ในพลาสมา-2 มีความชัดเจนน้อยที่สุด ซึ่งบ่งชี้ว่าความเข้มข้นของ ANG ในพลาสมาที่เพิ่มขึ้น-2ไม่น่าจะเป็นผลมาจากไตบาดเจ็บ. โดยรวมแล้ว การค้นพบนี้มีให้

หลักฐานที่แสดงว่า ANG ในพลาสมา-2 มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของโฮสต์ต่อการเจ็บป่วยที่สำคัญซึ่งนำไปสู่ ​​AKI-SP2 ความพยายามที่จะกำหนดเป้าหมายแกน Ang-Tie2 อาจจำกัดความรุนแรงของ AKI และส่งผลให้ผลลัพธ์ทางคลินิกไม่ดี [35] ยีน ANPT2 ซ้อนอยู่ภายในยีนไมโครเซฟาลิน (MCPH1) 100 เปอร์เซ็นต์ การกลายพันธุ์ในยีน MCPH1 มีความเกี่ยวข้องกับโรคของการสร้างเซลล์ประสาทและมะเร็งเซลล์ไต [36] เราได้แสดงให้เห็นว่า rs2920656 เป็นตัวแปรภายในใน MCPH1 ที่ควบคุมความเข้มข้นของ ANG ในพลาสมา-2 การศึกษาก่อนหน้านี้ระบุความแปรปรวนทางพันธุกรรมใน MCPH1 [37] และ ANGPT2 [38] ที่เกี่ยวข้องกับความเข้มข้นของ ANG-2 เป็นไปได้เช่นกันว่า rs2920656 มีอิทธิพลต่อการแสดงออกของ MCPH1 อย่างไรก็ตาม ตามความรู้ของเรา ไม่มีบทบาทสำหรับ MCPH1 ในเฉียบพลันหรือเรื้อรังโรคไตหรือการบาดเจ็บของหลอดเลือดได้รับการอธิบาย ในทางตรงกันข้าม การศึกษาก่อนคลินิกและทางคลินิกหลายครั้งได้แสดงให้เห็นบทบาทสำคัญของ ANG ในพลาสมา-2 ในการพัฒนา AKI [16, 39, 40]

รายงานหลายฉบับเกี่ยวข้องกับพลาสมาไบโอมาร์คเกอร์ของการทำงานของบุผนังหลอดเลือดในพยาธิสรีรวิทยาของ AKI [39, 41, 42] ANG-1 และ -2 เป็นปัจจัยการเจริญของบุผนังหลอดเลือดที่ทั้งสองจับกับตัวรับไทโรซีนไคเนสที่บุผนังหลอดเลือด (Tie-2) แต่มีกิจกรรมที่ขึ้นกับบริบท [43] ANG-1 ถูกปลดปล่อยโดยเพอริไซต์และเกล็ดเลือด และเป็นตัวเอกสำหรับตัวรับ Tie-2 ANG-1 ได้รับการปกป้องโดยการทำให้ endothelium เสถียรและป้องกันการรั่วไหลของเส้นเลือดฝอยขนาดเล็ก ซึ่งเป็นจุดเด่นของ AKI [44] ในทางตรงกันข้าม ANG-2 มักจะทำหน้าที่เป็นศัตรูกับตัวรับ Tie-2 และส่งเสริมการซึมผ่านของเยื่อบุผนังหลอดเลือด [45] และการอักเสบ [46, 47] ยีน ANGPT2 เข้ารหัสสำหรับการหมุนเวียน ANG-2 ซึ่งปล่อยออกมาจากเซลล์บุผนังหลอดเลือดในระหว่างการกระตุ้นการอักเสบ การศึกษาในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง ANG-2 การจับ เพิ่มความเข้มข้น ANG-1 [41, 44] หรือการกระตุ้น Tie-2 [46] ช่วยลดการรั่วไหลของบุผนังหลอดเลือดและป้องกัน AKI จากการศึกษาเหล่านี้ร่วมกันแสดงให้เห็นถึงบทบาททางกลไกของแกน ANG-Tie2 ใน AKI ในที่นี้ เราสาธิตการควบคุมจีโนมของพลาสมา ANG-2 เป็นอีกส่วนที่สนับสนุนบทบาทเชิงสาเหตุของ ANG-2 ในการพัฒนารูปแบบที่รุนแรงของ AKI, AKI-SP2

ความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นระหว่าง ANG ในพลาสมา-2 และการพัฒนาของ AKI-SP2 ทำให้เกิดคำถามว่า ANG-2 คล้ายกับครีเอตินีนหรือไม่: กรองโดยไตและระดับที่สูงขึ้นเป็นเพียงภาพสะท้อนของการกรองไตที่ลดลง เพื่อแสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นของ ANG ในพลาสมา-2 ไม่ได้เป็นเพียงเครื่องหมาย แต่เป็นสาเหตุในการพัฒนา AKI ที่รุนแรง เราได้จัดเตรียมหลักฐานสองบรรทัด ขั้นแรก โดยใช้การวิเคราะห์การอนุมานเชิงสาเหตุทางพันธุกรรม เราได้แสดงให้เห็นว่าการแปรผันทางพันธุกรรมใกล้กับยีน ANGPT2 นั้นสัมพันธ์กับความเข้มข้นในพลาสมา ANG-2 และการพัฒนาของ AKI-SP2 ประการที่สอง ไม่เหมือนกับครีเอตินีน (113 Da) ANG-2 (57,000 Da) เป็นโมเลกุลขนาดใหญ่ที่ไม่น่าจะถูกกรองเป็นประจำที่โกลเมอรูลัส ในประชากรที่ป่วยหนัก เราได้แสดงให้เห็นถึงการล้างไตขั้นต่ำของ ANG-2 ดังนั้น ความเข้มข้นของ ANG ในพลาสมา-2 จึงไม่น่าจะเกิดจากความแตกต่างในการกรองของไต และอาจเกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาของ AKI ในผู้ป่วยวิกฤตแทน

สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่าตัวแปรทางพันธุกรรมแต่ละตัวมีแนวโน้มที่จะมีผลกระทบโดยรวมเพียงเล็กน้อยต่อการพัฒนาโรค เนื่องจาก AKI มีแนวโน้มว่าเป็นโรคที่เกิดจากโพลีเจนิก จุดแข็งของการวิเคราะห์นี้คือการระบุตัวแปรทางพันธุกรรมที่สนับสนุน ANG{{0}} เป็นสาเหตุในการพัฒนา AKI แม้แต่ตัวแปรที่มีขนาดเอฟเฟกต์พอประมาณก็ให้โอกาสในการตรวจสอบเส้นทางเชิงสาเหตุใหม่ที่อาจเกิดขึ้นโดยใช้การวิเคราะห์ยาทางพันธุกรรม ตัวอย่างเช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด คล้ายกับ AKI เป็นลักษณะทางพันธุกรรมที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรม ซึ่งแต่ละส่วนอธิบายถึงความเสี่ยงเพียงเล็กน้อย โดยไม่คำนึงถึง SNP สามตัวที่อธิบายเพียง 0.4 ถึง 2 เปอร์เซ็นต์ของความแปรปรวนของระดับโปรตีน c-reactive ทำให้สามารถระบุได้ว่าโปรตีน c-reactive ไม่ใช่สาเหตุในการพัฒนาโรคหลอดเลือดขาดเลือด [48] และการค้นพบนี้ได้รับการยืนยันในการศึกษาต่อมา [49].

งานของเรามีจุดแข็งหลายประการ อันดับแรก เราใช้ฟีโนไทป์ย่อยของ AKI เพื่อยกระดับความแม่นยำในการกำหนดฟีโนไทป์และเพื่อเพิ่มขนาดตัวอย่างให้สูงสุดเพื่อค้นหาตัวแปรทางพันธุกรรม ประการที่สอง การวิเคราะห์การอนุมานเชิงสาเหตุแสดงให้เห็นว่า 41.5 เปอร์เซ็นต์ของความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับ rs2920656-ในการพัฒนา AKI-SP2 นั้นอธิบายโดยระดับ ANG ในพลาสมา-2 นี่เป็นหลักฐานทางคลินิก เพื่อสร้างงานจากการศึกษาในสัตว์ทดลอง การปรับความเข้มข้นของ ANG ในพลาสมา-2 อาจช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ใน AKI ที่เกี่ยวข้องกับการเจ็บป่วยที่สำคัญ ประการที่สาม พิจารณาถึงสิ่งตกค้างที่อาจเกิดขึ้นและเชื่อมโยงการผลิตอ่าง-2กับไตเซลล์บุผนังหลอดเลือด เราเสร็จสิ้นการทดลองในหลอดทดลองโดยใช้ HKMEC ประการที่สี่ การใช้กลุ่มผู้ป่วย ICU ที่มีเอกลักษณ์เฉพาะกับตัวอย่างการเก็บปัสสาวะตามกำหนดเวลา และก่อนและหลังตัวอย่างพลาสมา เราสามารถแสดงให้เห็นว่า ANG ในพลาสมา-2จำนวนน้อยที่สุดถูกกรองโดยไต. ดังนั้น ความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นของ ANG-2 กับเฉพาะไตผลลัพธ์ไม่น่าจะสับสนกับปัญหาของสาเหตุย้อนกลับ

การศึกษาของเรามีข้อจำกัด ขนาดกลุ่มตัวอย่างของเราค่อนข้างเล็ก อย่างไรก็ตาม ลักษณะเชิงปริมาณที่กำหนดไว้อย่างดี (AKI-SP2) ทำให้เราสามารถระบุความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมกับผู้ป่วยวิกฤตที่มี AKI ในจำนวนจำกัด ประการที่สอง การวิเคราะห์จำกัดเฉพาะผู้ป่วยในวงศ์ตระกูลยุโรปเท่านั้น เพื่อลดการผสมทางพันธุกรรม เพิ่มพลังสูงสุด และเนื่องจากความแตกต่างในความถี่อัลลีลระหว่างภูมิหลังทางชาติพันธุ์ งานในอนาคตควรที่จะศึกษากลุ่มชาติพันธุ์ทางเลือกเพื่อพิจารณาว่าความแปรผันของจีโนมที่คล้ายคลึงกันมีอิทธิพลต่อความเข้มข้นของ ANG-2 ในพลาสมาหรือไม่ ประการที่สาม ขณะที่มีแนวโน้มในการวัด ANG-2 ที่ต่ำกว่าใน PTEC กับอัลลีลรอง ผลลัพธ์ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ อย่างไรก็ตาม ตัวอย่างของมนุษย์นั้นหาได้ยาก และถึงแม้จะมีขนาดตัวอย่างเล็ก เราก็เห็นทิศทางที่สอดคล้องกัน ประการที่สี่ เนื่องจากชุดข้อมูลนี้มีเอกลักษณ์เฉพาะ เราจึงไม่พบประชากรผู้ป่วยที่คล้ายคลึงกันเพื่อทำซ้ำการค้นพบของเรา ชุดข้อมูลของเราประกอบด้วยผู้ป่วย AKI ที่มีฟีโนไทป์ที่ดี โดยมีข้อมูลจีโนม พลาสมา และผลลัพธ์ทางคลินิก อย่างไรก็ตาม ภายในกลุ่มประชากรสี่กลุ่มที่รวมอยู่ใน iSPAAR มีทิศทางที่สอดคล้องกันระหว่าง rs2920656 และการพัฒนาของ AKI-SP2 งานในอนาคตรับประกันว่าจะเข้าใจอิทธิพลของ rs2920656 ต่อการพัฒนาฟีโนไทป์ย่อยและผลลัพธ์ทางคลินิกเฉพาะของ AKI

บทสรุป

โดยสรุป เราระบุตัวแปรทางพันธุกรรมใกล้กับยีน ANGPT2 ที่เกี่ยวข้องกับความเข้มข้นของ ANG ในพลาสมา-2 และการพัฒนา AKI-SP2 ในกลุ่มประชากรที่ป่วยหนัก นอกจากนี้เรายังทดสอบการเชื่อมโยงนี้ผ่านการศึกษาที่เสร็จสิ้นใน HKMECs การค้นพบของเราชี้ให้เห็นว่า ANG ในพลาสมา-2 มีบทบาทสำคัญในการพัฒนา AKI-SP2 และเชื่อว่าความพยายามในการกำหนดเป้าหมายแกน Ang-Tie2 อาจป้องกันการพัฒนาของผลลัพธ์ทางคลินิกที่ไม่ดี

อ้างอิง

1. Clermont G, Acker CG, Angus DC, Sirio CA, Pinsky MR, Johnson JP ภาวะไตวายใน ICU: การเปรียบเทียบผลกระทบของภาวะไตวายเฉียบพลันและโรคไตวายระยะสุดท้ายต่อผลลัพธ์ของ ICUไตอินเตอร์ 2002;62:986–96.

2. Ishani A, Xue JL, Himmelfarb J, Eggers PW, Kimmel PL, Molitoris BA และอื่น ๆ เฉียบพลันไตการบาดเจ็บเพิ่มความเสี่ยงของ ESRD ในผู้สูงอายุ เจ แอม ซ็อก เนโฟรล JASN 2009;20:223–8.

3. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG, Garg AX, Parikh CR. ความเสี่ยงระยะยาวของการตายและผลเสียอื่นๆ หลังเกิดภาวะเฉียบพลันไตการบาดเจ็บ: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตา Am J Kidney Dis Off J Natlไตพบ. 2552;53:961–73.

4. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. เฉียบพลันไตการบาดเจ็บและเรื้อรังไตโรคเป็นกลุ่มอาการที่เชื่อมต่อถึงกัน N Engl เจ เมด. 2014;371:58–66.

5. Stafford-Smith M, Li YJ, Mathew JP, Li YW, Ji Y, Phillips-Bute BG, และคณะ การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันหลังการผ่าตัดปลูกถ่ายหลอดเลือดหัวใจตีบระบุตำแหน่งที่อ่อนแอ ไตอินเตอร์ 2015;88:823–32.

6. Zhao B, Lu Q, Cheng Y, Belcher JM, Siew ED, Leaf DE และอื่น ๆ การศึกษาการเชื่อมโยงทั้งจีโนมเพื่อระบุความแตกต่างของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวสำหรับการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน Am J Respir Crit Care Med. 2016;195:482–90.

7. Barasch J, Zager R, บริษัท ร่วมทุน Bonventre การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน: ปัญหาการนิยาม มีดหมอ Lond Engl. 2017;389:779–81.

8. โคปแลนด์ KT, Checkoway H, McMichael AJ, Holbrook RH อคติเนื่องจากการจัดประเภทผิดในการประเมินความเสี่ยงสัมพัทธ์ แอม เจ เอพิเดมิออล. 1977;105: 488–95.

9. Sioux V, González JR, Bouzigon E, Curjuric I, Boudier A, Imboden M, และคณะ ความหลากหลายทางพันธุกรรมของฟีโนไทป์ของโรคหอบหืดที่ระบุโดยวิธีการจัดกลุ่ม Eur Respir J. 2014;43:439–52.

10. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, และคณะ การระบุฟีโนไทป์ย่อยของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันที่มีลายเซ็นของโมเลกุลต่างกันและการตอบสนองต่อการรักษาด้วยวาโซเพรสซิน Am J Respir Crit Care Med. 2018;199:863–72.

11. Russell JA, Walley KR, นักร้อง J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, et al. การให้ยา Vasopressin กับ norepinephrine ในผู้ป่วยที่มีภาวะช็อกจากการติดเชื้อ N Engl เจ เมด. 2008;358:877–87.

12. Wu X, Guo R, Chen P, Wang Q, คันนิงแฮม PN TNF กระตุ้นการอักเสบที่ขึ้นกับแคสเปสในเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตผ่านกลไกที่ขึ้นกับไคเนสของสายโซ่เบาของโรและไมโอซิน แอม เจ ฟิสิออล รีนัล ฟิสิออล 2009;297:F316–26.

13. Xu C, Chang A, Hack BK, Eadon MT, Alper SL, คันนิงแฮม PN ความเสียหายที่เกิดจาก TNF ต่อ glomerular endothelium เป็นปัจจัยสำคัญของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันในภาวะติดเชื้อ ไตอินเตอร์ 2014;85:72–81.

14. คันนิงแฮม PN, Dyanov HM, Park P, Wang J, Newell KA, Quigg RJ ภาวะไตวายเฉียบพลันใน Endotoxemia เกิดจาก TNF ที่ทำหน้าที่โดยตรงกับ TNF Receptor-1 ในไต เจ อิมมูนอล 2002;168:5817–23.

15. Han S, Lee SJ, Kim KE, Lee HS, Oh N, Park I และอื่น ๆ การแก้ไขภาวะติดเชื้อโดยการป้องกันหลอดเลือดที่กระตุ้นด้วยการกระตุ้น TIE2 วิทย์ทรานส์เมด 2016;8:335ra55.

16. Parikh SM. แกนส่งสัญญาณ Angiopoietin-Tie2 ในการอักเสบอย่างเป็นระบบ เจ แอม ซ็อก เนโฟรล JASN 2017;28:1973–82.

17. Wei Y, Tejera P, Wang Z, Zhang R, Chen F, Su L, และคณะ ตัวแปรทางพันธุกรรม missense ใน LRRC16A/CARMIL1 ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของกลุ่มอาการหายใจลำบากเฉียบพลันโดยการลดจำนวนเกล็ดเลือดที่ลดลง Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:1353–61.

18. Trinder M, Genga KR, Kong HJ, Blauw LL, Lo C, Li X, et al. Cholesteryl Ester transfer protein ส่งผลต่อระดับไลโปโปรตีนที่มีความหนาแน่นสูงและการรอดชีวิตในแบคทีเรีย Sepsis Am J Respir Crit Care Med. 2019;199:854–62.

19. Reilly JP, Wang F, Jones TK, Palakhappa JA, Anderson BJ, Shashaty MGS,

และคณะ พลาสมา angiopoietin-2 เป็นตัวบ่งชี้สาเหตุที่เป็นไปได้ในการพัฒนา ARDS ที่เกี่ยวข้องกับภาวะติดเชื้อ: หลักฐานจากการสุ่มตัวอย่าง Mendelian และการวิเคราะห์การไกล่เกลี่ย แพทย์แผนเร่งรัด 2018;44:1849–58.

20. Bhatraju PK, Mukherjee P, Robinson-Cohen C, O'Keefe GE, Frank AJ,

คริสตี้ เจดี และคณะ ฟีโนไทป์ย่อยของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันขึ้นอยู่กับ

creatinine trajectory ระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตเพิ่มขึ้น Crit Care Lond Engl. 2016;20:372.

21. สถาบันหัวใจ ปอด และเลือดแห่งชาติ Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Matthay MA, Brower RG, Carson S, Douglas IS, Eisner M, et al. การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มตัวอย่างที่ควบคุมด้วยยาหลอกของละอองลอย₂- ตัวเอกสำหรับการรักษาอาการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลัน Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:561–8.

22. National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (Ards) Clinical Trials Network, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Schoenfeld D, Wiedemann HP, และคณะ หลอดเลือดแดงปอดกับสายสวนหลอดเลือดดำส่วนกลางเพื่อเป็นแนวทางในการรักษาอาการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลัน N Engl J Med 2006;354:2213–2224.

23. Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, de Boisblanc BP, Steingrub J, Rock P, และคณะ กรดไขมันโอเมก้า-3ในทางเดินอาหาร กรดแกมมา-ไลโนเลนิก และการเสริมสารต้านอนุมูลอิสระในการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลัน จามา. 2011;306:1574–81.

24. Gong MN, Zhou W, Williams PL, Thompson BT, Pothier L, Christiani DC. ความหลากหลายในยีนเลคตินที่จับกับแมนโนส-2และกลุ่มอาการหายใจลำบากเฉียบพลัน คริติแคร์ เมด 2007;35:48–56.

25. Liu KD, Glidden DV, Eisner MD, Parsons PE, Ware LB, Wheeler A, et al. ค่าทำนายและการเกิดโรคของพลาสมาไบโอมาร์คเกอร์สำหรับการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันในผู้ป่วยที่มีอาการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลัน คริติแคร์ เมด 2007;35:2755–61.

26. Liu KL, Lee KT, Chang CH, Chen YC, Lin SM, Chu PH. thrombomodulin ในพลาสมาที่เพิ่มขึ้นและ angiopoietin-2 คาดการณ์การพัฒนาของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันในผู้ป่วยกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน Crit Care Lond Engl. 2014;18:R100.

27. Siew ED, Matheny ME, Ikizler TA, Lewis JB, Miller RA, Waitman LR, และคณะ ตัวแทนที่ใช้กันทั่วไปสำหรับการทำงานของไตพื้นฐานส่งผลต่อการจำแนกและการพยากรณ์การบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน ไตอินเตอร์ 2010;77:536–42.

28. Howie BN, Donnelly P, Marchini J. วิธีการใส่จีโนไทป์ที่ยืดหยุ่นและแม่นยำสำหรับการศึกษาความสัมพันธ์ของจีโนมในรุ่นต่อไป ป.ล. เจเนท 2009;5:e1000529.

29. Marchini J, Howie B. การใส่ร้ายป้ายสีจีโนไทป์สำหรับการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม แนท เรฟ เจเนท. 2010;11:499–511.

30. Lee PH, Bergen SE, Perlis RH, Sullivan PF, Sklar P, Smoller JW, และคณะ ตัวดัดแปลงและการวิเคราะห์เฉพาะชนิดย่อยในการศึกษาความสัมพันธ์ของจีโนมทั้งหมด: กรอบความน่าจะเป็น ฮัม เฮิร์ด. 2011;72:10–20.

31. Bhatraju P, Hsu C, Mukherjee P, Glavan BJ, Burt A, Mikacenic C, et al. ความสัมพันธ์ระหว่าง single nucleotide polymorphisms ในวิถีทาง FAS กับการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน Crit Care Lond Engl. 2015;19:368.

32. Yeboah J, Delaney JA, Nance R, McClelland RL, Polak JF, Sibley CT และอื่น ๆ การไกล่เกลี่ยของผลกระทบของปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดผ่านโรคหลอดเลือดที่ไม่แสดงอาการ: การศึกษาหลายเชื้อชาติของหลอดเลือด หลอดเลือดแดง Thromb Vasc Biol 2014;34:1778–83.

33. Kosuke Imai, Luke Keele, เทปเป้ ยามาโมโตะ การระบุ การอนุมาน และการวิเคราะห์ความอ่อนไหวสำหรับผลกระทบจากการไกล่เกลี่ยเชิงสาเหตุ จสท. 2010;25:51–71.

34 Skol AD, Scott LJ, Abecasis GR, Boehnke M. การวิเคราะห์ร่วมมีประสิทธิภาพมากกว่าการวิเคราะห์ตามการจำลองแบบสำหรับการศึกษาความสัมพันธ์แบบสองขั้นตอนของจีโนม แนท เจเนท. 2549;38:209–13.

35. Higgins SJ, Purcell LA, Silver KL, Tran V, Crowley V, Hawkes M, et al. การไม่ควบคุม angiopoietin-1 มีบทบาทสำคัญในกลไกการเกิดโรคของมาลาเรียในสมอง วิทย์ทรานส์เมด 2016;8:358ra128.

36 Pulvers JN, Journiac N, Arai Y, Nardelli J. MCPH1: หน้าต่างสู่การพัฒนาสมองและวิวัฒนาการ เซลล์ประสาทส่วนหน้า. 2558 [อ้างเมื่อ 2019 มี.ค. 19];9.

37. Lieb W, Chen MH, Larson MG, Safa R, Teumer A, Baumeister SE และอื่น ๆ การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมสำหรับปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือด ยีน Circ หัวใจและหลอดเลือด. 2015;8:389–97.

38. Meyer NJ, Li M, Feng R, Bradfield J, Gallop R, Bellamy S และอื่น ๆ ตัวแปรทางพันธุกรรม ANGPT2 เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บและการเปลี่ยนแปลงอัตราส่วนไอโซฟอร์มในพลาสมา-2 Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:1344–53.

39 Jongman RM, van Klarenbosch J, Molema G, Zijlstra JG, de Vries AJ, van Meurs M. Angiopoietin/Tie2 Dysbalance เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันหลังการผ่าตัดหัวใจโดยใช้บายพาสหัวใจและปอด ป.ล. หนึ่ง 2015;10:e0136205.

40. Robinson-Cohen C, Katz R, Price BL, Harju-Baker S, Mikacenic C, Himmelfarb J, et al. ความสัมพันธ์ของเครื่องหมายของความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือด Ang1 และ Ang2 กับภาวะไตวายเฉียบพลันในผู้ป่วยวิกฤต Crit Care Lond Engl. 2016;20:207.

41. David S, Park JK, van Meurs M, Zijlstra JG, Koenecke C, Schrimpf C, และคณะ การให้ยา Angiopoietin แบบลูกผสมแบบเฉียบพลัน-1ช่วยบรรเทาอาการผิดปกติของอวัยวะหลายส่วนและช่วยให้รอดชีวิตในภาวะติดเชื้อในหนูได้ ไซโตไคน์ 2011;55:251–9.

42. Kümpers P, Hafer C, David S, Hecker H, Lukasz A, Fliser D และอื่น ๆ Angiopoietin-2 ในผู้ป่วยที่ต้องการการบำบัดทดแทนไตในห้องไอซียู: สัมพันธ์กับการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน กลุ่มอาการผิดปกติของอวัยวะหลายส่วน และผลลัพธ์ แพทย์แผนเร่งรัด 2010;36:462–70.

43. Yuan HT, Khankin EV, Karumanchi SA, Parikh SM. Angiopoietin 2 เป็นตัวเอก/ศัตรูบางส่วนของสัญญาณ Tie2 ใน endothelium โมล เซลล์ ไบโอล. 2552; 29:2011–22.

44. Kim DH, Jung YJ, Lee AS, Lee S, Kang KP, Lee TH, และคณะ COMP-angiopoietin- 1 ลดอาการบาดเจ็บไตเฉียบพลันที่เกิดจาก lipopolysaccharide ไตอินเตอร์ 2552;76:1180–91.

45. Felcht M, Luck R, Schering A, Seidel P, Srivastava K, Hu J และอื่น ๆ Angiopoietin- 2 ควบคุมการสร้างเส้นเลือดใหม่ผ่าน TIE2 และการส่งสัญญาณแบบอินทิกริน เจ คลิน อินเวสท์ 2012;122:1991–2005.

46. ​​Fiedler U, Reiss Y, Scharpfenecker M, Grunow V, Koidl S, Thurston G และอื่น ๆ Angiopoietin-2 ทำให้เซลล์บุผนังหลอดเลือดไวต่อ TNF-alpha และมีบทบาทสำคัญในการเหนี่ยวนำให้เกิดการอักเสบ นัท เมด. 2006;12:235–9.

47. Higgins SJ, De Ceunynck K, Kellum JA, Chen X, Gu X, Chaudhry SA และอื่น ๆ Tie2 ปกป้องหลอดเลือดจากการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในระบบการอักเสบ เจ คลิน อินเวสท์ 2018;128:1471–84.

48. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Grande P, Sillesen H, Nordestgaard BG. โปรตีน C-reactive ที่เพิ่มขึ้นทางพันธุกรรมและโรคหลอดเลือดขาดเลือด N Engl เจ เมด. 2008;359:1897–908.

ความร่วมมือปัจจัยเสี่ยงอุบัติใหม่; Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, Pepys MB, Thompson SG, Collins R, Danesh J. C-reactive ความเข้มข้นของโปรตีนและความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ โรคหลอดเลือดสมอง และการเสียชีวิต: การวิเคราะห์เมตาของผู้เข้าร่วมแต่ละคน มีดหมอ 2010;375(9709):132-40