การเปิดเผยความคืบหน้าใหม่ของ C3G และ IgA Nephropathy - ภาพรวมโดยย่อของการวิจัยใหม่ที่ ERA 2023 European Congress!

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา โรคไตที่เกี่ยวข้องกับคอมพลีเมนต์ซึ่งเกิดจากการกระตุ้นที่ผิดปกติของระบบคอมพลีเมนต์ได้กลายเป็นประเด็นร้อนในแวดวงโรคไต โดยเฉพาะโรคไตวายเรื้อรัง C3 (C3G) และโรคไตอักเสบจาก IgA โรคทั้งสองประเภทมีความท้าทายในการวินิจฉัยและการรักษา และเจ้าหน้าที่ทางคลินิกก็พยายามค้นหาแนวทางการวินิจฉัยและการรักษาอย่างไม่ลดละ

คลิกเพื่อ rou congrong สำหรับโรคไต

ในฐานะการประชุมระหว่างประเทศอันทรงเกียรติในด้านโรคไตวิทยา การประชุมใหญ่ครั้งที่ 60 ของสมาคมโรคไตแห่งยุโรป (ERA 2023) จะจัดขึ้นที่เมืองมิลาน ระหว่างวันที่ 15-18 มิถุนายน 2023 การประชุมในปีนี้ยังคงเชิญผู้เชี่ยวชาญด้านโรคไตระดับนานาชาติมามุ่งเน้นที่ชายแดน ความก้าวหน้าของโรคไต

การวินิจฉัยแยกโรคของ C3G เป็นเรื่องยากและมีทางเลือกในการรักษาน้อย จะทำลายสถานการณ์ได้อย่างไร?

C3G เป็นกลุ่มของโรคเกี่ยวกับไตที่หายากซึ่งได้รับการนิยามใหม่ในปี 2012 โดยมีลักษณะเฉพาะคือเนื้อเยื่อไตส่วนใหญ่ประกอบด้วยโกลเมอรูไลที่มีการสะสมของ C3 เพียงชนิดเดียว หรือมีการสะสมของอิมมูโนโกลบูลินและ/หรือ C1q ที่ให้ผลบวกอย่างต่ำ รวมทั้ง C3 glomeruli ภายใต้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน ไตอักเสบมี 2 ชนิดย่อย (C3GN ) และโรคเงินฝากหนาแน่น (DDD)

ที่ ERA 2023 Fadi Fakhouri จาก University Hospital Center of Valdova ประเทศสวิตเซอร์แลนด์ ได้รายงานขั้นตอนการวินิจฉัยและการรักษาของเคสที่ยาก โดยอธิบายด้วยคำง่ายๆ ถึงความท้าทายในการวินิจฉัยและการรักษา C3G ในปัจจุบัน

การวินิจฉัย C3G ต้องอาศัยการตรวจชิ้นเนื้อไตทางพยาธิวิทยา เกณฑ์การวินิจฉัยคือความเข้มของอิมมูโนโกลบูลิน C3 มากกว่าหรือเท่ากับ 2 บวกกับความเข้มของอิมมูโนโกลบูลินอื่นๆ การวินิจฉัยขั้นสุดท้ายจำเป็นต้องรวมกับอิมมูโนพยาธิวิทยา, กล้องจุลทรรศน์แบบใช้แสง, กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน และอาการทางคลินิก ไม่ใช่ว่ากรวยไตอักเสบทั้งหมดที่มีการสะสมของ C3 จะเป็น C3G เป็นหลัก และอาจเป็นโรคอื่นๆ เช่น ไตอักเสบหลังติดเชื้อ C3 (C3-PIGN) อย่างไรก็ตาม เนื่องจากลักษณะทางอิมมูโนพยาธิวิทยาที่คล้ายคลึงกันและการขาดไบโอมาร์คเกอร์ที่มีค่าความแตกต่างสูง จึงเป็นเรื่องยากที่จะแยกความแตกต่างทางคลินิกในปัจจุบัน

It is known that C3G differs from the following three types of glomerulonephritis with C3 deposition mainly: ① PIGN is often caused by group A hemolytic streptococcal bacterial infection (in the throat or skin), and the C3 level within 3 months Low, prone to glomerular co-deposition of C3 and IgG; ②Immune complex-mediated membranous proliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) usually manifests as low complement C4 levels, C3 and IgG/ IgM/C2q/C4; ③ Paraprotein-associated glomerulonephritis most commonly occurs in >อายุ 50 ปี มีโมโนโคลนอลแกมโมพาทีและคอมพลีเมนต์ไบโอมาร์คเกอร์ที่ผิดปกติ

กรณีที่รายงานโดย Fadi Fakhouri ก็ประสบปัญหาในการวินิจฉัยแยกโรคเช่นกัน ส่งต่อหญิงอายุ {{0}} รายหนึ่งด้วยอาการบวมน้ำและปัสสาวะเป็นเลือด และต่อมทอนซิลอักเสบรุนแรง 10 วันก่อนเข้ารับการรักษา ซึ่งได้รับการรักษาด้วยยามาโครไลด์ เมื่อเข้ารับการรักษา ผู้ป่วยยังคงมีอาการบวมน้ำที่ขา แต่อาการปัสสาวะเป็นเลือดหายไปแล้ว การทดสอบในห้องปฏิบัติการเบื้องต้นพบว่า creatinine ในเลือดของผู้ป่วยเท่ากับ 167 ไมโครโมล/ลิตร อัลบูมิน 28 กรัม/ลิตร โปรตีน C-reactive (CRP) 20 มก./ลิตร และระดับ C3 ในพลาสมา 0.27 กรัม/ลิตร อัตราส่วนอัลบูมินต่อครีเอตินินเท่ากับ 245 มก./มิลลิโมล/ลิตร นอกจากนี้ ผู้ป่วยยังได้รับการตรวจชิ้นเนื้อไตในเวลาเดียวกันเพื่อแยกความแตกต่างเพิ่มเติมของ C3G หรือไตอักเสบอื่นๆ ที่มีการสะสมของ C3

จากผลการเจาะไตสองครั้ง Fadi Fakhouri สงสัยว่าผู้ป่วยอาจเป็น C3G หรือ IC-MPGN แม้ว่ากรณีนี้จะมีการเจาะไตสองครั้งและอยู่ภายใต้การจำแนกทางพยาธิวิทยาโดยละเอียด ก็ไม่สามารถวินิจฉัยขั้นสุดท้ายได้ จุดแตกต่างระหว่าง C3G และ IC-MPGN คือผู้ป่วย IC-MPGN มีแนวโน้มที่จะเป็นโรคไตมากกว่า และทั้งคู่มีผลทางคลินิกที่คล้ายคลึงกัน ความถี่ของระดับ C3 ในเลือดต่ำ ความถี่ของการกลายพันธุ์ของยีนที่เข้ารหัสโปรตีนทางเดินทางเลือก และความถี่ของซีรั่มต่ำ ระดับ C4 คล้ายกับ [1] เนื่องจากขาดตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เฉพาะเจาะจง จึงยังคงมีความท้าทายอย่างมากในการวินิจฉัยแยกโรคของ C3G

ผู้ป่วยได้รับยาขับปัสสาวะระหว่างการรักษาเท่านั้น หลังจากติดตามผล 4 เดือน ค่าครีเอตินินในเลือดของผู้ป่วยอยู่ที่ 153 ไมโครโมล/ลิตร โปรตีนในปัสสาวะเพิ่มขึ้นเป็น 4.3 กรัม/ลิตร และระดับ C3 กลับสู่ปกติ ศาสตราจารย์ Fadi Fakhouri ยังกล่าวด้วยว่าขณะนี้ยังไม่มีหลักฐานว่าตัวเลือกการรักษาที่มีอยู่มีความแตกต่างกันในการรักษา C3G และ IC-MPGN สำหรับการรักษา C3G แนวทางของ KDIGO ชี้ให้เห็นว่า C3G ระดับปานกลางถึงรุนแรงในปัจจุบันที่มีโปรตีนในปัสสาวะมากกว่า 1 กรัม ยังขาดตัวเลือกการรักษาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับผู้ป่วย และการดูแลแบบประคับประคองเป็นแกนนำ สำหรับผู้ป่วยระดับปานกลางถึงรุนแรง แนะนำให้ใช้สเตียรอยด์ร่วมกับ mycophenolate mofetil (MMF) เป็นการรักษาเบื้องต้น[3] คำแนะนำนี้อ้างอิงจากการศึกษาย้อนหลังเพียงครั้งเดียว และโดยรวมแล้ว ในปัจจุบัน ตัวเลือกการรักษาทางคลินิกที่มีประสิทธิภาพมีจำกัด

การเปิดใช้งานทางเลือกเสริมที่มากเกินไปคือสาเหตุหลักที่ทำให้เกิดโรคของ C3G จนถึงปัจจุบัน ได้มีการคิดค้นวิธีการรักษาแบบมุ่งเป้าสำหรับสาเหตุนี้ ตัวอย่างเช่น การทดลองทางคลินิกระดับโลกระยะที่ 3 ของสารยับยั้ง Complement Factor B Iptacopan ซึ่งถูกเพิ่มเข้ามาในประเทศจีนในเวลาเดียวกัน กำลังอยู่ในระหว่างดำเนินการ (NCT04817618) ผลการติดตามของการศึกษาการขยายระยะทางคลินิกระยะที่ 2 ก่อนหน้านี้ของ Iptacopan แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่มี C3G หลักบรรลุจุดสิ้นสุดของไตที่ตั้งไว้ล่วงหน้าหลังจาก 12 เดือนของการรักษาด้วยสารยับยั้งแฟคเตอร์ B และอัตราส่วนโปรตีนต่อครีเอตินินในปัสสาวะ (UPCR) ลดลง เพิ่มขึ้นร้อยละ 57 เมื่อเทียบกับค่าพื้นฐาน (P<0.0001); in addition, biomarker analysis suggested that factor B inhibitors had a clear inhibitory effect on the alternative complement pathway in patients with primary and recurrent C3G after transplantation, and could stabilize eGFR. It was well tolerated, and most adverse events were mild. Iptacopan is expected to become the first targeted drug approved for the treatment of C3G in China [4-5].

ในฐานะที่เป็นโรคไตที่พบได้ยาก C3G ขาดวิธีการที่มีประสิทธิภาพทั้งในด้านการวินิจฉัยและการรักษา และยังต้องการความสนใจจากทุกภาคส่วน ด้วยเหตุนี้ Marianne Silkjaer Nielsen และคนอื่นๆ จึงเปิดตัวโครงการ CompCure เพื่อช่วยแก้ปัญหาการวินิจฉัยและการรักษาโรคหายาก เช่น C3G ในการประชุม ERA 2023 Marianne Silkjaer Nielsen กล่าวว่าจุดประสงค์หลักของโครงการ CompCure คือการปรับปรุงคำชมเชยโดยการปรับปรุงการรับรู้ การปรับปรุงหลักฐาน และความร่วมมืออย่างใกล้ชิดระหว่างผู้ป่วย แพทย์ อุตสาหกรรม และผู้มีส่วนได้ส่วนเสียอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้อง เพื่อช่วยให้ผู้ป่วยมีทางเลือกในการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น และมุ่งมั่นที่จะปรับปรุงคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยโรคไตหายาก

ปัจจุบัน โครงการ CompCure กำลังดำเนินการศึกษาการจดทะเบียนที่ครอบคลุมในยุโรปสำหรับ C3G และ IC-MPGN โดยหวังว่าจะปรับปรุงการวิจัยและการรักษา C3G และ IC-MPGN กับทุกฝ่ายที่เกี่ยวข้อง พร้อมกันนี้ เธอยังเรียกร้องให้ผู้คนจากทุกสาขาอาชีพให้ความสนใจและสนับสนุนโรคหายากมากขึ้น

ความท้าทายและโอกาสในโรคไต IgA: แนวทางการรักษาใหม่อยู่ที่ไหน?

Smeeta Sinha จาก Salford Royal Hospital สหราชอาณาจักร พูดคุยเกี่ยวกับความท้าทายที่เผชิญในการปฏิบัติทางคลินิกของ IgA nephropathy ในวันนี้ เธอกล่าวว่าแนวทางของ KDIGO ระบุว่าโรคไต IgA สามารถวินิจฉัยได้โดยการตรวจชิ้นเนื้อไตเท่านั้น และแนะนำให้ใช้เครื่องมือทำนายสากลเพื่อทำนายความก้าวหน้าของการตรวจชิ้นเนื้อ [3] การให้คะแนนตัวอย่างชิ้นเนื้อไตตามระบบการจำแนกของ Oxford (คะแนน MEST-C) สามารถช่วยทำนายอัตราการลดลงของการทำงานของไตได้ [6] นอกจากนี้ แนวทางของ KDIGO ยังเน้นย้ำว่าไม่มีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของซีรั่มหรือปัสสาวะที่ใช้พยากรณ์โรคได้ถูกต้องทางคลินิก นอกจากโปรตีนในปัสสาวะและอัตราการกรองของไตโดยประมาณ (eGFR) [3]

สำหรับการรักษาผู้ป่วยโรคไต IgA ที่มีความเสี่ยงสูง (แนวทางปฏิบัติของ KDIGO หมายถึงผู้ป่วยที่มีโปรตีนในปัสสาวะ > 0.75-1g/d หลังการรักษาแบบประคับประคองอย่างเหมาะสมเป็นเวลา 3 เดือน) แนวทางปฏิบัติชี้ให้เห็นว่ากลูโคคอร์ติคอยด์คือ ขณะนี้เป็นทางเลือกเดียวนอกเหนือจากการบำบัดแบบประคับประคองสูงสุด ทางเลือกในขณะที่ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของสารกดภูมิคุ้มกันยังไม่แน่นอน [3]

ตัวเลือกการรักษาอื่น ๆ มีประชากรที่เกี่ยวข้องโดยเฉพาะ ตัวอย่างเช่น MMF แนะนำให้ใช้เป็นสารสำรองกลูโคคอร์ติคอยด์สำหรับผู้ป่วยชาวจีนที่ต้องการกลูโคคอร์ติคอยด์เท่านั้น และการตัดต่อมทอนซิลจะใช้เป็นโปรแกรมประจำในผู้ป่วยชาวญี่ปุ่นเท่านั้น[3]

โดยรวมแล้ว ทางเลือกในการรักษาในปัจจุบันสำหรับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดภาวะไตวายยังคงมีจำกัด

ไม่เพียงเท่านั้น ผู้ป่วยโรคไตจาก IgA ยังเผชิญกับภาวะที่กลืนไม่เข้าคายไม่ออกที่แม้จะได้รับการรักษาแล้ว ความเสี่ยงตลอดชีวิตของการเกิดโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายยังคงสูงอยู่ ในกรณีที่รายงานโดย Smeeta Sinha ผู้ป่วยได้รับ RASi, BBC, -blocker, ฮอร์โมน, MMF, SGLTi การรักษา และการควบคุมอาหารเป็นเวลา 6 ปี แต่ eGFR ยังคงลดลง

ข้อมูลของการศึกษาทะเบียนแห่งชาติของสหราชอาณาจักรยังเสนอแนะถึงภาวะที่กลืนไม่เข้าคายไม่ออกทางคลินิกในปัจจุบัน โดยชี้ให้เห็นว่าผู้ป่วยโรคไต IgA เกือบทั้งหมดมีความเสี่ยงต่อการพัฒนา ESKD (เว้นแต่อัตราการลดลงของ eGFR จะเป็น<1mL/min/year), even if they were once classified as " Low-risk" patients and current treatments cannot even reduce eGFR to the level of "low-risk" [7].

ในการสำรวจการรักษาเพิ่มเติมสำหรับโรคไตอักเสบจาก IgA แพทย์ได้เริ่มให้ความสนใจกับกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาของมันด้วย Sydney Tang นักวิชาการจากทีมเดียวกัน แนะนำว่าในระหว่างการพัฒนาของ IgA nephropathy การกระตุ้นทางเดินบายพาสที่มากเกินไปและการสะสมของ IgA คอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันสามารถกระตุ้นการก่อตัวของแผลเป็นของไตและท่อคั่นระหว่างหน้า และส่งเสริมการอักเสบของไตและ glomerulus ความเสียหายของลูกบอล ซึ่งจะนำไปสู่ภาวะโปรตีนในปัสสาวะ ปัสสาวะเป็นเลือด และแม้แต่โรคไตเรื้อรัง

การศึกษาก่อนหน้านี้ยืนยันว่าระดับไบโอมาร์คเกอร์ของกิจกรรมทางเดินทางเลือก (รวมถึงปัจจัย F ในปัสสาวะ, ไลซิน, ซีรั่ม Ba แฟกเตอร์ ฯลฯ) ในผู้ป่วยโรคไตด้วย IgA สูงกว่ากลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ [8-10] โดยเฉพาะ C3 การทับถมซึ่งมีความเข้ม ยิ่งค่าสูง รอยโรคทางพยาธิวิทยายิ่งรุนแรง และคะแนน MEST-C [11-13] ยิ่งสูง

การศึกษาย้อนหลังรวมผู้ป่วยโรคไตอักเสบจาก IgA ขั้นต้นที่ยืนยันการตรวจชิ้นเนื้อจำนวน 4,786 รายในโรงพยาบาลในเครือแห่งแรกของมหาวิทยาลัยเจิ้งโจว มีบทบาทใน ผลการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าการสะสมของ C3 เป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระสำหรับความรุนแรงและความก้าวหน้าของโรคไตอักเสบจาก IgA และการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยโรคไตจาก IgA ที่มีการสะสมของ C3 นั้นแย่กว่าผู้ป่วยโรคไตจาก IgA ที่ไม่มีการสะสมของ C3 อย่างมีนัยสำคัญ[11 ].

อย่างไรก็ตาม ผลการสำรวจเกี่ยวกับ "เส้นทางเสริมที่เกี่ยวข้องกับโรคไตอักเสบจาก IgA" ที่จัดทำขึ้นในที่ประชุมแสดงให้เห็นว่ามีเพียงร้อยละ 13 ของผู้มีสิทธิเลือกตั้งเท่านั้นที่จะประเมินตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเสริมในผู้ป่วยที่มีโรคไตอักเสบจาก IgA จะเห็นได้ว่าแม้ว่าการเปิดใช้งานส่วนเสริมโดยวิถีทางเลือกจะมีบทบาทสำคัญในโรคไต IgA แต่การรับรู้ทางคลินิกไม่สูงนัก และควรให้ความสนใจกับมัน

ในปัจจุบัน มีความก้าวหน้าที่สำคัญในการปฏิบัติทางคลินิกของสารยับยั้งคอมพลีเมนต์ที่กำหนดเป้าหมายไปยังทางเลือกอื่น เช่น ตัวยับยั้งแฟคเตอร์ B Iptacopan, Roche IONIS-FB-L Rx เป็นต้น ซึ่งคุ้มค่ากับความคาดหวังและการประยุกต์ใช้ทางคลินิก ในหมู่พวกเขา การศึกษาทางคลินิกระยะที่ 2 ของ Iptacopan แสดงให้เห็นว่าในเดือนที่ 6 ค่า UPCR ของผู้ป่วยลดลง 41 เปอร์เซ็นต์ การเปลี่ยนแปลงของกิจกรรม Wieslab ในซีรั่ม, Bb, ปัจจัย B และระดับไลซิน และระดับ C3 เสริมที่เพิ่มขึ้นเล็กน้อยบ่งชี้ ตัวยับยั้งแฟกเตอร์ B นั้นสามารถเลือกยับยั้งเส้นทางเสริมทางเลือกได้ [14]

สรุป:

Complement-associated nephropathy C3G และ IgA nephropathy กำลังได้รับความสนใจทางคลินิกเพิ่มมากขึ้น อย่างไรก็ตาม วิธีการรักษาโรคทั้งสองประเภทนั้นหายากมากและมีความต้องการทางคลินิกมากมายที่ไม่ได้รับการตอบสนอง คาดว่าจะมีการรักษาที่ตรงเป้าหมายมากขึ้นในอนาคต ซึ่งสามารถปรับปรุงการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยได้อย่างมีประสิทธิภาพและทำให้พวกเขามีอนาคตที่สดใสขึ้น