การป้องกันระบบประสาทและการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของระบบเอนโดแคนนาบินอยด์ภายใต้การอักเสบของระบบประสาท ตอนที่ 1

บทคัดย่อ: เอนโดแคนนาบินอยด์ (eCB) เป็นตัวส่งสารถอยหลังเข้าคลองที่ใช้ไขมันซึ่งมีครึ่งชีวิตค่อนข้างสั้นซึ่งผลิตขึ้นจากภายนอก และเมื่อจับกับตัวรับแคนนาบินอยด์หลัก CB1/2 จะเป็นสื่อกลางของกลไกต่างๆ ของการสื่อสารระหว่างเซลล์ภายในร่างกาย

มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างไขมันและความจำ ไขมันเป็นสารอาหารที่ขาดไม่ได้ในร่างกายมนุษย์และมีบทบาทสำคัญในการรักษาการทำงานทางสรีรวิทยาตามปกติของร่างกายมนุษย์ นอกจากนี้ไขมันไม่สามารถแยกออกจากความต้านทานของร่างกายต่อโรคและการรักษาสุขภาพได้

การศึกษาพบว่าเมื่อร่างกายมนุษย์บริโภคไขมันคุณภาพสูงในปริมาณที่เหมาะสม มันจะช่วยส่งเสริมการพัฒนาและการทำงานของสมองตามปกติ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความจำของผู้คน ดังนั้น นักเรียนและผู้เชี่ยวชาญจำนวนมากจะเลือกรับประทานอาหารที่มีไขมันสูง เช่น ปลา ถั่ว น้ำมันมะกอก ฯลฯ เพื่อเพิ่มความจำ

นอกจากนี้ไขมันยังส่งผลต่ออารมณ์และสภาพจิตใจของผู้คนอีกด้วย อาหารที่มีไขมันต่ำหรือปริมาณไขมันที่น้อยเกินไปอาจทำให้ร่างกายไม่สบาย รวมถึงความเหนื่อยล้า อาการซึมเศร้า ฯลฯ ซึ่งจะส่งผลต่อประสิทธิภาพการเรียนรู้และการทำงานของผู้คนด้วย

อย่างไรก็ตาม เป็นที่น่าสังเกตว่าการบริโภคไขมันมากเกินไปก็สามารถส่งผลเสียได้เช่นกัน อาหารที่มีไขมันสูงไม่เพียงแต่ทำให้เกิดการเผาผลาญที่ผิดปกติในร่างกายมนุษย์และทำให้เป็นโรคอ้วน แต่ยังเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหัวใจ โรคหลอดเลือดสมอง และโรคอื่นๆ อีกด้วย ดังนั้นในชีวิตประจำวันของเรา เราควรใส่ใจกับการบริโภคอาหารที่มีไขมันในปริมาณปานกลางและรักษารูปร่างให้แข็งแรง

โดยทั่วไป ไขมันเป็นสารอาหารที่ขาดไม่ได้ในชีวิตของเรา มีบทบาทสำคัญในการปกป้องสุขภาพของมนุษย์ และเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับความทรงจำของมนุษย์ เราจำเป็นต้องรับไขมันอย่างเหมาะสมเพื่อเพิ่มสมรรถภาพทางกายและส่งเสริมการเรียนรู้และประสิทธิภาพในการทำงาน ในเวลาเดียวกัน เราควรใส่ใจกับความสมดุลของอาหารเพื่อหลีกเลี่ยงการบริโภคที่มากเกินไปซึ่งนำไปสู่ความรู้สึกไม่สบายทางร่างกายและโรคภัยไข้เจ็บ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมากเนื่องจากเป็นสมุนไพรจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิค โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี

คลิกรู้วิธีการปรับปรุงหน่วยความจำ

การส่งสัญญาณของสารเอนโดแคนนาบินอยด์มีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาสมอง การสร้างความจำ การเรียนรู้ อารมณ์ ความวิตกกังวล ความซึมเศร้า พฤติกรรมการกินอาหาร อาการเจ็บปวด และการติดยา

ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันดีว่าระบบเอนโดแคนนาบินอยด์ไม่เพียงแต่เป็นสื่อกลางในการสื่อสารของเซลล์ประสาทเท่านั้น แต่ยังควบคุมครอสทอล์คระหว่างเซลล์ประสาท, glia และเซลล์ภูมิคุ้มกันด้วย จึงเป็นตัวแทนผู้เล่นสำคัญภายในส่วนต่อประสานของระบบภูมิคุ้มกันของระบบประสาท

การผลิตคอนเจนเนอร์ของพวกมันเกิดขึ้นพร้อมกับการสร้างเอนโดแคนนาบินอยด์ปฐมภูมิ ได้แก่ N-acyl เอทานอลเอมีน (NAE) ซึ่งร่วมกับสารสื่อประสาท N-ใดๆ กรดไลโปอะมิโน และเอไมด์ของกรดไขมันปฐมภูมิประกอบรวมด้วยระบบส่งสัญญาณเอนโดแคนนาบินอยด์/เอนโดวานิลลอยด์ที่ขยายตัว

สารประกอบเหล่านี้ส่วนใหญ่ไม่จับกับ CB1/2 แต่ส่งสัญญาณผ่านวิถีทางอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับตัวรับชั่วคราวที่เป็นไปได้ อนุวงศ์ V สมาชิก 1 (TRPV1) ตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของเปอร์ออกไซด์ (PPAR) และตัวรับ G-โปรตีนที่ไม่ใช่สารแคนนาบินอยด์ควบคู่กับตัวรับ (GPRs) เพื่อเป็นสื่อกลางในกิจกรรมต้านการอักเสบ กระตุ้นภูมิคุ้มกัน และปกป้องระบบประสาท

การสร้างสารประกอบแคนนาบินอยด์ในร่างกายถูกกระตุ้นโดยสิ่งเร้าทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยา และโดยเฉพาะในสมอง จะเป็นสื่อกลางในการควบคุมความแข็งแรงของซินแนปติก การป้องกันระบบประสาท และการแก้ปัญหาการอักเสบของระบบประสาท

ที่นี่เราจะทบทวนบทบาทของระบบเอนโดแคนนาบินอยด์ในกลไกการปกป้องระบบประสาทจากภายในและศักยภาพในการรักษาสำหรับการรักษาอาการอักเสบของระบบประสาทและซินแนปโทพาทีที่เกี่ยวข้อง

คำสำคัญ: เอนโดแคนนาบินอยด์; เอ็น-เอซิลเอธานอลเอมีน; การอักเสบของระบบประสาท; ความเป็นพิษต่อสารกลูตาเมตไกล่เกลี่ย; โรคทางระบบประสาท; ความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก

1. ไฮไลท์

• การส่งสัญญาณเอนโดแคนนาบินอยด์ถอยหลังเข้าคลองเป็นกลไกที่เซลล์ประสาทสามารถควบคุมความแรงของอินพุตไซแนปติกของพวกมันได้อย่างรวดเร็ว

• การกระตุ้นตัวรับสารสื่อประสาทแบบโพสซินแนปติกและการไหลเข้าของ Ca2+ อย่างต่อเนื่องเป็นตัวกระตุ้นให้เกิดการผลิตเอนโดแคนนาบินอยด์ (eCB) และคอนเจนเนอเรชั่นของพวกมัน

• การอักเสบของระบบประสาทและการเปลี่ยนแปลงในการส่งสัญญาณของเอนโดแคนนาบินอยด์มีความเกี่ยวข้องในความผิดปกติทางระบบประสาทหลายอย่าง

• การไหลขึ้นอยู่กับกิจกรรมของกลูตาเมตและ eCB จากไซแนปส์ควบคุมการดึงดูดของไมโครไกลเลีย และการหลั่งของปัจจัยที่ทำให้เกิดการอักเสบและปัจจัยที่ส่งเสริมการอยู่รอด และกำหนดความเสถียรของไซแนปส์ภายใต้การอักเสบและความเป็นพิษต่อร่างกาย

• การยับยั้งทางเภสัชวิทยาของการย่อยสลาย eCB ส่งผลหลักในบริเวณที่ได้รับบาดเจ็บ ซึ่งตัวกลางเหล่านี้ถูกผลิตขึ้นใหม่อย่างแข็งขัน

• ระบบเอนโดแคนนาบินอยด์เป็นสื่อกลางในการสื่อสารภายในไซแนปส์ไตรภาคีเพื่อการพัฒนาและการแก้ปัญหาการอักเสบของระบบประสาท

2. บทนำ

การอักเสบของระบบประสาทได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางว่าเป็นการอักเสบของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ที่ประกอบด้วยสมองและไขสันหลัง กระบวนการอักเสบเกิดจากการปล่อยตัวไกล่เกลี่ยที่สนับสนุนการอักเสบ เช่น ไซโตไคน์ พรอสตาแกลนดิน และออกซิเจนและไนโตรเจนที่เกิดปฏิกิริยาโดยเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเซลล์เกลียที่ถูกกระตุ้น จากนั้นมีการแทรกซึมของเซลล์อักเสบส่วนปลายเข้าไปในระบบประสาทส่วนกลาง

ผลที่ตามมาคือการอักเสบของระบบประสาททำให้เกิดอาการบวมน้ำ เนื้อเยื่อถูกทำลาย และสูญเสียการทำงานของเส้นประสาท อีกทั้งยังเร่งให้เกิดความบกพร่องทางสติปัญญาและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท ตัวกระตุ้นที่พบบ่อยของการอักเสบเรื้อรัง ได้แก่ สารเมตาโบไลต์ที่เป็นพิษ โปรตีนในตัวเองที่เป็นอันตรายระหว่างภูมิต้านตนเอง อายุที่มากขึ้น การติดเชื้อแบคทีเรียและไวรัส รวมถึงบาดแผลที่สมอง และการบาดเจ็บที่ไขสันหลัง

ระบบเอนโดแคนนาบินอยด์ (ECS) ประกอบด้วยตัวรับแคนนาบินอยด์ CB1 และ CB2 ลิแกนด์ภายนอกที่สำคัญของพวกมัน 2-arachidonylglycerol (2-AG) และอะราชิโดโนอิลเอทานอลเอไมด์ (AEA หรืออนันดาไมด์) และเอนไซม์ที่สังเคราะห์และย่อยสลายของพวกมัน มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองภายในต่อการอักเสบของระบบประสาท การบาดเจ็บของสมอง และโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท [1–3]

ขณะนี้ระบบนี้กำลังถูกขยายด้วยลิแกนด์ที่ไม่แสดงความสัมพันธ์กับ CB1/2 แต่แสดงกิจกรรมการเลียนแบบกัญชา และสามารถปรับการกระทำของ trueeCB ได้

N-acylethaolamines ที่สร้างขึ้นในรูปของ AEA congeners ร่วมกับ lipo amino acids และ acyl conjugates ของสารสื่อประสาทออกฤทธิ์ทางชีวภาพผ่านตัวรับต่างๆ เช่น peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)- [4] transient receptorpotential cation channel subfamily สมาชิก V 1 (TRPV1) และ ตัวรับ G-โปรตีนคู่ที่ไม่ใช่ cannabinoid (GPR)

สารประกอบเหล่านี้ตลอดจน eCB ที่แท้จริง เป้าหมายระดับโมเลกุล การทำงานร่วมกันโดยรวม และเมแทบอลิซึมประกอบด้วยเอนโดแคนนาบินอยด์ที่มีบทบาทอย่างมากในการตอบสนองสภาวะสมดุลต่อสิ่งเร้าภายนอกและภายนอกที่เป็นอันตราย

การมีอยู่ของหลายเป้าหมายและเส้นทางสำหรับการสังเคราะห์ลิแกนด์และการย่อยสลายภายในเอนโดแคนนาบินอยด์ทำให้สามารถสแกนสถานะเซลล์ที่ซับซ้อนและช่วยให้ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องได้อย่างควบคุมอย่างเข้มงวด

สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษคือการมีส่วนร่วมของระบบนี้ในการตอบสนองการป้องกันโดยธรรมชาติต่อกระบวนการอักเสบและกระบวนการเสื่อมของระบบประสาทในสมอง เนื่องจากการจัดการแบบกำหนดเป้าหมายของระบบนี้มีศักยภาพในการรักษาสูง

ในการทบทวนนี้ เราให้ภาพรวมของศักยภาพในการควบคุมภูมิคุ้มกันและการป้องกันระบบประสาทของเอนโดแคนนาบินอยด์ในระหว่างการอักเสบของระบบประสาท

3. ระบบเอนโดแคนนาบินอยด์

ECS เป็นเครือข่ายทางชีววิทยาที่ซับซ้อนที่เกี่ยวข้องกับการบำรุงรักษาสภาวะสมดุล ประกอบด้วยกลุ่มของไขมันส่งสัญญาณที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ, เอนโดแคนนาบินอยด์ (eCBs), เอนไซม์สังเคราะห์และย่อยสลายของพวกมัน, ตัวขนส่ง eCB ของทรานส์เมมเบรนจำเพาะ และตัวรับ

ส่วนประกอบของ ECS พบได้ทั่วร่างกาย: ในระบบประสาทส่วนกลาง ในเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน ตับ ระบบสืบพันธุ์ ระบบทางเดินหายใจ ระบบทางเดินอาหาร ระบบหัวใจและหลอดเลือด และในกล้ามเนื้อโครงร่าง

3.1. เมแทบอลิซึมของเอนโดแคนนาบินอยด์และสารประกอบที่เกี่ยวข้อง

ระดับของ eCB แตกต่างกันไปตามบริเวณเฉพาะของสมอง และแตกต่างกันไปตามสปีชีส์ของสัตว์ ในสมองของหนู ระดับพื้นฐาน 2-AG ถูกประมาณไว้ที่ 2–10 nmol/g [5] ในขณะที่ AEA ตรวจพบที่ช่วง 3–30 pmol/g [6] และโดยทั่วไปประกอบด้วยเพียง 1–3% ของ สร้าง NAEs [7]

แม้ว่าทั้งสอง 2-AG และ AEA จะถูกเรียกว่า eCB เส้นทางเมแทบอลิซึมของพวกมันจะแตกต่างกันโดยสิ้นเชิง 2-AG ถูกสร้างขึ้นจากฟอสโฟลิปิดเมมเบรนที่มีกรดอะราชิโดนิกผ่านวิถีทางหลักสามวิถี: * จากไดเอซิลกลีเซอรอล (DAG) ผ่าน DAGlipase, ** จาก 2-กรดเอซิลไลโซฟอสฟาติดิก (LPA) ผ่าน 2-LPA ฟอสฟาเตส และ *** จาก2-เอซิล ไลโซฟอสฟาติดิลโนซิทอล (LPI) ผ่านทางไลโซ-ฟอสโฟไลเปส C

ในทำนองเดียวกัน AEA และ NAE ที่เกี่ยวข้องผลิตขึ้นตามความต้องการเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าบางอย่าง [8,9] จากเมมเบรนกลีเซอรอฟอสโฟไลปิดผ่านวิถีทรานเอซิเลชัน–ฟอสโฟไดเอสเทอเรสซึ่งประกอบด้วยเอนไซม์หลักสองตัว คือ N-อะซิลทรานสเฟอเรสที่ขึ้นกับ Ca2+- และ N-เอซิล-ฟอสฟาติดิลเอทานอลเอมีน ไฮโดรไลซ์ฟอสโฟไลเปส D (NAPE-PLD) (รูปที่ 1)

ไลโซฟอสโฟไลปิด สร้างขึ้นในระหว่างการสังเคราะห์ 2-AG และผลิตในระดับที่สูงกว่าภายใต้สภาวะการอักเสบ เช่น การอักเสบของระบบประสาท [10] มีฤทธิ์ทางชีวภาพในตัวเอง

ตัวอย่างเช่น ท่าทาง LPI, LPI และเมตาบอไลต์ LPA ของมันเปิดใช้งานตัวรับ GPR55, GPR119 และ LPA ตามลำดับเพื่อปรับการเพิ่มจำนวนเซลล์ การย้ายถิ่น การหลั่งไซโตไคน์และคีโมไคน์ การตายของเซลล์/การอยู่รอด

รูปที่ 1 เส้นทางหลักของการสร้างและการย่อยสลายเอนโดแคนนาบินอยด์ (eCB) โมโนเอซิลกลีเซอรอล เช่น2-อาราชิดอนิลกลีเซอรอล (2-AG) และ N-เอซิล เอทานอลเอมีน เช่น อาราชิโดโนอิลเอธานอลเอไมด์ (AEA) ถูกสร้างขึ้นจากเมมเบรนฟอสโฟลิปิด และจัดให้มีสารตั้งต้นที่ใช้ในการสังเคราะห์กรดอะมิโนไลโปและสารสื่อประสาท N-เอซิล .

การผลิต eCB เกี่ยวข้องกับการสร้างไลโซฟอสโฟไลปิด เช่น ไลโซฟอสฟาทิดิลิโนซิทอล (LPI) และกรดไลโซฟอสฟาทิดิก (LPA) ABHD6/12, โดเมนอัลฟา/เบตา-ไฮโดรเลสที่มี 6/12; ADH, แอลกอฮอล์ดีไฮโดรจีเนส; 2-AG,2-อาราชิดอนิลกลีเซอรอล; ALDH, อัลดีไฮด์ดีไฮโดรจีเนส; COX, ไซโคลออกซีจีเนส; DAG, ไดอะซิลกลีเซอรอล; DAGL, ไดอะซิลกลีเซอรอลไลเปส; FAAH, กรดไขมันเอไมด์ไฮโดรเลส; HPETE-Gs, กลีเซอรอลเอสเทอร์ของกรด 12- หรือ 15- ไฮโดรเพอร์ออกซี ไอโคซาเตตราอีโนอิก; IP3R, ตัวรับอิโนซิทอลไตรฟอสเฟต; LOXs, ไลโปซีจีเนส; MAGL, โมโนเอซิลกลีเซอรอลไลเปส; NA, NAE-กรดไฮโดรไลซ์อะมิเดส; NAE, N-อะซิลเอธานอลเอมีน, NAPE, N-เอซิล-ฟอสฟาติดิลเอทานอลเอมีน; NAPE-AT, NAPE สร้าง N-acyltransferase; PA, กรดฟอสฟาติดิก; PAM, peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase; PGE2-G, พรอสตาแกลนดิน E2–กลีเซอรอลเอสเตอร์; PGE2S, พรอสตาแกลนดิน E2 ซินเทส; PI, ฟอสฟาติดิลโนซิทอล; PIP, ฟอสฟาติดิลโนซิทอล 3-ฟอสเฟต; PIP2, ฟอสฟาติดิลโนซิทอล 4,5-บิสฟอสเฟต; PL, ฟอสโฟไลเปส; PTPN22, โปรตีนไทโรซีนฟอสฟาเตสที่ไม่ใช่ตัวรับชนิด 22; SHIP1, SH-2ที่มีอิโนซิทอล 50 โพลีฟอสเฟต 1

วิถีการย่อยสลายที่สำคัญของ 2-AG ถือเป็นการไฮโดรไลซิสไปเป็นกรดอะราชิโทนิกและกลีเซอรอล ซึ่งสามารถเร่งปฏิกิริยาได้ด้วยเอนไซม์หลายชนิด ซึ่งรวมถึงโมโนเอซิลกลีเซอรอลไลเปส (MAGL), กรดไขมันเอไมด์ ไฮโดรเลส (FAAH), / -โดเมนไฮโดรเลสที่มี (ABHD) 6 และโปรตีน ABHD12 (ตรวจสอบใน [4,11])

นอกจากนี้ มอยอิตีอะราชิโดโนอิลของ 2-AG สามารถเติมออกซิเจนได้โดยไซโคลออกซีเจเนส (COX)-2 และไลโปซีเจเนส ซึ่งส่งผลให้เกิดการก่อตัวของกลีเซอรีล พรอสตาแกลนดินที่ทำให้เกิดการอักเสบ เช่น โปรสตาแกลนดิน E2–กลีเซอรอลเอสเทอร์ (PGE{4 }}G) หรืออนุพันธ์ของไฮโดรเพอรอกซีของ 2-AG ตามลำดับ [12,13]

แม้ว่าความสำคัญทางสรีรวิทยาของวิถีการให้ออกซิเจนยังไม่ชัดเจน แต่มีรายงานกิจกรรมทางชีวภาพของ glyceryl prostaglandins [12] เส้นทางการย่อยสลายที่สำคัญของ NAE คือการไฮโดรไลซิสของพวกมันไปเป็นกรดไขมันอิสระและเอทานอลเอมีนโดย FAAH

อีกทางหนึ่งคือ NAE-hydrolyzing acid amidase (NAAA) ซึ่งเป็นเอนไซม์ไลโซโซมซึ่งมีโครงสร้างคล้ายคลึงกับ acid ceramidase และไฮโดรไลซ์ NAEs ที่ pH ที่เป็นกรด ได้รับการอธิบายไว้ [14] สารยับยั้ง FAAH และ NAAA ที่เฉพาะเจาะจงทั้งสองชนิดเป็นเครื่องมือในการรักษาที่มีแนวโน้มในการรักษาความผิดปกติทางระบบประสาทและการอักเสบ เนื่องจากสารเหล่านี้เพิ่มระดับ NAE ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพภายในร่างกาย [15,16]

นอกเหนือจากการย่อยสลายแบบไฮโดรไลติกแล้ว NAE ที่ไม่อิ่มตัวหลายตำแหน่ง เช่น AEA, DHEA และ EPEA ยังถูกเติมออกซิเจนโดย COX-2, ไลโปซีเจเนส, และไซโตโครม P450s และแปลงเป็นพรอสตาแกลนดินเอทานอลเอไมด์ (พรอสตาไมด์) หรือ ω-3เอนโดแคนนาบินอยด์อีพอกไซด์ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะตัว กิจกรรมทางชีวภาพในตัวเอง [17,18] เส้นทางการสังเคราะห์และการย่อยสลายของ eCB สรุปไว้ในรูปที่ 1

กรดไลโปอะมิโนและสารสื่อประสาท N-acyl ถูกสังเคราะห์ขึ้นจากการรวมกันของกรดอะมิโน/สารสื่อประสาทกับกรดไขมันอิสระหรือ acyl-CoA นอกจากนี้ N-arachidonoylglycine สามารถสร้างขึ้นได้จาก AEA ในขั้นตอนต่อเนื่องที่เร่งปฏิกิริยาโดยแอลกอฮอล์ดีไฮโดรจีเนสและอัลดีไฮด์ดีไฮโดรจีเนส การสังเคราะห์ N-arachidonoyldopamine (NADA) ในสมองเกิดขึ้นผ่านการผันโดยตรงของโดปามีนกับกรดอาราชิโดนิก

ในกระบวนการนี้ FAAH เป็นเอนไซม์จำกัดอัตราที่ปลดปล่อยกรดอาราชิโดนิกจาก AEA เอนไซม์อะคอนจูเกชัน หรือทั้งสองอย่าง [19] สารสื่อประสาท N-เอซิลและกรดอะมิโนไลโปถูกสลายโดย FAAH หรือผ่านการดัดแปลงของเรซิดิวของกรดอะซิลหรือกรดอะมิโน/สารสื่อประสาท

3.2. เป้าหมายระดับโมเลกุลของระบบเอนโดแคนนาบินอยด์

eCB หลัก 2-AG และ AEA จับกับตัวรับคู่แคนนาบินอยด์ของโปรตีน G ส่วนกลางและส่วนปลาย CB1 และ CB2 2-AG มีพฤติกรรมเป็นตัวเอกเต็มรูปแบบที่ CB1 และ CB2 ในขณะที่ AEA เป็นตัวเอกบางส่วนของ CB1 แต่เกือบจะไม่ทำงานที่ CB2 ทั้ง CB1 และ CB2 เป็นตัวรับคู่โปรตีน G ที่สามารถกระตุ้นกลุ่ม G โปรตีนหลายตัวพร้อมกันได้

ประการแรก แสดงว่าตัวรับทั้งสองมีความเกี่ยวข้องกับจีโปรตีนของตระกูล Gi/o ในขณะที่มีการรายงานการส่งสัญญาณเพิ่มเติมผ่าน Gs และ Gq ในเวลาต่อมา Gi/osubunits ยับยั้ง adenylyl cyclase หรือจับคู่กับเส้นทางโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของ mitogen (MAPK) [20,21] Gs กระตุ้น adenylyl cyclase [22] Gq คู่กับ phospholipase C เพื่อส่งเสริมการปลดปล่อยแคลเซียมในเซลล์ [23,24] และ G หน่วยย่อยที่ได้มาจากช่องแคลเซียมที่มีรั้วรอบขอบชิดด้วยแรงดันไฟฟ้า Gi/oinhibit (VGCC) [25]

นอกจากนี้ การมีเพศสัมพันธ์ของสารจับกุมที่มีทั้ง CB1 และ CB2 มีส่วนเกี่ยวข้องในการลดความไวของตัวรับ การทำให้เป็นภายใน และการส่งสัญญาณที่เป็นอิสระจากโปรตีน Gprotein [26–28] ตัวรับ CB1 แสดงออกอย่างเด่นชัดในระบบประสาท โดยมีการเสริมสมรรถนะในขั้วแอกซอนของ GABAergic และเป็นหนึ่งในตัวรับส่วนใหญ่ มี GPCR มากมายในสมอง ในขณะที่ตัวรับ CB2 ส่วนใหญ่แสดงออกในเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน และยังตรวจพบในไมโครเกลียอีกด้วย

การแสดงออกของเซลล์ประสาทของตัวรับ CB2 ซึ่งยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่เป็นเวลานาน ปัจจุบันปรากฏในเซลล์ประสาทก้านสมองและเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคในสมองส่วนกลาง [29–31]

คุณสมบัติที่สำคัญของเซลล์ประสาท CB2 คือการแสดงออกพื้นฐานที่ต่ำเมื่อเทียบกับ CB1 และความสามารถในการเหนี่ยวนำสูงภายใต้สิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องเช่นการอักเสบหรือการเสพติด [32,33] การสนับสนุนด้านการทำงานของ CB1/2 (ในฐานะตัวรับของ eCB ที่แท้จริง, 2-AG และ AEA) ในเซลล์สมองที่แตกต่างกันแสดงไว้ในตารางที่ 1

นอกจาก CB1 และ CB2 แล้ว NAE และโมโนเอซิลกลีเซอรอลหลายชนิดยังมีปฏิกิริยากับตัวรับอื่น ๆ อีกหลายชนิด (รูปที่ 2)

AEA เปิดใช้งานตัวรับชั่วคราวที่เป็นไปได้ในตระกูลย่อย V สมาชิก 1 (TRPV1) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการส่งผ่านแบบซินแนปติกและความเจ็บปวด และดูเหมือนว่าจะเป็นตัวเอกบางส่วนสำหรับตัวรับที่ไม่ใช่ CB GPR55 [35]

นอกจากนี้ ปฏิสัมพันธ์ของตัวรับ 2-AG และที่ไม่ใช่ CB ได้เกิดขึ้นเมื่อไม่นานมานี้ การศึกษาหลายชิ้นแนะนำว่านอกเหนือจาก CB1 และ CB2 แล้ว ยังมี GPCR เด็กกำพร้าที่ไม่ใช่ CB1 และไม่ใช่ CB2 ที่เกี่ยวข้องกับ cannabinoid รวมถึง GPR18, GPR55 และ GPR119 [36]

แสดงให้เห็นว่า 2-AG จับกับตัวรับ GABAA และสามารถปรับการออกฤทธิ์ของนิวโรสเตอรอยด์ที่ตัวรับ GABAA ได้ [37] นอกจากนี้เอนโดแคนนาบินอยด์และสารเมตาบอไลต์บางชนิดจะจับและกระตุ้นการทำงานของตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของเปอร์ออกไซด์ (PPARs) [38]

รูปที่ 2 สารเอนโดแคนนาบินอยด์ (eCBs) สารประกอบที่เกี่ยวข้อง และเป้าหมายระดับโมเลกุล

eCB หลักคือโมโนเอซิลกลีเซอรอล (เช่น 2-อาราชิดอนิลกลีเซอรอล), N-acyl เอทานอลเอมีน (เช่น อาราชิโดโนอิลเอทานอลเอไมด์), กรดอะมิโนไลโป, สารสื่อประสาท N ใดๆ หรือเอไมด์ของกรดไขมันปฐมภูมิ และมีสัมพรรคภาพที่แตกต่างกันสำหรับตัวรับแคนนาบินอยด์ (CB)1/2 , ตัวรับคู่ G-โปรตีนที่ไม่ใช่แคนนาบินอยด์ (GPR) และสมาชิกวงศ์ย่อยช่องไอออนบวกที่เป็นไปได้ของตัวรับชั่วคราว V สมาชิก 1 และ 4 (TRPV1 และ TRPV4) 2-อายุ, 2-อะราคิโดนิกกลีเซอริลอีเทอร์ (ไม่มีการลงจอดอีเทอร์); DEA, โดโคซาเตตระอีโนอิลเอทานอลเอไมด์; DHEA, โดโคซาเฮกซาอีโนอิลเอทานอลเอไมด์; EPEA, ไอโคซาเพนตะอีโนอิลเอทานอลเอไมด์; HEA, โฮโม-ลิโนเลนิลเอทานอลเอไมด์; LEA, ไลโนลีลเอทานอลเอไมด์; 2-LG, 2-ลิน โอลีโออิล กลีเซอรอล; LPA5, ตัวรับกรดไลโซฟอสฟาติดิดิก 5; OEA, โอลีโออิล เอทานอลลาไมด์; 2-OG, 2-โอลีโออิลกลีเซอรอล, PEA, พาลมิโตอิลเอธานอลลาไมด์; SEA, สเตียโรอิล เอทานอลเอไมด์; TRPM8 สมาชิกวงศ์ย่อยช่องแคตไอออนที่เป็นไปได้ของตัวรับชั่วคราว M (เมลาสแตติน) 8

NAE ที่อิ่มตัวและไม่อิ่มตัวเชิงเดี่ยวไม่แสดงความสัมพันธ์ของลิแกนด์กับตัวรับแคนนาบินอยด์ แต่จะออกแรงออกฤทธิ์ทางชีวภาพผ่านตัวรับและวิถีทางที่แตกต่างกัน

PEA (C16:0 N-acylthanolamine) แสดงให้เห็นว่าสามารถส่งเสริมฤทธิ์ต้านการอักเสบ ยาแก้ปวด ต่อต้านอนุมูลอิสระ และปกป้องระบบประสาท [39,40] ผลกระทบส่วนใหญ่จะถูกสื่อกลางโดย PPAR- [41] ยิ่งไปกว่านั้น มีรายงานว่า PEA กระตุ้น TRPV1 [42] และ GPR55 [43] และเพิ่มระดับ 2-AG และ AEA ผ่านการยับยั้งการแสดงออกของ FAAH [44]

OEA (C18:1 N-acylเอทานอลเอมีน) ส่วนใหญ่ทราบกันดีว่ามีฤทธิ์เบื่ออาหารในการทดลอง รูปที่ 2 เอนโดแคนนาบินอยด์ (eCB) สารประกอบที่เกี่ยวข้อง และเป้าหมายระดับโมเลกุล

MajoreCB คือโมโนเอซิลกลีเซอรอล (เช่น 2-อาราชิดอนิลกลีเซอรอล), N-acyl เอทานอลเอมีน (เช่น อาราชิโดโนอิลเอทานอลเอไมด์), กรดอะมิโนไลโป, สารสื่อประสาท N ใดๆ หรือเอไมด์ของกรดไขมันปฐมภูมิ และมีสัมพรรคภาพที่แตกต่างกันสำหรับตัวรับแคนนาบินอยด์ (CB)1/2 , ตัวรับควบคู่ G-โปรตีนที่ไม่ใช่แคนนาบินอยด์ (GPR) และสมาชิกวงศ์ย่อยช่องไอออนบวกที่เป็นไปได้ของตัวรับชั่วคราว V สมาชิก 1 และ 4 (TRPV1 และTRPV4)

2-AGE, 2-อะราคิโดนิกกลีเซอริลอีเทอร์ (ไม่มีการแลนดิ้งอีเทอร์); DEA, โดโคซาเตตระอีโนอิลเอทานอลเอไมด์;DHEA, โดโคซาเฮกซาอีโนอิลเอทานอลเอไมด์; EPEA, ไอโคซาเพนตะอีโนอิลเอทานอลเอไมด์; HEA, โฮโมลิโนเลนิลเอทานอลเอไมด์; LEA, ไลโนลีลเอทานอลเอไมด์; 2-LG, 2-ลิน โอลีโออิล กลีเซอรอล; LPA5, ตัวรับไลโซฟอสฟาติดิดิกรด 5; OEA, โอลีโออิล เอทานอลลาไมด์; 2-OG, 2-โอลีโออิลกลีเซอรอล, PEA, ปาลมิโตอิลเอธานอลลาไมด์; SEA, สเตียโรอิล เอทานอลเอไมด์; TRPM8, วงศ์ย่อยช่องแคตไอออนที่เป็นไปได้ของตัวรับชั่วคราว M (เมลาสแตติน) สมาชิก 8

NAE ที่อิ่มตัวและไม่อิ่มตัวเชิงเดี่ยวไม่แสดงความสัมพันธ์ของลิแกนด์กับตัวรับแคนนาบินอยด์ แต่จะออกแรงออกฤทธิ์ทางชีวภาพผ่านตัวรับและวิถีทางที่แตกต่างกัน PEA (C16:0 N-acylthanolamine) แสดงให้เห็นว่าสามารถส่งเสริมฤทธิ์ต้านการอักเสบ ยาแก้ปวด ต่อต้านอนุมูลอิสระ และปกป้องระบบประสาท [39,40] ผลกระทบส่วนใหญ่จะถูกสื่อกลางโดย PPAR- [41]

นอกจากนี้ มีรายงานว่ากฟภ. กระตุ้น TRPV1 [42] และ GPR55 [43] และเพิ่มระดับ 2- AG และ AEA ผ่านการยับยั้งการแสดงออกของ FAAH [44] OEA (C18:1 N-acylthanolamine) ส่วนใหญ่เป็นที่รู้จัก สำหรับกิจกรรมเบื่ออาหารในแบบจำลองการทดลอง แต่ยังแสดงให้เห็นว่าเป็นสื่อกลางในการต้านการอักเสบ ยาแก้ปวด และฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ OEA ผูกด้วยความสัมพันธ์สูงกับ PPAR- [45]) และโต้ตอบกับ TRPV1 [46]

หลักฐานล่าสุดสนับสนุนสมมติฐานที่ว่า SEA (C18:0 N-acylthanolamine) เป็นสื่อกลางในการต้านการอักเสบและปกป้องระบบประสาท [47] แม้ว่าจะไม่มีข้อมูลโดยตรงเกี่ยวกับเป้าหมายระดับโมเลกุลก็ตาม ในการทดสอบพฤติกรรมแบบเตตราดที่พิจารณาว่ามีการคาดการณ์สูงสำหรับสารประกอบแคนนาบิมิเมติก SEA มีพฤติกรรมคล้ายกับ AEA

นี่อาจเป็นผลมาจากสิ่งที่เรียกว่าผลกระทบ "สิ่งแวดล้อม" ของ SEA ซึ่งเพิ่มประสิทธิภาพของ AEA โดยการยับยั้งการย่อยสลายของมัน [48] SEA แสดงให้เห็นถึงคุณสมบัติในการปกป้องระบบประสาท ลดการอักเสบ และจำกัดการแทรกซึมของเม็ดเลือดขาวเข้าไปในเนื้อเยื่อสมองในรูปแบบของการอักเสบทั่วร่างกายของเมาส์

ดูเหมือนว่าจะมีช่วงการรักษาที่แน่นอนสำหรับการรักษา SEA หลังจากเริ่มมีการอักเสบ ไมซีทรีตด้วย SEA มีระดับ 2-AG ที่สูงกว่าหรือไอโซเมอร์ที่เสถียรของมัน 1-AG ในพรีฟรอนทัลคอร์เทกซ์และฮิบโปแคมปัส การเพิ่มขึ้นของระดับ 2-AG/1-AG นี้เกิดขึ้นก่อนการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของเซลล์ประสาท CB1/2 และบ่งบอกถึงการแทรกแซงของ SEA กับระบบ eCB [47]

นอกจากนี้ SEA ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถปกป้องจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและมีคุณสมบัติในการระงับปวด เช่นเดียวกับ AEA, กฟภ. และ OEA แสดงให้เห็นว่า SEA ร่วมกับ linoleylthanolamide (LEA), eicosapentanoylthanolamide (EPEA) และ docosahexaenoylthanolamine (DHEA) เป็นตัวกระตุ้นของ PPAR- [49]

LEA แสดงให้เห็นว่ากระตุ้น TRPV1 [50] และ GPR119 และยับยั้ง AEA การไฮโดรไลซิสโดย FAAH การบำบัดด้วย LEA ก่อนการบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือด/การกลับเป็นเลือดกลับช่วยลดปริมาตรของเยื่อหุ้มสมองอักเสบและการขาดดุลทางระบบประสาทได้อย่างมีนัยสำคัญ [51]

N-docosahexaenoylthanolamide (DHEA, synaptamide) ส่งเสริมการสร้างระบบประสาท การสร้างระบบประสาท และการสร้าง synaptogenesis [52] ในฐานะลิแกนด์ภายนอกของ GPR110 [53] ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูล adhesion-GPR ซึ่งแสดงออกอย่างสูงในสมองของทารกในครรภ์ ภายใต้การอักเสบที่เป็นระบบ การทำงานของระบบภูมิคุ้มกันของ GPR110 มีส่วนช่วยในการต้านการอักเสบของ synaptamide [54]

บทสรุปของเส้นทางการส่งสัญญาณที่ทราบและการกระทำต้านการอักเสบของ NAE ที่ผลิตภายนอกที่สำคัญมีอยู่ในรูปที่ 3

For more information:1950477648nn@gmail.com