การป้องกันระบบประสาทและการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของระบบเอนโดแคนนาบินอยด์ภายใต้การอักเสบของระบบประสาท ตอนที่ 2

สารสื่อประสาท N-acyl และกรดอะมิโน lipo เป็นตัวแทนของกระจุกที่แยกจากกันภายใน theendocannabinoidome ซึ่งมีศักยภาพในการระบุเป้าหมายของตัวรับใหม่ในระบบนี้

สารสื่อประสาทอะซิลเป็นสารสื่อประสาทชนิดหนึ่งที่สังเคราะห์จากกลูตาเมตและอะซิติลโคเอ็นไซม์เอ มีการแพร่กระจายอย่างกว้างขวางในสมองและมีส่วนร่วมในกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาที่หลากหลาย เช่น การทำงานของการรับรู้ ความสนใจ การยับยั้ง ฯลฯ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีมากขึ้น และการศึกษาเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าสารสื่อประสาทของอะซิลมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความจำ

ประการแรก สารสื่อประสาทอะซิลมีบทบาทสำคัญในกระบวนการความจำ มีส่วนร่วมในการส่งผ่านไซแนปติกระหว่างเซลล์ประสาทและควบคุมความตื่นเต้นง่ายและการยับยั้งของเซลล์ประสาท มีบทบาทสำคัญในการสร้างความจำ การจัดเก็บ และการดึงข้อมูล การศึกษาพบว่าระดับของสารสื่อประสาทอะซิลมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความจำ และเมื่อระดับเพิ่มขึ้น หน่วยความจำก็จะดีขึ้นด้วย

ประการที่สอง สารสื่อประสาทของอะซิลมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการทำงานของการรับรู้ ในงานด้านความรู้ความเข้าใจ สารสื่อประสาทแบบอะซิลจะควบคุมความตื่นเต้นง่ายและการยับยั้งของเซลล์ประสาทโดยควบคุมช่องแคลเซียมไอออนในเยื่อพรีไซแนปติกและการส่งผ่านแคลเซียมไอออนในเยื่อโพสต์ไซแนปติก ซึ่งส่งผลต่อประสิทธิภาพของการทำงานของการรับรู้ การศึกษาพบว่าเมื่อระดับของสารสื่อประสาทอะซิลลดลง การทำงานของการรับรู้ก็ลดลงเช่นกัน

นอกจากนี้สารสื่อประสาทอะซิลยังเกี่ยวข้องกับการควบคุมอารมณ์อีกด้วย การศึกษาพบว่าสารสื่อประสาทแบบอะซิลสามารถส่งผลต่อสภาวะทางอารมณ์และการควบคุมทางอารมณ์โดยการควบคุมระดับของสารสื่อประสาท เช่น โดปามีน เซโรโทนิน และนอร์เอพิเนฟริน เมื่อระดับของสารสื่อประสาทอะซิลเพิ่มขึ้น ความมั่นคงทางอารมณ์ก็จะเพิ่มขึ้นเช่นกัน

กล่าวโดยสรุป สารสื่อประสาทอะซิลมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความจำ การทำงานของการรับรู้ และการควบคุมอารมณ์ เราสามารถเพิ่มระดับของสารสื่อประสาทอะซิลได้ผ่านการรับประทานอาหาร การออกกำลังกาย และการพักผ่อนที่เหมาะสม ซึ่งจะช่วยพัฒนาความจำและการทำงานของการรับรู้ และรักษาความมั่นคงทางอารมณ์และสภาวะจิตใจที่มีความสุข จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

คลิกเลย ปรับปรุงการทำงานของสมอง

ในบรรดาสารประกอบเหล่านี้ N-acyldopamine คือ CB1 และ TRPV1 agonists ในขณะที่ N-acylserotonines คือ TRPV1 antagonists และ N-arachidonoyl- -aminobutyricacid (NAGABA) จะกระตุ้นการทำงานของตัวรับ GPR92 การปลดปล่อยสารสื่อประสาทอิสระหลังจากการย่อยสลายของสารสื่อประสาท N-acyl ทำให้การกระทำของพวกมันซับซ้อนมากขึ้น

3.3. การมีส่วนร่วมของระบบเอนโดแคนนาบินอยด์ในการตอบสนองต่อพยาธิวิทยาทางระบบประสาท

เอนโดแคนนาบินอยด์และ NAE ที่เกี่ยวข้องผลิตขึ้นตามความต้องการและมีบทบาทสำคัญในการควบคุมกระบวนการเผาผลาญ พฤติกรรม และภูมิคุ้มกัน ภายใต้สภาวะสุขภาพที่ดี สารสื่อกลางไขมันเหล่านี้จะมีมากที่สุดในสมองและแทบจะไม่พบในระบบไหลเวียนโลหิตและเนื้อเยื่อส่วนปลาย [55]

ในระหว่างสภาวะทางพยาธิวิทยาต่างๆ ของระบบประสาทส่วนกลาง โปรไฟล์ของ eCB และ Congeners ของพวกมันจะมีการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญ ซึ่งสัมพันธ์กับฤทธิ์ของการอักเสบ-มอดูเลต ยาแก้ปวด และการป้องกันระบบประสาทของสารประกอบเหล่านี้ (สรุปในตารางที่ 2)

รูปที่ 3 เส้นทางการส่งสัญญาณและฤทธิ์ต้านการอักเสบของ NAE อะราชิโดโนอิลเอธานอลเอไมด์ (AEA) ส่งสัญญาณผ่านตัวรับแคนนาบินอยด์ CB1/2, ตัวรับควบคู่กับโปรตีน G ที่ไม่ใช่แคนนาบินอยด์ (GPR)55, สมาชิกวงศ์ย่อย V ของศักยภาพของช่องรับไอออนของตัวรับชั่วคราว 1 (TRPV1) และตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของเปอร์ออกไซด์ของการเพิ่มจำนวน (PPAR) และ .

Palmitoylthanolamide (PEA) แสดงให้เห็นว่าสามารถยับยั้งกรดไขมันเอไมด์ไฮโดรเลส (FAAH) และส่งสัญญาณผ่าน GPR55, TRPV1 และ PPAR- ในขณะที่การจับ CB1/2 ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่

Oleoylthanolamide (OEA) กระตุ้น TRPV1 และ PPAR- ในขณะที่ stearoylthanolamide (SEA) ยับยั้ง FAAH และกระตุ้น PPAR- ไลโนลีลเอโนลาไมด์ (LEA) ถูกแสดงเพื่อกระตุ้น TRPV1, GPR119 และยับยั้ง FAAH ในขณะที่การส่งสัญญาณ docosahexaenoylthanolamide (DHEA) เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นการทำงานของ GPR110

4. ความเป็นพิษต่อระบบประสาทของตัวรับกลูตาเมต

4.1. กลูตาเมตเป็นสารสื่อประสาทที่สำคัญในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและสารพิษต่อระบบประสาท

การเปิดใช้งานตัวรับสารสื่อประสาทแบบโพสซินแนปติกและ Ca2+ ที่ไหลเข้ามาที่ปลายโพสซินแนปติกจะทำให้เกิดการสังเคราะห์ eCB และสารประกอบที่เกี่ยวข้อง การผลิต eCB ที่ขึ้นกับกิจกรรมนี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการควบคุมสารสื่อประสาทที่ดี

ในสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม กลูตาเมตเป็นสารสื่อประสาทกระตุ้นหลักที่เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้และการสร้างความจำ สารสื่อประสาทกลูตามาเทอจิคเป็นสื่อกลางในการสังเคราะห์ซินแนปติก โดยที่ตัวรับกลูตาเมตแบบไอโอโนโทรปิกและเมตาบอโทรปิก (mGluRs) มีบทบาทหลัก

ระหว่างการปล่อยสารสื่อประสาทเชิงปริมาณ ระดับของกลูตาเมตในรอยแยกไซแนปติกนั้นประมาณไว้ว่า<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66]. 

การพึ่งพาระบบการขนส่งนี้บนการไล่ระดับ Na+ และ K+ ทั่วพลาสมาเมมเบรน ทำให้มีความเสี่ยงสูงต่อการสูญเสีย ATP ด้วยการยับยั้งการดูดซึมกลูตาเมตหรือการกลับตัวของตัวขนส่งในภายหลัง

ปัจจัยอีกประการหนึ่งที่ส่งผลต่อประสิทธิภาพของการกำจัดกลูตาเมตออกจากรอยแหว่ง synaptic คือการควบคุมการแปลของ EAAT หรือการดัดแปลงโมเลกุลของตัวขนส่งหลังการแปล ซึ่งส่งผลต่อระดับของตัวขนส่งที่ใช้งานอยู่ กลูตาเมตจะถูกสะสมเพิ่มเติมในถุงไซแนปติกของตัวขนส่งกลูตาเมตผ่านเวซิคูลาร์ VGLUTs โดยใช้เกรเดียนต์ ∆µH+

เมื่อพิจารณาถึงการแบ่งกลูตาเมตที่ขึ้นกับพลังงานสูงและการไล่ระดับของกลูตาเมตข้ามซินแนปติกบูตอน กล่าวคือ จากถุงซินแนปติก (~200 มิลลิโมลาร์ [68]) ไปจนถึงรอยแหว่งซินแนปติก (<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage. 

สภาวะทางพยาธิสรีรวิทยาที่เป็นสาเหตุของการเพิ่มขึ้นของกลูตาเมตในระยะยาวใน synaptic cleft และ extrasynaptic glutamate ล้น ได้แก่ การบาดเจ็บที่สมอง ภาวะขาดเลือด และสาเหตุอื่นๆ ของภาวะขาดออกซิเจน โรคหลอดเลือดสมอง และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงส่วนสำคัญของ EAAT ไปเป็นโหมดย้อนกลับเมื่อกลูตาเมตอยู่ ออกจากไซโตโซลออกสู่พื้นที่นอกเซลล์ ความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจากกลูตาเมตเกิดขึ้นจากการกระตุ้นมากเกินไปของตัวรับกลูตาเมตไอโอโนโทรปิก โดยหลักแล้วคือตัวรับ N-methyl-D-aspartate (NMDA) และฟลักซ์ Ca2+ ขนาดใหญ่ไปยังส่วนปลายโพสไซแนปติก

กลูตาเมตที่มีความเข้มข้นนอกเซลล์สูงนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานร่วมกันของซินแนปติกและเอ็กซ์ทราซินแนปติกเป็นเวลานาน (แปลเป็นภาษาที่ไม่ใช่ซินแนปติก) ตัวรับ NMDA, พิษต่อระบบประสาทที่ใช้กลูตาเมตเป็นสื่อกลาง [70] และมีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดโรคของโรคอัลไซเมอร์, เส้นโลหิตตีบด้านข้างของอะไมโอโทรฟิค (ALS) และโรคฮันติงตัน เนื่องจากความสามารถในการซึมผ่านของ Ca2+ และความสัมพันธ์สูงกับกลูตาเมต ตัวรับ NMDA จึงเป็นหนึ่งในเป้าหมายระดับโมเลกุลหลักที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของพิษจากการกระตุ้น

ที่ศักยภาพของเมมเบรนพัก กระแสที่ไหลผ่านช่องของตัวรับ NMDA จะถูกบล็อกเกือบสมบูรณ์โดย Mg2+ เพื่อป้องกันสื่อกระแสไฟฟ้าระหว่างสิ่งเร้า ในระหว่างการปล่อยสารสื่อประสาทเชิงปริมาณ จะเป็นไปตามเงื่อนไขสองประการสำหรับ Ca2+ ที่ไหลเข้ามาผ่านตัวรับ NMDA:* ความเข้มข้นของกลูตาเมตเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว และ ** ดีโพลาไรเซชันของเยื่อหุ้มซินแนปติกจะกำจัดบล็อก Mg2+ ออกจากช่องตัวรับ NMDA

ความเข้มข้นในการรักษา (1–10 µM) ของ memantine ตัวรับ NMDA receptor ซึ่งใช้ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งจะปิดกั้นกระแสไซแนปติกมากกว่ากระแสไซแนปติกผ่าน NMDAreceptors ในเซลล์ประสาทเดียวกัน [71]

โหมดการทำงานของเมแมนทีนช่วยป้องกันการกระตุ้นตัวรับ NMDA ภายนอกมากเกินไปได้อย่างมีประสิทธิผล โดยมีผลน้อยมากต่อกิจกรรมซินแนปติกที่รับ NMDA ที่เป็นสื่อกลาง เมื่อกลูตาเมตถูกยกระดับเป็นเวลาเพียงมิลลิวินาทีเท่านั้น [72]

ภายใต้การเพิ่มขึ้นอย่างเด่นชัดของระดับ Ca2+ ในเซลล์ การปลดปล่อยกลูตาเมตแบบตุ่มเป็นอีกปัจจัยหนึ่งที่ส่งผลให้ความเข้มข้นของกลูตาเมตนอกเซลล์สูงขึ้นและความเสียหายจากสารพิษจากภายนอก

ในหนูและหนูทดลอง ภาวะขาดเลือด ตามด้วยการปล่อย axonal vesicularglutamate เข้าไปในช่องว่าง peri-axonal ใต้เปลือกไมอีลิน จะกระตุ้นการทำงานของตัวรับ NMDA ที่ประกอบด้วย myelinicGluN2C/D [73] ซึ่งโดยทั่วไปจะเป็น extrasynaptic [74]

4.2. ความเป็นพิษต่อระบบประสาทเป็นข้อกำหนดเบื้องต้นและผลที่ตามมาของการอักเสบของระบบประสาทและการเสื่อมของระบบประสาท

เนื่องจากความสามารถของ Ca2+ ในการกระตุ้นเอนไซม์หลายชนิด ความเป็นพิษต่อตัวรับกลูตาเมตที่พึ่งตัวรับกลูตาเมตกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ประสาทและการตายของเซลล์ การไหลเข้าอย่างมหาศาลของ Ca2+ ทำให้ระบบบัฟเฟอร์ภายในเซลล์มีภาระมากเกินไปสำหรับไอออนนี้ กระตุ้นให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และกระตุ้นการทำงานของโปรตีเอสหลายชนิด รวมถึงแคสเปสและคาลเพน ซึ่งนำไปสู่การเสื่อมสลายของส่วนประกอบของโครงร่างโครงร่างเซลล์ประสาทและการปลดปล่อยเซลล์อะพอพโทติคในภายหลัง ปัจจัย ตัวอย่างหนึ่งของการมีส่วนร่วมอย่างแข็งขันของ ECS ในการเป็นสื่อกลางในการสื่อสารผ่านโทรศัพท์มือถือคือการมีเพศสัมพันธ์ของ microglia และ synapses ในระหว่างกิจกรรม synaptic ปกติตลอดจนการบาดเจ็บจากพิษจากภายนอก

ตามที่แนะนำไว้ก่อนหน้านี้ microglia เป็นแหล่งสำคัญของ AEA และ 2- AG ที่ผลิตโดย เดอโนโว ภายใต้สภาวะพื้นฐานและระหว่างการอักเสบของระบบประสาท [75–77]; อย่างไรก็ตาม การใช้กลูตาเมตในปริมาณสูงทำให้เกิด 2-การผลิต AG มากเกินไปในเซลล์ประสาท [76,78] ที่โดดเด่น

ภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ การผลิตเซลล์ประสาทของ AEA เพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อย ในขณะที่การผลิตของเอนโดแคนนาบินอยด์สมมุติสองชนิด คือโฮโมแกมมา-ลิโนเลนิลเอทานอลเอไมด์ และโดโคเซตตราอีนิลเอทานอลเอไมด์ ยังคงไม่เปลี่ยนแปลง [76]

การอักเสบทั่วร่างกายที่เกิดจาก LPS ในหนูจะมาพร้อมกับการเพิ่มขึ้นของระดับกลูตาเมตพื้นฐานในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า [47] กลูตาเมตที่เพิ่มขึ้นอาจเกิดจากการดูดซึมกลูตาเมตที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบลดลง และการปลดปล่อยกลูตาเมตของเส้นประสาทและไม่ใช่เส้นประสาท (จากแอสโตรไซต์และไมโครเกลีย) การไหลของกลูตาเมตสนับสนุนความร่วมมือเชิงพื้นที่ระหว่างกระดูกสันหลัง dendritic และเซลล์ microglial ที่แตกแขนง และกระตุ้นให้เกิดการขยายกระบวนการของ microglial ไปยังเซลล์ประสาท (รูปที่ 4)

2-AG ชักนำให้เกิดเคมีบำบัด (การเคลื่อนไหวแบบสุ่มเพิ่มขึ้นโดยการกระตุ้นทางเคมี) และเคมีบำบัด (ควบคุมการเคลื่อนที่ของเซลล์ไปตามการไล่ระดับทางเคมี) ในเซลล์ไมโครเกลีย [76,79]

เพื่อให้สอดคล้องกับสิ่งนี้ ตัวรับ microglia express CB2 ที่เปิดใช้งานอยู่ที่ขอบนำของส่วนที่ยื่นออกมาที่เคลื่อนไหวได้ [76] Arachidonylcyclopropylamide (ACPA) ที่เกิดจากการย้ายถิ่นของ BV -2 microglia อาจถูกบล็อกโดยศัตรู CB2 ที่คัดเลือกสูง SR145528 [80] ในทำนองเดียวกัน การตอบสนองการย้ายถิ่นต่อ 2-AG และ cannabinoid CP 55,940 สังเคราะห์ถูกยับยั้งโดยการต่อต้านตัวรับ CB2 [76,79]

ตั้งสมมุติฐานว่า eCB ที่ปล่อยออกมาที่บริเวณที่มีฤทธิ์ของไซแนปติก (หรือการบาดเจ็บ) อาจทำหน้าที่เป็นตัวดึงดูดทางเคมีเพื่อคัดเลือกไมโครเกลียในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ CB2- ไปยังบริเวณรอยโรคที่อักเสบของระบบประสาท ยิ่งไปกว่านั้น ในการเพาะเลี้ยงชิ้นฮิปโปแคมปัสแบบออร์กาโนไทป์ 2-AG เป็นสื่อกลางในการป้องกันระบบประสาทต่อความเป็นพิษต่อเซลล์ที่เกิดจาก NMDA โดยออกฤทธิ์อย่างชัดเจนต่อตัวรับที่ไวต่อสารแคนนาบิไดออล (ABN-CBD) ที่ผิดปกติ GPR18 สมมุติบนเซลล์ไมโครเกลีย (81)

cannabinoids ที่ผลิตในกลูตามาเทอจิคไซแนปส์ภายใต้สภาวะที่เป็นพิษต่อร่างกายจะดึงดูดเซลล์จุลินทรีย์ให้เข้ามาใกล้กับกระดูกสันหลัง โดยการใช้ไมโครเกลียฟีโนไทป์ที่สนับสนุนการอักเสบหรือแบบเอาชีวิตรอด ส่วนใหญ่จะกำหนดชะตากรรมของเซลล์และกระดูกสันหลังที่ได้รับบาดเจ็บ การส่งสัญญาณ eCB ช่วยลดการปล่อยสารสื่อประสาทพรีไซแนปติก รองรับวงจรกลูตาเมต-กลูตามีน และสร้างสมดุลการส่งผ่านกลูตาเมต/GABAergic

AMPA, -อะมิโน-3-ตัวรับกรดไฮดรอกซี-5-เมทิล-4-ไอซอกซาโซลโพรพิโอนิก; BDNF, ปัจจัยทางประสาทที่ได้มาจากสมอง; CB, ตัวรับแคนนาบินอยด์; EAAT, ตัวขนส่งกรดอะมิโนที่ถูกกระตุ้น; eCB, เอนโดแคนนาบินอยด์; ER, ตาข่ายเอนโดพลาสมิก; GDNF, ปัจจัยทางประสาทที่ได้มาจากเซลล์ glial; Gln, กลูตามีน; กลู, กรดกลูตามิก; IFN , อินเตอร์เฟอรอน-แกมมา; อิลลินอยส์, อินเตอร์ลิวคิน; mGluRs, ตัวรับกลูตาเมตเมตาโบโทรปิก; NGF, ปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท; NMDA, ตัวรับ N-เมทิล-D-แอสพาเทต; ไม่, ไนโตรเจนมอนอกไซด์; PGD2, พรอสตาแกลนดิน D2; QUIN, กรดควิโนลินิก;รูปที่ 4.

การพัฒนาความผิดปกติของซินแนปติกและการมีส่วนร่วมของ ECS ในการตอบสนองการป้องกันระบบประสาท เอนโดแคนนาบินอยด์ที่ผลิตในกลูตามาเทอจิคไซแนปส์ภายใต้สภาวะที่เป็นพิษต่อสิ่งแวดล้อมจะดึงดูดเซลล์ไมโครเกลียให้เข้ามาใกล้กับกระดูกสันหลัง

โดยการนำไมโครเกลียฟีโนไทป์ที่สนับสนุนการอักเสบหรือแบบรอดชีวิตมาเป็นตัวกำหนดชะตากรรมของเซลล์และกระดูกสันหลังที่ได้รับบาดเจ็บเป็นส่วนใหญ่ การส่งสัญญาณ eCB ช่วยลดการปล่อยสารสื่อประสาทพรีไซแนปติก รองรับวงจรกลูตาเมต-กลูตามีน และสร้างสมดุลการส่งผ่านกลูตาเมต/GABAergic

AMPA, -อะมิโน-3-ตัวรับกรดไฮดรอกซี-5-เมทิล-4-ไอซอกซาโซลโพรพิโอนิก; BDNF, ปัจจัยทางประสาทที่ได้มาจากสมอง; CB, ตัวรับแคนนาบินอยด์; EAAT, ตัวขนส่งกรดอะมิโนที่ถูกกระตุ้น; eCB, เอนโดแคนนาบินอยด์; ER, ตาข่ายเอนโดพลาสมิก; GDNF, ปัจจัยทางประสาทที่ได้มาจากเซลล์ glial; Gln, กลูตามีน; Glu, กรดกลูตามิก; IFN , อินเตอร์เฟอรอน-แกมมา; อิลลินอยส์, อินเตอร์ลิวคิน; mGluRs, ตัวรับกลูตาเมตเมตาโบโทรปิก; NGF, ปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท; NMDA, ตัวรับ N-เมทิล-D-แอสพาเทต; ไม่, ไนโตรเจนมอนอกไซด์; PGD2, พรอสตาแกลนดิน D2; ควิน, ควิโนลินิกรด; ROS สายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา TGF เปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโตเบต้า; TNF , ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอกอัลฟา; VGCC ช่องแคลเซียมที่มีรั้วรอบขอบชิด

มีการดัดแปลงการสัมผัสของ microglia – synapse ในร่างกาย ขึ้นอยู่กับกิจกรรม สมองขาดเลือดมีลักษณะพิเศษคือระยะเวลาสัมผัสระหว่างไมโครเกลียโพรเซสและโครงสร้างซินแนปติกยาวนานอย่างเห็นได้ชัด และการห่อตัวของกระบวนการไมโครเกลียรอบๆ ไซแนปส์ ตามด้วยการหายไปของพรีไซแนปติกบูตง [82]

หนึ่งในกลไกที่ microglia กำจัด presynaptic boutons และ axons istrogocytosis [83] ซึ่งเป็นกระบวนการที่อธิบายไว้ในระบบภูมิคุ้มกันว่าเป็นกลไกที่ไม่ตายตัวสำหรับการจับส่วนประกอบของเมมเบรนที่แตกต่างจาก phagocytosis และเกี่ยวข้องกับการกลืนและการกวาดล้างของโครงสร้างเซลล์ที่มีขนาดใหญ่กว่า 1 ไมโครเมตร [84]

ในแบบจำลองเมาส์ของเยื่อหุ้มสมองหลายเส้นโลหิตตีบ ในการถ่ายภาพวิฟ แสดงให้เห็นว่าการอักเสบของเยื่อหุ้มสมองขัดขวางการทำงานของวงจร ซึ่งเกิดขึ้นพร้อมกับการสูญเสียเดนไดรติกส์ปีนที่แพร่หลาย แต่สามารถย้อนกลับได้ ภายใต้สถานการณ์เหล่านี้ กระดูกสันหลังที่มีการสะสมแคลเซียมในท้องถิ่นจะถูกกำจัดโดยการบุกรุกแมคโครฟาจหรือไมโครเกลียที่กระตุ้นโดยผู้อยู่อาศัย [85]

การกระตุ้นการทำงานของไมโครเกลียแบบเฉียบพลันจะมาพร้อมกับการปล่อยกลูตาเมต ควิโนลินิกาซิด ไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ (IL-1 , TNF- , IL-2, IL-6) โปรตีนคีโมไคน์-มาโครฟาจอักเสบ-1 (MIP-1 ) และโมโนไซต์ คีโมแอตแทรคแทนต์โปรตีน-1 (MCP-1) ​​และกรดอะราชิโดนิกอิสระ

กรดควิโนลินิกที่ผลิตขึ้นเฉพาะในไมโครเกลียและมาโครฟาจที่กระตุ้นการทำงาน เป็นตัวเอกของตัวรับ NMDA และเป็นสื่อกลางในการเป็นพิษต่อร่างกายระหว่างการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน

ด้วยการมีส่วนทำให้โครงร่างโครงร่างโครงกระดูกในแอสโตรไซต์และเซลล์บุผนังหลอดเลือดไม่เสถียร กรดควิโนลินิกจึงลดความสมบูรณ์ของหน่วยหลอดเลือดและหลอดเลือด และเพิ่มการไหลเข้าของกรดควิโนลินิกที่ผ่านไม่ได้ของ BBB จากรอบนอก [86]

โมเลกุลที่เป็นพิษต่อร่างกายและไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบจะช่วยเพิ่มการสร้างอนุมูลอิสระและการเกิดออกซิเดชันของไขมัน ซึ่งกระตุ้นให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และทำให้ความเป็นพิษต่อร่างกายรุนแรงขึ้นอีก

Microglia กำหนดชะตากรรมของการสัมผัสซินแนปติกและเซลล์ที่เสียหายเป็นส่วนใหญ่ และส่งเสริมการแก้ปัญหาการอักเสบของระบบประสาทและการงอกใหม่โดยการปล่อยปัจจัย neurotrophic (BDNF) ที่ได้มาจากสมองและไซโตไคน์ที่มีศักยภาพแบบคู่ (โปรและต้านการอักเสบ) เช่น TGF- และ IL{{4 }}

5. บทบาทของการส่งสัญญาณ Endocannabinoid ถอยหลังเข้าคลองในการปรับ SynapticStrength

5.1. Synaptic Plasticity ใน Glutamatergic Synapses

เมื่อระดับกลูตาเมตถึงความเข้มข้นที่แน่นอนในรอยแยกไซแนปติก มันจะจับกับตัวรับ AMPA และทำให้เกิด Na+ไหลเข้า ซึ่งลงทะเบียนเป็น excitatory postynapticpotentials (EPSP) ของแอมพลิจูดจำนวนหนึ่ง

เนื่องจากการมีอยู่ของหน่วยย่อย GluR2 สมบัติของตัวรับ AMPA ในระบบประสาทส่วนกลางจึงไม่สามารถซึมผ่านไปยัง Ca 2+ [87] และการไหลเข้าของโพสซินแนปติค Ca 2+ ที่ถูกกระตุ้นโดยกลูตาเมตส่วนใหญ่เป็นสื่อกลางโดยตัวรับ NMDA การไหลเข้าของ Ca2+ ผ่านช่องของตัวรับ NMDA กระตุ้นการทำงานของไคเนสหลายช่วง โดยหลักๆ คือ Ca2+/โปรตีนไคเนส II ที่ขึ้นกับคาลโมดูลิน (CaMKII) [88,89] ซึ่งในทางกลับกันจะกระตุ้นการทำงานของ Rho GTPases, Cdc42 และโรอา [90]

สิ่งนี้จะจัดระเบียบความหนาแน่นของโพสต์ซินแนปติกใหม่โดย * การเปลี่ยนแปลงของโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างของเซลล์แอกตินและการขยายกระดูกสันหลังชั่วคราว (~ 5 นาที) (รูปที่ 5) ** การค้ามนุษย์ที่เพิ่มขึ้นของตัวรับ AMPA ไปยังไซต์หลังซินแนปติกอันเป็นผลมาจากการแจกจ่ายซ้ำจากการรีไซเคิล endosome ไปยัง พลาสมาเมมเบรน [91,92] และ *** เพิ่มสื่อกระแสไฟฟ้าช่องทางเดียวของตัวรับ AMPA อันเป็นผลมาจากฟอสโฟรีเลชั่นโดยตรง [93]

นอกจากนี้ ยังมีการแนะนำการรับสมัคร Synaptic ของตัวรับ AMPA ที่สามารถซึมเข้าไปได้ของ Ca2+- ผ่านทาง CaMKI เพื่อช่วยในการส่งสัญญาณเส้นทางที่ขับเคลื่อนการขยายตัวของกระดูกสันหลังผ่านแอคตินพอลิเมอไรเซชัน [94]

ดังนั้น หลังจากรอบการกระตุ้นซ้ำแล้วซ้ำอีก แอมพลิจูดของ EPSC ที่ปรากฏจะเพิ่มขึ้น กล่าวคือ จะได้รับศักยภาพ (ศักยภาพระยะยาว, LTP) ผลกระทบนี้เป็นการส่งผ่านสารสื่อประสาทเพื่อกระตุ้นโดยทั่วไปและยังคงอยู่ในไซแนปส์ขึ้นอยู่กับโหมดการกระตุ้น ในทางตรงกันข้าม ภาวะซึมเศร้าระยะยาว (LTD) คือประสิทธิภาพการส่งสัญญาณซินแนปติกที่ลดลงในระยะยาวอันเป็นผลมาจากการลดลงของความหนาแน่นของตัวรับโพสซินแนปติกและ/หรือพรีไซแนปติก การปล่อยสารสื่อประสาท ในขณะที่การพัฒนา LTP นั้น การกระตุ้นการทำงานของโปรตีนไคเนสบางชนิดเป็นสิ่งจำเป็น การเหนี่ยวนำของ LTD ขึ้นอยู่กับการทำงานของโปรตีนฟอสฟาเตสและการลดระดับฟอสฟอรัสเป้าหมาย

การกระตุ้นด้วยความถี่ 1 เฮิร์ตซ์เป็นเวลานานทำให้เกิด Ca2+ เพิ่มขึ้น และการกระตุ้นแคลซินิวรินที่ขึ้นกับคาลโมดูลิน (โปรตีนฟอสฟาเตส 2B, PP2B) [95] ซึ่งผ่านทางซีรีน/ทรีโอนีนโปรตีนฟอสฟาเตส PP1 หรือ PP2A ส่งผลให้เกิดดีฟอสโฟรีเลชั่นของตัวรับ AMPA [96] ลดการนำไฟฟ้าของช่องสัญญาณ และหยุดการรีไซเคิล [97]

การลดระดับฟอสโฟรีเลชั่นของปัจจัยการถอดรหัสโปรตีนที่จับกับแคมป์ (CREB) ในพื้นที่ฮิปโปแคมปัส CA1 ในร่างกาย ได้รับการเสนอแนะว่าเป็นหนึ่งในกลไกที่โปรตีนฟอสฟาเตสเหล่านี้มีส่วนช่วยในการบำรุงรักษา LTD เป็นเวลานาน

For more information:1950477648nn@gamil.com