การชราภาพทางระบบประสาท - ซินนิวคลีโอพาทีและศักยภาพการรักษาของเซโนไลติกส์ในโรคพาร์กินสันตอนที่ 2

Astrocytic - Synnucleinopathy ในโรคพาร์กินสัน

Astrocytes เป็นเซลล์ประเภทที่มีมากที่สุดในระบบประสาทส่วนกลาง คิดเป็นประมาณ 20–40% ของสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และมีความแพร่หลายมากกว่าเซลล์ประสาทประมาณห้าเท่า (Khakh andSofroniew, 2015; Troncoso-Escudero et al., 2018; Giovannoniand Quintana, 2020) .

Astrocytes เป็นเซลล์ที่มีบทบาทสำคัญในสมอง พวกมันเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับเซลล์ประสาทเพื่อสร้าง "เครือข่ายเกลีย" ที่มีชื่อเสียง และมีส่วนร่วมในการทำงานต่างๆ ของสมอง ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าแอสโตรไซต์มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความทรงจำ ซึ่งส่งผลต่อพฤติกรรมและวิธีการคิดต่างๆ ในชีวิตของเรา

ประการแรก แอสโตรเจนต์อำนวยความสะดวกในการสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาท เซลล์ประสาทส่งข้อมูลผ่านไซแนปส์ และโครงสร้างซินแนปติกของแอสโตรไซต์และเซลล์ประสาทอยู่ใกล้กันมาก เป็นผลให้พวกมันปรับปรุงการสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาท ช่วยให้เราประมวลผลข้อมูลและหน่วยความจำได้ดีขึ้น

ประการที่สอง แอสโทรไซต์สามารถกำจัดของเสียจากการเผาผลาญที่เกิดขึ้นในระหว่างการทำงานของเซลล์ประสาท กิจกรรมของเซลล์ประสาททำให้เกิดของเสียจำนวนมาก เช่น กรดแลคติคและแอมโมเนีย หากไม่สามารถกำจัดของเสียเหล่านี้ได้ทันเวลา พวกมันจะสะสมในสมอง ส่งผลต่อการทำงานปกติของเซลล์ประสาท และทำให้ความจำเสื่อม แอสโตรไซต์สามารถกำจัดของเสียและช่วยให้เรารักษาความทรงจำที่ดีได้

นอกจากนี้ แอสโตรไซต์ยังสามารถผลิตปัจจัยทางระบบประสาท เช่น BDNF ได้อีกด้วย ปัจจัยเหล่านี้สามารถส่งเสริมการเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ประสาทและเพิ่มความจำ การศึกษาพบว่า BDNF ที่ถูกหลั่งโดยแอสโตรไซต์มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความจำและการเรียนรู้ และสามารถส่งเสริมการแพร่กระจายของเซลล์ประสาทและการก่อตัวของไซแนปส์

โดยสรุป แอสโทรไซต์เชื่อมโยงกับหน่วยความจำอย่างแยกไม่ออก พวกเขาสามารถส่งเสริมการสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาท กำจัดของเสียจากการเผาผลาญ และสร้างปัจจัยทางระบบประสาท ซึ่งช่วยให้เรารักษาความจำที่ดีและความสามารถในการเรียนรู้ ดังนั้นเราจึงควรให้ความสำคัญกับการปกป้องสุขภาพของเซลล์สมองและรักษาวิถีชีวิตเชิงบวกเพื่อให้สมองของเราสามารถทำงานได้อย่างมีสุขภาพดีและมีความสุข จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche Deserticola มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้อง สุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยพัฒนาความจำ การเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังอาจป้องกันการพัฒนาของความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอีกด้วย

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงหน่วยความจำระยะสั้น

แอสโตรไซต์ที่มีโครงสร้างและหน้าที่ต่างกันมากกว่ายี่สิบชนิดมีอยู่ในระบบประสาทส่วนกลางของมนุษย์ที่เป็นผู้ใหญ่ (Miller, 2018; Verkhratsky และ Nedergaard, 2018) แม้จะมีความแตกต่างกัน แต่ฟังก์ชันที่ครอบคลุมของแอสโตรไซต์ซิสจะให้การสนับสนุนเซลล์ประสาท และเพื่อช่วยให้แน่ใจว่ามีสภาพแวดล้อมที่ไม่มีสภาวะสมดุลในสมอง ด้วยเหตุนี้แอสโตรไซต์จึงทำหน้าที่หลายอย่าง

ตัวอย่างเช่น พวกมันมีส่วนช่วยในการบำรุงรักษา BBB ส่งเสริมการทำงานของไซแนปติกตามปกติ โมเลกุลที่หลั่งสารหลั่งนิวโรโทรฟิค ปรับสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคตามความจำเป็น และเกี่ยวข้องกับการควบคุมการสร้างระบบประสาท การหลั่งไลโปโปรตีน และการไหลเวียนของเลือดในสมอง (Ding et al.,2021) นอกจากนี้ ในโมเดลเมาส์ทดลองที่มี microglia ที่ถูกระเหยหรือผิดปกตินั้น astrocytes จะถูกกระตุ้นและ phagocytic เพื่อช่วยชดเชยการสูญเสียของ microglial (Konishi et al., 2020) แม้จะอยู่ในสถานะที่เกิดปฏิกิริยา astrocytes ก็แสดงความแปรปรวนเชิงฟังก์ชัน

จากส่วนที่เหลือ (A0) แอสโตรไซต์สามารถเข้าสู่รูปแบบการกระตุ้นแบบโพลาไรซ์รูปแบบใดรูปแบบหนึ่งโดยขึ้นอยู่กับโปรไฟล์การแสดงออกของยีนเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้า: A1 หรือ A2 กล่าวอย่างกว้างๆ A1 เป็นพิษต่อระบบประสาท และ A2 เป็นสารป้องกันระบบประสาท (Zamanian et al.,2012; Liddelow and Barres, 2017; Ding et al., 2021) Astrocytes และ microglia มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดเกี่ยวกับปฏิกิริยาและ phagocytosis กล่าวง่ายๆ ก็คือ microglia ที่เกิดปฏิกิริยาทำให้เกิดปฏิกิริยาของโทแอสโตรไซต์ (Liddelow et al., 2017)

อันที่จริง cytokinesIl -1 , TNF- และ C1q ซึ่งถูกปล่อยออกมาจาก M1microglia ที่เกิดปฏิกิริยาในระหว่างสภาวะการเสื่อมของระบบประสาทเรื้อรัง มีทั้งความจำเป็นและเพียงพอสำหรับการผลิตฟีโนไทป์ inastrocytes A1 (Liddelow et al., 2017) การปิดกั้นความสามารถของ microgliato กระตุ้น A1 astrocytes ช่วยรักษาความมีชีวิตของ dopaminergicneuron ในร่างกาย (Hinkle et al., 2019)

แอสโตรไซต์ที่มีปฏิกิริยา A1 มีส่วนทำให้เกิดพยาธิวิทยาของ PD โดยการหลั่งปัจจัยที่เป็นพิษต่อระบบประสาทและการอักเสบที่ยับยั้งการเกิดไซแนปโตเจเนซิสและส่งเสริมการตายของเซลล์ประสาทโดปามีน (Liddelow และ Barres, 2017)

ในทางกลับกัน ในการตอบสนองต่อการบาดเจ็บของระบบประสาทส่วนกลางที่กระทบกระเทือนจิตใจหรือขาดเลือด M2 microglia ทำให้เกิดการควบคุมทางพันธุกรรมและการลดลงของ astrocytes เพื่อออกแรงป้องกันระบบประสาท A2phenotype (Hernández et al., 2021) แอสโตรไซต์ A2 มีปฏิกิริยาตอบสนองต่อการหลั่งของจุลินทรีย์ IL -1 , IL -6 และปัจจัยนิวเคลียร์ IA (NFIA) รวมถึงการเงียบของ miR -21 (Suet al., 2019; Tchieu et al ., 2019).

มีการสังเกตฟีโนไทป์ของแอสโตรไซต์ A1 ในการเพาะเลี้ยงดาสโตรไซต์ที่รักษาด้วยการรวมตัวของ -synuclein (Lee et al.,2010; Troncoso-Escudero et al., 2018) นอกจากนี้การเพาะเลี้ยงเซลล์ดาสโตรไซต์ยังสามารถรวบรวม -synuclein ที่หลั่งออกมาโดยตรงจากเซลล์ประสาทที่เพาะเลี้ยงร่วมกันที่อยู่ใกล้เคียงเพื่อใช้ฟีโนไทป์ A1 (Lee et al., 2010)

-synuclein ที่หลั่งออกมาจากระบบประสาทจับกับตัวรับที่คล้ายโทล (TLRs) ของแอสโตรไซต์และส่งเสริมการตอบสนองของระบบประสาทที่เพิ่มขึ้นผ่านการส่งสัญญาณ TLR ที่เปิดใช้งาน (Lee et al., 2010; Fellner et al., 2013; Rannikko et al., 2015; Booth et al. , 2017; Verkhratsky และ Nedergaard, 2018)

ความสัมพันธ์โดยตรงระหว่าง -synuclein มวลรวมและ A1astrocytes ที่เกิดปฏิกิริยานั้นได้รับการสังเกต ในวิฟ ผ่านแบบจำลองการแปลงพันธุ์ของเมาส์ที่แสดง -synuclein ของมนุษย์ (Lee et al., 2010) นอกจากนี้ในการชันสูตรศพสมองของผู้ป่วย PD พบว่ามีการรวมมวลรวมของ synuclein เข้าด้วยกัน ในแอสโตรไซต์และในเซลล์ประสาท (Wakabayashi et al., 2000; Hishikawa et al., 2001; Braaket al., 2007; Booth et al., 2017)

เมื่อกลายพันธุ์ -synuclein ถูกแสดงออกอย่างคัดเลือกใน astrocytes ของเมาส์ astrocytes จะพัฒนาฟีโนไทป์ A1, การอักเสบของระบบประสาทเพิ่มขึ้น, microglia ถูกกระตุ้นและหนูจะพัฒนาเป็นอัมพาต (Gu et al., 2010)

แม้จะมีผลเสียของแอสโตรไซต์ที่เกิดปฏิกิริยาซึ่งเกิดจาก -synuclein แต่แอสโตรไซต์ยังมีส่วนทำให้เกิดการย่อยสลายและการกำจัด -synuclein ที่กลายพันธุ์และมีประสิทธิภาพมากกว่าเซลล์ประสาท (Tsunemi et al., 2020)

ความชราภาพของเซลล์สมองในโรคพาร์กินสัน

รู้เบื้องต้นเกี่ยวกับความชราภาพของเซลล์

ชะตากรรมสามประการกำลังรอคอยเซลล์ที่แก่มากหรือเสียหายในที่สุด: การชราภาพ การตายของเซลล์ หรือการกินอัตโนมัติ (Vicencio et al., 2008) การกลืนอัตโนมัติ (การกินเอง) ส่วนใหญ่เป็นกลไกทางสภาวะสมดุลผ่านการทำลายไลโซโซมของส่วนประกอบเซลล์เก่าหรือเสียหาย ทำให้สามารถรีไซเคิลเซลล์ได้ วัสดุ อย่างไรก็ตาม หลักฐานล่าสุดยังสนับสนุนมุมมองที่ว่าการกินอัตโนมัติมีบทบาทสำคัญในการตายของเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (Jung et al.,2020)

อะพอพโทซิส (การฆ่าตัวเอง) เป็นการตายของเซลล์ที่มีลักษณะทางสัณฐานวิทยาซึ่งมีลักษณะเฉพาะทางสัณฐานวิทยา มีบทบาทสำคัญในการพัฒนา ความชรา และการฝ่อ เพื่อรักษาระดับเซลล์ให้เหมาะสม (Elmore, 2007) นอกจากนี้ยังมีบทบาทสำคัญในการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน (Nagata และ Tanaka, 2017)

Cellscan ยังเข้าสู่สภาวะชราภาพ (การจับกุมวัฏจักรของเซลล์ที่เสถียร) เนื่องจากการตอบสนองสภาวะสมดุลต่อแรงกดดันต่างๆ ช่วยลดการแพร่กระจายของเซลล์ที่เสียหายและป้องกันการเปลี่ยนแปลงของเนื้องอก (Kritsilis et al., 2018)

เซลล์ที่แก่ชรานั้นมีการเคลื่อนไหวทางเมแทบอลิซึม เสถียร และใช้งานได้ ซึ่งแตกต่างจากเซลล์ที่ถูกกำหนดไว้สำหรับความตายและการรีไซเคิล ความเข้าใจแบบคลาสสิกคือเซลล์ที่มีฤทธิ์แบบไมโทซิสเท่านั้นในบริเวณรอบนอกสามารถเข้าสู่การชราภาพได้ด้วยการถูกจับในระยะ G1 ซึ่งแตกต่างจากเซลล์นิ่งที่จับกุมใน G0 (Di Leonardo et al., 1994; Vicencio et al., 2008)

อย่างไรก็ตาม เซลล์หลังไมโทติคในระบบประสาทส่วนกลางได้รับการยอมรับว่าสามารถเข้าสู่วัยชราได้ (Baker andPetersen, 2018). มีหลักฐานบางอย่างของ crosstalk และเส้นทางที่มีการควบคุมร่วมกันระหว่างสถานะชะตากรรมของเซลล์ทั้งสามนี้ แต่ในปัจจุบันยังมีอีกมากที่ยังไม่เข้าใจเกี่ยวกับความสัมพันธ์ของพวกเขากับอีกฝ่าย (Abate et al., 2020)

นอกจากนี้ยังมีการถกเถียงกันอยู่บ้างเกี่ยวกับสถานะหลังไมโทติคของเซลล์ประสาท glia และระบบประสาทส่วนกลาง เซลล์ชราจะสะสมในช่วงอายุ ทั้งจากอัตราการผลิตที่เพิ่มขึ้นและอัตราการกวาดล้างที่ลดลง (Karin และ Alon, 2021)แม้ว่าการสะสมของเซลล์ชราจะสัมพันธ์กับอายุที่เพิ่มขึ้น แต่ก็ไม่ได้ขึ้นอยู่กับอายุ การชราภาพเป็นสถานะแบบไดนามิกและเฉพาะบริบทที่เกี่ยวข้องกับวิถีทางชีวเคมีหลายอย่าง เช่น p53/p21WAF1/CIP1andp16INK4A/pRB เส้นทางการปราบปรามเนื้องอก (McConnell et al. ,1998; กุมารี และจัต, 2021)

เซลล์แก่ที่ก่อตัวเพื่อตอบสนองต่อความเครียดในช่วงชีวิตช่วงต้น เช่น จากการกระตุ้นการสร้างเนื้องอก การอักเสบ หรือความเสียหายของ DNA มีส่วนช่วยในการทำงานในการป้องกัน เช่น การปราบปรามของเนื้องอก การสมานแผล ป้องกันการแพร่กระจายของความเสียหายของเนื้อเยื่อ และการเกิดเอ็มบริโอ (Storer and Keyes, 2014; Ovadya และ Krizhanovsky, 2018)

ในรัฐที่ไม่ใช่พยาธิวิทยา เซลล์ชราจะดึงดูดระบบภูมิคุ้มกันและถูกกำจัดออกไป (Langhi Prata et al., 2018) มีเกณฑ์ทางสรีรวิทยาที่เซลล์ชราแทรกแซงการกวาดล้างของพวกมัน อธิบายโดยเสนอ "ทฤษฎีเกณฑ์ภูมิคุ้มกันของภาระเซลล์เซเนนซ์" (Tchkonia และคณะ 2021)

ตามทฤษฎีนี้ เมื่อความอิ่มตัวของเซลล์ชราภาพผ่านเกณฑ์ความอุดมสมบูรณ์ของเซลล์ชรา การแพร่กระจายของเซลล์ชราภาพจะแซงหน้าความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการล้างเซลล์เหล่านั้น และการชราภาพของเซลล์จะกลายเป็น "ขยายตัวเอง" และมีส่วนทำให้เกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ (Tchkonia et al., 2021) .

ธรรมชาติที่เกี่ยวข้องกับอายุของการสะสมของเซลล์ชรา และทฤษฎีเกณฑ์ของภาระเซลล์ชรา ทำให้เป็นตัวอย่างที่ชัดเจนของการเกิดเยื่อหุ้มปอดที่เป็นปรปักษ์เชิงวิวัฒนาการ (Mitteldorf, 2019)

เซลล์แก่มีฟีโนไทป์ที่มีลักษณะเฉพาะซึ่งสังเกตได้จากวัฏจักรของเซลล์ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้และถาวร, SASP, การหยุดชะงักของรูปแบบและการทำงานของไมโตคอนเดรียปกติ, การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึม, ความเสียหายของ DNA ของจีโนม, การเสื่อมสภาพของเทโลเมียร์, อีพิเจเนติกส์ที่เปลี่ยนแปลง, กลไกการซ่อมแซม DNA ที่บกพร่อง, โปรตีโอสเตซิสที่เปลี่ยนแปลงไป, สายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาเพิ่มขึ้น (ROS ) และเพิ่มความเสียหายจากสื่อกลาง ROS (Martínez-Cué และ Rueda, 2020)

การเปลี่ยนแปลงทางฟีโนไทป์ที่เซลล์แก่ได้รับทำให้เซลล์มีอิทธิพลต่อสภาพแวดล้อมทันทีผ่าน SASP รวมถึงให้แน่ใจว่ามีการจับกุมวัฏจักรของเซลล์ (Birch and Gil, 2020) ฟีโนไทป์ที่มีสารหลั่งมากเกินไป SASP เป็นจุดเด่นที่สำคัญของเซลล์ชราภาพ

องค์ประกอบของ SASP รวมถึงไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น IL-6 และ IL-8 เช่นเดียวกับปัจจัยการเจริญเติบโตที่คล้ายอินซูลิน IGFBP3, IGFBP4 และ IGFBP7 ซึ่งมีคุณสมบัติในการชราภาพและคุณสมบัติในการยับยั้งเนื้องอก (Özcan et al ., 2016; โซโต-กาเมซ และ เดมาเรีย,2017). นอกจากไซโตไคน์และปัจจัยการเจริญเติบโตแล้ว SASP ยังรวมถึงเคโมไคน์ เมทริกซ์-เมทัลโลโปรตีนเนส และองค์ประกอบอื่นๆ อีกมากมาย (Cuollo et al., 2020)

องค์ประกอบที่แน่นอนของ SASP นั้นเป็นแบบไดนามิกและต่างกันขึ้นอยู่กับประเภทของเซลล์ชราภาพ ตัวขับเคลื่อนของการชราภาพ และบริบทของเซลล์ (Coppé et al.,2011; Maciel-Barón et al., 2016; Birch and Gil, 2020)

ฟีโนไทป์ของการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพทำงานเพื่อเสริมสร้างความชราภาพของเซลล์ของแหล่งที่มาผ่านกระบวนการ autocrinesenescence เช่นเดียวกับการแพร่กระจายการชราภาพไปยังเซลล์ข้างเคียงที่ไม่มีความชราผ่านการชราภาพแบบ paracrine (Hoare andNarita, 2013; Borodkina et al., 2018) SASP สามารถเปิดใช้งานได้หลายวิธี แต่มีข้อโต้แย้งว่าความเสียหายของ DNA เป็นตัวขับเคลื่อนหลักในต้นน้ำ (Kumari และ Jat, 2021)

เส้นทาง NF-κBand JAK2/STAT1 เป็นหน่วยงานกำกับดูแลหลักของ SASP (Gao et al., 2021)

ดังนั้นการแสดงออกของ SASP จึงได้รับอิทธิพลจากวิถีทางที่ปรับเปลี่ยนเส้นทาง NF-κB และ JAK2/STAT1 เช่น เป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในเส้นทางราปามัยซิน (mTOR) การส่งสัญญาณโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วยไมโทเจน (MAPK) เส้นทาง phosphoinositide 3 kinase (PI3K) การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA (DDR) และการกินอัตโนมัติโดยอาศัย GATA4/p62- (SotoGamez และ Demaria, 2017; Birch และ Gil, 2020)

Microglial Senescence ในโรคพาร์กินสัน

Senescent microglia แตกต่างจาก microglia ที่เปิดใช้งาน Microglia ผ่านการเปลี่ยนแปลงที่ไม่ใช่ทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับอายุขั้นสูงที่นำพวกเขาไปสู่สภาวะชราภาพซึ่งบางครั้งเรียกตรงกันว่า dystrophy แม้ว่าโดยทั่วไปแล้ว dystrophy จะหมายถึงการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของ microglia ในวัยชราเท่านั้น (Streit et al.,2004, 2009, 2014; Angelova และ Brown, 2019 ; ชาฮิเดห์ปูเรต อัล., 2021).

ความผิดปกติทางสัณฐานวิทยาที่น่าทึ่งของ senescentmicroglia ไม่พบในสมองของหนู แต่พบได้ในมนุษย์ (Streit et al., 2014)

Senescent microglia ได้รับการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา การทำงาน และการกระจายที่เกี่ยวข้องกับอายุ (Streit et al., 2014; Shaerzadeh et al., 2020; Braweket al., 2021) ตัวอย่างเช่น ประสบการณ์ microglia senescent จะขยายตัว somas ทรงกลม, ไซโตพลาสซึมที่กระจัดกระจายและเป็นลูกปัด, และการแตกสาขาที่ลดลง (กระบวนการที่สั้นลงมาก, จำนวนกระบวนการที่ลดลง, และจำนวนกิ่งก้านต่อกระบวนการที่ลดลง) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al. .,2021)

Senescent microglia ยังประสบกับการเปลี่ยนแปลงในการกระจายตัวที่สม่ำเสมอส่งผลให้ความหนาแน่นเฉพาะตำแหน่งเพิ่มขึ้น (Sikora et al., 2021)

จำนวนทั้งหมดยังเพิ่มขึ้นตามอายุ แม้ว่าสิ่งนี้ดูเหมือนจะเป็นที่ถกเถียงกัน (Kodama และ Gan, 2019; Ritzel et al., 2019; Sikora et al., 2021) ในทางปฏิบัติแล้ว microglia ที่แก่ชรามีลักษณะคล้ายกับสถานะการเปิดใช้งานที่ไม่รุนแรง (Lopes et al., 2008; Streit และคณะ 2014; โรดริเกซ และคณะ 2015)

ตัวอย่างเช่น มีสัดส่วนที่เพิ่มขึ้นของ senescentmicroglia ในสมองสูงอายุที่ประสบกับ Ca2+ ที่เกิดขึ้นเองโดยธรรมชาติ เมื่อเทียบกับสมองวัยกลางคนหรือวัยหนุ่มสาวในหนู (Del Moral et al., 2019)

การดูถูกทางระบบประสาทยังคงล้วงเอาความพยายามของ microglia ที่มีอายุมากขึ้นเพื่อเพิ่มระดับการกระตุ้นพื้นฐานที่เพิ่มสูงขึ้น ตัวอย่างเช่น แบบจำลองหนูของโรคอัลไซเมอร์ในหนูสูงอายุจะมีระดับของการเกิดชั่วคราวในเซลล์ Ca2+ ในไมโครเกลียในวัยชราที่สูงกว่าที่เห็นเนื่องจากการแก่ชราเพียงอย่างเดียว (Brawek et al., 2014)

นอกจากนี้ senescentmicroglia ยังมีอัตราการอพยพไปยังพื้นที่ที่ได้รับบาดเจ็บลดลง และอัตราการเคลื่อนตัวของกระบวนการไปสู่การบาดเจ็บลดลง (Wong,2013; Brawek et al., 2021) นอกจากนี้ หนูอายุยังทำให้ความสามารถในการทำลายเซลล์ของ microglial ลดลง (Ritzel et al., 2019) เนื่องจากสัดส่วนของ microglia ในวัยชราสะสมตามอายุหรือโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ ในที่สุดพวกมันก็จะมีจำนวนมากกว่า microglia ที่มีสุขภาพดีในที่สุด และทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบของระบบประสาทที่เพิ่มขึ้นต่อการบาดเจ็บ เมื่อเปรียบเทียบกับสมองของเด็ก (Sugama และคณะ 2003; Wasserman และ Schlichter, 2008; Luo และคณะ 2010)

การสังเกตเหล่านี้ร่วมกันสนับสนุนแนวคิดเกี่ยวกับการทำงานบกพร่องของ microglia ในวัยชราในสมองที่มีอายุมากขึ้น เมื่อสมองมีอายุมากขึ้น สมองจะพบกับความเครียดออกซิเดชันระดับต่ำเรื้อรังและการอักเสบตามมา (Streit et al., 2014)

การแก่ชราผลักดันการเปลี่ยนจาก microglia ป้องกันระบบประสาทไปเป็น senescentmicroglia เช่นเดียวกับความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้นของ senescentmicroglia ใน SNpc (Angelova และ Brown, 2019) ในฐานะที่เป็นส่วนหนึ่งของสภาพแวดล้อมการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับอายุของระบบประสาทส่วนกลาง senescentmicroglia จะหลั่งไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบอย่างเรื้อรัง เช่น IL -6, IL -8, IL -1 และ TNF- (Sierra et al., 2550; Wong,2013; Sikora และคณะ 2021)

นอกจากนี้ยังปล่อยไซโตไคน์ต้านการอักเสบในปริมาณที่ลดลงและเพิ่มระดับ ROS ซึ่งขึ้นอยู่กับ Nox-2 (Angelova and Brown, 2019; Genget al., 2020)

การหลั่งที่ทำให้เกิดการอักเสบของ senescentmicroglia นั้นคล้ายคลึงกับการหลั่งที่ทำให้เกิดการอักเสบของ activemicroglia อย่างไรก็ตาม สอดคล้องกับสภาวะชราภาพ senescentmicroglia ยังมีความเสียหายของจีโนมและไมโตคอนเดรีย DNA เช่นเดียวกับการทำให้เทโลเมียร์สั้นลง (Costa et al., 2021; Hsiao et al.,2021)

Senescent microglia ยังมีการแสดงออกของเครื่องหมายชราเช่น Bcl -2, galactosidase ที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SA - - gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, lipofuscin และ H2AX [pS139] (Ritzel et al., 2019 ) การตอบสนองของจุลินทรีย์ในวัยชราต่อการบาดเจ็บนั้นล่าช้าและยาวนาน ซึ่งช่วยในการกำหนดลักษณะเรื้อรังและก้าวหน้าของ PD อย่างช้าๆ (Luo et al., 2010; Damani et al., 2011)

ความสำคัญของระบบประสาทส่วนกลางที่มีอายุมากซึ่งมี microglia ในพยาธิสภาพของ PD นั้นแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนในแบบจำลองเมาส์ ตัวอย่าง Forex การใช้ยาโรทีโนนในปริมาณต่ำจะช่วยลดจำนวนเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคของ SNpc ได้ถึง 30% ในหนูอายุมาก แต่จะไม่เป็นพิษเป็นภัยเมื่อมอบให้กับหนูอายุน้อย (Phinney et al.,2006)

ในทำนองเดียวกัน หนูแก่ที่มี microglia ที่เกี่ยวข้องกับอายุ พบว่าความเข้มข้นของ dopaminergicneuron ลดลงอย่างรุนแรงมากขึ้นอย่างเห็นได้ชัดเพื่อตอบสนองต่อการฉีด MPTP มากกว่าหนูแรกเกิด (Sawada et al., 2007) แม้จะมีคุณค่าของแบบจำลองสารพิษหนูในการศึกษา PD แต่ก็มีข้อสังเกตว่ามีข้อจำกัดบางประการในการนำไปใช้ (Harms et al., 2021)

โรคพาร์กินสันมีความเชื่อมโยงทางระบาดวิทยากับการได้รับธาตุเหล็ก (Angelova และ Brown, 2019) การวิเคราะห์เนื้อเยื่อ SNpc จากผู้ป่วย PD หลังชันสูตรยังเผยให้เห็นความเข้มข้นของธาตุเหล็กที่สูงขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม (Angelova และ Brown, 2019)

แม้ว่าจะไม่ใช่เซลล์ประเภทหลักในการกักเก็บธาตุเหล็กในสมอง แต่ไมโครเกลียในวัยชราก็มีระดับเฟอร์ริตินเพิ่มขึ้น ซึ่งเพิ่มการสัมผัสภายในต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกี่ยวข้องกับธาตุเหล็ก (Lopes et al., 2008; Angelova and Brown,2019; Galaris et al., 2562)

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นใน microglia ไม่ว่าจะเกิดจากระดับธาตุเหล็กที่เพิ่มขึ้นหรือเร่งปฏิกิริยาเซลล์ประสาทเสื่อมที่มีนิวโรเมลานินที่อุดมด้วยธาตุเหล็ก กระตุ้นให้จุลินทรีย์ในวัยชราหลั่งปัจจัยที่ทำให้เกิดการอักเสบ ดังนั้นนอกเหนือจากความชราและ -synucleinopathy แล้วธาตุเหล็กในเซลล์ยังมีส่วนช่วยในการหลั่งของวัยชรา มีความแตกต่างทางสัณฐานวิทยาและสรีรวิทยาระหว่าง microglia ตัวผู้และตัวเมีย

ความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศใน microglia สอดคล้องกับความแตกต่างทางเพศในความเสี่ยง PD ผู้ชายมีความเสี่ยงระหว่าง 1.5 × ถึง 2 × ในการพัฒนา PD มากกว่าเพศหญิง (Wooten et al., 2004; Cerri et al., 2019) นอกจากนี้เอสโตรเจนยังป้องกันระบบประสาทต่อ PD (Lee et al., 2019)

ความแตกต่างทางเพศใน microglia คิดว่าเป็นผลมาจากการเตรียมฮอร์โมนเอสโตรเจน (Cerri et al., 2019) ตัวอย่างเช่น มีหลักฐานที่แสดงว่าโมเดลเมาส์ 6-OHDA ตัวเมียของ PD มีระดับเอสโตรเจนที่สูงกว่าเพศชาย ซึ่งกระตุ้นให้ไมโครกเลียที่ถูกกระตุ้นของพวกมันโพลาไรซ์ไปทางฟีโนไทป์ M2 ที่ป้องกันระบบประสาท มากกว่าฟีโนไทป์ M1 ที่ส่งเสริมการอักเสบซึ่งครอบงำโดยผู้ชาย (Siani et al ., 2560).

ความแตกต่างทางเพศในการตอบสนองต่อการอักเสบของสมอง ความเสี่ยง PD และสรีรวิทยาของจุลินทรีย์เนื่องจากฮอร์โมนเอสโตรเจนยังได้รับการยืนยันในมนุษย์ (Hanamsagar et al.,2017; Villa et al., 2018; Acosta-Martínez, 2020)

Astrocytic Senescence ในโรคพาร์กินสัน

การชราภาพและการเกิดปฏิกิริยาเป็นชะตากรรมของเซลล์แอสโตรไซติกที่แตกต่างกัน แต่ก็มีคุณสมบัติบางอย่างที่เหมือนกัน การศึกษาแบบถอดเสียงเมื่อเร็วๆ นี้เผยให้เห็นเครื่องหมายต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการชราซึ่งควบคุมแอสโตรไซต์ในวัยชรา เช่น SA- -gal, IL6, IL8, IL1A,IL1B, CDKN1A, วิถี p53/p21WAF1 และ p16INK4A/pRB, CYR61, CCND1, IGFNP5 และ IGFBP2 (Simmnacher et al., 2020)

แอสโตรไซต์แบบ Senescent ยังมีการควบคุมโปรตีนกลุ่ม B (HMGB) ที่มีการเคลื่อนไหวสูง เพิ่มการผลิตไวเมนตินและโปรตีนกรดไฟบริลลารี (GFAP) ที่เพิ่มขึ้น นอกเหนือจากการแสดงออกที่ลดลงของปัจจัยทางระบบประสาทและโปรตีนนิวเคลียสลามินา laminB1 (Han et al., 2020) ยีนเครื่องหมายการอักเสบที่ถูกควบคุมบางส่วนถูกใช้ร่วมกันระหว่างแอสโตรไซต์ที่มีปฏิกิริยาและแอสโตรไซต์ที่ชราภาพ

ตัวอย่างเช่น แอสโตรไซต์ในทั้งสองรัฐมีประสบการณ์ในการควบคุมไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ เคมีโมไคน์ โปรตีเอส และปัจจัยการเจริญเติบโต (Maciel-Barón et al.,2016; Cohen and Torres, 2019; Simmnacher et al., 2020) สัณฐานวิทยาของแอสโตรไซต์ในวัยชราเปลี่ยนแปลงให้แบน ขยายใหญ่ขึ้น และมีไลโซโซมสุญญากาศ (Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019)

การแก่ชราตามปกติทำให้เกิดปัจจัยที่กระตุ้นให้เกิดแอสโตรไซติกชราภาพ เช่น DNA ที่เสียหายและเทโลเมียร์ที่สั้นลง (Bhatet al., 2012; Kang et al., 2015) การสะสมของแอสโตรไซต์ในวัยชรายังเกิดขึ้นในโรคทางระบบประสาทเสื่อม (Limbad et al.,2020) เมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่อควบคุม เนื้อเยื่อ SNpc จากผู้ป่วย PD ห้ารายหลังชันสูตรแสดงการเพิ่มขึ้นอย่างมากในระดับของ p16INK4a และส่วนประกอบ SASP MMP-3, IL-6, IL1 และ IL-8 เช่นเดียวกับ ระดับนิวเคลียร์ที่ลดลงของลามิเนต B1(Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018)

สิ่งที่น่าสนใจคือระดับการเคลือบ B1 ของนิวเคลียร์ที่ลดลงนั้นถูกตรวจพบในแอสโตรไซต์เท่านั้น ในขณะที่ระดับของการเคลือบนิวเคลียร์ B1 ยังคงไม่เปลี่ยนแปลงในเนื้อเยื่อข้างเคียงของแอสโตรไซต์ระหว่าง PD SNpc และเนื้อเยื่อควบคุม (Chinta et al., 2018)

ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าแอสโตรไซต์มีความไวต่อการชราภาพใน PD เพิ่มขึ้นเป็นพิเศษ นอกจากนี้ การศึกษาหลายชิ้นยังแสดงให้เห็นว่าแอสโตรไซต์ของมนุษย์และสัตว์ฟันแทะที่เพาะเลี้ยงนั้นไวต่อการชราภาพที่เกิดจากสารพิษมากกว่าไฟโบรบลาสต์ (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018) .

อย่างไรก็ตาม การศึกษาชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาทในการเพาะเลี้ยงในระยะยาวของเซลล์เยื่อหุ้มสมองหนูปฐมภูมิจะแก่ก่อน neuroglia (Moreno-blas et al., 2019) คิดว่าผลลัพธ์ที่ผิดปกตินี้เกิดจากการกลืนอัตโนมัติที่เกี่ยวข้องกับอายุที่ผิดปกติ (Morenoblas et al., 2019)

แอสโตรไซต์ที่แก่ชรายังมีการแสดงออกของตัวขนส่งกลูตาเมตลดลง ดังนั้น จึงส่งเสริมความเป็นพิษของกลูตาเมตและการตายของเซลล์ประสาทโดยรอบในเวลาต่อมา (Limbad et al., 2020) Paraquat เป็นยากำจัดวัชพืชที่เป็นพิษที่ใช้กันอย่างแพร่หลายและมีโครงสร้างทางเคมีที่คล้ายกับ dopaminergic neurotoxicMPTP (Wang et อัล., 2017).

การที่พาราควอตจากการประกอบอาชีพเรื้อรังเป็นสาเหตุของ PD ในมนุษย์นั้นยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่หรือไม่ แม้ว่าความสัมพันธ์ระหว่างพาราควอตกับ PD ในมนุษย์ดูเหมือนจะแข็งแกร่งในอดีต แต่มุมมองที่เป็นปัจจุบันมากขึ้นกลับพิจารณาว่าความสัมพันธ์นั้นอ่อนแอ (Weed, 2021) ไม่ว่าพาราควอตจะถูกนำมาใช้ในแบบจำลองสัตว์ของ PD ได้สำเร็จ โดยจำลองลักษณะเด่นที่สำคัญของโรค เช่น ระดับ -synuclein ที่เพิ่มขึ้น และการรวมตัวของ -synuclein ในเซลล์ประสาท SNpc ซึ่งนำไปสู่การสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิกและการเคลื่อนไหวบกพร่อง (Cristóvão et al., 2020)

hiPSC ที่ถูกแยกความแตกต่างไปเป็นแอสโตรไซต์และสัมผัสกับพาราควอตจะหยุดการแพร่กระจายและมีระดับ SA- -gal, p16INK4a และ IL6 เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ถึงสภาวะชราภาพ (Chinta et al., 2018) แอสโตรไซต์ที่ได้มาจาก hiPSC นั้นมีจำนวนจุดโฟกัสเพิ่มขึ้น 53BP1 เนื่องจากการควบคุมการส่งสัญญาณความเสียหายของ DNA ซึ่งกระตุ้นการแสดงออกของ SASP (Chinta et al., 2018)

สารเคมีที่เป็นพิษต่อสิ่งแวดล้อมอื่นๆ ที่เชื่อมโยงกับ PD เช่น ยาฆ่าแมลงโรทีโนนและ 2,3,7,8-เตตระคลอโรไดเบนโซ-pdioxin (TCDD) ก็แสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดการแก่ก่อนวัยในแอสโตรไซต์ของมนุษย์ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับขนาดยา ( วัน และคณะ 2014; González-Barbosa และคณะ 2017; Simmnacheret al., 2020)

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบตามมาที่เกี่ยวข้องกับโรคทางระบบประสาท การก้าวหน้าที่ไม่ใช่ทางพยาธิวิทยา และการสัมผัสกับสารพิษจากสิ่งแวดล้อมทำให้ระดับแอสโตรไซต์ในวัยชราเพิ่มขึ้น (Bitto et al., 2010; Si et al.,2021)

ตัวอย่างเช่น ฮอร์โมน angiotensin II มีส่วนเกี่ยวข้องในการสร้างอนุมูลอิสระภายในเซลล์ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่เพิ่มขึ้น ส่งเสริมความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และเร่งการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับการแก่ชรา (Benigni et al.,2010)

นอกจากนี้ Angiotensin II ยังแสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดการชราภาพใน astrocytes ของมนุษย์ที่เพาะเลี้ยงในลักษณะที่ขึ้นกับความเข้มข้นโดยการผลิตความเครียดออกซิเดชันซูเปอร์ออกไซด์ (Liu et al.,2011) ทรานสคริปต์โตมของแอสโตรไซต์ของมนุษย์ในครรภ์ที่ได้รับการทำให้ชราภาพโดยการสัมผัสความเครียดออกซิเดชันชั่วคราวนั้นมีลักษณะเฉพาะ

ไม่น่าแปลกใจเลยที่ยีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของระบบประสาทและการสร้างความแตกต่างได้รับการควบคุมลดลง เช่นเดียวกับยีนบางตัวที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการบาดเจ็บ ในขณะที่ยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบได้รับการควบคุม (Crowe et al., 2016)

ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง -SYNUCLEINOPATHY และ NEUROGLIAL SNESCENCE โรค INPARKINSON'S

วงจรที่ขยายตัวเองและเลวร้าย

การเชื่อมต่อทางสรีรวิทยาระหว่าง senescent neuroglia และการพัฒนาของเส้นประสาท -synucleinopathy คือความเครียดจากฟีดไปข้างหน้าออกซิเดชั่นและน้ำตกอักเสบ

สมองเป็นอวัยวะที่มีการเผาผลาญสูงและใช้ออกซิเจนพื้นฐานประมาณ 20% ในมนุษย์ (Cobley et al., 2018) อนุมูลอิสระมีมากมายในสมองและจำเป็นสำหรับการส่งสัญญาณรีดอกซ์ที่ละเอียดอ่อนซึ่งมีความสำคัญต่อการทำงานของระบบประสาทส่วนกลางหลายอย่าง (Cobley et al., 2018; Franco and Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020) อย่างไรก็ตาม เมื่อความสมดุลของออกซิเดชั่นเอื้อต่อความเครียดของเซลล์ ความเสียหายของเซลล์จะตามมา

ตามทฤษฎีอนุมูลอิสระของการแก่ชรา ผลที่ตามมาของการเผาผลาญแบบแอโรบิกตลอดอายุขัยคือความเสียหายจากออกซิเดชันที่ส่งผลให้เกิดกระบวนการชรา (Harman, 1956) ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของระบบประสาทส่วนกลางแสดงให้เห็นว่ากระตุ้นให้เกิดการชราภาพทางระบบประสาท

ผลกระทบจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่เฉพาะเจาะจงต่อเซลล์ประสาทที่นำไปสู่สภาวะชราภาพ ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา, การทำงานของไมโตคอนเดรียที่ถูกรบกวน, การส่งสัญญาณของเซลล์ที่เปลี่ยนแปลง, เมแทบอลิซึมของเซลล์ที่เปลี่ยนแปลง, DNA ที่เสียหาย, เทโลเมียร์ที่สั้นลง, โครงสร้างโครมาตินที่เปลี่ยนแปลง, โปรตีโอสเตซิสที่เปลี่ยนแปลง และ DDR ที่บกพร่อง (Correia-Melo และ Passos, 2015; Vasileiou et อัล.,2019; Martínez-Cué และ Rueda, 2020)

SASP ที่ทำให้เกิดการอักเสบของ astrocytes และ microglia มีส่วนทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังระดับต่ำที่เกี่ยวข้องกับระบบประสาทส่วนกลาง (Norden และ Godbout, 2013; Streit et al., 2014; vonBernhardi et al., 2015; Martínez-Cué และ Rueda, 2020) . การอักเสบของระบบประสาทมีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษของ -synuclein ที่ทำให้เกิด -synucleinopathy ใน PD

การอักเสบของระบบประสาทได้รับการยอมรับมากขึ้นว่าเป็นหนึ่งในผู้มีส่วนร่วมสำคัญต่อพยาธิวิทยาของ PD แทนที่จะเป็นเพียงผลพลอยได้จากกระบวนการของโรค (Harms et al., 2021; Hirsch และ Standaert, 2021) การอักเสบของระบบประสาทใน PD เกี่ยวข้องกับทั้งระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ ระบบเนื่องจาก BBBcompromise ที่เกี่ยวข้องกับ PD ช่วยให้การเข้าสู่เซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนปลายเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง (de Vries et al., 2012; Cardinale et al., 2021)

โปรตีน Nod-like receptor (NLR) ทั้งสองชนิดคือ NLRP3 และ NLRC4 เป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด เป็นตัวกระตุ้นการอักเสบในไมโครเกลียและแอสโตรไซต์ และกระตุ้นแคสเปส-1 (Freeman et al.,2017)

การเปิดใช้งาน NLRP3 ใน microglia โดย ROS นำไปสู่การปล่อยไซโตไคน์โปรอักเสบ IL -1 และ IL -18 (Kam et al.,2020) ROS ยังสามารถเปิดใช้งาน NLRC4 ในแอสโตรไซต์ กระตุ้นให้ปล่อย IL-1 และ IL-18 ได้เช่นกัน (Lim et al., 2019)

For more information:1950477648nn@gamil.com