เป้าหมายทางเลือกในการต่อสู้กับโรคอัลไซเมอร์: มุ่งเน้นไปที่แอสโตรไซต์ ตอนที่ 1
May 29, 2024
เชิงนามธรรม:
การรักษาที่มีอยู่สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบจากโรคอัลไซเมอร์ (AD) ไม่สามารถรักษาได้ การทดลองทางคลินิกจำนวนมากล้มเหลวในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา ดังนั้นนักวิทยาศาสตร์จึงต้องสำรวจแนวทางใหม่เพื่อรับมือกับโรคนี้
โรคอัลไซเมอร์เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทซึ่งสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความทรงจำ และมักเกิดในผู้สูงอายุ โรคนี้ทำให้สมองของผู้ป่วยค่อยๆ หดตัวและสูญเสียการทำงานของระบบประสาทที่สำคัญหลายอย่าง รวมถึงความจำ การคิด ภาษา และการควบคุมการเคลื่อนไหวของร่างกาย เมื่อผู้ป่วยสูญเสียเซลล์ประสาทไปจำนวนมากอาจพบว่าความจำเริ่มมีปัญหา ซึ่งเป็นอาการที่ชัดเจนและน่ากังวลที่สุดอย่างหนึ่งสำหรับผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์จำนวนมาก
แม้ว่าโรคอัลไซเมอร์จะทำให้ความจำเสื่อมลงทีละน้อย แต่เราควรใส่ใจกับความจริงที่ว่าโรคอัลไซเมอร์ไม่ได้เท่ากับการสูญเสียความทรงจำ การวินิจฉัยและการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ สามารถบรรเทาอาการของโรคได้อย่างมาก และช่วยให้ผู้ป่วยมีสุขภาพที่ดีและมีความสุขได้ เมื่อเทียบกับการรักษาแบบเดิมๆ การรักษาด้วยยามีผลอย่างมากในการบรรเทาอาการและชะลอการเกิดโรค นอกจากนี้ การรักษาเสริม เช่น กายภาพบำบัด และการบำบัดด้วยคำพูด ยังสามารถนำมาใช้เพื่อช่วยให้ผู้ป่วยรักษาสภาพร่างกายและจิตใจให้เหมาะสมได้
นอกจากนี้ ยังมีมาตรการอีกมากมายที่ครอบครัวของผู้ป่วยและผู้ดูแลสามารถนำไปใช้เพื่อช่วยให้ผู้ป่วยสามารถดำเนินชีวิตประจำวันได้ตามปกติ ตัวอย่างเช่น การพัฒนาแผนรายวันเป็นประจำ การรับประทานอาหารตามปกติ การมีส่วนร่วมในกิจกรรมทางสังคม ฯลฯ ล้วนสามารถช่วยให้ผู้ป่วยชะลอการลุกลามของโรค และรักษาความเป็นอิสระทางสติปัญญาและพฤติกรรมได้ นอกจากนี้ บริษัทและการสนับสนุนจากญาติและเพื่อนยังสามารถส่งผลดีต่อผู้ป่วย ทำให้พวกเขามองโลกในแง่ดีมากขึ้น
กล่าวโดยสรุป แม้ว่าโรคอัลไซเมอร์จะทำร้ายความทรงจำของผู้ป่วย แต่การรักษาและการดูแลเชิงรุกสามารถช่วยให้ผู้ป่วยรักษาสุขภาพและความสุขสัมพัทธ์ได้ ฉันเชื่อว่าตราบใดที่สังคมของเราใส่ใจและสนับสนุน เราก็สามารถนำชีวิตที่ดีขึ้นมาสู่ผู้ป่วยทุกคนได้ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche เป็นยาจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี
ในการทบทวนนี้ เราจะสรุปโดยย่อเกี่ยวกับกลไกทางพยาธิวิทยาของ AD ที่ทราบจนถึงขณะนี้ โดยขึ้นอยู่กับการออกแบบเครื่องมือการรักษาที่แตกต่างกัน จากนั้น เราจะมุ่งเน้นไปที่แนวทางเฉพาะที่กำหนดเป้าหมายไปที่แอสโตรไซต์ แท้จริงแล้ว เซลล์สมองที่ไม่ใช่เซลล์ประสาทเหล่านี้ตอบสนองต่อการดูถูก การบาดเจ็บ หรือโรคของสมอง รวมถึง AD ด้วย
การศึกษาแอสโตรไซต์มีความซับซ้อนเนื่องจากข้อเท็จจริงที่ว่าแอสโตรไซต์ทำหน้าที่หลายอย่างในสภาวะสมดุล และการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากโรคอาจเป็นไปตามบริบท เวลา และเฉพาะโรค อย่างไรก็ตาม งานวิจัยที่ซับซ้อนแต่กระตือรือร้นนี้ได้สร้างข้อมูลจำนวนมากที่มุ่งเป้าไปที่ฟังก์ชันแอสโตรไซติกต่างๆ โดยใช้วิธีการทางเภสัชวิทยา
ที่นี่ เราตรวจสอบผลการวิจัยล่าสุดที่ได้รับการตีพิมพ์ในช่วงห้าปีที่ผ่านมาเพื่อกระตุ้นสมมติฐานและแนวคิดใหม่ ๆ ในการทำงาน โดยเน้นถึงความแปลกประหลาดของ palmitoylthanolamide ในการปรับแอสโตรไซต์ตามสถานะ morpho-function ซึ่งท้ายที่สุดบ่งบอกถึงโรคที่อาจเกิดขึ้นได้ - การปรับเปลี่ยนแนวทางการรักษาสำหรับ AD
คำสำคัญ: โรคอัลไซเมอร์; แอสโตรเจน; โรคแอสโตรลิซิส; เบต้าอะไมลอยด์; การอักเสบของระบบประสาท; การป้องกันระบบประสาท; gliosis ปฏิกิริยา; พาลมิโตอิลเอทานอลเอไมด์
1. บทนำ
Aducanumab ซึ่งเป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มุ่งต่อต้านรูปแบบรวมของเปปไทด์เบต้า-อะไมลอยด์ (A ) เป็นความพยายามครั้งสุดท้ายที่ไม่ประสบผลสำเร็จในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ (AD)
เมื่อต้นเดือนพฤศจิกายน 2020 ผู้เชี่ยวชาญของคณะกรรมการที่ปรึกษายาระบบประสาทส่วนปลายและระบบประสาทส่วนกลาง สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา แสดงความกังวลเกี่ยวกับประสิทธิภาพที่แท้จริงของ aducanumab ซึ่งเป็นอุปสรรคต่อการกล่าวอ้างทางการตลาด [1]
ADfield มีความคาดหวังสูงสำหรับการทดลองทางคลินิกของ aducanumab สาเหตุหลักมาจากโมโนโคลนอลแอนติบอดี humanIgG1 นี้ได้รับการออกแบบมาให้เลือกจับกับมวลรวม A ซึ่งรวมถึงโอลิโกเมอร์ที่ละลายน้ำได้และไฟบริลที่ไม่ละลายน้ำ แต่ไม่ใช่โมโนเมอร์ [2] เสนอแนะถึงความเป็นไปได้ที่จะเอาชนะแนวทางที่ล้มเหลวก่อนหน้านี้ของแอนติบอดีต่อต้านเออื่นๆ .
น่าเสียดายที่เป้าหมายไม่บรรลุผล แม้ว่าจะแสดงให้เห็นอย่างดีในระดับพรีคลินิกและในระยะแรกของการทดลองทางคลินิกแล้วก็ตาม เหตุการณ์นี้เผยให้เห็นข้อจำกัดของการวิจัยทั้งขั้นพื้นฐานและทางการแพทย์ที่เน้นอย่างใจจดใจจ่อในการต่อต้าน A ใน AD [3] อีกครั้ง
AD เป็นรูปแบบหนึ่งของภาวะสมองเสื่อมที่พบบ่อยที่สุดในผู้สูงอายุ โดยส่งผลกระทบต่อผู้คนประมาณ 47 ล้านคนทั่วโลก [4] กรณี AD ส่วนใหญ่เกิดขึ้นประปราย โดยส่งผลกระทบต่อผู้ที่มีอายุมากกว่า 65 ปี และการสูงวัยถือเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่สุด [5]
เมื่ออายุขัยเพิ่มขึ้น ก็สมเหตุสมผลที่จะคาดการณ์ว่าจำนวนผู้ป่วยโรค AD จะเพิ่มขึ้นในทศวรรษหน้า อย่างไรก็ตาม มีการระบุปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ นอกเหนือจากวัยชรา
ข้อมูลทางระบาดวิทยาที่เพิ่มขึ้นสนับสนุนความเชื่อมโยงระหว่างความผิดปกติของการเผาผลาญและ AD [6-10] และยังมีการแนะนำความสัมพันธ์ระหว่างการบาดเจ็บที่ศีรษะและความเสี่ยงในอนาคตของภาวะสมองเสื่อมด้วย ความเสี่ยงในการเกิด AD หรือภาวะสมองเสื่อมของหลอดเลือดจะเพิ่มขึ้นในสภาวะทางพยาธิวิทยาของหัวใจและหลอดเลือดหลายอย่าง รวมถึงภาวะหัวใจล้มเหลว เบาหวาน โรคหลอดเลือดสมอง ความดันโลหิตสูง และระดับคอเลสเตอรอลสูง [11]
ประวัติครอบครัวและการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่สุดสำหรับรูปแบบทางพันธุกรรมของโรคนี้ ซึ่งส่งผลต่อประมาณ 1% ของผู้ป่วย AD และมีอาการเกิดขึ้นตั้งแต่อายุ 35 ปี [12]
ตรงกันข้ามกับพันธุกรรมและความชราซึ่งเป็นปัจจัยที่แก้ไขไม่ได้ ปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ สามารถควบคุมได้ด้วยการปรับปรุงวิถีชีวิตทั่วไปและการจัดการภาวะที่ไม่ดีต่อสุขภาพอย่างมีประสิทธิผล แท้จริงแล้ว การสูงวัยอย่างมีสุขภาพดีซึ่งรวมถึงการออกกำลังกายทั้งทางร่างกายและจิตใจ การรับประทานอาหารที่สมดุล การทำกิจกรรมทางสังคม และการหลีกเลี่ยงการสูบบุหรี่ ช่วยรักษาสุขภาพร่างกายและสมอง และลดความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะสมองเสื่อม [13–15]
ในระดับโมเลกุล การมีอยู่ของลักษณะเฉพาะที่แปลกประหลาดสองประการบ่งบอกถึง ADbrain: (I) โล่ชราภาพ ซึ่งเกิดจากการสะสมของเปปไทด์ A ในพื้นที่นอกเซลล์ และ (II) สายพันกันของเส้นใยประสาท (NFT) เนื่องจากภาวะฟอสโฟรีเลชั่นของไมโครทูบูลสูง โปรตีนเอกภาพที่เกี่ยวข้อง
อย่างไรก็ตาม หลักฐานที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ว่าแผ่นชราและ NFT เพียงอย่างเดียวไม่รับผิดชอบต่อความบกพร่องทางสติปัญญาที่พบใน AD [16] การอักเสบของระบบประสาทและการตอบสนองของ astrocytic และ microglia ที่ผิดปกตินั้นมีบทบาทที่สำคัญในการเกิดโรคและการลุกลามของ AD ดังนั้นจึงเน้นถึงความซับซ้อนของพยาธิวิทยานี้ [17–19]
AD ถือได้ว่าเป็นความต่อเนื่องที่ยาวนานหลายทศวรรษ [20] โดยมีการปรับเปลี่ยนสมองที่เริ่มต้น 10-20 ปีก่อนอาการทางคลินิกและการเปลี่ยนแปลงตลอดการลุกลามของโรค [21]
ระยะทางคลินิกต่างๆ ได้รับการจำแนกประเภท เช่น ระยะที่ไม่มีอาการพรีคลินิก ระยะก่อนเกิด ระยะ AD เล็กน้อย ปานกลาง และรุนแรง [22,23] หรือเรียกอีกอย่างว่าระยะ 1 ถึงระยะ 6 [24,25]
แต่ละขั้นตอนมีลักษณะการเปลี่ยนแปลงของโมเลกุลที่แปลกประหลาดซึ่งสามารถกำหนดเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับวิธีการรักษาที่แตกต่างกัน [26–28] AD เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่ส่งผลต่อความจำและการรับรู้ นอกเหนือจากความบกพร่องทางความสามารถทางจิตที่ก้าวหน้าขึ้นแล้ว ยังมักมีอาการอื่น ๆ ที่ทำให้ร่างกายไม่รับรู้ เช่น รบกวนการนอนหลับ เบื่ออาหาร และสภาวะทางระบบประสาทจิตเวช รวมถึงภาวะซึมเศร้าและ/หรือความไม่แยแส [29,30]
ในระยะล่าสุดอาการจะแย่ลงจนรบกวนกิจวัตรประจำวันจนผู้ป่วยโรค AD ต้องได้รับการดูแลอย่างต่อเนื่อง ส่งผลให้ภาระทางเศรษฐกิจของ AD มีภาระหนักมาก เนื่องจากปัจจุบันยาที่ได้รับการอนุมัติไม่สามารถรักษาได้
แม้จะมีการวิจัยอย่างเข้มข้นมานานหลายทศวรรษ แต่ไม่มีการรักษาใดที่สามารถหยุดยั้ง ชะลอ หรือรักษา AD ได้ และการบำบัดยังคงอาศัยสารยับยั้งโคลีนเอสเตอเรส (โดเนพีซิล ไรวาสติกมีน และกาแลนทามีน) และเมแมนไทน์ที่เป็นปฏิปักษ์ N-methyl-D-aspartate (NMDA)
ยาเหล่านี้ช่วยควบคุมอาการทางพฤติกรรมได้เล็กน้อย รักษาทักษะทางจิต และชะลอการลุกลามของโรค อย่างไรก็ตาม ผลกระทบสามารถย้อนกลับได้และลดลงเมื่อเวลาผ่านไปเนื่องจากการลุกลามของโรคอย่างต่อเนื่อง [31,32] การวินิจฉัย AD ขั้นสุดท้ายและได้รับการยืนยันสามารถทำได้โดยการชันสูตรพลิกศพของลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาเท่านั้น
เมื่อใดก็ตามที่ผู้ป่วยสงสัยว่าจะมี AD เขา/เธออยู่ในระยะของโรคเล็กน้อยหรือปานกลาง และความผิดปกติและการสูญเสียของเส้นประสาทที่ไม่สามารถรักษาให้หายได้ได้เกิดขึ้นแล้ว ปัจจุบันแพทย์เห็นพ้องกันว่าการแทรกแซงในระยะแรกของโรคอาจนำไปสู่ผลลัพธ์ที่ดีกว่า [22,33]
ในการทำเช่นนั้น จำเป็นต้องระบุเครื่องหมายทางชีวภาพที่ช่วยให้วินิจฉัยโรคได้ในระยะที่ไม่มีอาการ (หรืออย่างน้อยที่สุด) เพื่อระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงที่ไม่มีอาการ และส่งต่อให้ผู้ป่วยใช้ยาปรับเปลี่ยนโรค
วิธีการนี้อาจร้ายกาจและยากที่จะบรรลุผลเนื่องจากเป็นแนวทางในการดูแลรักษาเชิงป้องกัน แม้ว่าระยะพรีคลินิกของ AD อาจแสดงถึงหน้าต่างชั่วคราวซึ่งอาจเป็นไปได้ที่จะลดอุบัติการณ์และการลุกลามของโรค [34] แต่จนถึงขณะนี้มีข้อมูลพรีคลินิกเพียงเล็กน้อยในขั้นตอนทางพยาธิวิทยานี้ [35]
เพื่อพัฒนาแนวทางการรักษาเชิงป้องกันสำหรับ AD ในปีต่อๆ ไป จำเป็นต้องมีการชี้แจงกลไกทางระบบประสาทที่สำคัญของ AD ในการทบทวนนี้ เราจะหารือเกี่ยวกับการค้นพบล่าสุดเกี่ยวกับกลไกทั้งเก่าและใหม่ที่เกี่ยวข้องกับ AD โดยมีการอ้างอิงเฉพาะถึงบทบาทที่เล่น โดยเซลล์เกลีย ฟังก์ชั่นสภาวะสมดุลของสมองที่กระทำโดย glia อาจเป็นตัวแทนมุมมองใหม่ในการจัดการ AD โดยเสนอกลยุทธ์ใหม่ในการรักษาโรคนี้
2. กลไกทางพยาธิสรีรวิทยาทั้งเก่าและใหม่ในคริสตศักราช
2.1. สมมติฐานอะมีลอยด์คาสเคด
ความสัมพันธ์ระหว่างการสะสมของ A และภาวะสมองเสื่อมได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา และวิถีทางอะไมลอยด์เจนิกได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวางว่าเป็นเป้าหมายของการพัฒนายา [36] อาลัวส์ อัลไซเมอร์เองก็บรรยายถึงการมีอยู่ของคราบจุลินทรีย์ระหว่างการตรวจเนื้อเยื่อของสมองชื่อออกัสตินของผู้ป่วย [37,38]
ต่อมาแผ่นโลหะดังกล่าวได้รับการยอมรับว่าเป็นแหล่งสะสมโปรตีน ซึ่งส่วนใหญ่เป็นเปปไทด์เอ [39,40] พบเปปไทด์ A หลายรูปแบบในสมอง AD [41,42] การศึกษา PET ตามยาวแสดงให้เห็นว่าโปรตีนเริ่มสะสมประมาณสองทศวรรษก่อนที่อาการแรกจะปรากฏขึ้น [43]; ดังนั้นการเกิดคราบพลัคจึงเป็นกระบวนการที่ช้าและยาวนาน
แผ่นโลหะสะสมอย่างกว้างขวางทั่วเยื่อหุ้มสมอง โดยที่กลีบท้ายทอยและกลีบขมับได้รับผลกระทบมากที่สุด [44] เปปไทด์ถูกสร้างขึ้นโดยการแตกแยกของโปรตีนสารตั้งต้นอะไมลอยด์พรีเคอร์เซอร์ชนิดที่ 1 (APP) ซึ่งเป็นโปรตีนที่แสดงออกมาอย่างแพร่หลาย ซึ่งหน้าที่ทางชีวภาพยังไม่ชัดเจน [45, 46]. APP มีมากมายในสมอง และหลักฐานแสดงให้เห็นว่ามันมีคุณสมบัติทางโภชนาการ [47]
มีบทบาทในการพัฒนาสมองโดยส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดจากระบบประสาท (NSC) การแยกเซลล์ และการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท [46,48] APP ดูเหมือนจำเป็นสำหรับ synaptogenesis การเปลี่ยนแปลงไซแนปส์ และการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท [49,50] เช่นเดียวกับการเจริญเติบโตของแอกซอนหลังการบาดเจ็บในสมองผู้ใหญ่ [51]
บทบาทการเสื่อมของระบบประสาทสำหรับ BrainAPP ได้รับการตั้งสมมติฐาน แม้ว่ากลไกระดับโมเลกุลจะยังไม่ได้รับการอธิบายก็ตาม การผลิต APP เพิ่มขึ้นในสภาวะทางสรีรวิทยาบางอย่าง เช่น ในระหว่างการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาทและการแยกความแตกต่าง และในพยาธิวิทยาบางอย่าง รวมถึง AD, การบาดเจ็บของสมอง และ ดาวน์ซินโดรม [52]
เพื่อให้ภาพซับซ้อนขึ้น การประกบการถอดรหัสแบบอื่นสามารถสร้างไอโซฟอร์มของ APP ที่แตกต่างกันได้ 8 ถึง 11 แบบ [53] การประมวลผลด้วยเอนไซม์ของ APP ให้ผลลัพธ์เป็นเปปไทด์ต่างๆ ที่มีฟังก์ชันที่แตกต่างกันผ่านวิถีทางโปรตีโอไลติกที่แตกต่างกันสามวิถี ซึ่งในจำนวนนี้มีเพียงหนึ่งวิถีทางที่ดูเหมือนจะเป็นอะไมลอยด์เจนิก
กระบวนการนี้ปล่อยโมโนเมอร์ของ A ออกเป็นส่วนใหญ่ 2 ตัว ประมาณ 90% คือ A 40 ซึ่งถือว่าไม่เป็นพิษเนื่องจากไม่ได้รวมตัวกันมากนัก และส่วนที่เหลือส่วนใหญ่ประกอบด้วยเปปไทด์ A ที่ยาวกว่า [54]
เนื่องจากไม่ชอบน้ำและมีแนวโน้มที่จะรวมตัวกันมากกว่าไอโซฟอร์มที่สั้นกว่า A 42 และ A 43 จึงสามารถสร้างโอลิโกเมอร์และไฟบริลได้ ดังนั้นจึงถือว่าเป็นไอโซฟอร์มที่เป็นพิษต่อระบบประสาท [36,55] นอกเหนือจาก A 42 และ A 43 แล้ว รายงานบางฉบับยังพิจารณาโดเมนโปรตีนในเซลล์ของสารตั้งต้นอะไมลอยด์ที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาของ AD [52,56,57]
คิดว่าไม่สร้างสารพิษ A และวิถีทางโปรตีนที่สามได้รับการอธิบายเมื่อเร็ว ๆ นี้ ซึ่งเกี่ยวข้องกับ η-secretase ที่ตัดโดเมนนอกเซลล์ APP ปล่อย ectodomain ที่ละลายน้ำได้
หน้าที่ทางชีววิทยาของเปปไทด์ทั้งหมดที่ได้จากวิถีทางที่อธิบายใหม่นี้ยังไม่ได้รับการเปิดเผย แม้ว่าการศึกษาวิจัยส่วนใหญ่จะตรวจสอบความเป็นพิษต่อระบบประสาทของเปปไทด์ A แต่พวกมันก็ออกแรงทำหน้าที่ทางชีววิทยาด้วย
พวกมันไม่ได้แสดงออกมามากนัก แม้แต่ใน ADbrains [58] และพวกมันก็ดำเนินการทางโภชนาการ รวมถึงการกำหนดชะตากรรมของเซลล์และการแพร่กระจาย การใช้เปปไทด์ A ที่ละลายน้ำได้และไฟบริลลารีจากภายนอก (แต่ไม่ใช่รูปแบบโอลิโกเมอริก) ช่วยกระตุ้นการแพร่กระจายของเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนมนุษย์ (ESC) [59] เปปไทด์ Oligomeric A ลดศักยภาพในการแพร่กระจายของ NSC ของมนุษย์ โดยส่งเสริมความแตกต่างไปทางไกลแทนที่จะเป็นเซลล์ประสาท [60]
A 40 ดูเหมือนว่าจะเพิ่มประสิทธิภาพของการสร้างระบบประสาท ในขณะที่ A 42 ดูเหมือนจะส่งเสริมการสร้างไกลโอเจเนซิส [61,62] ผู้เขียนบางคนยังสังเกตเห็นการสร้างระบบประสาทที่เกิดจาก oligomers ของ A 42 และไม่ใช่ A 40 ใน NSCs hippocampal ของหนู [63] มีการรับประกันการศึกษาเพิ่มเติมเนื่องจากผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันเหล่านี้อาจเป็นเพราะรูปแบบที่แตกต่างกันของ A ที่ใช้
สมมติฐานเกี่ยวกับน้ำตกอะไมลอยด์ระบุว่าการสะสมและโอลิโกเมอไรเซชันของ A 42 อย่างต่อเนื่องจะสร้างเนื้อเยื่อกระจายในเนื้อเยื่อสมอง ทำให้เกิดการอักเสบของระบบประสาท และต่อมาทำให้เกิดอาการพันกันของเส้นใยประสาท ซึ่งท้ายที่สุดนำไปสู่ความผิดปกติหรือการสูญเสียซินแนปติก และการตายของเส้นประสาท [36,64]
สมมติฐานนี้จัดทำขึ้นหลังจากระบุยีน APP บนโครโมโซม 21 แล้ว ร่วมกับการสังเกตว่าผู้ที่ได้รับผลกระทบจากดาวน์ซินโดรมจะมีอาการคล้าย AD ในช่วงต้นของชีวิต มีการระบุการกลายพันธุ์ของการเข้ารหัสที่ทำให้เกิดโรคหลายอย่างในยีน APP และเชื่อมโยงกับการโจมตีของ autosomal dominantAD [64–66]
สมมติฐานนี้ได้รับการสนับสนุนจากความสัมพันธ์ระหว่างการกลายพันธุ์ที่โดดเด่นของออโตโซมในทั้ง APP และยีนที่เข้ารหัสสำหรับส่วนของซีเครสเทส เช่น presenilin (PSEN) 1 และ PSEN2 โดยมีอุบัติการณ์ของ AD [36,64,67] อย่างไรก็ตาม การกวาดล้างที่ลดลง ของเปปไทด์เอยังสามารถทำให้เกิดการสะสมในสมองได้อีกด้วย
โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการกวาดล้างของ A และความสามารถในการรวมตัวและรูปแบบไฟบริลคือ apolipoprotein E (apoE) [68,69] พาหะแบบโฮโมไซกัสสำหรับไอโซฟอร์ม ε4 มีความเสี่ยงสูงกว่าประมาณ 12- เท่าในการพัฒนา AD ประปราย ในขณะที่พาหะของไอโซฟอร์ม ε2 ที่ไม่บ่อยแสดงความเสี่ยงต่ำสำหรับ AD [70,71]
แม้จะมีการค้นพบทั้งหมดที่สนับสนุนสมมติฐานน้ำตกอะไมลอยด์อย่างยิ่ง แต่ข้อมูลอื่นๆ กลับแนะนำว่าการสะสมของเนื้อเยื่อชราในสมองไม่มีความสัมพันธ์กับความบกพร่องทางสติปัญญา
อันที่จริง มีการสังเกตการสะสมของแผ่นโลหะ A ในสมองจำนวนมากในบุคคลโดยไม่มีความบกพร่องทางสติปัญญาใดๆ นอกจากนี้ การลดภาระของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันไม่ได้ช่วยปรับปรุงการรับรู้ในผู้ป่วย AD [72] นอกจากนี้ การทดลองทางคลินิกทั้งหมดที่ดำเนินการจนถึงขณะนี้โดยมุ่งเป้าไปที่การผลิตหรือการสะสมของ A ล้มเหลว
การถกเถียงกันอย่างแรงกล้าในวรรณคดี และไม่ต้องสงสัยเลยว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงกลไกที่แม่นยำซึ่งการสะสมของสาร A นำไปสู่การก่อตัวที่พันกัน และทำให้ระบบประสาทเสื่อม [3]
2.2. Tangles ของระบบประสาท
การพันกันของเส้นใยประสาทถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการวินิจฉัยโรคทางระบบประสาทของ AD [26] พวกมันเป็นกลุ่มของเส้นใยในเซลล์ประสาทที่ทำจากโปรตีนเทาว์ที่เกี่ยวข้องกับไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชั่นไมโครทูบูล [73]
การสะสมของพวกมันทำให้เกิดการสูญเสียไซโตสเกเลทัลไมโครทูบูลและโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับทูบูลิน ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของเดนไดรต์และแอกซอนในเซลล์ประสาท [74]
เนื่องจากการปรากฏตัวของ NFT ในสมองดูเหมือนจะเป็นไปตามรูปแบบ ในรายงานวิจัย Braakand Braak เสนอให้จำแนก AD ออกเป็นหกขั้นตอนตามการค้นพบทางพยาธิวิทยา [44,75] ที่สภาวะทางสรีรวิทยา โปรตีน tau ส่วนใหญ่จะถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในแอกซอน และจำเป็นต่อการรักษาเสถียรภาพของไมโครทูบูล [76]
ฟอสโฟรีเลชั่นมีความเป็นไปได้สูงเนื่องจากเทามีแหล่งฟอสโฟรีเลชั่นที่มีศักยภาพถึง 85 แห่งซึ่งสามารถเข้าถึงได้ง่ายเนื่องจากโครงสร้างโปรตีนที่กางออก [77] พบว่าเทาว์ถูกแปลผิดตำแหน่ง (เรียงลำดับผิด) ในช่องโซมาโตเดนไดรต์ในระยะแรกของ AD
เนื่องจากโหลด NFT มีความสัมพันธ์กับการลดลงของความรู้ความเข้าใจและการสูญเสียไซแนปส์ [74] จึงมีการเสนอบทบาทของการเรียงลำดับเอกภาพใน AD [78] ซึ่งทำหน้าที่เป็นเกณฑ์ในการวินิจฉัยสำหรับระยะของการลุกลามของโรค [79]
สิ่งที่น่าสนใจคือสามารถตรวจพบฟอสโฟรีเลชั่นที่ผิดปกติของเอกภาพได้ก่อนที่จะเกิด NFT ความไม่สอดคล้องกัน การลดลงของเอกภาพมีผลประโยชน์ในแบบจำลอง AD พรีคลินิก ในขณะที่การทำให้เป็นเอกภาพจากแอกซอนไปยังเดนไดรต์มีผลเสีย [80,81]
โดยทั่วไป การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญของเอกภาพที่พบใน AD ได้แก่ ภาวะฟอสโฟรีเลชั่นมากเกินไป การเรียงลำดับไม่ถูกต้อง เครื่องมือการรวมกลุ่ม และเส้นใยที่ก่อตัวเป็นเส้นใยเกลียวที่จับคู่กัน การแยกตัวออกจากไมโครทูบูล และการดัดแปลงหลังการแปลความหมายอื่นๆ [78]
การกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสสำหรับเอกภาพไม่ได้เชื่อมโยงกับ AD อย่างไรก็ตาม หนู tauknockout แสดงการเปลี่ยนแปลงของนิวไรต์ที่อ่อนมาก และไม่มีข้อบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับไมโครทูบูล [82,83] การค้นพบของมนุษย์แสดงให้เห็นว่าความหนาแน่นของ microtubule ลดลงในผู้ป่วย AD แต่การลดลงนี้ไม่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของเอกภาพอย่างน่าประหลาดใจ [84]
สอดคล้องกับที่กล่าวข้างต้น การสูญเสียการทำงานของเทาว์ไม่เพียงพอที่จะอธิบายการสูญเสียไมโครทูบูลที่พบใน AD และกลไกอื่น ๆ อาจเกี่ยวข้อง มีการเสนอวิธีการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายเทาว์หลายครั้งสำหรับ AD
วิธีการเหล่านี้มีพื้นฐานอยู่บน (i) การยับยั้งไคเนสเป็นหลัก (รับผิดชอบต่อการฟอสโฟรีเลชั่นของเอกภาพที่ผิดปกติ), (ii) การยับยั้งการรวมตัวของเอกภาพ และ (iii) การรักษาเสถียรภาพของไมโครทูบูล การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบสตาร์เจ็ตในการทดลองทางคลินิกมีความเป็นพิษสูงและ/หรือขาดประสิทธิภาพ และได้ถูกยกเลิกไปแล้ว [85]
For more information:1950477648nn@gmail.com
