Sirtuins ในสุขภาพและโรคไตⅣ

อาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน

โดยไม่คำนึงถึงการบาดเจ็บเบื้องต้น ความผิดปกติ และการสูญเสียเซลล์เยื่อบุผิวท่อมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI) ในบริบทนี้ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียได้รับการระบุว่าเป็นสัญญาณทางพยาธิวิทยาแรกสุดก่อนการสูญเสียเซลล์ท่อ เพื่อให้สอดคล้องกับข้อสังเกตนี้ หลักฐานที่สะสมแสดงให้เห็นว่า SIRT1 มีบทบาทในการป้องกันใน AKI การแสดงออกมากเกินไปเฉพาะของเซลล์ในท่อไตของ SIRT1 นั้นเพียงพอที่จะป้องกัน AKI ที่เกิดจากซิสพลาตินในหนู ในแบบจำลองการบาดเจ็บขาดเลือด–การกลับคืนสู่สภาพเดิม (IRI) ของ AKI จำเป็นต้องมีดีอะซิติเลชั่นที่ขึ้นกับ SIRT1- ของ PGC1 เพื่อส่งเสริมการสร้างไบโอเจเนซิสของไมโตคอนเดรียและการหายใจออกซิเดชัน รักษาแหล่งพลังงานสำหรับการซ่อมแซมคลองหลังการบาดเจ็บ เพื่อให้สอดคล้องกับผลลัพธ์นี้ การปิดเสียง SIRT1 ทำให้ IRI ของไตรุนแรงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ความสามารถของ SIRT1 ในการปกป้องไตจากการบาดเจ็บยังมีสาเหตุมาจากบทบาทในการระงับการตอบสนองการอักเสบของเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตโดยการกำหนดเป้าหมายเส้นทาง NF-κB และ Nrf2 การค้นพบนี้เป็นพื้นฐานทางทฤษฎีสำหรับการใช้ตัวกระตุ้น SIRT1 เพื่อป้องกันไม่ให้เกิด AKI ซึ่งรวมถึงฟลาโวนอยด์, AMPK agonist 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR) และ Resveratrol

คลิกเพื่อ Cistanche สำหรับโรคไต

การแสดงออกที่มากเกินไปของ SIRT6 ได้รับการแสดงเพื่อลดการบาดเจ็บของไตที่เกิดจากซิสพลาติน SIRT6 ยับยั้งการแสดงออกของ ERK1 และ ERK2 โดยการลดอะซิติเลตฮิสโตน H3K9 ซึ่งจะช่วยยับยั้งการอักเสบและการตายของเซลล์ จากนัยสำคัญทางคลินิกที่อาจเกิดขึ้น SIRT6 แสดงออกในไตที่ได้รับบาดเจ็บของหนูตัวเมีย แต่ไม่ใช่หนูตัวผู้ ซึ่งบ่งชี้ว่า SIRT6 อาจเป็นปัจจัยกำหนดระดับโมเลกุลของการป้องกันตัวเมียใน AKI

เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรียมีอิทธิพลเหนือ AKI บทบาทของไมโตคอนเดรีย SIRT โดยเฉพาะ SIRT3 จึงเป็นหัวข้อที่น่าสนใจมาก ในแบบจำลองเมาส์ AKI ที่เกิดจากซิสพลาติน การแสดงออกของโปรตีน SIRT3 ในไตที่ลดลงนั้นสัมพันธ์กับการสะสมของเครื่องหมายความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการแบ่งตัวของไมโตคอนเดรียที่เพิ่มขึ้นซึ่งเป็นผลมาจาก Opa1 hyperacetylation และการลดลงของการควบคุม SIRT3 ได้รับการแสดงเพื่อควบคุมการแสดงออกของ Opa1 ผ่าน deacetylation และการหยุดการทำงานของสังกะสี metalloprotease YME1L1 ที่ขึ้นกับ ATP ซึ่งเร่งการแตกแยกของ Opa1 และนำไปสู่การกระจายตัวของเครือข่ายไมโตคอนเดรีย ในทำนองเดียวกัน SIRT3 จะคงการแพร่กระจายและการเสื่อมสลายของ Mfn2 ใน IRI ของไต ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าความไม่สมดุลในพลวัตของไมโตคอนเดรียต่อการกระจายตัวที่เกิดจากการขาด SIRT3 เป็นคุณลักษณะที่รวมอยู่ในแบบจำลองการทดลองต่างๆ ของ AKI ซึ่งนำไปสู่การซึมผ่านของไมโตคอนเดรีย, การสูญเสีย ATP, การผลิต ROS มากเกินไป และการปลดปล่อยปัจจัยอะพอพโทติก บทบาทที่ไม่ซ้ำซ้อนของ SIRT3 ใน AKI ได้รับการยืนยันเนื่องจากหนูที่ขาด SIRT3- จะแสดงโรคที่รุนแรงกว่าและการเสียชีวิตก่อนวัยอันควรหลังการให้ซิสพลาติน เมื่อเปรียบเทียบกับหนูชนิดธรรมชาติ ผลลัพธ์ของการศึกษาเหล่านี้คือ SIRT3 เป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาเพื่อบรรเทา AKI AICAR สามารถฟื้นฟูการแสดงออกและกิจกรรมของ SIRT3 ในหนูพันธุ์ธรรมชาติ ปรับปรุงการทำงานของไต และลดความเสียหายของท่อไต แต่ไม่มีผลดังกล่าวในหนูที่น่าพิศวง SIRT3 ตัวกระตุ้น SIRT3 ที่มีศักยภาพอื่นๆ เช่น เคอร์คูมิน ฟลาโวนอยด์ เรสเวอราทรอล ซิลิบินิน และสแตนโนแคลซิน ก็มีผลในการป้องกัน AKI ที่ทำการทดลองเช่นกัน

กลยุทธ์ทางเลือกในการกู้คืนและเปิดใช้งาน SIRT3 คือการเสริม NAD+ ในโมเดลเมาส์ การเสริมด้วยสารตั้งต้นของ NAD+ ได้แก่ นิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์ (NAMN) และนิโคตินาไมด์ไรโบไซด์ (NR) มีผลในการป้องกัน AKI การดูดซึมของ NAD+ จะลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อซิสพลาตินชักนำ AKI ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต ซึ่งส่งผลเสียต่อกิจกรรมของ SIRT3 การฟักตัวร่วมกันของเซลล์ต้นกำเนิดจากสายสะดือ (UC-MSCs) ที่ได้มาจากสายสะดือของมนุษย์กับเซลล์ท่อไตที่เสียหายจากซิสพลาติน ชักนำให้เกิดการควบคุมเอนไซม์หลักหลายชนิดในวิถีการสังเคราะห์ทางชีวภาพของ NAD+ รวมถึงเอนไซม์ที่มีบทบาทในวิถีการช่วยเหลือ นิโคตินาไมด์ ฟอสโฟริโบซิลทรานสเฟอเรส ( NAMPT) และการทำงานของ kynureninase ในทางเดิน เดอโนโว (รูปที่ 2c) การควบคุมเอนไซม์เหล่านี้เพิ่มขึ้นมาพร้อมกับการฟื้นฟูระดับ NAD+ และกิจกรรม SIRT3 ในเนื้อเยื่อไตของหนูที่ได้รับซิสพลาติน นักวิจัยยังพบว่า UC-MSCs ปรับปรุงการทำงานของ SIRT3 ซึ่งช่วยให้ไมโตคอนเดรียที่มีสุขภาพดีได้รับการถ่ายโอนระหว่างเซลล์ระหว่างเซลล์เยื่อบุผิว tubular ผ่านการฉายภาพที่มี tubulin มาก ซึ่งช่วยให้เกิด crosstalk ที่มีพลังทางชีวภาพระหว่างเซลล์ tubular ที่เสียหาย ผลกระทบเหล่านี้แปลเป็นผลการป้องกันของ UC-MSC ต่อการทำงานของไตและสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรียในหนู AKI ผ่านการควบคุม NAMPT และ PGC1 ของ SIRT3 ตรงกันข้ามกับผลการป้องกันของ SIRT อื่นๆ การศึกษาเกี่ยวกับเมาส์สองรายการแสดงให้เห็นว่า SIRT7 มีบทบาทที่เป็นอันตรายในกระบวนการของ AKI แต่กลไกทางพยาธิวิทยายังไม่ชัดเจน

ในทางตรงกันข้าม SIRT1 ส่งเสริมการผลิตออโตแอนติบอดีและการสร้างซีสต์ในโรคไตภูมิต้านตนเองและโรคไตที่มีถุงน้ำหลายใบ ในขณะที่ SIRT7 กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบในการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน

ไม่ค่อยมีใครทราบเกี่ยวกับบทบาทของ SIRT ในผู้ป่วย AKI อย่างไรก็ตาม มีรายงานว่าการสังเคราะห์ NAD บกพร่องในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลที่มีความเสี่ยงสูงต่อ AKI การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการใช้การรักษาที่เพิ่มระดับ NAD+ ซึ่งคล้ายกับการรักษาในแบบจำลองการทดลอง อาจเป็นกลยุทธ์ในการป้องกันไตที่มีคุณค่าสำหรับผู้ป่วย AKI

โรคไตโรคเบาหวาน

โรคไตโรคเบาหวาน (DKD) เป็นสาเหตุสำคัญของภาวะไตวายทั่วโลกและยังเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจอีกด้วย SIRT ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางใน DKD เนื่องจากมีบทบาทสำคัญในการควบคุมเมแทบอลิซึมของเซลล์

ตัวเร่งปฏิกิริยา SIRT1 สามารถปรับปรุงพารามิเตอร์เมตาบอลิซึม เช่น ความทนทานต่อกลูโคสและการดื้อต่ออินซูลิน และยืดเวลาการรอดชีวิตของสัตว์ที่เป็นโรคเบาหวาน นอกจากผลเมตาบอลิซึมเชิงบวกเหล่านี้แล้ว SIRT1 ยังจำกัดความเสียหายของพอดไซต์โดยตรง ในหนู DKD การลบพอโดไซต์แบบมีเงื่อนไขของ SIRT1 จะเพิ่มโปรตีนในปัสสาวะและทำให้ไตเสียหายแย่ลง ผลการป้องกันของ SIRT1 นั้นสัมพันธ์กับอะซิติเลชั่นที่เพิ่มขึ้นของหน่วยย่อย STAT3 และ NF-κB p65 ในพ็อดไซต์ นอกจากนี้ การแสดงออกของ SIRT1 ที่ลดลงสามารถนำไปสู่ภาวะไฮเปอร์อะซิติเลชั่นของไต FOXO4 และการเหนี่ยวนำของปัจจัยโปรอะพอพโทซิสในหนู DKD การใช้สารตั้งต้น NAD+ ในระยะสั้นทำให้ได้รับการปกป้องไตผ่านการควบคุมเส้นทางการช่วยเหลือ SIRT1 และ NAD+ ในเมาส์ DKD รุ่นแรกๆ สอดคล้องกับหลักฐานนี้ SIRT1 ถูกควบคุมในโกลเมอรูลีของผู้ป่วยโรคเบาหวาน และการแทรกแซงด้านอาหารที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อเพิ่ม SIRT1 ลดระดับของผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชันขั้นสูง และฟื้นฟูการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระในผู้ป่วย DKD

หนูที่เป็นโรคเบาหวานได้ลดการแสดงออกของ SIRT6 และระดับการลดระดับฟอสโฟรีเลชั่นของ AMPK พร้อมด้วยสัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติ และความเสียหายของไตที่เพิ่มมากขึ้น ในเซลล์ mesangial ของหนูที่ได้รับกลูโคสสูง ซึ่งเป็นแบบจำลอง ในหลอดทดลอง ของ DKD, SIRT6 จะถูกควบคุมโดยวิถีที่ขึ้นกับ p ของ miR-33a-5 ในหนูที่เป็นเบาหวานที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซิน (STZ) circRNA E3 ubiquitin-protein ligase (circRNA circ ITCH) ปรับปรุงการอักเสบของไตและการเกิดพังผืดโดยการยับยั้ง miR-33a-5p และทำให้การแสดงออกของ SIRT6 เพิ่มขึ้น SIRT6 ควบคุมการเกิดพังผืดโดยการจับโดยตรงกับและกำจัดอะซิติเลต Smad3 ซึ่งป้องกันการสะสมนิวเคลียร์และกิจกรรมการถอดรหัสของยีนที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนผ่านของเยื่อบุผิวไปเป็นมีเซนไคม์และการเกิดพังผืดของไต ในหนูที่เป็นโรคเบาหวานที่เกิดจาก STZ การลบเซลล์เฉพาะท่อของ SIRT6 ช่วยเพิ่มฟีโนไทป์ของไฟโบรติกโดยการเพิ่มการแสดงออกของเมทริกซ์ metalloproteinase Timp1 และการสะสมของเมทริกซ์นอกเซลล์ การแสดงออกที่มากเกินไปของ SIRT6 ยังป้องกันความเสียหายของพอดโทไซต์ที่เกิดจาก STZ ในหนู DKD โดยการโพลาไรซ์มาโครฟาจให้เป็นฟีโนไทป์ M2 ที่ป้องกัน และจำกัดการผลิตอินเตอร์ลิวคินและไซโตไคน์ แนะนำว่า SIRT6 มีบทบาทในการควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและปกป้องไตจากความเสียหายจากการอักเสบใน DKD การแสดงออกของ SIRT6 ยังถูกยับยั้งใน podocytes ของผู้ป่วย DKD

SIRT3 ยังมีบทบาทในการปกป้อง DKD อีกด้วย การแสดงออกที่มากเกินไปของ SIRT3 ในเซลล์ท่อไตยับยั้งการสะสมของ ROS โดยการควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณ Akt – FoxO ซึ่งจะช่วยต่อต้านการตายของเซลล์ไตที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูง การแสดงออกของ SIRT3 จะลดลงในไตของหนูและผู้ป่วย DKD Honokiol สามารถกระตุ้น SIRT3 แบบเลือกสรร ลดภาวะโปรตีนในปัสสาวะ และปรับปรุงความเสียหายของไตในหนูเมาส์ที่เป็นโรคเบาหวาน (หนู BTBR ob/ob) ผลการป้องกันการทำซ้ำนี้อาศัยการกระตุ้น SIRT3 ที่เกิดจากโฮโนคิออล ซึ่งปกป้องการทำงานของไมโตคอนเดรียและโครงสร้างพื้นฐานโดยการเปิดใช้งาน SOD2 และฟื้นฟูการแสดงออกของเซลล์ไต PGC1

ในทางกลับกัน การขาด Sirt3 จะเพิ่มความรุนแรงของโรคไตที่เกิดจากอาหารที่มีไขมันสูงในหนู ซึ่งเป็นภาวะที่คล้ายกับกลุ่มอาการเมตาบอลิซึมในมนุษย์ ในกรณีนี้ การขาด Sirt3 นำไปสู่การสะสมไขมันและความเสียหายของไมโตคอนเดรียในเซลล์ท่อไต การสะสมไขมันนอกมดลูกในท่อไตเป็นลักษณะทางพยาธิวิทยาที่สำคัญของผู้ป่วย DKD ซึ่งเกิดขึ้นเนื่องจากระดับโปรตีนคล้ายอุกกาบาตฮอร์โมน (Metrnl) ที่ลดลงซึ่งผลิตโดยกล้ามเนื้อโครงร่างและเนื้อเยื่อไขมัน Metrnl สามารถกระตุ้นแกนส่งสัญญาณ SIRT3-AMPK, รักษาสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรีย, ส่งเสริมการสร้างความร้อน และด้วยเหตุนี้จึงลดการสะสมไขมัน การใช้ Metrnl ชนิดรีคอมบิแนนท์สามารถลดการสะสมของไขมันและปรับปรุงความเสียหายของไตในหนูที่เป็นเบาหวาน ซึ่งบ่งชี้ว่า SIRT3 สามารถชะลอการลุกลามของ DKD ผ่านกลไกใหม่

Cistanche รักษาโรคไตได้อย่างไร?

ซิสแทนเช่เป็นยาสมุนไพรจีนโบราณที่ใช้มานานหลายศตวรรษในการรักษาภาวะสุขภาพต่างๆ ได้แก่ไตโรค. ได้มาจากลำต้นแห้งของซิสแทนเช่ทะเลทรายซึ่งเป็นพืชพื้นเมืองในทะเลทรายของจีนและมองโกเลีย ส่วนประกอบหลักที่ใช้งานอยู่ของ cistanche คือฟีนิลธานอยด์ไกลโคไซด์, เอชินาโคไซด์, และแอกทีโอไซด์ซึ่งพบว่ามีผลดีต่อสุขภาพไต

โรคไตหรือที่เรียกว่าโรคไตเป็นภาวะที่ไตทำงานไม่ถูกต้อง ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดการสะสมของของเสียและสารพิษในร่างกาย นำไปสู่อาการและภาวะแทรกซ้อนต่างๆ Cistanche อาจช่วยรักษาโรคไตได้หลายกลไก

ประการแรก พบว่า Cistanche มีคุณสมบัติขับปัสสาวะ ซึ่งหมายความว่าสามารถเพิ่มการผลิตปัสสาวะและช่วยกำจัดของเสียออกจากร่างกาย ซึ่งสามารถช่วยแบ่งเบาภาระของไตและป้องกันการสะสมของสารพิษได้ โดยการส่งเสริมการขับปัสสาวะ cistanche อาจช่วยลดความดันโลหิตสูง ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยของโรคไต

นอกจากนี้ cistanche ยังแสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระอีกด้วย ความเครียดจากการเกิดออกซิเดชันซึ่งเกิดจากความไม่สมดุลระหว่างการผลิตอนุมูลอิสระและการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระของร่างกาย มีบทบาทสำคัญในการลุกลามของโรคไต ช่วยต่อต้านอนุมูลอิสระและลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น จึงช่วยปกป้องไตจากความเสียหาย ฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์ที่พบในซิสแทนชี่มีประสิทธิภาพอย่างยิ่งในการขับอนุมูลอิสระและยับยั้งการเกิดออกซิเดชันของไขมัน

นอกจากนี้ cistanche ยังพบว่ามีฤทธิ์ต้านการอักเสบอีกด้วย การอักเสบเป็นอีกปัจจัยสำคัญในการพัฒนาและการลุกลามของโรคไต คุณสมบัติต้านการอักเสบของ Cistanche ช่วยลดการผลิตไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ และยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของเส้นทางการอักเสบ ซึ่งช่วยบรรเทาอาการอักเสบในไต

นอกจากนี้ cistanche ยังแสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกันอีกด้วย ในโรคไต ระบบภูมิคุ้มกันอาจถูกควบคุมผิดปกติ ทำให้เกิดการอักเสบมากเกินไปและความเสียหายของเนื้อเยื่อ Cistanche ช่วยควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยการปรับการผลิตและกิจกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น ทีเซลล์และมาโครฟาจ การควบคุมภูมิคุ้มกันนี้จะช่วยลดการอักเสบและป้องกันความเสียหายต่อไตเพิ่มเติม

นอกจากนี้ ยังพบว่าซิสทานชี่ช่วยปรับปรุงการทำงานของไตโดยส่งเสริมการสร้างท่อไตใหม่พร้อมกับเซลล์ เซลล์เยื่อบุผิวท่อไตมีบทบาทสำคัญในการกรองและการดูดซึมกลับของเสียและอิเล็กโทรไลต์ ในโรคไต เซลล์เหล่านี้อาจได้รับความเสียหาย ส่งผลให้การทำงานของไตเสียหาย ความสามารถของ Cistanche ในการส่งเสริมการงอกใหม่ของเซลล์เหล่านี้ช่วยฟื้นฟูการทำงานของไตอย่างเหมาะสมและปรับปรุงสุขภาพไตโดยรวม

นอกจากผลโดยตรงต่อไตแล้ว ยังพบว่าน้ำซิสตานช์ยังมีผลดีต่ออวัยวะและระบบอื่นๆ ในร่างกายอีกด้วย แนวทางด้านสุขภาพแบบองค์รวมนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อโรคไต เนื่องจากภาวะนี้มักส่งผลกระทบต่ออวัยวะและระบบต่างๆ che ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีผลในการป้องกันตับ หัวใจ และหลอดเลือด ซึ่งมักได้รับผลกระทบจากโรคไต ด้วยการส่งเสริมสุขภาพของอวัยวะเหล่านี้ cistanche ช่วยปรับปรุงการทำงานของไตโดยรวมและป้องกันภาวะแทรกซ้อนเพิ่มเติม

โดยสรุป cistanche เป็นยาสมุนไพรจีนโบราณที่ใช้รักษาโรคไตมานานหลายศตวรรษ ส่วนประกอบออกฤทธิ์มีฤทธิ์ในการขับปัสสาวะ สารต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ กระตุ้นภูมิคุ้มกัน และฟื้นฟู ซึ่งช่วยปรับปรุงการทำงานของไตและปกป้องไตจากความเสียหายเพิ่มเติม ซิสทานชี่มีผลดีต่ออวัยวะและระบบอื่นๆ ทำให้เป็นแนวทางการรักษาโรคไตแบบองค์รวม