กลไกระดับโมเลกุลของความผิดปกติของการเผาผลาญไขมันในโรคไตเรื้อรัง

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

ฮามิด โมราดี และคณะ

1. บทคัดย่อ

โรคไตเรื้อรัง (CKD) เป็นภาวะที่ลุกลามโดยความเสียหายของไตที่ยืดเยื้อ ซึ่งเมื่อเวลาผ่านไปอาจนำไปสู่โรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย (ESRD) CKD สามารถแบ่งออกเป็นระยะต่างๆ ตามขอบเขตของความเสียหายของไตและระดับของความผิดปกติของไตด้วย ESRD ที่ต้องการการบำบัดทดแทนไตซึ่งถือเป็นระยะสุดท้าย สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่า CKD ในทุกรูปแบบเกี่ยวข้องกับการเร่งรัดของหลอดเลือด โรคหัวใจและหลอดเลือด (CV) และผลลัพธ์ของ CV ที่ไม่ดี แม้ว่าปัจจัยหลายประการมีส่วนทำให้มีความเสี่ยงสูงต่อการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจในประชากรผู้ป่วยรายนี้ ภาวะไขมันในเลือดสูงถือเป็นปัจจัยสำคัญในการเกิดโรคของโรค CV ใน CKD กลไกระดับโมเลกุลที่รับผิดชอบต่อความผิดปกติของไขมันที่เกี่ยวข้องกับ CKD มีลักษณะเฉพาะและได้รับอิทธิพลอย่างมากจากระยะของโรคไต การมีอยู่ และระดับของโปรตีนในปัสสาวะ และในผู้ป่วยที่เป็นโรค ESRD การรักษาด้วยวิธีทดแทนไต บทความนี้ให้รายละเอียดภาพรวมของกลไกระดับโมเลกุลที่ทำให้เกิดภาวะไขมันในเลือดผิดปกติและลักษณะของความผิดปกติของไขมันที่เกี่ยวข้องกับ CKD และ ESRD

Cistanche Deserticola ป้องกันโรคไต คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

2. บทนำ

ความชุกของโรคไตเรื้อรัง (CKD) ยังคงเพิ่มขึ้นทั่วโลก และคาดว่ามีผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง (stage III-V) ระดับปานกลางถึงรุนแรงประมาณ 25 ล้านคนในสหรัฐอเมริกา (1) นอกจากนี้ การประมาณการล่าสุดบ่งชี้ว่าจีนอาจมีความชุกของผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังสูงกว่าสหรัฐอเมริกาในอนาคตอันใกล้ (2, 3) ดังนั้น CKD จึงเป็นโรคระบาดระดับโลกที่มีผลกระทบทางสังคม การดูแลสุขภาพ และเศรษฐกิจที่มีนัยสำคัญ ซึ่งผลกระทบทั้งหมดนั้นยังคงต้องรับรู้อย่างเต็มที่ เป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องทราบว่าในขณะที่การสูญเสียการทำงานของไตใน CKD เป็นส่วนสำคัญที่ทำให้เกิดการเจ็บป่วยและการตาย ผู้ป่วยส่วนใหญ่เหล่านี้ต้องจำนนต่อโรค CV และภาวะแทรกซ้อนมากกว่าภาวะไตวาย (4) ดังนั้นการทำความเข้าใจกลไกที่รับผิดชอบต่อโรคหลอดเลือดหัวใจตีบและการตายที่เกี่ยวข้องกับ CKD จึงมีคุณค่าในการป้องกันและรักษาโรคอย่างมีนัยสำคัญ ในเรื่องนี้ เป็นที่ทราบกันดีว่าโรคไตและการบาดเจ็บเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงอย่างมากในการเผาผลาญไขมันและโปรไฟล์ของไลโปโปรตีนในพลาสมา แม้ว่า CVD ที่เกี่ยวข้องกับ CKD จะซับซ้อนโดยมีองค์ประกอบหลายอย่างที่เอื้อต่อการเกิดโรค แต่ก็มีแนวโน้มว่าภาวะไขมันในเลือดสูงเป็นปัจจัยหนึ่งที่มีบทบาทเชิงสาเหตุในภาวะแทรกซ้อนของ CV ของ CKD รวมถึงการพัฒนาและความก้าวหน้าของหลอดเลือด (5) (6, 7). มีปัจจัยสำคัญหลายประการที่สามารถเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญไขมันและส่งผลต่อธรรมชาติของความผิดปกติของไขมันที่พบในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง ซึ่งรวมถึงระยะและความรุนแรงของโรคไต การมีอยู่และระดับของโปรตีนในปัสสาวะ และลักษณะเฉพาะของการบำบัดทดแทนไตแต่ละแบบ ในขณะที่เราจะกล่าวถึงลักษณะเฉพาะบางประการของภาวะไขมันในเลือดสูงผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนในปัสสาวะและรูปแบบเฉพาะของการบำบัดทดแทนไต การอภิปรายโดยละเอียดเกี่ยวกับหัวข้อเหล่านี้อยู่นอกเหนือขอบเขตของการทบทวนนี้ ในต้นฉบับนี้ เราให้ภาพรวมของธรรมชาติของความผิดปกติของไขมันและกลไกระดับโมเลกุลที่รับผิดชอบต่อความผิดปกติเหล่านี้ในผู้ป่วย CKD ปัจจัย

3.1. ภาวะไขมันในเลือดสูงของ CKD และ ESRD

ภาวะไขมันในเลือดสูงในผู้ป่วย CKD ส่วนใหญ่ที่ไม่มีโปรตีนในปัสสาวะที่มีนัยสำคัญ และในผู้ป่วย ESRD ที่รักษาด้วยการฟอกไตจะมีลักษณะเฉพาะคือภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง ระดับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำมาก (VLDL) ในพลาสมาระดับสูง ไลโปโปรตีนความหนาแน่นปานกลาง (IDL) และเศษไคโลไมครอน การสะสม ของไขมันที่ถูกออกซิไดซ์และไลโปโปรตีน ความเข้มข้นของ apolipoprotein I (ApoAI) ในพลาสมาต่ำ และระดับคอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (HDL) ในพลาสมา (รูปที่ 1) (8–10) ค่าโคเลสเตอรอลในเลือดและไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL) มักอยู่ภายในหรือต่ำกว่าค่าขีดจำกัดปกติในผู้ป่วย ESRD ที่รักษาการฟอกไตและผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังที่ไม่มีโปรตีนในปัสสาวะ ซึ่งแตกต่างจากผู้ป่วยที่มีโปรตีนในปัสสาวะหนักที่มีไขมันในเลือดสูง นอกจากนี้ LDL ของพวกมันยังทำให้เกิดการแข็งตัวของเลือดสูงและประกอบด้วยอนุภาคขนาดเล็กที่มีไตรกลีเซอไรด์ตกค้างจำนวนมาก (10–12) นอกจากนี้ ความเข้มข้นของไลโปโปรตีนในพลาสมา (a), (Lp(a)) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Lp(a) ระดับโมเลกุลต่ำในพลาสมาจะสูงขึ้นและมีส่วนทำให้เกิดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วย CKD/ESRD (13, 14) อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังที่มีโปรตีนในปัสสาวะที่มีนัยสำคัญมักแสดงภาวะโคเลสเตอรอลในเลือดสูงและมีความเข้มข้น LDL ในพลาสมาสูง ในทำนองเดียวกัน การสูญเสียโปรตีนในน้ำล้างไตทางช่องท้องอาจส่งผลให้เกิดภาวะไขมันในเลือดสูง และระดับ LDL สูงขึ้นในผู้ป่วย ESRD ที่คงรักษาไว้ในการล้างไตทางช่องท้อง (15, 16) ในที่สุดระดับ HDL ในพลาสมาจะเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยกลุ่มน้อยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเสียชีวิตโดยรวมและโรคหัวใจและหลอดเลือด (17)

3.1.1. การเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญไตรกลีเซอไรด์และเมแทบอลิซึมของไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์

เพื่อให้เข้าใจถึงกลไกการเกิดโรคของการเผาผลาญไตรกลีเซอไรด์ที่ผิดปกติใน CKD เราจึงนำเสนอภาพรวมโดยย่อของกระบวนการทางสรีรวิทยาซึ่งเป็นกุญแจสำคัญในภาวะสมดุลของไตรกลีเซอไรด์ภายใต้สภาวะปกติ ยานพาหนะหลักสำหรับการขนส่งและการส่งมอบไตรกลีเซอไรด์ในพลาสมาคือไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำมาก (VLDL) และไคโลไมครอน ไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์เหล่านี้เป็นแหล่งสำคัญของกรดไขมันสำหรับเซลล์/เนื้อเยื่อในร่างกายซึ่งต้องพึ่งพากรดไขมันเหล่านี้ในการผลิตและจัดเก็บพลังงาน กรดไขมันที่ดูดซึมในลำไส้โดย enterocytes จะถูกรวมเข้าเป็นไตรกลีเซอไรด์และรวมเข้ากับ apolipoprotein B-40 (ApoB-40) ภายในเซลล์ในลำไส้ซึ่งก่อตัวเป็น chylomicrons ตั้งไข่ซึ่งจะถูกปล่อยสู่น้ำเหลืองและระบบไหลเวียนในที่สุด ในขณะเดียวกัน ไตรกลีเซอไรด์ในตับถูกบรรจุร่วมกับเอสเทอร์คอเลสเตอรอลและฟอสโฟลิปิดในอะโพลิโพโปรตีน บี-100 (ApoB-100) เพื่อสร้าง VLDL ที่เพิ่งตั้งไข่และปล่อยออกสู่ระบบหมุนเวียน มันอยู่ในซีรั่มที่ VLDL และ chylomicrons ได้รับ apolipoprotein E (ApoE) และ C (Apoc) จากไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูงที่อุดมด้วยเอสเทอร์ ester-2 (HDL-2) การได้มาซึ่ง apolipoproteins เหล่านี้เป็นขั้นตอนที่สำคัญในการเผาผลาญปกติของ lipoproteins ที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์เนื่องจากการจับกับพื้นผิวบุผนังหลอดเลือดภายในเส้นเลือดฝอยขึ้นอยู่กับ ApoE เมื่อจับกับ endothelium ของเส้นเลือดฝอยในเนื้อเยื่อส่วนปลายแล้ว เอนไซม์ไลโปโปรตีนไลเปส (LPL) ซึ่งมีหน้าที่ในการไฮโดรไลซิสของปริมาณไตรกลีเซอไรด์และการปลดปล่อยกรดไขมันจากไลโปโปรตีนเหล่านี้ จะถูกกระตุ้นผ่าน apolipoprotein CII (ApoCII) การปล่อยกรดไขมันผ่านการกระทำของ LPL นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของ VLDL เป็นไลโปโปรตีนความหนาแน่นปานกลาง (IDL) และไคโลไมครอนไปเป็นเศษไคโลไมครอน กรดไขมันส่วนใหญ่ที่ปล่อยออกมาในกระบวนการนี้จะถูกดูดซับโดยเซลล์ข้างเคียงและเก็บหรือใช้เป็นแหล่งพลังงาน ในขณะเดียวกัน เศษ IDL และ chylomicron กลับเข้าสู่การไหลเวียนอีกครั้ง โดยที่สิ่งตกค้างของ chylomicron จะถูกกำจัดออกไปในที่สุดโดยโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDL) ในตับ (LRP) ในกรณีของ IDL จะมีการเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติมเมื่อมีการแลกเปลี่ยนเนื้อหาไตรกลีเซอไรด์และฟอสโฟลิปิดกับคอเลสเตอรอลเอสเทอร์จาก HDL-2 ผ่านการกระทำของโปรตีนถ่ายโอนคอเลสเตอรอลเอสเทอร์ (CETP) นอกจากนี้ ปริมาณไตรกลีเซอไรด์และฟอสโฟลิปิดของ IDL จะถูกลบออกเพิ่มเติมโดยเอนไซม์ไลเปสตับสำหรับการดูดซึมโดยตับ ขั้นตอนหลังส่งผลให้เกิดการลดลงขององค์ประกอบไตรกลีเซอไรด์และการเสริมคุณค่าของ IDL ด้วยเอสเทอร์ของคอเลสเตอรอลซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนเป็น LDL ซึ่งเป็นไลโปโปรตีนที่ปกติไม่มีไตรกลีเซอไรด์ในปริมาณมาก สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่าส่วนหนึ่งของเนื้อหา VLDL ที่หมุนเวียนอยู่สามารถถูกล้างได้ด้วยตัวรับ VLDL ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูลตัวรับ LDL ซึ่งจับและทำให้ VLDL อยู่ภายใน รีเซพเตอร์นี้แสดงออกอย่างมากในเนื้อเยื่อ เช่น myocytes และ adipocytes ซึ่งอาศัยไตรกลีเซอไรด์ในการผลิตและการจัดเก็บพลังงาน (18, 19)

ประโยชน์ของ cistanche: รักษาโรคไต

เป็นที่ทราบกันดีว่า CKD มีความเกี่ยวข้องกับการขจัด chylomicrons, VLDLs และเศษที่เหลือซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของไตรกลีเซอไรด์ในซีรัม (20) อย่างมีนัยสำคัญ มีกลไกระดับโมเลกุลหลายอย่างที่อธิบายความผิดปกติเหล่านี้ ประการแรก มีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในตัวรับ VLDL ที่สามารถนำไปสู่การกวาดล้าง VLDL ที่ลดลง (21-23) สิ่งนี้แสดงให้เห็นในการศึกษาโดยใช้สัตว์ที่มี CKD ทดลองซึ่งมีการแสดงออกของ mRNA ของกล้ามเนื้อหัวใจและโครงร่างและความอุดมสมบูรณ์ของโปรตีนของตัวรับ VLDL ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม (21) การค้นพบนี้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมจากหลักฐานล่าสุดที่เปิดเผยว่าระดับ VLDL และ chylomicron ที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยเบาหวานที่เป็นโรคไตเรื้อรังมีความสัมพันธ์กับการผลิตตับที่ลดลงของ VLDL ApoB-100 ดังนั้นจึงระบุการกำจัด apolipoprotein ที่ลดลงมากกว่าการสังเคราะห์ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญ hypertriglyceridemia ในประชากรผู้ป่วยรายนี้ (24) กลไกสำคัญอีกประการหนึ่งที่ทำให้เกิดภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงใน CKD ได้ลดระดับและกิจกรรมของเอนไซม์ LPL ลงอย่างมีนัยสำคัญ (25, 26) ในฐานะที่เป็นขั้นตอนจำกัดอัตราในการไฮโดรไลซิสของกรดไขมันในไคโลไมครอนและ VLDL LPL มีบทบาทสำคัญในการเผาผลาญไตรกลีเซอไรด์และพลังงาน คล้ายกับตัวรับ VLDL LPL จะแสดงออกมาอย่างมากในเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญพลังงาน เอ็นไซม์ถูกสังเคราะห์ภายในเซลล์และปล่อยสู่ช่องว่างนอกเซลล์โดยที่มันจับกับ endothelium ของเส้นเลือดฝอยผ่านอันตรกิริยาของโดเมนการจับเฮปารินที่มีประจุบวกกับโปรตีโอไกลแคนของเฮปาแรนซัลเฟตที่มีประจุลบ (27) นี้ทำได้โดยหลักผ่านทางโปรตีนการจับยึดที่ยึดกับ endothelium ที่ได้มาจาก endothelium 1 (GPIHBP1) ซึ่งยึด LPL บน endothelium นอกเหนือจากทำหน้าที่เป็นลิแกนด์สำหรับจับ chylomicrons (28, 29) สิ่งนี้ทำให้ LPL สามารถสัมผัสและไกล่เกลี่ยการไฮโดรไลซิสของไตรกลีเซอไรด์ในไคโลไมครอนและ VLDL โดยทั่วไปแล้วฟังก์ชัน LPL จะถูกประเมินโดยการวัดกิจกรรมของเอนไซม์ในเนื้อเยื่อหรือพลาสมาที่ได้รับการบำบัดด้วยเฮปาริน เนื่องจากเฮปารินสามารถขับและปล่อย LPL ออกจากเยื่อบุผนังหลอดเลือดได้ ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ เนื้อหา ApoCII ของไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์มีบทบาทสำคัญในกระบวนการนี้โดยการเปิดใช้งาน LPL สิ่งนี้ตรงกันข้ามกับ apolipoprotein CIII (ApoCIII) ซึ่งแสดงให้เห็นว่ายับยั้งการทำงานของ LPL กลไกระดับโมเลกุลที่อยู่ภายใต้การแสดงออกของ LPL ที่ลดลงและกิจกรรมใน CKD มีหลายเท่า ประการแรก อัตราส่วนของ ApoCIII ต่อ ApoCII เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่มี CKD ซึ่งนำไปสู่ผลการยับยั้งโดยรวมต่อกิจกรรม LPL (9, 30) นอกจากนี้ hyperparathyroidism ทุติยภูมิ ซึ่งมักเกิดขึ้นใน CKD และรุนแรงขึ้นเรื่อยๆ กับโรคไตที่ลุกลาม แสดงให้เห็นว่า LPL mRNA แสดงออกและความอุดมสมบูรณ์ของโปรตีนในสัตว์ที่มี CKD ในการทดลอง (31–35) ผลกระทบที่เป็นอันตรายของ hyperparathyroidism ต่อระดับ LPL ได้รับการยืนยันเพิ่มเติมในการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมการสลายไขมันในพลาสมาหลังเฮปารินดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในสัตว์ CKD ที่ได้รับการผ่าตัดพาราไธรอยด์ (36) กลไกสำคัญอีกประการหนึ่งที่ทำให้เกิดความผิดปกติของ LPL ใน CKD คือการขาด GPIHBP1 ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ GPIHBP1 มีบทบาทสำคัญในฟังก์ชัน LPL และเมแทบอลิซึมโดยยึด LPL กับ endothelium และเสริมปฏิสัมพันธ์กับไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์ เช่น ไคโลไมครอน มีการแสดงให้เห็นว่าสัตว์ที่มี CKD ทดลองมีการแสดงออกของ mRNA ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญและความอุดมสมบูรณ์ของโปรตีนของ GPIHBP1 ในกล้ามเนื้อโครงร่าง กล้ามเนื้อหัวใจ และเนื้อเยื่อไขมันเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมปกติ (37) การศึกษาในผู้ป่วยที่มี ESRD เกี่ยวกับการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียมยังยืนยันการลดลงอย่างเห็นได้ชัดของกิจกรรมการสลายไขมันหลังเฮปารินในพลาสมา (38–40) เป็นที่เชื่อกันว่าสารต้านการแข็งตัวของเลือดของเฮปารินใช้เพื่อป้องกันการแข็งตัวของเลือดในวงจรการฟอกไตทำให้เกิดการปลดปล่อยและการเสื่อมสภาพของ LPL ที่ถูกผูกไว้กับ endothelium ซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่การขาด LPL (41) นอกจากนี้ การให้ heparinization ของผู้ป่วยในการฟอกไตทำให้เกิดการปลดปล่อยโปรตีนคล้าย angiopoietin (ANGPTL) 3 และ 4 ซึ่งจะทำให้เกิดภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง ANGPTL4 คือไกลโคโปรตีนที่แสดงออกมาในตับ ลำไส้เล็ก กล้ามเนื้อโครงร่าง กล้ามเนื้อหัวใจ และเนื้อเยื่อไขมัน (42, 43) การจับของ ANGPTL4 กับ LPL นำไปสู่การแปลงของ LPL จากแอกทีฟไดเมอร์ไปเป็นโมโนเมอร์ที่ไม่แอ็คทีฟจึงนำไปสู่การยับยั้ง LPL ดังนั้น การควบคุม ANGPTL4 ที่เพิ่มขึ้นทำให้เกิดการด้อยค่าของ VLDL และเมแทบอลิซึมของไคโลไมครอน และส่งเสริมภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงโดยการหยุดการทำงานของ LPL ได้รับการแสดงให้เห็นว่าระดับ ANGPTL4 ในพลาสมาในผู้ป่วยที่มี ESRD ในการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียมนั้นสูงกว่ากลุ่มควบคุมหลายเท่าและมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับระดับกรดไขมันที่ปราศจากซีรัม (44) สิ่งสำคัญที่ควรทราบคือ ANGPTL4 ยับยั้งไลเปสตับ ดังนั้นจึงจำกัดการกำจัดเนื้อหาไตรกลีเซอไรด์ HDL และ IDL โดยตับ ซึ่งสามารถเพิ่มความเข้มข้นของไตรกลีเซอไรด์ในพลาสมาได้อีก (45) ผลกระทบที่เป็นอันตรายของ ANGPTL4 และ ANGPTL3 ต่อ LPL นั้นลดลงโดย GPIHBP1 ซึ่งทำให้เอ็นไซม์นี้เสถียรและป้องกันการยับยั้ง (46) ดังนั้นความเข้มข้นของ ANGPTL4 และ 3 ในซีรัมที่เพิ่มขึ้นพร้อมกับปริมาณโปรตีนที่ลดลงของ GPIHBP1 จึงทำงานร่วมกันเพื่อทำให้เกิดความผิดปกติของ LPL ใน CKD และ ESRD (47) นอกจากนี้ ควรสังเกตด้วยว่าปัจจัยอื่นๆ ที่ลดการแสดงออกและกิจกรรมของ LPL เช่น การดื้อต่ออินซูลิน การออกกำลังกายที่ลดลง และการเปลี่ยนแปลงของ thyroxin (T4) เป็น-triiodothyronin (T3) ที่ลดลงมักเกิดขึ้นใน CKD ขั้นสูง ดังนั้นจึงอาจนำไปสู่การขาด LPL (48 –51). กลไกสำคัญอีกประการหนึ่งที่รับผิดชอบต่อการเผาผลาญไตรกลีเซอไรด์ที่ผิดปกติใน CKD คือการขาดโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ LDL (LRP) การแสดงออกของยีน LRP ของตับและความอุดมสมบูรณ์ของโปรตีนจะลดลงอย่างมีนัยสำคัญในสัตว์ที่มี CKD ในการทดลองเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม (52)

เอ็นไซม์ภายในเซลล์ 11beta hydroxysteroid dehydrogenase (11beta-HSD) เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนคอร์ติโซนเฉื่อยไปเป็นคอร์ติซอลและคอร์ติโคสเตอโรนที่ใช้งานอยู่ 11beta-HSD type 1 ซึ่งเป็นเวอร์ชันเด่นของ 11beta-HSD ในเซลล์ส่วนใหญ่กระตุ้นการงอกใหม่ของ glucocorticoids ที่ใช้งานอยู่ และด้วยเหตุนี้จึงขยายการกระทำของเซลล์ของ glucocorticoids 11beta-HSD1 แสดงออกอย่างกว้างขวางในตับ เนื้อเยื่อไขมัน กล้ามเนื้อ เกาะตับอ่อน สมองของผู้ใหญ่ เซลล์อักเสบ และอวัยวะสืบพันธุ์ (53) การทดลองในหลอดทดลองเมื่อเร็ว ๆ นี้และการศึกษาในร่างกายของแบบจำลองสัตว์ของ CKD แสดงให้เห็นว่า CKD ส่งผลให้เกิดการยกระดับของตับ 11beta-HSD1 ซึ่งโดยการขยายสัญญาณกลูโคคอร์ติคอยด์ภายในเซลล์มีส่วนช่วยในการควบคุมยีน lipogenic การสะสมของไขมันภายในเซลล์ และการเพิ่มขึ้นของระดับน้ำตาลในเลือด กรดไขมันและไตรกลีเซอไรด์ (54, 55)

เมื่อนำมารวมกัน ภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงของ CKD เกิดจากกลไกหลายอย่างรวมถึงการขาด LPL และ LRP และความผิดปกติ การขาดตัวรับ VLDL และการควบคุมตับ 11beta-HSD ประเภท 1 ที่เพิ่มขึ้น (ดูรูปที่ 2)

3.1.2. การเปลี่ยนแปลงในโคเลสเตอรอลและเมแทบอลิซึมของไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ

แหล่งที่มาของคอเลสเตอรอลสองแหล่งคือการดูดซึมอาหารและการผลิตภายในร่างกาย การผลิตโคเลสเตอรอลภายในร่างกายโดยทั่วไปจะถูกชดเชยโดย catabolism โดยการแปลงเป็นกรดน้ำดี เอนไซม์จำกัดอัตราในการสังเคราะห์โคเลสเตอรอลคือ HMG-CoA reductase และเอ็นไซม์จำกัดอัตราในแคแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลคือโคเลสเตอรอล 7 อัลฟาไฮดรอกซิเลส คอเลสเตอรอลเอสเทอร์ที่ผลิตโดยตับหรือเนื้อเยื่อส่วนปลายอื่น ๆ จะถูกขนส่งในซีรัมผ่านไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยคอเลสเตอรอลเอสเตอร์ ซึ่งส่วนใหญ่เป็น LDL ภายใต้สภาวะปกติ อนุภาค IDL ส่วนใหญ่จะถูกแปลงเป็น LDL ผ่านการทำงานของเอนไซม์ เช่น LPL, CETP และไลเปสตับ กระบวนการนี้นำไปสู่การเพิ่มระดับคอเลสเตอรอลและการสกัดเนื้อหาไตรกลีเซอไรด์ที่ตกค้างของ IDL จึงเปลี่ยนให้เป็น LDL อนุภาค LDL จะถูกลบออกจากการไหลเวียนผ่านทางตัวรับ LDL ซึ่งแสดงออกในตับและเนื้อเยื่อส่วนปลายซึ่งรวมถึงมาโครฟาจและเซลล์ mesangial ในตับ คอเลสเตอรอลที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่หรือนำเข้าจะถูกทำให้เป็นเอสเทอร์โดย acyl-CoA cholesterol acyltransferase (ACAT) ซึ่งช่วยให้เก็บภายในเซลล์ในถุงน้ำหรือบรรจุภัณฑ์และการหลั่งใน VLDL โดยการส่งเสริมเอสเทอริฟิเคชันและการกักเก็บโคเลสเตอรอลภายในเซลล์ไว้ในเนื้อเยื่อส่วนปลาย กิจกรรมของ ACAT ที่เพิ่มขึ้นสามารถส่งเสริมความเป็นพิษของไขมันและการสร้างเซลล์โฟม นอกจากนี้ โดยการลดคอเลสเตอรอลที่ปราศจากภายในเซลล์ ACAT มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการถอดรหัสและการควบคุมภายหลังการแปลของเครื่องจักรผลิตคอเลสเตอรอลในเซลล์ โรคไตเรื้อรังในกรณีที่ไม่มีโปรตีนในปัสสาวะหนักจะไม่เปลี่ยนแปลงการแสดงออกหรือกิจกรรมของ HMG CoA reductase หรือคอเลสเตอรอล 7alpha-hydroxylase (56) อย่างมีนัยสำคัญ สิ่งนี้ตรงกันข้ามกับ CKD ที่มีโปรตีนในปัสสาวะในช่วงไตซึ่งนำไปสู่การควบคุมที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของการแสดงออกของยีน HMG-CoA reductase, ความอุดมสมบูรณ์ของโปรตีน และกิจกรรมของเอนไซม์ (57) นอกจากนี้ ผู้ป่วยที่มี ESRD ที่รักษาด้วยการล้างไตทางช่องท้องเรื้อรังยังแสดงให้เห็นโปรไฟล์ของไขมันในซีรัมที่คล้ายคลึงกันเนื่องจากการสูญเสียโปรตีนอย่างมีนัยสำคัญในน้ำทิ้งที่ล้างไตทางช่องท้องสามารถเลียนแบบโปรตีนในปัสสาวะหนักได้ (15) มันแสดงให้เห็นแล้วว่าการแสดงออกของรีเซพเตอร์ LDL ตับไม่เปลี่ยนแปลงในแบบจำลองการทดลองของ CKD โดยไม่มีโปรตีนในปัสสาวะที่มีนัยสำคัญ (56) อย่างไรก็ตาม เมื่อมีภาวะไตวายและโปรตีนในปัสสาวะหนัก การขาดสาร LDL รีเซพเตอร์ในตับจะพัฒนานำไปสู่ภาวะโคเลสเตอรอลในเลือดสูง (16) ในขณะเดียวกัน ก็แสดงให้เห็นว่า CKD สัมพันธ์กับการควบคุมการแสดงออกของยีน ACAT ที่เพิ่มขึ้น ความอุดมสมบูรณ์ของโปรตีน และกิจกรรมของเอนไซม์ในตับ ไต และเนื้อเยื่อหลอดเลือด (58–60) อย่างมีนัยสำคัญ กิจกรรม ACAT ที่เพิ่มขึ้นนำไปสู่การสะสมของไขมันภายในเซลล์ซึ่งอาจทำให้เกิดพิษต่อไขมันและหลอดเลือด แม้ว่าความผิดปกติในระยะหลังอาจมีบทบาทในการเผาผลาญคอเลสเตอรอลที่ผิดปกติใน CKD แต่องค์ประกอบที่สำคัญยิ่งและมีความสำคัญยิ่งของภาวะไขมันในเลือดสูงที่เกี่ยวข้องกับ CKD ยังคงเป็นการเปลี่ยนแปลงที่บกพร่องของ IDL เป็น LDL ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ ไลเปสตับและกล้ามเนื้อโครงร่าง และการขาด LPL ของเนื้อเยื่อไขมันใน CKD นำไปสู่การเปลี่ยน IDL ที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์ไปเป็น LDL ที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์ (22, 61) ที่บกพร่อง ดังนั้นองค์ประกอบของ LDL ในผู้ป่วยที่มี CKD ขั้นสูงจึงมีการเปลี่ยนแปลงโดยส่วนใหญ่ประกอบด้วยอนุภาคขนาดเล็กและหนาแน่น (LDL หนาแน่นขนาดเล็ก) ซึ่งมีระดับไตรกลีเซอไรด์ตกค้างสูงผิดปกติ (26, 62) อนุภาค LDL เหล่านี้มีแนวโน้มที่จะเกิดออกซิเดชันมากกว่าและยากต่อการล้างโดยตัวรับ LDL ในเรื่องนี้ ยังมีหลักฐานมากมายที่บ่งชี้ว่า CKD ขั้นสูงเกี่ยวข้องกับระดับ Lp(a) ในซีรัมที่เพิ่มขึ้น Lp(a) เป็นไลโปโปรตีนที่ทำให้เกิดมะเร็งและโปรโทรมโบติกซึ่งมีโครงสร้างประกอบด้วยอนุภาค LDL ที่ถูกดัดแปลงซึ่งมี ApoA ที่มีไกลโคซิเลตสูงซึ่งเชื่อมโยงกับ ApoB-100 โดยสะพานไดซัลไฟด์ Lp(a) ออกแรงทำให้เกิดการเกิดลิ่มเลือดโดยส่งเสริมการเกิดออกซิเดชันของ LDL ยับยั้งการละลายลิ่มเลือดผ่านทางการแข่งขันกับตำแหน่งที่จับกับพลาสมิโนเจน และอำนวยความสะดวกในการยึดเกาะของโมโนไซต์ (63–65) ระดับไอโซฟอร์มขนาดเล็กของ Lp(a) ในซีรัมในซีรัมสูงถือเป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับ CVD และความเข้มข้นของ Lp(a) ที่เพิ่มขึ้นนั้นดื้อต่อยาลดไขมัน เช่น HMG-CoA reductase inhibitors (statins) พบว่าระดับ Lp (a) ในซีรัมเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่มี ESRD ในการฟอกไต และพบว่าเวลาพำนักในพลาสมาของอนุภาคเหล่านี้เพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่มี CKD (66) อัตราการสังเคราะห์ Lp(a) ในผู้ป่วยเหล่านี้พบว่าใกล้เคียงกับกลุ่มควบคุม ดังนั้นจึงมีโอกาสน้อยที่การสังเคราะห์ที่เพิ่มขึ้นจะเป็นปัจจัยในการเพิ่มระดับ Lp(a) ในซีรัม (67, 68) ในทางกลับกัน มีแนวโน้มว่าระดับ Lp(a) ในซีรัมที่เพิ่มขึ้นใน CKD เกิดจากการขาด catabolism ของไตของ lipoprotein นี้ สมมติฐานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการสังเกตว่าการฟื้นฟูการทำงานของไตโดยการปลูกถ่ายสัมพันธ์กับระดับ Lp (a) ที่ลดลง (13) เนื่องจากวิธีการประจำที่ใช้ในการวัดคอเลสเตอรอลไม่ได้แยกความแตกต่างระหว่าง LDL และ Lp(a) คอเลสเตอรอลที่ได้รับ การวัดระดับคอเลสเตอรอลในเลือดของ LDL ในซีรัมจึงสะท้อนถึงปริมาณคอเลสเตอรอลของไลโปโปรตีนทั้งสองชนิด ดังนั้น แม้ว่าระดับ LDL โคเลสเตอรอลในซีรัมอาจอยู่ในช่วงปกติในผู้ป่วยที่มี CKD ขั้นสูง แต่เนื้อหา Lp(a) ในซีรัมที่เพิ่มขึ้นอาจมีส่วนอย่างมีนัยสำคัญต่อระดับ LDL คอเลสเตอรอลที่วัดได้ทั้งหมดหรือที่คำนวณได้ ดังนั้นจึงไม่น่าแปลกใจที่ผู้ป่วยที่มี CKD และ ESRD ขั้นสูงจะมีความเสี่ยงต่อโรค CV และการเสียชีวิตเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าข้อเท็จจริงที่ว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ไม่มีภาวะไขมันในเลือดสูงและมีระดับ LDL โคเลสเตอรอลสูง ซึ่งตามเนื้อผ้ามีความเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ของ CV ที่แย่ลง (69 ). นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ว่าการสะสมของ proatherogenic Lp(a) และ LDL ที่มีความหนาแน่นน้อยที่ถูกออกซิไดซ์ซึ่งสามารถนำไปสู่ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบของ CKD ได้ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการเกิดภาวะหลอดเลือดในประชากรผู้ป่วยรายนี้โดยไม่คำนึงถึงระดับรวมของซีรั่มและระดับคอเลสเตอรอล LDL

ประโยชน์ของ cistanche: ต้านการอักเสบ

3.1.3. การเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญไลโปโปรตีนที่มีความหนาแน่นสูง

มีการศึกษาจำนวนมากที่แสดงให้เห็นว่าในประชากรทั่วไปการเพิ่มความเข้มข้นของ HDL คอเลสเตอรอลในซีรัมนั้นสัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงของโรค CV และอัตราการเสียชีวิตและผลลัพธ์ที่ดีขึ้น (70, 71) แท้จริงแล้ว HDL เป็นไลโปโปรตีนหลายแง่มุมที่ไม่เพียงแต่มีบทบาทสำคัญในการกำจัดคอเลสเตอรอลส่วนเกินจากเนื้อเยื่อส่วนปลาย (การขนส่งโคเลสเตอรอลย้อนกลับ) แต่ยังมีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระที่สำคัญ ต้านการอักเสบ และต้านการเกิดลิ่มเลือด ซึ่งมีบทบาทสำคัญในภาพรวม ผลการป้องกัน ดังนั้นสิ่งที่สำคัญกว่าความเข้มข้นของ HDL คอเลสเตอรอลในซีรัมคือคุณสมบัติเชิงหน้าที่ของมัน ความสำคัญของประเด็นนี้เริ่มชัดเจนมากขึ้นเมื่อพิจารณาจากหลักฐานใหม่ว่าภายใต้เงื่อนไขบางประการ เช่น การอักเสบเรื้อรังในผู้ป่วยที่มี CKD ขั้นสูง HDL อาจเปลี่ยนเป็นอนุภาคที่มีการอักเสบซึ่งสามารถแสดงบทบาทเชิงสาเหตุในโรค CV (72) เพื่อให้เข้าใจกระบวนการระดับโมเลกุลที่ HDL อาจทำงานผิดปกติ ขั้นแรกเราจะให้ภาพรวมคร่าวๆ ของกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญ HDL และหน้าที่ที่เกี่ยวข้องกันภายใต้สภาวะปกติ

ขั้นตอนแรกในการสร้าง HDL คือการสังเคราะห์โปรตีนกระดูกสันหลังซึ่งส่วนใหญ่ประกอบด้วย ApoAI และ apolipoprotein AII (ApoAII) ในระดับเล็กน้อย หลังจากที่ถูกสร้างขึ้นในตับและลำไส้แล้ว apolipoproteins เหล่านี้จะถูกปล่อยสู่การไหลเวียนโดยจับ ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA-1) ที่ตับและลำไส้ และได้รับฟอสโฟลิปิดและโคเลสเตอรอล ก่อตัวขึ้นใหม่ (ไขมันต่ำ) อนุภาค HDL (73–75) นอกจากนี้ การผูก HDL ที่เพิ่งตั้งไข่กับ ABCA-1 และตัวขนส่งตลับเทปที่มีผลผูกพัน ATP G1 (ABCG-1) บนเนื้อเยื่อส่วนปลาย (เช่น มาโครฟาจ) ทำให้เกิดการกระตุ้นของคอเลสเตอรอลเอสเทอร์ไฮโดรเลส (CEH) และการระดมของส่วนเกิน โคเลสเตอรอลภายในเซลล์ในรูปของโคเลสเตอรอลอิสระและการไหลออกไปยังพื้นผิวของอนุภาค HDL ที่มีไขมันต่ำ (73–77) นอกจากนี้ HDL ยังได้รับไขมันและฟอสโฟลิปิดจำนวนมากจาก ApoB ที่หมุนเวียนอยู่ซึ่งมีไลโปโปรตีน (เช่น ไคโลไมครอนและ VLDL และ IDL) คอเลสเตอรอลอิสระจะถูกสร้างเอสเทอร์อีกครั้งโดยเลซิติน–โคเลสเตอรอล อะซิลทรานสเฟอเรส (LCAT) และการเปลี่ยนแปลงนี้จะสร้างเอสเทอร์ของโคเลสเตอรอลที่ไม่ชอบน้ำที่ฝังอยู่ในแกนกลางของอนุภาค HDL ดิสกอยด์ที่มีไขมันต่ำ ซึ่งเป็นการกระทำที่สามารถอธิบายได้ว่าเป็น "การโหลด" ของ HDL อนุภาค. กระบวนการนี้ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ HDL3 ที่มีไขมันไม่ดีจาก discoid เป็น HDL2 ทรงกลมที่อุดมด้วยเอสเทอร์ของคอเลสเตอรอลหรือที่เรียกว่า HDL ที่โตเต็มที่ (78) การเจริญเต็มที่ของ HDL มีความสำคัญเนื่องจาก HDL ที่มีไขมันต่ำสามารถขจัดออกจากการไหลเวียนและถูกย่อยสลายโดยเอทีพีซินเทส ATP ของสายโซ่ตับ HDL ยังได้รับไตรกลีเซอไรด์จาก IDL และ LDL เพื่อแลกกับคอเลสเตอรอลเอสเทอร์ผ่านการกระทำของ CETP ต่อจากนั้น ไขมันส่วนเกินและสินค้าอื่นๆ จะถูกส่งกลับไปยังตับ HDL ณ จุดนี้สามารถจับกับตัวรับตับของมันรวมถึงตัวรับกินของเน่า-B1 (SR-B1) การผูกมัดของ HDL กับ SR-B1 ไม่ส่งผลให้เกิดการทำให้เป็นภายใน ค่อนข้างจะเทียบท่าและขนถ่ายเนื้อหาไขมันผ่านการกระทำของไลโปโปรตีนและไลเปสตับ การเทียบท่าของ HDL ช่วยให้ปล่อยกลับเข้าสู่กระแสเลือดในเวลาต่อมาในรูปของไขมันและไตรกลีเซอไรด์ที่หมดไปเพื่อทำซ้ำวงจรนี้ (73–76) กระบวนการนี้ซึ่งเกี่ยวข้องกับการกำจัดไขมันส่วนเกินและไตรกลีเซอไรด์ออกจากเนื้อเยื่อส่วนปลาย (เช่น มาโครฟาจที่มีไขมันสะสม) เพื่อเผาผลาญในตับเรียกว่าการขนส่งโคเลสเตอรอลย้อนกลับ และเป็นส่วนสำคัญของการทำงานของ HDL นอกจากนี้ เพื่อย้อนกลับการขนส่งคอเลสเตอรอล HDL ยังมีสารต้านการอักเสบที่สำคัญ สารต้านอนุมูลอิสระ และคุณสมบัติต้านลิ่มเลือด (79) HDL คอมเพล็กซ์ประกอบด้วยโปรตีนจำนวนมากรวมถึงเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ เช่น พาราออกโซเนส-1 และกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดสซึ่งสามารถยับยั้ง/ย้อนกลับความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกิดจากสปีชีส์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) (78) HDL ยังมีฤทธิ์ต้านการเกิดลิ่มเลือดผ่านทางความสัมพันธ์กับตัวกระตุ้นเกล็ดเลือด (PAF) อะซิติลไฮโดรเลส (80) นอกจากนี้ยังมีหลักฐานที่เพิ่มขึ้นซึ่งบ่งชี้ว่า HDL มีฤทธิ์ต้านการอักเสบที่สำคัญผ่านกลไกต่างๆ (81) ตัวอย่างเช่น HDL โดยตัวมันเองสามารถป้องกันการผลิต LDL หรือไซโตไคน์ที่เหนี่ยวนำโดยไซโตไคน์ของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น โมโนไซต์คีโมแอตแทรกแตนต์โปรตีน-1 (MCP-1) (82, 83) นอกจากนี้ HDL และ ApoAI สามารถป้องกันการยึดเกาะของโมโนไซต์กับเซลล์บุผนังหลอดเลือด โดยลดการแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะที่เกิดจาก LDL เช่น โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์หลอดเลือด-1 และโมเลกุลการยึดเกาะระหว่างเซลล์-1 บนเซลล์บุผนังหลอดเลือดและ CD 11b บนโมโนไซต์ (84, 85) อันที่จริง คุณสมบัติต้านการอักเสบที่สำคัญของ ApoAI ได้นำไปสู่การใช้เปปไทด์เลียนแบบ ApoAI เป็นเครื่องมือในการรักษาในการรักษาภาวะการอักเสบต่างๆ (86, 87) ประโยชน์ต่อสุขภาพของฟังก์ชันต้านการอักเสบของ HDL นั้นมีมากกว่าการป้องกันโรคหัวใจ เนื่องจากมีหลักฐานว่า HDL ยังสามารถมีบทบาทในการป้องกัน/การกลับรายการการอักเสบเรื้อรังทั่วร่างกายด้วยการกำจัดฟอสโฟลิปิดและกรดไขมันที่ออกซิไดซ์ออกจากไลโปโปรตีนชนิดอื่น และกำจัดโปรอักเสบ โมเลกุล เช่น เอนโดทอกซินและซีรัมอะไมลอยด์-A (SAA) (88–90) ดังนั้น HDL จึงมีลักษณะการทำงานหลายอย่างที่นอกเหนือไปจากบทบาทในการขนส่งโคเลสเตอรอลย้อนกลับและมีส่วนสำคัญต่อผลการป้องกันโดยรวม

ประโยชน์ของ cistanche: รักษาโรคไตและปรับปรุงการทำงานของไต

มีสามองค์ประกอบในการเผาผลาญ HDL ที่เกี่ยวข้องกับ CKD ที่ผิดปกติ ประการแรก CKD มีความเกี่ยวข้องกับการขาด ApoAI และ HDL ที่สำคัญ ซึ่งอาจนำไปสู่การขนส่งโคเลสเตอรอลย้อนกลับที่ลดลงและการทำงานของ HDL ที่ลดลง ประการที่สอง CKD เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของ HDL ที่บกพร่องและการขนส่งโคเลสเตอรอลย้อนกลับที่บกพร่องซึ่งส่วนใหญ่ได้รับแรงผลักดันจากการไหลออกของคอเลสเตอรอลที่เป็นสื่อกลาง ApoAI ที่บกพร่อง การขาด LCAT และการแสดงออกของ ACAT มากเกินไป สุดท้าย CKD สัมพันธ์กับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือด สารต้านอนุมูลอิสระ และต้านการอักเสบของ HDL ซึ่งอาจเป็นสาเหตุและผลที่ตามมาของการปรับเปลี่ยนออกซิเดชันของ HDL ดังที่แสดงในผู้ป่วยที่มี ESRD (91) ดังนั้น การขาด HDL, การเจริญเติบโตที่บกพร่อง และความผิดปกติของ HDL สามารถนำไปสู่การเพิ่มความเข้มข้นของความเครียดออกซิเดชัน การอักเสบ และการสะสมของ LDL ที่ถูกออกซิไดซ์และฟอสโฟลิปิดสร้างสภาพแวดล้อม proatherogenic และการอักเสบที่นำไปสู่ผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ (92)

CKD และความก้าวหน้าไปสู่ ​​ESRD ส่งผลให้เกิดความผิดปกติอย่างมีนัยสำคัญในขนาด HDL ปริมาณและการเผาผลาญ (79) CKD ขั้นสูงเกี่ยวข้องกับระดับ HDL คอเลสเตอรอลในซีรัมที่ลดลงและการเจริญเต็มที่ของ HDL ที่บกพร่องจาก HDL ที่มีเอสเทอร์ต่ำของคอเลสเตอรอล discoid ไปเป็น HDL ที่อุดมด้วยเอสเทอร์คอเลสเตอรอลทรงกลม (8, 17, 93, 94) หนึ่งในกลไกพื้นฐานสำหรับการขาด HDL ใน CKD คือระดับ ApoAI ในพลาสมาที่ลดลง ซึ่งดังที่แสดงในชุดการศึกษา ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง เกิดจากความไม่เสถียรของ ApoAI RNA และการควบคุมการสังเคราะห์ทางตับที่ลดลง (95, 96) นอกจากนี้ ผู้ป่วยที่มี CKD และ ESRD ในการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียมยังแสดงให้เห็นว่ามี catabolism ของ ApoAI เพิ่มขึ้น ซึ่งทำให้การผลิตลดลง (97, 98) นอกจากนี้ ผู้ป่วย ESRD ยังพบว่ามีความชุกของ autoantibodies ต่อต้าน ApoAI ซึ่งอาจทำให้เกิดการขาด ApoAI และการทำงานผิดปกติ (99) ปัจจัยสำคัญอีกประการหนึ่งที่ก่อให้เกิดความผิดปกติของ HDL ใน CKD คือการดัดแปลง ApoAI ที่เกิดจากออกซิเดชันและ myeloperoxidase ซึ่งโดยการจำกัดความสามารถของ HDL ในการจับกับ ABCA-1 ทำให้การขนส่งโคเลสเตอรอลย้อนกลับใน CKD ลดลง (100) (101) กลไกสำคัญที่ทำให้ HDL เจริญเต็มที่ใน CKD คือการปรับลดการแสดงออกของ LCAT mRNA ของตับอย่างมีนัยสำคัญ และลดระดับ LCAT ของพลาสมาและกิจกรรม ซึ่งโดยการจำกัดการแปลงของคอเลสเตอรอลอิสระไปเป็นเอสเทอร์ของคอเลสเตอรอลจะจำกัดการดูดซึมของคอเลสเตอรอลโดย HDL (102-106) (107 ). นอกจากนี้ยังมีปริมาณไตรกลีเซอไรด์ HDL เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่มี ESRD ซึ่งมีแนวโน้มมากที่สุดเนื่องจาก LPL ที่ลดลงและการทำงานของไลเปสตับทำให้ระดับ CETP ในซีรัมและกิจกรรมเป็นปกติในผู้ป่วยเหล่านี้ (35, 108, 109) นอกจากนี้ CKD ยังนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของ ACAT1 ของไตและหลอดเลือดแดงซึ่งสนับสนุนการจัดเก็บไขมันภายในเซลล์ในรูปของคอเลสเตอรอลเอสเทอร์ ดังนั้นจึงลดความพร้อมของคอเลสเตอรอลอิสระสำหรับการดูดซึมโดย HDL (58–60)

มีหลักฐานสะสมว่า CKD เกี่ยวข้องกับการด้อยค่าของ HDL สารต้านอนุมูลอิสระและคุณสมบัติต้านการอักเสบ (79, 110) การด้อยค่าของกิจกรรมการต้านอนุมูลอิสระ HDL ในผู้ป่วย ESRD เกี่ยวข้องกับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระที่เกี่ยวข้องกับ HDL, paraoxonase1 และ glutathione peroxidase (107, 111) นอกจากนี้ พบว่ามีการแสดงคุณสมบัติต่อต้านอนุมูลอิสระและต้านการอักเสบของ HDL ที่ลดลงในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังโดยไม่คำนึงถึงอายุ เพศ ระยะของ CKD โรคร่วม หรือรูปแบบการทดแทนไต (112–114) (115) นอกจากนี้ยังมีหลักฐานใหม่ที่แสดงว่า CKD และ ESRD ขั้นสูงไม่เพียงเกี่ยวข้องกับฤทธิ์ต้านการอักเสบของ HDL ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเท่านั้น แต่ในกลุ่มย่อยของผู้ป่วย HDL ที่ขัดแย้งกันจะกลายเป็นโปรอักเสบในธรรมชาติ (116, 117) สิ่งนี้แสดงให้เห็นในชุดการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่า HDL จากผู้ป่วยไตเทียมมีฤทธิ์ต้านเคมีบำบัดลดลง และกระตุ้นการผลิตไซโตไคน์อักเสบโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ขัดแย้งกัน (113, 118) ลักษณะเฉพาะของการอักเสบของ HDL ของผู้ป่วย ESRD พบว่ามีความสัมพันธ์กับการปรากฏตัวของโปรตีนในหลอดเลือดรวมทั้งไลโปโปรตีนที่อุดมด้วย amyloid A ในซีรัมซึ่งแสดงการกระทำที่ก่อให้เกิดการอักเสบโดยการทดลองในหลอดทดลอง (119) ลักษณะการอักเสบของ HDL สามารถเพิ่มความเข้มข้นของความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบที่แพร่หลายในผู้ป่วย ESRD มีหลักฐานว่าระดับ ApoAI ที่ถูกออกซิไดซ์เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงสูงต่อการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยฟอกไต (120) ความสำคัญทางคลินิกของความผิดปกติที่กล่าวถึงข้างต้นถูกเน้นในการศึกษาล่าสุดที่แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ของระดับ HDL คอเลสเตอรอลในซีรัมที่เพิ่มขึ้นกับอัตราการตายของ CV ที่ดีขึ้นจะลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่มี GFR โดยประมาณที่ลดลง (121) นอกจากนี้ เราได้แสดงให้เห็นว่าในผู้ป่วยที่เป็นโรค ESRD ในการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียม การลดระดับไตรกลีเซอไรด์ในซีรัมต่อ HDL ในซีรัมและระดับ HDL คอเลสเตอรอลในซีรัมที่เพิ่มขึ้นมีความสัมพันธ์ที่ขัดแย้งกับ CV ที่เพิ่มขึ้นและการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ (122) การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ในกลุ่มทหารผ่านศึกจำนวนมากในสหรัฐฯ พบว่าระดับ HDL คอเลสเตอรอลในเลือดต่ำและสูงที่สุดมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของอุบัติการณ์และความก้าวหน้าของ CKD (123) ดังนั้น ความเข้มข้นของ HDL คอเลสเตอรอลในซีรัมที่เพิ่มขึ้นไม่จำเป็นต้องเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ที่ดีขึ้นในผู้ป่วย CKD (121) เมื่อรวมกับข้อเท็จจริงที่ว่า HDL จากผู้ป่วยที่มี CKD/ESRD ในการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียมนั้นแสดงให้เห็นว่ามีความสามารถในการขนส่งโคเลสเตอรอลย้อนกลับบกพร่อง ซึ่งอาจนำไปสู่ความผิดปกติของ HDL และอธิบายความสัมพันธ์ที่ขัดแย้งกันของระดับ HDL ในซีรัมกับผลลัพธ์ที่บันทึกไว้ในการศึกษาทางระบาดวิทยา (124 , 125).

ประโยชน์ของ cistanche: รักษาโรคไต

4. สรุปและมุมมอง

CKD ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างลึกซึ้งในการเผาผลาญไขมันและระดับไขมันในพลาสมาที่มีลักษณะเฉพาะโดยภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง, ไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์ในระดับสูง, LDL ที่มีความหนาแน่นเพิ่มขึ้นเล็กน้อย, Lp (a) ที่เพิ่มขึ้นและระดับพลาสมาที่ลดลง, การเปลี่ยนแปลง

องค์ประกอบและการทำงานบกพร่องของ HDL และการสะสมของไลโปโปรตีนออกซิไดซ์ที่ทำให้เกิดโรคและการอักเสบ ความผิดปกติของการเผาผลาญไขมันมีส่วนทำให้เกิดการอักเสบทั่วร่างกาย ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และอุบัติการณ์สูงของโรคหัวใจและหลอดเลือด รวมทั้งการเจ็บป่วยและการตายโดยรวมในประชากรกลุ่มนี้ นอกจากนี้ การส่งเชื้อเพลิงไขมันไปยังกล้ามเนื้อโครงร่างและเนื้อเยื่อไขมันบกพร่อง ซึ่งส่งผลให้เกิดภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงมีส่วนสำคัญในการเกิดโรคของอาการสูญเสีย ความอ่อนแอ และความสามารถทางกายภาพที่ลดลงซึ่งมักพบในผู้ป่วยที่มี CKD ขั้นสูง ยารักษาโรคที่มีอยู่ในปัจจุบันที่ใช้ในการรักษาภาวะไขมันในเลือดผิดปกติในประชากรทั่วไปไม่มีประสิทธิผลในการเยียวยาความผิดปกติของไขมันที่เกี่ยวข้องกับ CKD เนื่องจากบทบาทที่เป็นอันตรายซึ่งการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญไขมันอาจมีผลต่อการเกิดโรคของผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ในประชากร CKD กลยุทธ์การวินิจฉัยและการรักษาที่แปลกใหม่และมีประสิทธิภาพจึงมีความจำเป็นอย่างเร่งด่วนในการปรับปรุงผลลัพธ์ในกลุ่มประชากรที่เปราะบางและกำลังขยายตัวนี้ ในเรื่องนี้ เป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องทราบว่าการประเมินองค์ประกอบและลักษณะการทำงานของไขมัน/ไลโปโปรตีนใน CKD อาจไม่เพียงแต่ให้ข้อมูลที่มีค่าเกี่ยวกับความเสี่ยงของ CVD และการตาย แต่ยังสามารถนำมาใช้ในการระบุเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ ตัวอย่างเช่น การศึกษาทางคลินิกเมื่อเร็ว ๆ นี้ในผู้ป่วยที่ไม่ใช่ CKD ได้แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ที่ดีระหว่างความสามารถในการขับคอเลสเตอรอล HDL ในหลอดทดลอง กับอุบัติการณ์/ความชุกของ CVD126 แม้ว่าความสามารถในการไหลออกของคอเลสเตอรอล HDL ยังไม่พบว่ามีค่าพยากรณ์เดียวกันในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง การประเมินรายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับการทำงานของไลโปโปรตีนในลักษณะเหล่านี้ (เช่น สารต้านอนุมูลอิสระ HDL และคุณสมบัติต้านการอักเสบ) อาจเปิดเผยข้อมูลสำคัญที่อาจมีค่าใน การดูแลผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง CKD127–129 จำเป็นต้องมีการศึกษาในอนาคตเพื่ออธิบายเพิ่มเติมเกี่ยวกับบทบาทของพื้นที่ที่กำลังพัฒนาของการวิจัยไขมันและไลโปโปรตีนในการเกิดโรค การลุกลาม และการเสียชีวิตของ CVD ที่เกี่ยวข้องกับ CKD

5. กิตติกรรมประกาศ

HM ได้รับการสนับสนุนโดยรางวัลการพัฒนาอาชีพจากสำนักงานวิจัยและพัฒนาของกรมกิจการทหารผ่านศึก (1 IK CX 001043- 01A2) Dr. Vaziri และ Dr. Moradi มีส่วนสนับสนุนบทความนี้อย่างเท่าเทียมกัน

6. ข้อมูลอ้างอิง

1. USRDS USRDS รายงานข้อมูลประจำปี: Atlas of End-Stage Renal Disease ในสหรัฐอเมริกา สถาบันสุขภาพแห่งชาติ สวทช. (2016)

2. CP Kovesdy และ K. Kalantar-Zadeh: Enter the dragon: โรคไตเรื้อรังระบาดของจีน? มีดหมอ 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z . Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li และ H. Wang: ความชุกของ โรคไตเรื้อรังในประเทศจีน: การสำรวจแบบภาคตัดขวาง. มีดหมอ 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita และ CP Wen: โรคไตเรื้อรังและความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด: ระบาดวิทยา กลไก และการป้องกัน มีดหมอ 382, 339–52 (2013)

ดอย: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura และ AM Gotto, Jr.: ความผิดปกติของไขมันและไลโปโปรตีนในโรคไต มุมมอง Nephrol Hypertens 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman และ P. Alaupovic: การเกิดโรคของไขมันในเลือดสูงในกลุ่มอาการไต แอม เจ เนโฟรล. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman และ RJ Havel: การเปลี่ยนแปลงระดับไขมันในซีรั่มและไลโปโปรตีนในโรคไต เจ คลิน อินเวสท์ 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: ภาวะไขมันในเลือดสูงจากภาวะไตวายเรื้อรัง: ธรรมชาติ กลไก และผลที่ตามมา Am J Physiol Renal Physiol 290, F262–72 (2549)

ดอย: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: กลไกของภาวะไขมันในเลือดผิดปกติของภาวะไตวายเรื้อรัง ฮีโมเดียล อินเตอร์ 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการเผาผลาญไขมันในโรคไตเรื้อรัง เจ เรน นุ. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy และ J. Best: การกระจายขนาดอนุภาคไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำในโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายที่รักษาด้วยการฟอกไตหรือการล้างไตทางช่องท้อง Am J ไต Dis. 27,84–91 (1996) ดอย: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall และ DC Wheeler: โปรไฟล์ subfraction lipoprotein ความหนาแน่นต่ำในภาวะไตวายเรื้อรัง การปลูกถ่าย Nephrol Dial 13, 2281–7 (1998)

ดอย: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker,พี. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger และ A. Von Eckardstein: Lipoprotein (a) ความเข้มข้นของซีรั่มและ apolipoprotein (a) ฟีโนไทป์ ในภาวะไตวายเล็กน้อยและปานกลาง เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 11, 105–15 (2000)