การกระตุ้นตัวรับ Mineralocorticoid และการต่อต้านในโรคหัวใจและหลอดเลือด: กลไกของเซลล์และโมเลกุล

Aldosterone ควบคุมสภาวะสมดุลของน้ำเค็มโดยทำหน้าที่เกี่ยวกับตัวรับ Mineralocorticoid (MR) ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่กระตุ้นด้วยลิแกนด์ในเซลล์เยื่อบุผิวของไต อย่างไรก็ตาม เห็นได้ชัดว่า MR แสดงออกในเซลล์และเนื้อเยื่อหลายชนิด ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวขับเคลื่อนหลักของโรคหลอดเลือดหัวใจ MR antagonists ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพสูงในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวและเศษการขับออกลดลง และเป็นรากฐานที่สำคัญของการบำบัดร่วมสมัย ในทศวรรษที่ผ่านมา ชุดของการศึกษาทดลองโดยใช้แบบจำลองที่มี MRS จำเพาะประเภทเซลล์ได้เปิดเผยกลไกระดับเซลล์และระดับโมเลกุลที่อยู่ภายใต้ผลกระทบที่เป็นอันตรายต่อการเปลี่ยนแปลงรูปแบบกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้าย จากการค้นพบนี้ ศักยภาพของ MR antagonists ได้รับการประเมินในโรคหลอดเลือดหัวใจอื่น ๆ รวมถึงโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ, ความดันโลหิตสูง, ภาวะหัวใจล้มเหลวด้วยเศษส่วนที่ดีดออก, ความดันโลหิตสูงในปอด, ภาวะหัวใจห้องบนและโรคลิ้นหัวใจ การทบทวนปัจจุบันสรุปความรู้ในปัจจุบันเกี่ยวกับการกระตุ้น MR และการต่อต้านในโรคหัวใจและหลอดเลือด

คลิกเพื่อ cistanche โสม Maca สำหรับไต

Aldosterone ซึ่งเป็นฮอร์โมนสเตียรอยด์ที่ผลิตโดยเซลล์ zona glomerulosa ของ adrenal cortex เป็นฮอร์โมนเอฟเฟกเตอร์ส่วนกลางของระบบ renin–angiotensin–aldosterone (MR) ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่กระตุ้นด้วยลิแกนด์ในเซลล์เยื่อบุผิวของไต Aldosterone ผ่านทาง MR ทำให้เกิดการควบคุมและกระตุ้นช่อง Naþ ที่ไวต่ออะมิโลไรด์ ซึ่งจะเป็นการเพิ่มการดูดซึม Naþ และการหลั่ง Kþ2 MR ศัตรูตัวแรก (MRA) หรือ spironolactone ได้รับการพัฒนาเป็นยาลดความดันโลหิต โดยมีจุดประสงค์ที่จะป้องกัน Naþ การกักเก็บและลดปริมาตรของเลือด3,4 อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการทำงานของมันที่ตัวรับฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนและตัวรับนิวเคลียร์อื่น ๆ spironolactone อาจทำให้เกิดผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้อง เช่น gynecomastia3 ผลกระทบนี้สามารถแก้ไขได้โดยสารประกอบ eplerenone รุ่นที่สองและ เมื่อเร็ว ๆ นี้ MRA รุ่นใหม่ที่คัดเลือกมาอย่างดีและมีศักยภาพสูง เช่น fifinerenone และ esaxerenone.3,4

Johann Bauersachs1 and Achim Lother2,3

1 ภาควิชาโรคหัวใจและหลอดเลือด, โรงเรียนแพทย์ฮันโนเวอร์, ฮันโนเวอร์, เยอรมนี;

2 ภาควิชาโรคหัวใจและหลอดเลือด I, University Heart Center, Medical Center – Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany; และ

3 Institute of Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology คณะแพทยศาสตร์ University of Freiburg เมือง Freiburg ประเทศเยอรมนี

ผลกระทบต่อหัวใจและหลอดเลือดในการป้องกันของ MRAs เกิดขึ้นครั้งแรกจากผลกระทบที่มีต่อการขับปัสสาวะ ปริมาณเลือด และสภาวะสมดุลของอิเล็กโทรไลต์5 อย่างไรก็ตาม MR นั้นแสดงออกในเซลล์และเนื้อเยื่อหลายชนิดที่อยู่นอกไต และตอนนี้ก็เห็นได้ชัดว่า MR ในเนื้อเยื่อนอกไตคือ ตัวขับเคลื่อนสำคัญของโรค (รูปที่ 1) .6,7 กว่า 20 ปีที่ผ่านมา การทดลองทางคลินิกที่สำคัญได้ให้หลักฐานว่าการรักษาด้วย MRA ช่วยเพิ่มอัตราการตายและการเจ็บป่วยในผู้ป่วยหัวใจล้มเหลวที่มีเศษการขับออก (HFrEF) ลดลง ซึ่งนำไปสู่แนวทางปฏิบัติของ IA คำแนะนำ8–10 ตั้งแต่นั้นมา ชุดของการศึกษาทดลองได้เปิดเผยกลไกระดับเซลล์และโมเลกุลที่เป็นรากฐานของผลที่เป็นประโยชน์ต่อการเปลี่ยนแปลงรูปแบบกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้าย (LV) จากการค้นพบนี้ ศักยภาพของ MRA ได้รับการประเมินในโรคหัวใจและหลอดเลือดอื่น ๆ รวมถึงโรคหลอดเลือดหัวใจ, ความดันโลหิตสูงในหลอดเลือด, ภาวะหัวใจล้มเหลวด้วยเศษส่วนที่ดีดออก (HFpEF), ความดันโลหิตสูงในปอด (PH) และโรคลิ้นหัวใจ การทบทวนปัจจุบันสรุปความรู้ในปัจจุบันเกี่ยวกับการกระตุ้น MR และการต่อต้านในโรคหัวใจและหลอดเลือด

HFrEF และ MRA ที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของกล้ามเนื้อหัวใจตายภายหลังได้กำหนดยาในการรักษา HFrEF เรื้อรังดังที่แสดงไว้ในการศึกษาหลายชิ้น8 Eplerenone ในการรักษาผู้ป่วยที่ไม่รุนแรงและการศึกษาการอยู่รอดในภาวะหัวใจล้มเหลว (EMPHASIS-HF) แสดงให้เห็นว่าอัตราการตายลดลง 24 เปอร์เซ็นต์ ในผู้ป่วยที่มี HFrEF และอาการไม่รุนแรงที่รักษาด้วย eplerenone เทียบกับยาหลอก 11 ในการศึกษาการประเมิน Aldactone แบบสุ่ม (RALES) พบว่า spironolactone มีผลคล้ายคลึงกันในผู้ป่วยที่มีอาการหัวใจล้มเหลวอย่างรุนแรง โดยอัตราการเสียชีวิตลดลง 30 เปอร์เซ็นต์เมื่อเทียบกับยาหลอก12 การศึกษา ได้แสดงให้เห็นว่า เช่นเดียวกับ spironolactone และ eplerenone MRA Finerenone ที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ลดระดับของ pro-B-type natriuretic peptide (BNP) หรือ N-terminal BNP (NT-proBNP) ในการทดลองระยะที่ 213,14 การเริ่มต้นการรักษา MRA ในระยะเริ่มต้นใน ผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันพบว่าปลอดภัยและอดทนได้ดี15,16 Eplerenone ปรับปรุงผลลัพธ์ของผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทาง LV หลังกล้ามเนื้อหัวใจตาย (MI)1 7 การศึกษาในภายหลังได้ทดสอบสมมติฐานที่ว่าการเริ่มต้นการปิดล้อม MR ในระยะหลัง MI อาจป้องกันการเปลี่ยนแปลงของหัวใจและการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว เมื่อเริ่มต้นภายใน 72 ชั่วโมงหลังจากเริ่มมีอาการ การรักษาด้วย MRA ช่วยเพิ่มระดับ BNP/NT-proBNP ในผู้ป่วยที่ไม่มีภาวะหัวใจล้มเหลวมาก่อน18 อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาในภายหลัง ประโยชน์ที่เป็นไปได้ของการรักษาด้วย MRA ในระยะเริ่มต้นต่อผลลัพธ์ทางคลินิกพบได้เฉพาะในกลุ่มย่อยของ ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงที่มี ST-elevation MI.19 การวิเคราะห์เมตาระดับผู้ป่วยแต่ละรายของ 3 การทดลองที่มีกลุ่มควบคุมแบบสุ่มขนาดใหญ่ในผู้ป่วยที่มี HFrEF ยังแสดงให้เห็นการลดลงร้อยละ 23 ในการเสียชีวิตด้วยโรคหัวใจกะทันหันด้วยการรักษาด้วย MRA20 ในผู้ป่วยที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค HFrEF การรักษาด้วยโดส MRA ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับการเยียวยาส่วนที่ดีดออกของ LV เกิน 3 เดือน21

การศึกษาทดลองโดยใช้ MRA ในสัตว์ทดลองที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวและการเปลี่ยนแปลงหลังเกิด MI แสดงให้เห็นผลประโยชน์ต่อภาวะหัวใจโตมากเกินไป การเกิดพังผืด หรือทั้งสองอย่าง (รูปที่ 1)22-25 ต่อจากนั้น การใช้แบบจำลองเมาส์ที่มีการลบ MR เฉพาะเซลล์ได้ให้หลักฐานว่า ผลกระทบเหล่านี้เกิดจากการกระตุ้น MR ในเซลล์หัวใจและหลอดเลือด การลบ MR จาก myocytes ของหัวใจส่งผลให้แผลเป็นมีขนาดเล็กลง มีพังผืดในเนื้อเยื่อระยะไกลน้อยลง และการทำงานของ LV ดีขึ้น26 การเกิดพังผืดที่ลดลงหลังการบาดเจ็บจากการขาดเลือดมีความสัมพันธ์กับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่ลดลงและการตายของเซลล์ myocyte แต่ตรวจพบจำนวนนิวโทรฟิลและโมโนไซต์ในกล้ามเนื้อหัวใจที่สูงขึ้น เนื้อเยื่อจากหนูที่ขาด MR เมื่อเปรียบเทียบกับหนูป่า 26 อย่างน่าทึ่ง การลบ MR จากเซลล์มัยอีลอยด์ยังช่วยปรับปรุงการเปลี่ยนแปลงของ LV และทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงไปสู่ ​​M2 macrophage subtype ที่ซ่อมแซมได้มากขึ้น27 การลบ MR จากเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ (SMC) ที่ลดทอน LV การเกิดพังผืดแต่มีผลกระทบเล็กน้อยต่อการทำงานของ LV.25 นี่หมายความว่า MRA มีผลกระทบต่อเซลล์ประเภทต่างๆ ที่เสริมฤทธิ์กันในการควบคุมความเสียหายและการรักษาหลังจาก MI

ศูนย์กลางของการอักเสบในการไกล่เกลี่ยผลที่เป็นอันตรายของการกระตุ้น MR ได้รับการยืนยันแล้วในแบบจำลองของภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง (รูปที่ 2).25–54 การลบ MR ออกจากเซลล์มัยอีลอยด์ทำให้หัวใจไม่สามารถเปลี่ยนแปลงรูปแบบการตอบสนองต่อแรงดันเกินหรือ N(G)-ไนโตร- L-arginine methyl ester (L-NAME)/angiotensin II infusion28,29 พบผลที่คล้ายกันในหนูที่ไม่มี MRS ในเซลล์ T.30 เมื่อเร็ว ๆ นี้ การลบ SMC MR ได้รับการแสดงเพื่อปรับปรุงความดันเกินพิกัดที่เกิดจาก LV hypertrophy, การอักเสบ, การเกิดพังผืดและการทำงานผิดปกติ31 การลบ MR จากเซลล์บุผนังหลอดเลือดหรือ myocytes หัวใจทำให้การทำงานของ LV ดีขึ้น แต่ในทางตรงกันข้ามกับการบาดเจ็บที่ขาดเลือด มันไม่ได้ควบคุมการเกิดพังผืดหลังจากความดันเกิน 32,33 ไม่พบความแตกต่างหลังจากการลบ MR จากไฟโบรบลาสต์ 32 การค้นพบนี้ แนะนำว่าผลกระทบของ MR ต่อการเปลี่ยนแปลงของหัวใจนั้นไม่เพียงขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงประเภทของการบาดเจ็บด้วย

มีความพยายามอย่างมากในการถอดรหัสกลไกการควบคุมระดับโมเลกุลที่อยู่เบื้องหลังการเปลี่ยนแปลงรูปแบบ LV ที่เกิดจากอัลโดสเตอโรน/MR โมเลกุลเอฟเฟกเตอร์การอักเสบและไฟโบรติกที่มีลักษณะเฉพาะที่ดีของ MR ในระบบหัวใจและหลอดเลือด ได้แก่ กาเลคติน 3 (LGALS3) และไลโปคาลิน 2 (NGAL) 55–58 ที่น่าสนใจคือ การยับยั้งทางเภสัชวิทยาโดยการแก้ไขเพคตินจากส้มหรือการลบล้างพันธุกรรมของ galectin 3 ที่ลดทอนการเต้นของหัวใจที่เกิดจากอัลโดสเตอโรน การเปลี่ยนแปลง 55,56 ระดับ NGAL ในพลาสมามีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการหมุนเวียนของระดับอัลโดสเตอโรนและตัวบ่งชี้การเกิดพังผืดในมนุษย์57 การลบ NGAL ออกจากเซลล์ภูมิคุ้มกันป้องกัน LV fifibrosis ในการตอบสนองต่อการฉีดอัลดอสเตอโรน58 ในทำนองเดียวกัน การลบ MR จากเซลล์มัยอีลอยด์ทำให้การเปลี่ยนแปลงของหัวใจดีขึ้นภายหลัง กล้ามเนื้อหัวใจตายซึ่งสัมพันธ์กับการแสดงออกของ NGAL ที่ลดลงในมาโครฟาจของหัวใจ27 การตรวจคัดกรอง microRNA ที่มีปริมาณงานสูงเมื่อเร็วๆ นี้ระบุว่า miR-181a เป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการส่งสัญญาณ MR59 miR-181 NGAL ที่มีการแสดงออกมากเกินไป การแสดงออก ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย และการทำงานของหัวใจที่ดีขึ้นในแบบจำลอง MI ของหนู 59

HFpEF ความชุกของ HFpEF เพิ่มขึ้นและคิดเป็นสัดส่วนมากกว่าร้อยละ 50 ของกรณีภาวะหัวใจล้มเหลว60 แม้จะมีอาการทับซ้อนกัน แต่ HFpEF ก็ถือเป็นสิ่งที่แยกจาก HFrEF.60 เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยโรค HFrEF แล้ว ผู้ป่วยที่เป็นโรค HFpEF มีอายุมากกว่า มากกว่า มักเป็นเพศหญิงและเป็นโรคอ้วน และมีอาการร่วมมากขึ้น เช่น โรคเบาหวานและโรคไต ที่สัมพันธ์กับการอักเสบเรื้อรัง 60,61 การกระตุ้น MR จะเพิ่มความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและทำให้การส่งสัญญาณไนตริกออกไซด์ (NO) บกพร่อง นำไปสู่ความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือด การอักเสบ และหลอดเลือดในช่องท้อง fifibrosis.34 แม้ว่าจะยังคงต้องกำหนดแบบจำลองพรีคลินิกในอุดมคติในการศึกษา HFpEF แต่การค้นพบที่ชัดเจนก็คือการกระตุ้น MR นั้นสัมพันธ์กับลักษณะทางพยาธิสรีรวิทยาหลายประการที่แสดงถึงลักษณะเฉพาะของ HFpEF.62,63 MRA ที่ปรับปรุงความผิดปกติของไดแอสโตลิกที่เกิดจากโรคอ้วน การตัดรังไข่ การตัดไต หรือ deoxycorticosterone acetate (DOCA) / ความดันโลหิตสูงจากเกลือในหนูเมาส์ 64–67 การลบ MR เฉพาะประเภทเซลล์จาก myocytes หัวใจลดลง ed leukocyte invasion และ fifibrosis หลังการรักษา DOCA68 สอดคล้องกับกระบวนทัศน์ของการอักเสบที่ระบบใน HFpEF การลบ MR จากเซลล์บุผนังหลอดเลือดหรือเซลล์มัยอีลอยด์แสดงผลที่โดดเด่นที่สุดต่อการเปลี่ยนแปลงของหัวใจ (รูปที่ 2).35–38,54,69

การทดลองทางคลินิกในระยะแรกชี้ให้เห็นถึงผลประโยชน์ของ MRA ในผู้ป่วย HFpEF.70–72 ดังนั้นจึงคาดไม่ถึงว่า spironolactone ล้มเหลวในการปรับปรุงผลลัพธ์หลักของการเสียชีวิตจากสาเหตุโรคหัวใจและหลอดเลือด ภาวะหัวใจหยุดเต้นล้มเหลว หรือการรักษาตัวในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลวในระยะใหญ่ III การรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวที่รักษาไว้ ภาวะหัวใจล้มเหลวด้วยการทดลอง Aldosterone Antagonist (TOPCAT)73 อย่างไรก็ตาม ความกังวลที่ร้ายแรงเกี่ยวกับการดำเนินการศึกษาทำให้เกิดคำถามถึงความถูกต้องของการศึกษา 74,75 ใน FInerenone ในการลดลง G cArdiovascular moRtality และ mOrbidity in Diabetic Kidney Disease การทดลอง (FIG ARO-DKD) พบว่า MRA Finerenone ที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ช่วยลดอุบัติการณ์ของโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวาน 76 กลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการพัฒนา HFpEF.60 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผลประโยชน์ของ finerenone นั้นส่วนใหญ่ขับเคลื่อนโดย อัตราการรักษาตัวในโรงพยาบาลที่ต่ำกว่าสำหรับภาวะหัวใจล้มเหลว แม้ว่าผู้ป่วยที่มี HFrEF ก่อนแล้วจะไม่รวมอยู่ในการทดลอง76 สอง การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 เพิ่มเติมที่เปรียบเทียบ spironolactone (Spironolactone ในการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว (SPIRIT-HF]); NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) และ finerenone (การทดลอง Finerenone เพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพและความปลอดภัยที่เหนือกว่ายาหลอกในผู้ป่วยโรคหัวใจล้มเหลว [FINEARTS-HF]; NCT04435626) กับยาหลอกในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวและระดับกลางหรือส่วนที่ขับออกได้ อย่างต่อเนื่อง

ในการทดลอง 'OMics' ของหัวใจในการทดลองความชรา (HOMAGE) spironolactone ลดการสังเคราะห์และเพิ่มการเสื่อมสภาพของคอลลาเจนประเภท I และลดความดันโลหิต ปริมาณหัวใจห้องบนซ้าย และระดับ BNP ในผู้ที่มีความเสี่ยงต่อ HFpEF.77 การรักษา MRA ในระยะเริ่มต้นอาจล่าช้าหรือไม่ การเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวในกลุ่มประชากรดังกล่าวยังคงต้องพิจารณาต่อไป

หลอดเลือดและโรคหลอดเลือดหัวใจ

หลอดเลือดและโรคหลอดเลือดหัวใจถือเป็นโรคอักเสบเรื้อรัง78 และอิทธิพลอย่างมากของ MR ต่อการอักเสบของหลอดเลือดที่อธิบายข้างต้นแสดงให้เห็นบทบาทของ MR ในพยาธิสรีรวิทยา ในรูปแบบเมาส์ที่น่าพิศวงของ apolipoprotein E การฉีดอัลโดสเตอโรนทำให้การพัฒนาของหลอดเลือดรุนแรงขึ้น ในทางกลับกัน MRA ช่วยลดการอักเสบและการก่อตัวของชนิดของออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยาได้ แต่ปรับปรุงไม่มีการดูดซึมและการทำงานของหลอดเลือดในแบบจำลองโรคอ้วน 80–83 ผลกระทบของอัลโดสเตอโรนต่อการรับสมัครโมโนไซต์และการอักเสบของคราบจุลินทรีย์ ในหนูที่ไม่มีปัจจัยการเจริญเติบโตของรก 79 หรือโมเลกุลการยึดเกาะระหว่างเซลล์ 1,84 อันบ่งชี้การทำงานร่วมกันของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและโมโนไซต์ในกระบวนการ ในหลอดทดลอง MR ส่งเสริมการแสดงออกของโมเลกุลการอักเสบในเซลล์บุผนังหลอดเลือดและ SMCs.39,54,85–87 ในร่างกาย การลบ MR จากเซลล์บุผนังหลอดเลือดหรือเซลล์มัยอีลอยด์ แต่ไม่ใช่จาก SMCs การอักเสบของหลอดเลือดดีขึ้นในแบบจำลองเมาส์ของหลอดเลือด –41 นอกจากนี้ การกระตุ้นของโมโนไซต์ด้วยอัลโดสเตอโรนที่เพิ่มการผลิตไซโตไคน์อักเสบ ซึ่งขึ้นอยู่กับการปรับขึ้นของวิถีการสังเคราะห์กรดไขมัน ร่างกายที่กำลังเติบโตของวรรณกรรมเกี่ยวกับการทำงานของ MRS เซลล์ไมอีลอยด์ในภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและหลอดเลือดได้รับการสรุปโดย van der ไฮเดนและคณะ (2018).89 นอกเหนือจากผลกระทบในหลอดเลือดแล้ว การรักษาด้วย MRA และการลบ MR จากเซลล์ SMC หรือเซลล์มัยอีลอยด์ยังให้ผลดีต่อการเปลี่ยนแปลงรูปแบบหลอดเลือดหลังการบาดเจ็บทางกล 42,43,90 บ่งชี้ถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ของ MRA ต่อการรักษาหลังผ่าตัดเปลี่ยนหลอดเลือด แม้จะมีหลักฐานการทดลองที่น่าสนใจนี้ ข้อมูลจากการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับ MRAs ในหลอดเลือดยังคงหายากอยู่ การทดลองล่าสุด Finerenone ในการลดภาวะไตวายและความก้าวหน้าของโรคในโรคไตจากเบาหวาน (FIDELIO-DKD) แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่าการรักษาด้วย MRA แบบใหม่ Finerenone สามารถลดอุบัติการณ์ของ MI ในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวานได้ 92 บ่งชี้ถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของ MRA ในการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดเบื้องต้น

ความดันโลหิตสูง

ผลกระทบของ aldosterone และ MR ต่อความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดได้รับการยอมรับมานานหลายทศวรรษ ตัวอย่างเช่น การให้สารอัลโดสเตอโรนเพิ่มความดันโลหิตอย่างมากในหนูแรท uni nephrectomized ที่ได้รับอาหารที่มีเกลือสูง 93,94 นอกจากผลกระทบต่อ Naþ และการกักเก็บของเหลว aldosterone จะควบคุมความดันโลหิตผ่าน MR ในเซลล์ภายนอกไต 95 Endothelial MR การกระตุ้นกระตุ้นการผลิตออกซิเจนชนิดปฏิกิริยาและการคลายตัวของหลอดเลือดที่ขึ้นกับเอนโดทีเลียมบกพร่อง44,80 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผลกระทบเหล่านี้เด่นชัดมากขึ้นในหนูเพศเมีย เมื่อเทียบกับหนูเพศผู้ 96 การแสดงออกของ MR มากเกินไปทำให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้นปานกลาง97 อย่างไรก็ตาม การลบ MR ออกจากเซลล์บุผนังหลอดเลือดไม่ได้เปลี่ยนแปลงความดันโลหิตที่การตรวจวัดพื้นฐานหรือเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้า 36,44,45,69 บ่งชี้ว่า MR ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่ระดับการแสดงออกทางสรีรวิทยาสามารถจ่ายได้สำหรับการควบคุมความดันโลหิต ในทางตรงกันข้าม การศึกษาจำนวนมากชี้ไปที่ MRS ใน SMCs เป็นตัวกำหนดหลักของความฝืดของหลอดเลือดและความดันโลหิตสูง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในหนูสูงอายุ (รูปที่ 2).46–48,98 มีข้อเสนอแนะว่า MR ผ่านการกดขี่ของ miR-155 ช่วยเพิ่ม การแสดงออกและกิจกรรมของช่อง L-type Ca2þ ใน SMCs ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของโทนเสียงของหลอดเลือด46,47 ความดันโลหิตสูงที่เกิดจาก Angiotensin II และการบาดเจ็บของอวัยวะที่ตามมาถูกลบ MR ออกจาก T เซลล์อย่างเห็นได้ชัด49 เกี่ยวกับบทบาทของ MR ใน มีรายงานผลการตอบสนองต่อความดันโลหิตต่อ DOC/salt hy pertension37 หรือ angiotensin II/L-NAME.29,38 Spironolactone ที่พิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงที่ดื้อยาในการทดลองทางคลินิกหลายครั้ง และตอนนี้ได้รับการแนะนำในผู้ป่วยที่เป็นโรคมัยอีลอยด์ ความดันโลหิตสูงอย่างต่อเนื่องแม้จะให้การรักษา 3 ครั้ง99,100 esaxerenone MRA ที่ไม่ใช่สเตียรอยด์มีประสิทธิภาพใกล้เคียงกับของ eplerenone ในการลดความดันโลหิต และขณะนี้ได้รับการอนุมัติในญี่ปุ่นสำหรับการรักษา hyperte ที่จำเป็น nsion.101,102 ในการทดลองระยะที่ 2b เมื่อเร็ว ๆ นี้ MRA KBP ที่ไม่ใช่สเตียรอยด์สามารถลดความดันโลหิตได้อย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังและความดันโลหิตสูงที่ไม่สามารถควบคุมได้แม้จะได้รับการรักษารวมถึงตัวยับยั้งระบบ renin-angiotensin 103 ในทางตรงกันข้ามใน ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังและความดันโลหิตสูงที่มีการควบคุมอย่างดี fifinerenone มีผลเพิ่มเติมเพียงเล็กน้อยต่อความดันโลหิต 76,104

PH และภาวะหัวใจล้มเหลวด้านขวา

ระดับอัลโดสเตอโรนในพลาสมาเพิ่มขึ้นได้รับการสังเกตในผู้ป่วยที่มี PH และในหนูทดลองหลังจากได้รับภาวะขาดออกซิเจนเรื้อรัง 50,105,106 บ่งชี้ถึงบทบาทของ MR ในการเปลี่ยนแปลงรูปแบบหลอดเลือดในปอด ในความเป็นจริง การกระตุ้นด้วยอัลโดสเตอโรนทำให้เกิดฟีโนไทป์ของ PH ในร่างกายและใน SMC ที่เพาะเลี้ยงหรือเซลล์บุผนังหลอดเลือดในหลอดทดลอง 50,107–109 MRAs ปรับปรุงการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดและการทำงานของหัวใจห้องล่างขวาที่เกิดจากการขาดออกซิเจนเรื้อรังหรือโมโนโครทาลีนในหนูและหนู 50,107,110 อย่างไรก็ตาม การรักษาด้วย MRA ไม่มีผล ในรูปแบบแถบรัดหลอดเลือดแดงปอด หมายความว่าประโยชน์ของ MRA ต่อการทำงานของหัวใจห้องล่างขวาสามารถอธิบายได้โดยอ้อมด้วยอาฟเตอร์โหลดที่ลดลง110 การศึกษาทดลองโดยใช้หนูทดลองที่มีการลบ MR เฉพาะเซลล์พบว่าผลกระทบที่เป็นอันตรายของอัลดอสเตอโรนต่อหลอดเลือดในปอด เป็นสื่อกลางโดย MR ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดมากกว่า SMCs, ไฟโบรบลาสต์ หรือมาโครฟาจ (รูปที่ 2) 50 การวิเคราะห์การแสดงออกของยีนและการศึกษาในหลอดทดลองชี้ให้เห็นถึงปฏิกิริยาระหว่างเซลล์บุผนังหลอดเลือดกับเซลล์ประเภทอื่นๆ ในกระบวนการ ซึ่งเกี่ยวข้องกับเอ็นโดเทลิน{{13 }} เส้นทางการส่งสัญญาณและพาราไครน์ครอสทอล์คผ่าน exosomes.50,108,109,111 การวิเคราะห์หลังเฉพาะกิจจาก Ambrisentan for the Treatment ของการทดลองเกี่ยวกับความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงปอด (ARIES) 1 และ 2 ชี้ให้เห็นถึงผลประโยชน์ของ spironolactone เมื่อเพิ่มเข้าไปใน endothelin -1 receptor antagonist ambrisentan ในผู้ป่วยที่มี PH.112 การทดลองทางคลินิกในระยะที่ 2 แบบสุ่มในอนาคตเกี่ยวกับการใช้ MRA ใน PH อยู่ในขณะนี้ ต่อเนื่อง (NCT01712620)

ทิศทางที่เป็นไปได้ในอนาคต ความรู้เกี่ยวกับผลกระทบของ MR ในโรคหัวใจและหลอดเลือดยังคงขยายตัว ซึ่งชี้ให้เห็นถึงข้อบ่งชี้ที่เป็นไปได้ใหม่สำหรับ MRA ความพร้อมใช้งานของ MRA ที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ใหม่อาจขยายสเปกตรัมของข้อบ่งชี้และเปิดใช้งานการใช้ MRA ทางคลินิกในประชากรผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง4 ข้อมูลทางคลินิกก่อนคลินิกและในระยะแรกแนะนำว่า MRA อาจมีประสิทธิภาพในการป้องกันพิษต่อหัวใจที่เกิดจากเคมีบำบัด ซึ่งเป็นผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้อง ของยาต้านมะเร็งที่นำไปสู่ความล้มเหลวของ LV ในผู้ป่วยเพศหญิง51,113,114 นอกจากนี้ หลักฐานที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ว่าการกระตุ้น MR ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ไม่พึงประสงค์ไม่เพียงแต่ในโพรงเท่านั้น แต่ยังรวมถึง atria ด้วย ผู้ป่วยที่มีภาวะอัลดอสเตอโรนขั้นต้นมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่มีภาวะความดันโลหิตสูงที่จำเป็น115 น่าแปลกที่ atrial fibrosis ที่เหนี่ยวนำโดยการเปลี่ยนโกรทแฟคเตอร์ b ถูกลดทอนลงโดยการลบ MR ในเซลล์สร้างกระดูก (รูปที่ 2) 52 ในแบบจำลองการทดลองต่างๆ MRA ลดลง ภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วและภาระของภาวะหัวใจห้องบนเต้นผิดจังหวะ 116–118 บ่งบอกถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ของ MRA ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจห้องบน สอดคล้องกับความเป็นไปได้นี้ การวิเคราะห์เมตาของการทดลองทางคลินิกพบว่าการเกิดขึ้นของภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วลดลงอย่างมากในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MRA เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม119

Mitral regurgitation เป็นโรคลิ้นหัวใจทั่วไปที่มักเกี่ยวข้องกับการเสื่อมสภาพของโครงสร้างและเมทริกซ์นอกเซลล์ที่ถูกรบกวนของแผ่นพับ mitral valve 120 หลักฐานล่าสุดชี้ให้เห็นว่า aldosterone โดยการกระตุ้น MR จะกระตุ้นการผลิตโปรตีโอไกลแคนโดยเซลล์คั่นระหว่างหน้าและการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผนังหลอดเลือดเป็นมีเซนไคม์ใน mitral valves.53 ในหนูเมาส์ การรักษาด้วย MRA หรือการลบ MR ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดทำให้ mitral valve remodeling ลดทอนลง 53 ผลกระทบนี้มาพร้อมกับการแสดงออกที่ลดลงของตัวบ่งชี้ fibrotic ในเนื้อเยื่อ LV ในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย spironolactone 121 แม้ว่าในปัจจุบันจะ จำกัด เฉพาะการซ่อมแซมการแทรกแซงหรือการผ่าตัด MRA จึงอาจเป็นทางเลือกใหม่ในการรักษา mitral regurgitation6,120

บทสรุป

หลักฐานสะสมจากการศึกษาทดลองจำนวนหนึ่งที่แสดงให้เห็นว่า Mrs in cardiac myocytes, endothelial cells, SMCs, myeloid cells, T cells และ osteoblasts มีผลโดยตรงต่อภาวะหัวใจล้มเหลวและโรคหลอดเลือดหัวใจอื่นๆ ขึ้นอยู่กับชนิดของโรคหรือสิ่งเร้า เซลล์ชนิดต่างๆ มี MRS ที่มีหน้าที่ที่แตกต่างกันซึ่งส่งผลต่อการอักเสบและการเกิดพังผืดหลังการกระตุ้น ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับชนิดของโรคหรือสิ่งเร้า ข้อมูลเชิงลึกที่กล่าวถึงในการทบทวนนี้จะเป็นพื้นฐานสำหรับการพัฒนาเพิ่มเติมและการประเมิน MRA แบบคลาสสิกและแบบใหม่สำหรับการบ่งชี้โรคหัวใจและหลอดเลือดเพิ่มเติม

ข้อมูลอ้างอิง

1Lother A, Moser M, Bode C และอื่น ๆ Mineralocorticoids ในหัวใจและหลอดเลือด: ข้อมูลเชิงลึกใหม่สำหรับฮอร์โมนเก่า แอนนู เรฟ ฟาร์มาคอล ท็อกซิคอล 2015;55:289–312.

2. Shibata S. 30 ปีของตัวรับ mineralocorticoid: ตัวรับ mineralocorticoid และกลไกการขนส่ง NaCl ในไตส่วนปลายของไต เจ เอ็นโดครินอล 2017;234:T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. 30 ปีของตัวรับ mineralocorticoid: ตัวรับ mineralocorticoid receptor คู่อริ: 60 ปีของการวิจัยและพัฒนา เจ เอ็นโดครินอล 2017;234:T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G และอื่น ๆ ยารักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด Eur Heart J. 2021;42:152–161.

5. สตรัทเธอร์ส โฆษณา เหตุใด spironolactone จึงช่วยเพิ่มอัตราการตายได้มากกว่าตัวยับยั้ง ACE ในภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง? บร. เจ คลีน ฟาร์มาคอล 1999;47:479–482.

6. Lother A. ตัวรับ Mineralocorticoid: ตัวควบคุมหลักของการเปลี่ยนแปลงเมทริกซ์นอกเซลล์ Circ Res. 2020;127:354–356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. การกระตุ้นตัวรับ Mineralocorticoid และการรักษาตัวรับ mineralocorticoid receptor ในโรคหัวใจและไต ความดันโลหิตสูง 2015;65:257–263.

8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD และอื่น ๆ แนวทาง ESC ปี 2016 สำหรับการวินิจฉัยและการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันและเรื้อรัง: คณะทำงานเพื่อการวินิจฉัยและการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันและเรื้อรังของ European Society of Cardiology (ESC) พัฒนาขึ้นด้วยการสนับสนุนพิเศษของ Heart Failure Association (HFA) ของ ESC Eur Heart J. 2016;37:2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. การรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวด้วยการลดสัดส่วนการขับออก สนามบินนานาชาติ Dtsch Arztebl 2020;117:376–386.

10. Lother A, Hein L. เภสัชวิทยาของภาวะหัวใจล้มเหลว: จากวิทยาศาสตร์พื้นฐานไปจนถึงการบำบัดแบบใหม่ Pharmacol เทอ. 2016;166:136–149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H และอื่น ๆ Eplerenone ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวซิสโตลิกและมีอาการไม่รุนแรง N Engl เจ เมด. 2011;364: 11–21.

12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ และอื่น ๆ ผลของ spironolactone ต่อการเจ็บป่วยและการตายในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวอย่างรุนแรง นักวิจัยศึกษาการประเมิน Aldactone แบบสุ่ม N Engl เจ เมด. 1999;341:709–717.

13. Pitt B, Kober L, Ponikowski P และอื่น ๆ ความปลอดภัยและความทนทานของ BAY 94-8862 ตัวรับมิเนอรัลคอร์ติคอยด์ตัวรับที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังและโรคไตเรื้อรังที่ไม่รุนแรงหรือปานกลาง: การทดลองแบบสุ่มแบบ double-blind Eur Heart J. 2013;34:2453–2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M และอื่น ๆ การศึกษาแบบสุ่มที่มีกลุ่มเปรียบเทียบของฟีฟิเรโนนกับเอเพอริโนนในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังและเบาหวาน และ/หรือโรคไตเรื้อรังที่แย่ลง Eur Heart J. 2016;37:2105–2114.

15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM และอื่น ๆ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ spironolactone ในภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลัน: การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม ATHENA-HF จามา คาร์ดิโอล. 2017;2:950–958.

16. Asakura M, Ito S, Yamada T และอื่น ๆ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการเริ่มต้นการรักษา Eplerenone ในผู้ป่วยหัวใจล้มเหลวเฉียบพลัน (การทดลอง EARLIER): การทดลองแบบหลายศูนย์ สุ่ม สุ่มสองทางตาบอด ควบคุมด้วยยาหลอก เภสัช Eur Heart J Cardiovasc 2022;8:108–117.

17. Pitt B, Remme W, Zannad F และอื่น ๆ Eplerenone ซึ่งเป็นยากลุ่ม aldosterone blocker แบบคัดเลือกในผู้ป่วยที่มีปัญหาหัวใจห้องล่างซ้ายผิดปกติหลังกล้ามเนื้อหัวใจตาย N Engl เจ เมด. 2003;348:1309–1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E และอื่น ๆ การรักษา eplerenone ในระยะแรกในผู้ป่วยที่มีภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันที่มีระดับ ST-elevation โดยไม่มีภาวะหัวใจล้มเหลว: the Randomized Double-Blind Reminder Study Eur Heart J. 2014;35:2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V และอื่น ๆ การปิดล้อมอัลโดสเตอโรนในระยะแรกในกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน: การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม ALBATROSS เจ แอม คอล คาร์ดิโอล. 2016;67:1917–1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ และอื่น ๆ ผลกระทบของตัวรับมิเนอรัลคอร์ติคอยด์ต่อความเสี่ยงของการเสียชีวิตอย่างกะทันหันของหัวใจในผู้ป่วยโรคหัวใจล้มเหลวและความผิดปกติของซิสโตลิกด้านซ้าย: การวิเคราะห์เมตาระดับผู้ป่วยแต่ละรายของการทดลองแบบสุ่มควบคุม 3 ฉบับ คลินิก เรส คาร์ดิโอล. 2019;108:477–486.

21. Duncker D, Konig T, Hohmann S และอื่น ๆ หลีกเลี่ยงการฝังเครื่องกระตุ้นหัวใจ/เครื่องกระตุ้นหัวใจแบบฝังก่อนเวลาอันควรโดยการเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวอย่างเข้มข้นซึ่งสนับสนุนโดยเครื่องกระตุ้นหัวใจ/เครื่องกระตุ้นหัวใจแบบสวมใส่ได้ - การศึกษาของ PROLONG เจ แอม ฮาร์ท รศ. 2017;6:e004512.

22. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK และอื่น ๆ การยับยั้งตัวรับ Mineralocorticoid ช่วยปรับปรุงการเปลี่ยนแปลงไปสู่ความล้มเหลวของกล้ามเนื้อหัวใจ และลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในหนูที่มีความดันเกินเรื้อรัง การไหลเวียน 2005;111:420–427.

23. Fraccarrollo D, Galuppo P, Schmidt I และอื่น ๆ การแก้ไขเพิ่มเติมของการเปลี่ยนแปลงของหัวใจห้องล่างซ้ายและการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลโดยการรวม aldosterone และ angiotensin receptor blockade หลังจากกล้ามเนื้อหัวใจตาย โรคหัวใจและหลอดเลือด Res. 2005;67:97–105.

24. Fraccarrollo D, Galuppo P, Schraut S และอื่น ๆ การปิดล้อมตัวรับ mineralocorticoid ทันทีช่วยเพิ่มการรักษากล้ามเนื้อหัวใจตายโดยการปรับการตอบสนองต่อการอักเสบ ความดันโลหิตสูง 2008;51:905–914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J และอื่น ๆ ตัวรับ mineralocorticoid ของกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของหัวใจและหัวใจห้องล่างซ้ายหลังจากกล้ามเนื้อหัวใจตาย ความดันโลหิตสูง 2016;67:717–723. 26. Fraccarrollo D, Berger S, Galuppo P และอื่น ๆ การลบตัวรับ mineralocorticoid ของ cardiomyocyte ช่วยปรับปรุงการเปลี่ยนแปลงที่ไม่พึงประสงค์หลังจากกล้ามเนื้อหัวใจตาย การไหลเวียน 2011;123:400–408.

27. Fraccarrollo D, Thomas S, Scholz CJ และอื่น ๆ Macrophage mineralocorticoid receptor เป็นโมดูเลเตอร์ pleiotropic ของการรักษากล้ามเนื้อหัวใจตาย ความดันโลหิตสูง 2019;73:102–111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA และอื่น ๆ Myeloid mineralocorticoid receptor deficiency ยับยั้งการเกิดหลอดเลือดหัวใจตีบที่เกิดจากการหดตัวของหลอดเลือดในหนู ป.ล. หนึ่ง 2014;9:e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY และอื่น ๆ Myeloid mineralocorticoid receptor ควบคุมการโพลาไรซ์ของมาโครฟาจและหลอดเลือดหัวใจโตมากเกินไปและการเปลี่ยนแปลงในหนู เจ คลิน อินเวสท์ 2010;120:3350–3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR, และคณะ การขาดตัวรับ Mineralocorticoid ในเซลล์ T ช่วยลดภาวะหัวใจโตเกินพิกัดที่เกิดจากความดันเกินพิกัดและความผิดปกติผ่านการปรับการกระตุ้น T-cell ความดันโลหิตสูง 2017;70:137–147.

31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME และอื่น ๆ ตัวรับ Mineralocorticoid ในกล้ามเนื้อเรียบมีส่วนทำให้เกิดภาวะหัวใจล้มเหลวที่เกิดจากแรงกดมากเกินไป Circ หัวใจล้มเหลว 2021;14:e007279.

32. Lother A, Berger S, Gilsbach R และอื่น ๆ การระเหยของตัวรับ mineralocorticoid ใน myocytes แต่ไม่ได้อยู่ในไฟโบรบลาสต์ช่วยรักษาการทำงานของหัวใจ ความดันโลหิตสูง 2011;57:746–754.

33. Salvador AM, Moss ME, Aronovitz M และอื่น ๆ ตัวรับ mineralocorticoid ที่บุผนังหลอดเลือดมีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของซิสโตลิกที่เกิดจากแรงดันเกินโดยไม่ปรับภาวะหัวใจโตมากเกินไปหรือการอักเสบ Physiol ตัวแทน. 2017;5:e13313.

34. Lother A, Hein L. Vascular mineralocorticoid receptors: เชื่อมโยงปัจจัยเสี่ยง ความดันโลหิตสูง และโรคหัวใจ ความดันโลหิตสูง 2016;68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG และอื่น ๆ การลบตัวรับ mineralocorticoid ที่บุผนังหลอดเลือดช่วยป้องกันความผิดปกติของหัวใจ diastolic ที่เกิดจากอาหารในสตรี ความดันโลหิตสูง 2015;66:1159–1167.

36 Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S และอื่น ๆ ตัวรับ mineralocorticoid ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดควบคุมการเปลี่ยนแปลงของหัวใจที่อาศัย deoxycorticosterone / เกลือและปฏิกิริยาของหลอดเลือด แต่ไม่ใช่ความดันโลหิต ความดันโลหิตสูง 2014;63:1033–1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G และอื่น ๆ การลบตัวรับ mineralocorticoid จากแมคโครฟาจช่วยป้องกัน deoxycorticosterone / ภาวะหัวใจล้มเหลวที่เกิดจากเกลือ และความดันโลหิตที่เพิ่มขึ้น ความดันโลหิตสูง 2552;54:537–543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ และอื่น ๆ การส่งสัญญาณของตัวรับ Mineralocorticoid Macrophage มีบทบาทสำคัญในการเกิดพังผืดของหัวใจที่ไม่ขึ้นกับ aldosterone วิทยาต่อมไร้ท่อ 2012;153:3416–3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL และอื่น ๆ ตัวรับ mineralocorticoid ที่บุผนังหลอดเลือดมีส่วนทำให้เกิดการอักเสบของหลอดเลือดในหลอดเลือดในลักษณะเฉพาะเพศ หลอดเลือดแดง Thromb Vasc Biol 2019;39:1588–1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN และอื่น ๆ การขาดสารตัวรับ Mineralocorticoid ในแมคโครฟาจยับยั้งหลอดเลือดโดยส่งผลต่อการสร้างเซลล์โฟมและการเกิดฟองอากาศ เจ ไบโอล เคม. 2017;292:925–935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL และอื่น ๆ ไม่มีบทบาทที่สำคัญสำหรับตัวรับ mineralocorticoid ของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบในหลอดเลือดในแบบจำลองเมาส์ที่น่าพิศวง apolipoprotein-E ด้านหน้า Cardiovasc Med. 2018;5:81.

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:Ali.ma@wecistanche.com