เมทิลแซนทีนและโรคเกี่ยวกับระบบประสาท: การอัปเดตส่วนที่ 1

เชิงนามธรรม:

Methylxanthines (MTX) เป็นอนุพันธ์แซนทีนที่ได้มาจากพิวรีน ในขณะที่เมทิลแซนทีนที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ เช่น คาเฟอีน ธีโอฟิลลีน หรือธีโอโบรมีน ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในอาหาร เมทิลแซนทีนสังเคราะห์หลายชนิดแต่ไม่สังเคราะห์ก็ถูกนำมาใช้เป็นยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการรักษาการตีบตันของทางเดินหายใจ นอกจากผลการป้องกันหลอดลมที่เป็นที่ยอมรับกันดีแล้ว เมทิลแซนทีนยังเป็นที่รู้จักกันว่ามีคุณสมบัติต้านการอักเสบและต่อต้านอนุมูลอิสระ เป็นสื่อกลางในการเปลี่ยนแปลงของไขมันในเลือด และมีผลในการป้องกันระบบประสาท

เมื่อประชากรสูงวัยมีจำนวนเพิ่มมากขึ้น ผู้คนจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ ก็เริ่มให้ความสนใจกับการปกป้องสุขภาพของตนเอง สารต้านอนุมูลอิสระได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการช่วยชะลอกระบวนการชราและปรับปรุงความจำ

สารต้านอนุมูลอิสระหมายถึงสารที่สามารถต้านทานการเกิดออกซิเดชันของอนุมูลอิสระในร่างกายได้ อนุมูลอิสระเป็นโมเลกุลทางเคมีที่มีฤทธิ์สูงซึ่งเกิดจากการเผาผลาญในร่างกายหรือปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมภายนอก เมื่ออนุมูลอิสระสะสมถึงระดับหนึ่งจะโจมตีเซลล์ของร่างกายและทำให้เกิดความเสียหายต่อการป้องกันของร่างกายซึ่งเป็นหนึ่งในสาเหตุหลักที่ทำให้เกิดความชราของมนุษย์ สารต้านอนุมูลอิสระสามารถต่อต้านและกำจัดอนุมูลอิสระได้ ซึ่งจะช่วยชะลอระดับความเสียหายของเซลล์

การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าสารต้านอนุมูลอิสระสามารถปรับปรุงความจำของผู้คนได้เช่นกัน หน่วยความจำคือความสามารถของสมองในการประมวลผลและจัดเก็บข้อมูล ด้วยอายุและสภาพร่างกายที่เปลี่ยนแปลงไป ความจำจะค่อยๆ ลดลง อย่างไรก็ตาม สารต้านอนุมูลอิสระหลายชนิด เช่น วิตามินซี วิตามินอี ฟลาโวนอยด์ ฯลฯ ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าช่วยปกป้องและปรับปรุงการทำงานของสมองได้ สารเหล่านี้สามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการพัฒนาของเซลล์สมอง ลดระดับความเสียหายต่อเซลล์สมอง และเสริมสร้างการเชื่อมต่อระหว่างเซลล์สมอง นอกจากนี้ สารต้านอนุมูลอิสระสามารถช่วยรักษาความสมบูรณ์ของเยื่อหุ้มเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความสามารถในการคิดและการรับรู้

กล่าวโดยสรุป สารต้านอนุมูลอิสระเป็นวิธีที่มีประโยชน์ต่อสุขภาพและความจำของมนุษย์ ด้วยการรับประทานอาหารที่เหมาะสมและการเปลี่ยนแปลงวิถีชีวิต เราสามารถรับสารต้านอนุมูลอิสระได้มากขึ้น ซึ่งจะช่วยเสริมสร้างการป้องกันของร่างกายและรักษาสภาวะสุขภาพและความทรงจำที่ดีเยี่ยม จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญเนื่องจากมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดการตอบสนองออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

คลิกรู้วิธีปรับปรุงการทำงานของสมอง

กลไกระดับโมเลกุลที่ทราบ ได้แก่ การต่อต้านตัวรับอะดีโนซีน การยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส ผลต่อระบบโคลิเนอร์จิค การส่งสัญญาณที่ไม่อนุญาต การกระตุ้นฮิสโตนดีอะซิติเลส และการควบคุมยีน

โดยการส่งผลกระทบต่อเส้นทางต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับโรคเกี่ยวกับระบบประสาทผ่านกลไกเยื่อหุ้มปอดอักเสบที่แตกต่างกัน และเนื่องจากผลข้างเคียงในระดับปานกลาง การบริโภคเมทิลแซนทีนจึงได้รับการเสนอแนะว่าเป็นแนวทางที่น่าสนใจในการจัดการกับการเสื่อมของระบบประสาท โดยเฉพาะอย่างยิ่งในปีที่ผ่านมา ผลกระทบของเมทิลแซนทีนต่อโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง และมีการอธิบายประเด็นใหม่ๆ หลายประการ

ในการทบทวนนี้ เราสรุปผลการค้นพบของเมทิลแซนทีนที่เชื่อมโยงกับโรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งตั้งแต่ปี 2017 โดยมุ่งเน้นไปที่การศึกษาทางระบาดวิทยาและทางคลินิก และจัดการกับกลไกระดับโมเลกุลที่ซ่อนอยู่ในการทดลองเพาะเลี้ยงเซลล์และการศึกษาในสัตว์เพื่อประเมินศักยภาพในการปกป้องระบบประสาทของเมทิลแซนทีนในสัตว์ทดลองเหล่านี้ โรคต่างๆ

คำสำคัญ: เมทิลแซนทีน; คาเฟอีน; ธีโอโบรมีน; ธีโอฟิลลีน; เพนทอกซิฟิลลีน; โพรเพนโทฟิลลีน;ไอทราเดฟิลลีน; โรคอัลไซเมอร์; โรคพาร์กินสัน; หลายเส้นโลหิตตีบ

1. บทนำ

การทบทวนนี้สรุปการค้นพบล่าสุดเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างเมทิลแซนทีนกับโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท โดยเฉพาะโรคอัลไซเมอร์ (AD) โรคพาร์กินสัน (PD) และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS)

ความผิดปกติจากหลายปัจจัยเหล่านี้มีลักษณะและกลไกทางจุลพยาธิวิทยาร่วมกันหลายประการ เช่น การสูญเสียเซลล์ประสาทที่เชื่อมโยงกับโรคโทกลิโอซิส การพับผิดและการสะสมของโปรตีน ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และการอักเสบของระบบประสาท

ในกรณีของ AD การลุกลามของโรคมีความสัมพันธ์อย่างมากกับการสร้างและการรวมตัวของเปปไทด์ A ซึ่งสัมพันธ์กับการสะสมของเส้นใยนอกเซลล์และในเซลล์ทางพยาธิวิทยา โปรตีนเทาว์ที่มีฟอสฟอรัสมากเกินไป การอักเสบของระบบประสาท และการสูญเสียไซแนปติก

PDis โดดเด่นด้วยการเสื่อมของระบบประสาทโดปามีนและการสะสมของ -synuclein ในร่างกายของ Lewy สำหรับ MS กระบวนการทางระบบประสาทที่นำไปสู่การทำลายเซลล์ประสาทเป็นจุดสนใจของโรค

มีการศึกษาจำนวนมากเพื่อตอบคำถามว่าอนุพันธ์แซนธิน เช่น คาเฟอีนและธีโอโบรมีนมีคุณสมบัติที่เป็นประโยชน์เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงทางจุลพยาธิวิทยาที่มีลักษณะเฉพาะซึ่งเกิดขึ้นในโรคที่กล่าวมาข้างต้นและการรับรู้ที่ลดลงหรือไม่

แม้ว่าผลลัพธ์ของการศึกษาทางคลินิก โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ AD มีการระบุกลไกบางอย่าง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสารแซนไทน์อนุพันธ์เมทิลเลตสามารถป้องกันความเสียหายของเส้นประสาทได้อย่างไร

โดยทั่วไป ในความเข้มข้นทางสรีรวิทยาที่ได้จากการบริโภคกาแฟหรือโดยการบริโภคเครื่องดื่มที่มีเมทิลแซนทีน เมทิลแซนทีนจะทำหน้าที่เป็นตัวต้านของตัวรับอะดีโนซีน (AR) ตัวกระตุ้นฮิสโตน ดีอะซิติเลส หรือสารต้านอนุมูลอิสระ

อนุพันธ์ของแซนทีนที่ส่งผลต่อวิถีทางเหล่านี้สามารถปรับกลไกระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับโรคทางระบบประสาท เช่น การสะสมของโปรตีนที่พับผิด ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และการอักเสบของระบบประสาท ที่น่าสนใจโดยเฉพาะอย่างยิ่ง บทบาทที่เป็นประโยชน์ของตัวรับอะดีโนซีนในการรักษาโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทมีความชัดเจนมากขึ้นเรื่อยๆ ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา [2–5]

ในความเข้มข้นเหนือสรีรวิทยา ซึ่งสามารถเข้าถึงได้ เช่น โดยการรับประทานเมทิลแซนทีนเป็นยา กลไกเพิ่มเติม เช่น การยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส และตัวขนส่งนิวคลีโอไทด์แบบไซคลิกที่ขึ้นกับ ATP ที่มีความสัมพันธ์สูง ยังมีส่วนช่วยต่อคุณสมบัติในการปกป้องระบบประสาทของเมทิลแซนทีนอีกด้วย

นอกจากคุณสมบัติที่กล่าวมาข้างต้นของอนุพันธ์แซนทีนแล้ว กลไกเพิ่มเติมได้รับการแนะนำหรือไม่รวมไว้ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา และมีการสรุปในรายละเอียดด้านล่างพร้อมกับการทดลองทางคลินิกใหม่ที่จัดการกับปัญหาเหล่านี้ (ดูรูปและตารางด้วย)

2. โรคอัลไซเมอร์

2.1. การศึกษาทางระบาดวิทยาและคลินิก

ในช่วงสี่ปีที่ผ่านมา มีการเผยแพร่การศึกษาทางคลินิกและระบาดวิทยาใหม่หลายฉบับเพื่อตรวจสอบอิทธิพลของคาเฟอีนหรือเมทิลแซนทีนอื่น ๆ ต่อประสิทธิภาพการรับรู้เกี่ยวกับ AD ดูตารางที่ 1

Jee Wook Kim และเพื่อนร่วมงานวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างการบริโภคกาแฟตลอดชีวิตกับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของ AD ในสมองมนุษย์โดยใช้เทคนิคการถ่ายภาพระบบประสาท เช่น การตรวจเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (PET) การสแกนด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก และการประเมินทางคลินิก การศึกษานี้รวมผู้เข้าร่วม 411 รายที่มีเกณฑ์การคัดเลือกสำหรับผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางสติปัญญาระดับเล็กน้อย (MCI) แล้ว แต่ไม่มีการวินิจฉัยโรคสมองเสื่อม

ผู้เข้าร่วมการศึกษาแบ่งออกเป็นผู้บริโภคกาแฟสูงและต่ำ/ไม่มีเลย: ผู้เข้าร่วม 269 คน บริโภคไม่มีกาแฟหรือ<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

นอกเหนือจากความสัมพันธ์ระหว่างการบริโภคกาแฟกับการสะสมของอะไมลอยด์ที่ลดลงแล้ว ไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างการบริโภคกาแฟกับภาวะเมแทบอลิซึมของกลูโคสที่เกี่ยวข้องกับ AD การฝ่อหรือความหนาของเยื่อหุ้มสมอง และตรวจพบความเข้มข้นของสารสีขาวในสมองสูง [7] การศึกษานี้สอดคล้องกับผลลัพธ์เก่าที่ได้รับจากการแปลงพันธุ์ แบบจำลองเมาส์หรือสัตว์เผยให้เห็นความเข้มข้นของ A ลดลง [8,9]

สิ่งที่น่าสนใจคือ การศึกษานี้ยังเผยให้เห็นว่าผลกระทบดังกล่าวเด่นชัดมากขึ้นในผู้ดื่มกาแฟในระยะยาว โดยเสนอว่าผลเชิงบวกของการบริโภคกาแฟที่สูงขึ้นต่อพยาธิวิทยาเกี่ยวข้องกับผลกระทบเรื้อรังมากกว่า ซึ่งสัมพันธ์กับการได้รับคาเฟอีนในระยะยาวเป็นประจำ มากกว่าผลกระทบในระยะสั้นของคาเฟอีน ผลลัพธ์เหล่านี้อาจช่วยอธิบายได้ว่าทำไมการศึกษาก่อนหน้านี้บางส่วน รวมถึงผู้เข้าร่วมที่ได้รับคาเฟอีนน้อยกว่าจึงแสดงความสัมพันธ์ที่อ่อนแอหรือไม่มีเลยของคาเฟอีนกับภาระอะไมลอยด์ที่ลดลงทางการรับรู้ โดยเน้นว่าไม่เพียงแต่ความเข้มข้นของคาเฟอีนเท่านั้น แต่ยังรวมถึงระยะเวลาของการได้รับคาเฟอีนด้วยที่มีบทบาทสำคัญในผลประโยชน์ของ เมทิลแซนทีนใน AD

ในบริบทนี้ ควรสังเกตการวิเคราะห์เมตาใหม่ของการศึกษาเชิงสังเกตในอนาคตแปดรายการจากลาร์สสันและออร์ซินี ผู้เขียนไม่พบความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างการบริโภคกาแฟและความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อม ช่วงความเชื่อมั่น 95% ของภาวะสมองเสื่อมสำหรับกาแฟหนึ่งแก้ว/วันคือ 0.92 สองแก้ว/วัน 0.90 สามแก้ว/วัน0.93 สี่แก้ว/วัน 1.01 และ 5 ถ้วย/วัน 1.11

เพื่อให้สอดคล้องกับผู้เขียน ต้องกล่าวถึงว่าโดยเฉพาะอย่างยิ่งในระยะยาว การบริโภคกาแฟอาจแตกต่างกันไปและยากที่จะประมาณได้อย่างแม่นยำ นอกจากนี้ ไม่รวมการศึกษาสามชิ้นที่แสดงให้เห็นถึงผลกระทบของการบริโภคกาแฟต่อความเสี่ยง AD เนื่องจากใช้การบริโภคกาแฟประเภทเชิงปริมาณที่แตกต่างกัน [10–13]

อีกแง่มุมที่น่าสนใจถูกเปิดเผยโดยการศึกษาล่าสุดจากอิหร่านปูร์และเพื่อนร่วมงานที่วิเคราะห์ข้อมูลจากการสำรวจสุขภาพและโภชนาการแห่งชาติ (NHANES) ซึ่งรวมถึงผู้เข้าร่วม 1,440 คนที่มีอายุมากกว่า 60 ปี [14]

ผู้เขียนรายงานความสัมพันธ์เชิงบวกที่อ่อนแอระหว่างการบริโภคคาเฟอีนสูงกับการทำงานของการรับรู้ โดยการใช้การทดสอบการรับรู้ที่แตกต่างกัน สิ่งสำคัญคือความสัมพันธ์นั้นแข็งแกร่งกว่าในเพศชายมากกว่าเพศหญิง โดยเน้นถึงความจำเป็นในการวิเคราะห์กลุ่มย่อย นอกเหนือจากการรวมการศึกษาในการวิเคราะห์เมตาเพื่อให้ได้กลุ่มประชากรตามรุ่นที่มีขนาดใหญ่ แต่อาจมีความหลากหลายมากกว่าด้วยซ้ำ

โดยสรุปเกี่ยวกับการพึ่งพาปริมาณ ความสัมพันธ์ระหว่างการบริโภคกาแฟกับความเสี่ยง AD ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ และในปัจจุบันไม่สามารถตอบได้หากไม่มีความแน่นอนหากไม่มีการศึกษาเพิ่มเติม

2.1.1. มีผลเชิงบวกเนื่องจากคาเฟอีนหรือสารประกอบอื่นๆ ในกาแฟหรือไม่?

นอกจากคาเฟอีนแล้ว กาแฟยังมีสารประกอบทางชีวภาพหลายชนิดที่ทราบกันว่ามีฤทธิ์ทางชีวภาพ เช่น ฟีนิลินเดนหรือโมเลกุลที่ผลิตขึ้นระหว่างการคั่วเมล็ดกาแฟ [15,16]

ดังนั้นจึงเป็นเรื่องยากที่จะตอบคำถามว่าผลเชิงบวกที่สังเกตได้อาจเกิดจากคาเฟอีนหรือสารอื่นๆ หรือไม่ เพื่อตอบคำถามที่สำคัญนี้ Xue Dong และเพื่อนร่วมงานได้วิเคราะห์ในการศึกษาความสัมพันธ์ของกาแฟ กาแฟที่มีคาเฟอีน กาแฟที่ไม่มีคาเฟอีน และการบริโภคคาเฟอีนจากกาแฟด้วยประสิทธิภาพการรับรู้

การทดสอบ CERAD (Consortium toจัดตั้งสำนักทะเบียนโรคอัลไซเมอร์) และ DSST (การทดสอบการทดแทนสัญลักษณ์ตัวเลข) ดำเนินการกับผู้เข้าร่วมมากกว่า 2,500 รายจาก NHANES ที่มีอายุ 60 ปีขึ้นไป โดยไม่มีการวินิจฉัยโรค AD

มีรายงานความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญกับประสิทธิภาพการรับรู้สำหรับกาแฟ กาแฟที่มีคาเฟอีน และคาเฟอีนจากกาแฟ แต่ไม่ใช่สำหรับกาแฟที่ไม่มีคาเฟอีน [17] ซึ่งเน้นย้ำถึงบทบาทที่สำคัญของเมทิลแซนทีนคาเฟอีนในกาแฟ

อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการศึกษาเก่าๆ ยังแสดงให้เห็นประโยชน์ของสารประกอบอื่นๆ ในกาแฟนอกเหนือจากคาเฟอีน ผลลัพธ์นี้ควรเน้นย้ำถึงผลกระทบของคาเฟอีน แต่ไม่ได้ตัดทอนว่าสารอื่นๆ อาจมีส่วนช่วย โดยเฉพาะเมื่อใช้ร่วมกับคาเฟอีน ในการป้องกันเช่นกัน [18, 19].

2.1.2. ผลของเมทิลแซนทีนชนิดอื่นต่อโรคอัลไซเมอร์

นอกจากคาเฟอีนแล้ว เมทิลแซนทีนอื่นๆ อีกหลายชนิดยังเป็นที่ทราบกันดีว่าอาจมีผลในการป้องกันเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลของสารเหล่านี้ อย่างไรก็ตาม ยังไม่ค่อยมีใครทราบเกี่ยวกับฟังก์ชันการป้องกันที่เป็นไปได้ที่เกี่ยวข้องกับ AD ในการศึกษาทางคลินิกหรือข้อมูลที่ได้รับจากตัวอย่างของมนุษย์

De Leeuw ได้ตรวจสอบความสัมพันธ์ของตัวบ่งชี้ทางโภชนาการต่างๆ กับความก้าวหน้าทางคลินิกในผู้ป่วยที่มีภาวะการรับรู้ลดลง ธีโอโบรมีนถูกเปิดเผยว่าเพิ่มขึ้นในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยที่มีระดับ A 42 ต่ำกว่า แต่ยังมีระดับเอกภาพรวมและฟอสโฟรีเลชั่นที่สูงกว่าด้วย นอกจากนี้ พบว่าระดับธีโอโบรมีนที่สูงมีความสัมพันธ์กับการลดลงของการรับรู้ในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางสติปัญญาระดับเล็กน้อย (MCI) [20]

เมื่อมองแวบแรก ผลลัพธ์เหล่านี้อาจชี้ให้เห็นถึงผลกระทบด้านลบของเมทิลแซนทีนในการลุกลามของโรค อย่างไรก็ตาม ต้องคำนึงว่าคาเฟอีนถูกเผาผลาญในตับเป็นธีโอโบรมีน

อัตราการเผาผลาญคาเฟอีนที่เร็วขึ้นหรือเปลี่ยนแปลงอาจเพิ่มธีโอโบรมีน แต่ในระดับคาเฟอีนลดลง Theobromine เมื่อเปรียบเทียบกับคาเฟอีนแสดงให้เห็นว่ามีศักยภาพในการต่อต้านอะไมลอยด์เจนิกต่ำกว่า [21]

ดังนั้นความสัมพันธ์ของธีโอโบรมีนที่เพิ่มขึ้นกับความเสื่อมทางสติปัญญาอาจได้รับอิทธิพลจากการย่อยสลายคาเฟอีนเร็วขึ้น ส่งผลให้ระดับคาเฟอีนลดลง

อย่างไรก็ตาม เนื่องจากคาเฟอีนไม่ได้รับการศึกษาในบทความนี้ คำอธิบายที่เป็นไปได้นี้จึงเป็นการคาดเดา อย่างไรก็ตาม บทความล่าสุดจาก Mullins และเพื่อนร่วมงานได้อภิปรายว่าข้อมูล single nucleotide polymorphism (SNP) ทั่วทั้งจีโนมสามารถช่วยทำนายการตอบสนองของแต่ละบุคคลต่อการแทรกแซงด้านอาหารได้หรือไม่

ยีน CYP1A2 ที่เข้ารหัสไซโตโครม P450 1A2 มีหน้าที่รับผิดชอบในการเผาผลาญคาเฟอีนประมาณ 95% และ SNPs สิบสามรายการเกี่ยวข้องกับยีนนี้ หนึ่งใน SNP เหล่านี้ (rs762551) มีอิทธิพลต่อความไวของคาเฟอีนและความรวดเร็วในการเผาผลาญ [22]

น่าเสียดายที่ไม่ทราบว่า SNP นี้เกี่ยวข้องกับ AD หรือไม่ แต่ไม่ต้องสงสัยเลยว่า SNP นี้ในยีน CYP1A2 ที่มีผลกระทบต่อการบริโภคคาเฟอีนอาจอธิบายผลลัพธ์ที่แตกต่างกันของการศึกษาทางคลินิก และควรนำมาพิจารณาสำหรับการทดลองทางคลินิกเพิ่มเติม เนื่องจากข้อมูล SNP ในปัจจุบันมีความรวดเร็วและ ได้มาในราคาไม่แพง

ดังนั้นในการศึกษาทางคลินิก ตัวแปร CYP1A2 จะต้องได้รับการพิจารณาว่าเป็นปัจจัยสำคัญเพิ่มเติมที่มีผลกระทบอย่างมากต่อเภสัชจลนศาสตร์ของเมทิลแซนทีน

ที่สำคัญ เภสัชจลนศาสตร์ของเมทิลแซนทีนอาจได้รับอิทธิพลเพิ่มเติมจากไลฟ์สไตล์หรือพฤติกรรมการบริโภคอาหาร ตัวอย่างเช่น การบริโภคคาเฟอีนร่วมกับการเลิกบุหรี่ มีรายงานว่าสัมพันธ์กับระดับคาเฟอีนในพลาสมาที่เพิ่มขึ้นมากกว่าสองเท่า ซึ่งอาจกระตุ้นให้เกิดอาการพิษจากคาเฟอีนด้วยซ้ำ [23]

โดยสรุป การขาดความรู้เกี่ยวกับระดับเมทิลแซนทีนในพลาสมาหรือพฤติกรรมการใช้ชีวิตที่รบกวนเภสัชจลนศาสตร์ของเมทิลแซนทีน และการวิเคราะห์เพิ่มเติมของตัวแปร CYP1A2 ทำให้เป็นการยากที่จะประเมินประสิทธิภาพของเมทิลแซนทีนในการรักษาหรือป้องกันโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท และควรได้รับการพิจารณาว่าเป็น ข้อแม้ในการตีความการศึกษาก่อนหน้านี้

นอกจากนี้ เมทิลแซนทีนสังเคราะห์ยังเป็นสารประเภทที่น่าสนใจที่อาจเหมาะสมในการรักษาหรือป้องกัน AD เนื่องจากสารเหล่านี้สามารถทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรสได้

การทบทวนอย่างเป็นระบบเมื่อเร็วๆ นี้เกี่ยวกับการทดลองทางคลินิก ระบาดวิทยา และการวิเคราะห์เมตารายงานว่าโพรเพนโทฟิลลีนเป็นตัวยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรสเพียงตัวเดียวที่เสร็จสิ้นการทดสอบประสิทธิภาพการทดลองทางคลินิก ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงความรู้ความเข้าใจและความรุนแรงของภาวะสมองเสื่อมในผู้ป่วย AD ที่ไม่รุนแรงถึงปานกลาง

พบว่าโพรเพนโทฟิลลีนเป็นตัวยับยั้งอนุพันธ์ของแซนทีนที่ยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรสที่มีประสิทธิผลมากที่สุด โดยการยับยั้งไอโซฟอร์มของฟอสโฟไดเอสเทอเรสหลายชนิด โดยเฉพาะฟอสโฟไดเอสเทอเรส 2 และ 4

ผู้เขียนจึงแนะนำให้รักษา propentofylline ร่วมกับ sildenafil ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง phosphodiesterase 5 เพื่อป้องกันหรือรักษาโรค AD [6] จากข้อมูลเหล่านี้ ควรมีการวิเคราะห์การทดลองทางคลินิกเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลของเมทิลเลตแซนทีนสังเคราะห์นี้ต่ออาการและความรุนแรงของ AD

จะต้องพิจารณาว่าการศึกษาทางคลินิกอาจมีข้อจำกัด เช่น ประชากรตัวอย่างที่ไม่ได้เป็นตัวแทน ผลกระทบของความสับสน หรือแรงจูงใจส่วนตัวของผู้เข้าร่วมในการรายงานการบริโภคกาแฟด้วยตนเอง จุดที่น่าสนใจอื่นๆ คือความไวต่อคาเฟอีนของแต่ละบุคคลและเภสัชจลนศาสตร์ของเมทิลแซนทีนตามที่กล่าวไว้ข้างต้น

2.2. สัตว์ศึกษา/วิถีทางโมเลกุล

เกี่ยวกับการดูดซึมคาเฟอีน การศึกษาในสัตว์ทดลองโดย Liang Jin และเพื่อนร่วมงานแสดงให้เห็นว่าความสามารถในการซึมผ่านของลำไส้และการดูดซึมคาเฟอีนในช่องปากไม่ได้รับผลกระทบในรูปแบบความสนุกสนานของ AD ในครอบครัว พวกเขารายงานว่าความเข้มข้นของคาเฟอีนในพลาสมาและการสัมผัสสมองทั้งหมดไม่แตกต่างกันระหว่างหนู wildtype และ APP/PS1 หลังการให้ยาทางปาก

หนู APP/PS1 มีการแปลงยีนของมนุษย์สำหรับทั้ง APP ที่มีการกลายพันธุ์แบบสวีเดน และ PSEN1 ที่มีการกลายพันธุ์ L166P ดังนั้นจึงเป็นตัวแทนของแบบจำลองการแปลงยีนที่สร้าง A มากเกินไป และมักใช้เพื่อศึกษากลไกทางพยาธิวิทยาของ AD เช่นเดียวกับผลการรักษาของยาใน AD [ 26].

ผู้เขียนได้แสดงให้เห็นในการศึกษาก่อนหน้านี้ ว่าความอุดมสมบูรณ์ของ Cyp1a2 ในลำไส้และตับไม่แตกต่างกันในหนู APP/PS1 เมื่อเปรียบเทียบกับหนูพันธุ์ Wildtype [27] ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าคาเฟอีนเป็นวิธีการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับ AD เนื่องจากการดูดซึมของคาเฟอีนคือ ไม่บกพร่องในผู้ป่วยในที่เป็นโรคทางระบบประสาทนี้

การศึกษาในสัตว์อีกชิ้นหนึ่ง ซึ่งดำเนินการโดย Zappettini และเพื่อนร่วมงาน ได้ใช้แบบจำลองเมาส์ของพยาธิวิทยาเทาว์ที่มีลักษณะคล้าย AD (หนู THY-Tau22transgenic) เพื่อตรวจสอบผลที่ตามมาในระยะยาวของการได้รับโทคาเฟอีนในวัยเด็กในระหว่างตั้งครรภ์

การค้นพบของพวกเขาชี้ให้เห็นว่าลักษณะทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับพยาธิวิทยาของเอกภาพปรากฏขึ้นในช่วงต้นของลูกหลานของหนูที่ได้รับคาเฟอีน และดังนั้นจึงแนะนำให้การสัมผัสคาเฟอีนในระหว่างตั้งครรภ์เป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับพยาธิสภาพที่คล้าย AD ที่เริ่มมีอาการเร็ว ๆ [28]

นอกจากคาเฟอีนแล้ว ยังได้วิเคราะห์ผลการป้องกันระบบประสาทของสารธีโอโบรมีนในสารเมตาโบไลต์ในการศึกษาในสัตว์ทดลองด้วย โยเนดะและเพื่อนร่วมงานรายงานว่าธีโอโบรมีนที่ให้ทางปาก (0.05% เป็นเวลา 30 วัน) สามารถตรวจพบได้ในพลาสมาและเปลือกสมองในหนูชนิดไวด์ (สายพันธุ์ของเมาส์ที่ใช้ในที่นี้คือหนู C57BL/6NCr ระบบการตั้งชื่อของหนูเหล่านี้มีสาเหตุมาจากต้นกำเนิดของพวกมันเท่านั้น เนื่องจากหลังจากสร้างสายพันธุ์ย่อย C57BL/6 ที่ห้องปฏิบัติการ TheJackson แล้ว สายย่อย C57BL/6N และ C57BL/6J ถูกแยกออก และ Cr ย่อมาจาก Charles River เพราะบริษัทนี้ได้รับอาณานิคมเพาะพันธุ์ในปี พ.ศ. 2517 [29])

มันสามารถทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรสในสมองและเพิ่มวิถีทางของ cAMP/CREB/BDNF ในลักษณะที่สนับสนุนการอยู่รอดของเซลล์และการทำงานของเซลล์ประสาท นอกจากนี้ theobromine-fedmice ยังแสดงประสิทธิภาพที่ดีขึ้นในงานการเรียนรู้ด้วยมอเตอร์แบบสามคัน [30] การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นถึงอิทธิพลที่เป็นประโยชน์ของผลิตภัณฑ์โกโก้ต่อการเรียนรู้และความจำ

ในกรณีของ istradefylline ซึ่งเป็นตัวรับ adenosine A2 receptor (A2AR) ซึ่งเป็นเภสัชภัณฑ์ที่ได้รับการอนุมัติสำหรับ PD ในญี่ปุ่น (สำหรับข้อมูลโดยละเอียดโปรดดูในภายหลัง) การศึกษาในสัตว์ทดลองที่ดำเนินการโดย Orr และเพื่อนร่วมงานได้ตรวจสอบความสามารถของรีเอเจนต์นี้ในการปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ในหนูสูงอายุ ด้วยพยาธิสภาพของแผ่นอะไมลอยด์ที่คล้าย AD

ผู้เขียนรายงานว่าความจำเชิงพื้นที่และความเคยชินที่เพิ่มขึ้นในหนูพันธุ์ดัดแปลงพันธุกรรม APP ที่ได้รับการรักษาด้วยยา istradefylline ในขนาดต่ำ (น้อยกว่าหรือเท่ากับ 10 มก./กก./วัน) และเน้นย้ำถึงความสำคัญของการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับตัวรับอะดีโนซีนตัวรับที่เป็นปฏิปักษ์นี้ ว่าเป็นแนวทางการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับ AD หรือโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ นอกเหนือจาก PD [31]

ในบริบทนี้ การศึกษาในหลอดแก้วล่าสุดจาก Franco และเพื่อนร่วมงานชี้ให้เห็นว่าคู่อริของ A2AR ส่งผลต่อการทำงานของตัวรับกลูตาเมตไอโอโนโทรปิกกลูตาเมต N-methyl D-aspartate (NMDAR) เนื่องจากการกระตุ้น A2AR นำไปสู่การทำงานของ NMDAR ที่สูงขึ้นในเซลล์ประสาท

ในปีที่ผ่านมา มีการศึกษาทดลองหลายครั้งเพื่ออธิบายกลไกระดับโมเลกุลที่สนับสนุนผลประโยชน์ที่สังเกตได้ของเมทิลแซนทีน ไลค์คาเฟอีนใน AD

Gastaldo และเพื่อนร่วมงานได้ตรวจสอบในการศึกษาของพวกเขาว่าส่วนผสมของอาหาร (รวมถึงคาเฟอีน) อาจส่งผลต่อการรวมตัวของเปปไทด์ใน AD ผ่านทางทางอ้อมที่เป็นสื่อกลางผ่านเมมเบรนหรือไม่ เนื่องจากเป็นที่รู้กันว่าเยื่อหุ้มมีบทบาทสำคัญในระยะแรกของการรวมตัวของเปปไทด์

ผู้เขียนใช้เยื่อหุ้มสมองสังเคราะห์ในการวิเคราะห์อิทธิพลของคาเฟอีนต่อขนาดและปริมาตรของมวลรวมที่ประกอบด้วยแผ่นตัดขวางของส่วนที่ใช้งานของเมมเบรน A 25-35

มีรายงานว่าคาเฟอีนถูกแบ่งส่วนตามธรรมชาติในเยื่อหุ้มในช่วง 150 ns แรกของการจำลองพลศาสตร์ของโมเลกุล และพบว่าส่วนใหญ่อยู่ในตำแหน่งในส่วนต่อประสานระหว่างส่วนหัวและส่วนท้ายของเยื่อหุ้ม และบางส่วนยังอยู่ภายในแกนกลางที่ไม่ชอบน้ำชั่วคราว พบเปปไทด์ A 25-35 ผ่านกล้องจุลทรรศน์จนเกิดเป็นไฟบริลอะไมลอยด์ที่เด่นชัด ซึ่งอยู่ที่ด้านบนของเยื่อหุ้มเซลล์เมื่อมีคาเฟอีน

ยิ่งไปกว่านั้น จากการใช้การเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ พวกเขาพบว่าคาเฟอีนทำให้เยื่อหุ้มเซลล์หนาขึ้นและของเหลวในเยื่อหุ้มเซลล์ลดลง และการมีอยู่ของเปปไทด์ A 25-35 เพิ่มขึ้นในความโค้งของเยื่อหุ้มเซลล์เฉพาะที่ ซึ่งน่าจะเกิดจากการก่อตัวของมวลรวม A ภายนอกเซลล์และ ไฟบริล นอกจากนี้ พวกเขายังพบในการศึกษาสเปกโทรสโกปีที่มองเห็นด้วยรังสียูวีโดยใช้ไทโอฟลาวิน ที ซึ่งเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในสัญญาณฟลูออเรสเซนต์ของแผ่นที่ 420 นาโนเมตรหลังจากการเติมคาเฟอีน [33]

ผลลัพธ์ที่คล้ายกันเกี่ยวกับอิทธิพลของคาเฟอีนบนเยื่อหุ้มเซลล์ได้รับในการศึกษาก่อนหน้านี้ของผู้เขียนคนหนึ่ง [34] เกี่ยวกับคาเฟอีนและเปปไทด์เอ Gupta และเพื่อนร่วมงานรายงานว่าอันเป็นผลมาจากการจำลองพลศาสตร์ระดับโมเลกุลของพวกเขาทำให้เกิดความไม่เป็นระเบียบของโครงสร้างข้ามของ A {{2 }} ไฟบริลซินเมื่อมีคาเฟอีน ผลการทำให้ไม่เสถียรนี้อาจยับยั้งการก่อตัวของมวลรวมเพิ่มเติม [35]

เกี่ยวกับสภาวะสมดุล Janitschke และเพื่อนร่วมงานได้ตรวจสอบผลกระทบของคาเฟอีน methylxanthines, theobromine, theophylline, pentoxifylline และ propentofylline ในเซลล์ neuroblastoma ของมนุษย์

พวกเขาสรุปว่าสารแซนไทน์อนุพันธ์ที่ได้รับการวิเคราะห์จะช่วยลดระดับของ A ผ่านทางกลไกของเยื่อหุ้มปอดโดยการเปลี่ยนการประมวลผลของโปรตีนสารตั้งต้นของอะไมลอยด์จากอะไมลอยด์เจนิกไปเป็นวิถีทางที่ไม่ใช่อะไมลอยด์ โดยส่งผลต่อความเสถียรของโปรตีนและการแสดงออกของยีน รวมทั้งส่งผลต่อการหลั่งที่เกี่ยวข้องโดยตรง

นอกจากนี้ เมทิลแซนทีนยังช่วยลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ระดับคอเลสเตอรอล และการรวมตัวของ A 1-42 ในเซลล์ neuroblastoma ของ SH-SY5Y [21] อีกวิถีหนึ่งที่คาเฟอีนสามารถเป็นสื่อกลางในกิจกรรมทางเภสัชวิทยาของมันได้ก็คือระบบโคลิเนอร์จิค

ในบริบทนี้ Fabiani และเพื่อนร่วมงานใช้การบันทึกแบบช่องเดียวและการวัดฟลูออเรสเซนต์เพื่อตรวจสอบอิทธิพลของคาเฟอีนต่อตัวรับ nicotinicacetylcholine (AChR)

ผลการวิจัยแสดงให้เห็นว่าคาเฟอีนทำหน้าที่เป็นตัวเอกบางส่วนและตัวบล็อกช่องไอออนที่เซลล์ประสาท 7 และตัวรับนิโคตินของกล้ามเนื้อ (AChR) ที่ความเข้มข้นต่างกัน และแนะนำเมทิลแซนทีนนี้เป็นยาที่มุ่งเป้าไปที่หลายเป้าหมายสำหรับการรักษา AD [36]

สิ่งที่น่าสนใจคือ Kumar และเพื่อนร่วมงานได้คัดกรองโมเลกุลของแหล่งกำเนิดตามธรรมชาติมากกว่า 600 ชนิดเพื่อหาความสามารถในการปรับการเผาผลาญของอะเซทิลโคลีน พวกเขาพบว่าคาเฟอีนมีศักยภาพในการยับยั้ง AChE ที่เทียบเคียงได้กับ Donepezil ซึ่งเป็นยาที่ใช้กันทั่วไปในการรักษาภาวะสมองเสื่อมระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง

นอกจากนี้ คาเฟอีนไม่แสดงพิษต่อระบบประสาทในเซลล์ประสาท hippocampal หลัก (E18) แต่ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของเซลล์ประสาทอย่างมีนัยสำคัญ และป้องกันการเสื่อมของระบบประสาท [37]

For more information:1950477648nn@gmail.com