Dendrimer–tesaglitazar Conjugate ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของ Microglia และช่วยเพิ่ม -amyloid Phagocytosis† ตอนที่ 3

D-Tesa เพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการกำจัดโปรตีนที่ทำให้เกิดโรค

เอนไซม์ย่อยสลายอินซูลิน (Ide) และเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเอส 9(MMP9) เป็นเอนไซม์ที่หลั่งโดยไมโครเกลียที่ย่อยสลายอะไมลอยด์นอกเซลล์และ -ซินนิวคลิน การรักษาด้วย D-Tesa 71,72 เพิ่มการแสดงออกของ Ide 3 อย่างมีนัยสำคัญ1-พับ (p < 0.001) โดยมีแนวโน้มไปสู่การเพิ่มการแสดงออกของ MMP9 (1.8-foldincrease, p=0.057) เมื่อเปรียบเทียบกับส่วนควบคุมที่ปฏิบัติต่อ LPS เท่านั้น (รูปที่ 6A และ B)

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการศึกษามากขึ้นเรื่อยๆ แสดงให้เห็นว่ามีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดระหว่างเอนไซม์ที่ย่อยสลายอินซูลินและความจำ การค้นพบนี้ให้เบาะแสอันมีค่าแก่เราในการสำรวจกลไกการก่อตัวและการบำรุงรักษาหน่วยความจำเพิ่มเติม

เอนไซม์ย่อยสลายอินซูลินเป็นเอนไซม์ที่สำคัญซึ่งมีหน้าที่หลักในการสลายอินซูลินเพื่อรักษาสมดุลของน้ำตาลในเลือด อย่างไรก็ตาม การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าเอนไซม์ที่ย่อยสลายอินซูลินไม่เพียงแต่มีบทบาทในการเผาผลาญเท่านั้น แต่ยังส่งผลโดยตรงต่อการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาทในสมอง และมีบทบาทสำคัญในการรักษาความทรงจำอีกด้วย

การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่ายิ่งระดับของเอนไซม์ย่อยสลายอินซูลินสูงเท่าไร ความจำก็จะยิ่งดีขึ้นเท่านั้น เนื่องจากเอนไซม์ที่ย่อยสลายอินซูลินสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท จึงช่วยเพิ่มความสามารถในการเรียนรู้และความจำของสมอง นอกจากนี้ เอนไซม์ที่ย่อยสลายอินซูลินยังสามารถส่งเสริมการเชื่อมโยงระหว่างเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยเสริมสร้างความสัมพันธ์และการเก็บรักษาความทรงจำ

บทบาทสำคัญของเอนไซม์ที่ย่อยสลายอินซูลินในความทรงจำถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในด้านการแพทย์ทางคลินิก นักวิจัยพบว่าการสูดดมเอนไซม์ที่ย่อยสลายอินซูลินไม่เพียงแต่ช่วยให้ความจำดีขึ้นเท่านั้น แต่ยังปรับปรุงความสามารถในการรับรู้และอาการซึมเศร้าอีกด้วย

กล่าวโดยสรุป การเชื่อมโยงระหว่างเอนไซม์ที่ย่อยสลายอินซูลินและความทรงจำเป็นสาขาที่สำคัญมาก ซึ่งให้เบาะแสอันมีค่าแก่เราในการศึกษากลไกทางชีววิทยาของความทรงจำ การวิจัยในอนาคตจะสำรวจการทำงานและบทบาทของเอนไซม์ที่ย่อยสลายอินซูลินเพิ่มเติม ช่วยให้เราเข้าใจกลไกการสร้างและกักเก็บความทรงจำได้ดีขึ้น และมอบรากฐานที่ดีขึ้นสำหรับการปรับปรุงความสามารถในการเรียนรู้และความจำของสมองมนุษย์ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เพราะ Cistanche ยังสามารถควบคุมความสมดุลของสารสื่อประสาท เช่น การเพิ่มระดับของอะเซทิลโคลีน และปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งมีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้วิธีการปรับปรุงหน่วยความจำของคุณ

Free Tesa เพิ่มการแสดงออกของ Ide 2-fold (p=0.011) อย่างมีนัยสำคัญ และเพิ่ม MMP92-fold อย่างไม่มีนัยสำคัญ (p=0.35) (รูปที่ 6A และข) M2 microglia ในโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทสามารถกำจัด -อะไมลอยด์, -ซินนิวคลิน และโปรตีนที่ทำให้เกิดโรคอื่นๆ ผ่านการย่อยสลายของเอนไซม์หรือการทำลายเซลล์ และ D-Tesa ควบคุมโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเหล่านี้ (เช่น Ide และ MMP9)71–73

Ideexpression ถูกควบคุมในพยาธิวิทยาของ AD และ PD และเป็นที่รู้กันว่าได้รับการควบคุมโดยตัวเร่งปฏิกิริยา PPAR ซึ่งสอดคล้องกับผลลัพธ์ของเรา

71,72 ในทางปฏิบัติ มีการแสดงการเพิ่มขึ้น 2- เท่าในระดับ Ide เท่านั้นที่ลดการสะสม - อะไมลอยด์ และการตายของเซลล์ประสาทในร่างกาย 74,75 ดังนั้น 3- เพิ่มขึ้นเท่าใน Ide ที่สังเกตได้โดย D-Tesa และ 2-การเพิ่มขึ้นของ Ide โดย freeTesa อาจมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคในร่างกาย

D-Tesa เพิ่มการทำลายเซลล์ของ -อะไมลอยด์

CD36 เป็นตัวรับขยะขนาดเล็กที่อำนวยความสะดวกในการทำลายเซลล์และการย่อยสลายของ -amyloid.73 การลดลงของ AD ส่งผลให้การกำจัด -amyloid ลดลง แต่จะถูกควบคุมโดยการกระตุ้น PPAR

ทั้ง D-Tesa และ Tesa ฟรีเพิ่มระดับการแสดงออกของ CD36 อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ที่สัมผัสเฉพาะ LPS เท่านั้น (p < 0.0001 เทียบกับ p < 0.005 สำหรับ D-Tesa และ Tesa ฟรี ตามลำดับ) แต่ D-Tesa มีประสิทธิภาพมากกว่า Tesa อิสระมาก (6-เพิ่มขึ้นเท่าเทียบกับ 28-เพิ่มขึ้นเท่าตัวสำหรับ D-Tesa และ Tesa อิสระ ตามลำดับ p < 0.0005) (รูปที่ 6C ).

ผลลัพธ์ของเราสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้กับไพโอกลิตาโซน (ตัวเร่งปฏิกิริยา PPAR อีกตัวหนึ่ง) ที่แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของไมโครเกลียฟาโกไซโตซิสของอะไมลอยด์เกิดขึ้นผ่านกลไกที่ขึ้นกับ PPAR และ CD36-73

เพื่อตรวจสอบว่าการควบคุม CD36 จาก D-Tesatreatment มีความสัมพันธ์กับความสามารถทางฟาโกไซติกที่เพิ่มขึ้นของเซลล์เหล่านี้หรือไม่ เราได้ทำการทดสอบฟาโกไซโตซิสเชิงฟังก์ชันของ -amyloid 73

โดยสรุป หลังจากรักษาเซลล์เหมือนที่เราทำในการตรวจวิเคราะห์ ในหลอดทดลอง ก่อนหน้านี้ เราใช้ป้ายเรืองแสง -amyloid1–42 กับเซลล์เป็นเวลาสองชั่วโมง ล้างเซลล์ จากนั้นทำโฟลว์ไซโตเมทรีเพื่อตรวจสอบขอบเขตการดูดซึมของเซลล์ -อะไมลอยด์ D-Tesa เพิ่มทั้งเปอร์เซ็นต์ของเซลล์ที่ฟาโกไซโตเซด - อะไมลอยด์ และปริมาณเฉลี่ยของ - อะไมลอยด์ที่อยู่ภายในต่อเซลล์ (รูปที่ 7A และ B)

Tesa อิสระที่ไม่ตรงกันข้ามทำให้ไม่มีการปรับปรุงฟาโกไซโตซิสของ -อะไมลอยด์ ผลที่เหนือกว่าของ D-Tesa เมื่อเปรียบเทียบกับ Tesa น่าจะเป็นผลมาจากการทำให้เซลล์เป็นแบบภายในที่ได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้นโดยการผัน Dendrimer

ซึ่งสอดคล้องกับงานก่อนหน้านี้ที่แสดงให้เห็นมากกว่า 95% ของเซลล์ BV2 ที่บำบัดด้วยป้ายเรืองแสง G4-PAMAM-OH ได้เข้าไปในเดนไดเมอร์ภายในสามสิบนาทีและยังคงเข้าไปในเดนไดเมอร์ต่อไปเป็นเวลาอย่างน้อย 24 ชั่วโมง76

ในทำนองเดียวกัน การผันระหว่างมิโนไซคลินโมเลกุลเล็กกับ G4-PAMAM-OH ที่มีป้ายเรืองแสงแสดงให้เห็นว่า 99% ของเซลล์ BV2 ได้เข้าไปในคอนจูเกตของยาเดนไดเมอร์ที่มีป้ายเรืองแสงภายใน 3 ชั่วโมง26 พวกเขายังแสดงให้เห็นว่าคอนจูเกตลดระดับไนตริกออกไซด์ที่เหนือกว่า ไปเป็นยาอิสระหลังจากรักษาเซลล์ BV2 ด้วยLPS ซึ่งสอดคล้องกับผลลัพธ์ของเรา

เซลล์ที่บำบัดด้วย D-Tesaphagocytosed 1.9- มี -อะไมลอยด์ เพิ่มขึ้นมากกว่าเซลล์ควบคุมที่บำบัดด้วย LPS (p < 0.001) ซึ่งเทียบเคียงได้กับการเพิ่มขึ้น 2.5- เท่าของ -amyloid phagocytosis โดย microglialcells ปฐมภูมิของหนูที่รักษาด้วย pioglitazone รายงานโดย Yamanaka และคณะ ขอบเขตที่สูงขึ้นเล็กน้อยของ -amyloid phagocytosis จากการศึกษาก่อนหน้านี้อาจเป็นเพราะพวกเขาไม่ได้ร่วมรักษาเซลล์ของพวกเขาด้วย LPS เช่นเดียวกับที่เราทำ หรือเพราะ microgliaexpress PPAR หลักที่ ระดับที่สูงกว่าเซลล์ BV2 ที่ใช้ในการศึกษานี้77

ด้วยเหตุนี้ ปริมาณของ D-Tesa ที่ต่ำกว่าที่ประมาณไว้จากการทดลองในหลอดทดลองในการศึกษาของเราจึงน่าจะมีประสิทธิภาพ การศึกษาในสัตว์ทดลอง และในมนุษย์ เนื่องจากเป็นที่ทราบกันว่าเซลล์ BV2 แสดง PPAR ในระดับที่ต่ำกว่า primarymicroglia77

Microglia มีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทหลายชนิด และ BBB ได้ป้องกันยาหลายชนิดที่สามารถปรับเปลี่ยนฟีโนไทป์ของ microglia จากฟีโนไทป์ M1 ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและเป็นพิษต่อระบบประสาท ไปจนถึงฟีโนไทป์ M2 ที่ป้องกันการอักเสบและปกป้องระบบประสาท จากการไปถึงระดับการรักษาในสมอง5,6, 14,15

ตัวอย่างเช่น ตัวเร่งปฏิกิริยา PPAR สองตัว ได้แก่ pioglitazone และ rosiglitazone ได้รับการตรวจสอบผ่านการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 สำหรับโรคอัลไซเมอร์ เนื่องจากความสามารถในการปรับเปลี่ยนฟีโนไทป์ของ microglia แต่อาจล้มเหลวเนื่องจากการขนส่งที่ไม่ดีข้าม BBB 13,14 ดังนั้นจึงมีการเปลี่ยนแปลงความสนใจทางคลินิก ฟีโนไทป์ของ microglia ในโรคทางระบบประสาท

วิธีการดังกล่าวจำเป็นต้องส่งยาไปยัง microglia ในระดับที่เพียงพอเพื่อกระตุ้นการตอบสนอง ด้วยเหตุนี้ เดนไดรเมอร์ G4-OH-PAMAM ได้แสดงให้เห็นว่าสามารถส่งยาไปยัง microglia ในสัตว์ทดลองหลายชนิดหลังการฉีดทั่วร่างกาย และด้วยเหตุนี้ ปัจจุบันจึงได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิกสำหรับการรักษา ccTLD (NCT03500627) และโควิดที่รุนแรง -19 การอักเสบที่เกี่ยวข้อง (NCT04458298).18–28

เพื่อรวมผลประโยชน์ของการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของไมโครเกลียกับความสามารถในการส่งยาไปยังไมโครเกลีย เราได้รวมเทซากลิตาซาร์ (PPAR / ตัวเอกคู่) เข้ากับ G4-OH-PAMAMdendrimer (รูปที่ 1–3) เราแสดงให้เห็นว่า D-Tesa มีความสามารถในการเปลี่ยนฟีโนไทป์ของ M1 microglia ไปเป็นฟีโนไทป์ M2 (รูปที่ 4 และ 5) ส่งผลให้การหลั่งของสายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาที่เป็นอันตรายลดลง

นอกจากนี้ เรายังแสดงให้เห็นว่า microglia ที่รักษาด้วย D-Tesa เพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์ที่ย่อยสลายโปรตีนทางพยาธิวิทยา เช่น -synuclein และ -amyloid เช่นเดียวกับการควบคุม phagocytosis ของ -amyloid ในการทดสอบการทำงาน (รูปที่ 6 และ 7)

แม้ว่าเราจะไม่นำเสนอข้อมูลที่แสดงให้เห็นถึงความสามารถของ D-Tesa ในการเลี่ยง BBB และสะสมใน microglia แต่ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นแล้วว่าคอนจูเกตของยา G4-OH-PAMAM ที่มีการบรรจุยา ขนาด และศักยภาพของซีตาที่คล้ายคลึงกันนั้นมีความสามารถในการส่งผ่าน BBB บกพร่องและสะสม inmicroglia หลังการให้ยาทางหลอดเลือดดำ 26,36,52

ผลลัพธ์เหล่านี้สนับสนุนการพัฒนาเพิ่มเติมของ D-Tesa สำหรับการรักษาโรคทางระบบประสาทหลายชนิด ในขณะที่เรามุ่งเน้นไปที่โรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสันในบทความนี้ D-Tesa มีศักยภาพในการแปลทางคลินิกเกี่ยวกับความผิดปกติทางระบบประสาทหลายอย่าง เนื่องจากบทบาทที่คล้ายกันของไมโครเกลียในพยาธิวิทยาของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทหลายชนิด PPAR agonist pioglitazone ยังได้รับการตรวจสอบด้วยว่าโอริสกำลังถูกตรวจสอบในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 สำหรับโรคพาร์กินสัน, 78 ALS, 79 ต่อมหมวกไต (NCT03864523), โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (NCT03109288) และเม็ดเลือด ความละเอียดในการตกเลือดในสมอง (NCT00827892)

หากการทดลองทางคลินิกเหล่านี้ล้มเหลวเนื่องจากการจ่ายยาไพโอกลิตาโซนทั่วทั้ง BBB ได้ไม่ดี D-Tesa ก็สามารถเอาชนะอุปสรรคในการส่งยานี้และรักษาผู้ป่วยที่เป็นโรคเหล่านี้ได้

กลุ่มอื่นๆ ได้ใช้อนุภาคนาโนเพื่อปรับปรุงการนำส่ง PPAR agonists ไปยังแมคโครฟาจ แต่พวกเขาไม่ได้พยายามที่จะส่ง agonists เหล่านี้ไปยัง microglia Osinski และคณะแสดงให้เห็นว่าไลโปโซมที่บรรจุ Tesa ส่วนใหญ่ถูกดูดซับโดยแมคโครฟาจในไขมันสีขาวในอวัยวะภายในในแบบจำลองโรคอ้วนที่ขาดเลปตินในผู้ชาย80

พวกเขายังแสดงให้เห็นเพิ่มเติมว่าไลโปโซมที่บรรจุด้วย Tesa ไม่ได้เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของเครื่องหมาย M1 Mcp-1 แต่ได้เพิ่มการแสดงออกของเครื่องหมาย M2 Arg1 ในขณะที่การบำบัดด้วย Tesa อิสระลดจำนวนมาโครฟาจ M1 ทั้งหมดและการแสดงออกของ Mcp{{6 }} และไม่เพิ่มการแสดงออกของ Arg1

นากาชิโระ และคณะ ใช้อนุภาคนาโนโพลี (แลคติกโคไกลโคลิกกรด) (PLGA) เพื่อส่งไพโอกลิตาโซน (ตัวเร่ง PPAR) ไปยังมาโครฟาจในบริบทของหลอดเลือด 81

ในร่างกาย พวกเขาแสดงให้เห็นว่า PLGA-pioglitazone ลดระดับเซลล์ภูมิคุ้มกันในเลือด มาโครฟาจที่ได้มาจากไขกระดูกในระยะปฐมภูมิที่รักษาด้วย LPS และอินเตอร์เฟอรอน พวกเขาพบว่า PLGA-pioglitazone เพิ่ม IL-4 และ IL-10 (เครื่องหมาย M2) และไม่ลดระดับ IL-6 หรือ TNF

การค้นพบของพวกเขาคล้ายกับของเรา มาร์กเกอร์ M2 เพิ่มขึ้นโดยการบำบัดด้วยอนุภาคนาโน-PPAR อะโกนิสต์ ในขณะที่ระดับ IL-6 และ TNF ไม่ลดลง ดิ มาสโคโล และคณะ ใช้อนุภาคนาโนของ PLGA-โพลีไวนิลแอลกอฮอล์เพื่อส่งโรซิกลิตาโซน (ตัวเอก PPAR อื่น)82

ในหลอดทดลอง พวกเขาแสดงให้เห็นว่าสารเชิงซ้อนของอนุภาคนาโน-ยาลดการแสดงออกของ iNOS, TNF- และ IL-1 ในมาโครฟาจที่ได้มาจากไขกระดูก พวกเขาเตรียมเซลล์ของพวกเขาด้วยยาอนุภาคนาโนก่อนกระตุ้นด้วย LPS ในขณะที่เราเตรียมเซลล์ด้วย LPS ก่อนรักษาด้วย D-Tesa ซึ่งอาจเป็นเหตุผลที่เราไม่ได้สังเกตเห็นการลดลงใน TNF- และ IL-1 แม้ว่าเราจะสังเกตด้วยก็ตาม ลดลงในการแสดงออก iNOS

บทสรุป

ขณะนี้ยังไม่มีการบำบัดเพื่อเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาสำหรับโรคทางระบบประสาทหลายชนิด และในขณะที่ประชากรยังคงเพิ่มขึ้น ความชุกและค่าใช้จ่ายในการรักษาโรคเหล่านี้ก็จะเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง ตอกย้ำถึงความจำเป็นเร่งด่วนในการแก้ปัญหาที่ต้องได้รับการพัฒนา เมื่อเร็ว ๆ นี้ M1 microglia ที่ทำให้เกิดการอักเสบมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อพยาธิสภาพของโรคทางระบบประสาทหลายชนิด

ต่อมา ความสามารถในการส่ง adrug ข้ามอุปสรรคในเลือดและสมองที่สามารถกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ 'M1 toM2' ใน microglia มีศักยภาพในการรักษาโรคหลายชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน

D-Tesa ได้รับการออกแบบมาเพื่อส่งยากระตุ้น 'M1 ถึง M2' ไปยัง microglia หลังการให้ยาอย่างเป็นระบบเพื่อลดการหลั่งของจุลินทรีย์ในสารพิษต่อระบบประสาท ขณะเดียวกันก็กระตุ้นสภาวะต้านการอักเสบที่เพิ่มการย่อยสลายและฟาโกไซโตซิสของโปรตีนที่ทำให้เกิดโรคในสมอง เราประสบความสำเร็จในการสังเคราะห์ D-Tesa โดยใช้วิธีการคลิกเคมีที่มีประสิทธิภาพสูง

ยาจะเกาะติดกับเดนไดเมอร์ผ่านเอสเทอร์บอนด์ที่สามารถแยกออกภายในเซลล์ได้ที่สภาวะไลโซโซม โดยประมาณ 60% ของ Tesa จะถูกปล่อยออกมาใน 48 ชั่วโมงแรกภายใต้สภาวะไลโซโซม

D-Tesa แสดงให้เห็นว่าเหนือกว่า Tesa ในหลอดทดลอง ในการกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของ M1 ถึง M2a/M2b/M2c ซึ่งส่งผลให้การหลั่งไนตริกออกไซด์ลดลง การแสดงออกของเอนไซม์ -synuclein และ -amyloiddegrading ที่เพิ่มขึ้น และเพิ่ม phagocytosis ของ -amyloid

ดังนั้น D-Tesa จึงรวมคุณสมบัติการนำส่งที่เป็นประโยชน์ของ dendrimer เข้ากับคุณสมบัติการสลับ M1 ถึง M2 ของ Tesa เนื่องจากบทบาทร่วมกันของ microglia และประโยชน์ในการรักษาทั่วไปในการกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ M1 ถึง M2 D-Tesa จึงมีศักยภาพในการรักษาความผิดปกติทางระบบประสาทหลายอย่างเมื่อได้รับการดูแลในระยะที่เหมาะสมของการลุกลามของโรค

ผลงานของผู้เขียน

LD, AS, KL, RS, SK และ RMK กำหนดแนวความคิดของการทดลอง LD, AS และ RS ดำเนินการสังเคราะห์และแสดงคุณลักษณะของคอนจูเกตเดนไดเมอร์–ยา LD, KL และ JJ ทำการทดลองเซลล์ แอลดีและเค L. ทำสถิติ LD และ AS เป็นผู้เขียนต้นฉบับ และผู้แต่งทุกคนได้แก้ไขต้นฉบับแล้ว

ความขัดแย้งทางผลประโยชน์

RMK และ SK เป็นผู้คิดค้นร่วมกันในการใช้ dendrimer ที่สิ้นสุดด้วยไฮดรอกซิลในการจัดส่งแบบกำหนดเป้าหมายไปยัง microglia ในโรคทางระบบประสาท เช่นเดียวกับสิทธิบัตรที่เกี่ยวข้องกับเทคโนโลยี dendrimer ที่อธิบายไว้ในบทความนี้

พวกเขาเป็นผู้ร่วมก่อตั้ง Ashvattha Therapeutics, Orpheris Inc. และ RiniSight Inc. ซึ่งเป็นบริษัทชั้นนำในการพัฒนาแพลตฟอร์มทางคลินิก SK และ RMK เป็นสมาชิกคณะกรรมการของ AshvatthaTherapeutics Inc. ปัจจุบัน RS ว่าจ้างโดย AshvatthaTherapeutics และเป็นเจ้าของหุ้นในบริษัท งานร. ส. แสดงในบทความนี้เสร็จก่อนที่เขาจะเข้าร่วม Ashvattha ความขัดแย้งทางผลประโยชน์ได้รับการจัดการโดยมหาวิทยาลัย JohnsHopkins

รับทราบ

เราขอขอบคุณ Elizabeth Smith Khoury สำหรับการอภิปรายที่เป็นประโยชน์เกี่ยวกับการทดลองในหลอดทดลอง โครงการนี้ได้รับทุนสนับสนุนจาก Patz Distinguished Professorship Endowment จาก JohnsHopkins และ NICHD (หมายเลขทุน HD076901) (RMK) เราขอขอบคุณ Wilmer Core Grant สำหรับการวิจัยด้านการมองเห็น กล้องจุลทรรศน์ และโมดูลหลัก (หมายเลขทุน EY001865) สำหรับการเข้าถึงโฟลว์ไซโตมิเตอร์ของ Sony

เราขอขอบคุณ Servier Medical Arts สำหรับการใช้งานคอลเลกชันรูปภาพ (http://smart.servier.com/) ที่ได้รับอนุญาตภายใต้ Creative Common Attribution 3.0 GenericLicense ซึ่งได้รับการดัดแปลงเพื่อสร้างนามธรรมเชิงกราฟิก

อ้างอิง

1 CL Gooch, E. Pracht และ AR Borenstein, ภาระของโรคทางระบบประสาทในสหรัฐอเมริกา: รายงานสรุปและคำกระตุ้นการตัดสินใจ, แอน นอยรอล, 2017, 81, 479–484.

2 JL Cummings, T. Morstorf และ K. Zhong, เส้นทางการพัฒนายาสำหรับโรคอัลไซเมอร์: มีผู้สมัครเพียงไม่กี่ราย, ความล้มเหลวบ่อยครั้ง, Res ของโรคอัลไซเมอร์ เธอ. 2014, 6, 37.

3 ป.-ป. Liu, Y. Xie, X.-Y. เม้ง และ เจ.-เอส. Kang ประวัติและความก้าวหน้าของสมมติฐานและการทดลองทางคลินิกสำหรับโรคอัลไซเมอร์ การส่งสัญญาณที่กำหนดเป้าหมาย Ther., 2019, 4, 1–22

4 C. Soto และ S. Pritzkow, การพับโปรตีนผิด, การรวมตัวและสายพันธุ์เชิงโครงสร้างในโรคทางระบบประสาท, Nat. Neurosci., 2018, 21, 1332–1340.

5 VH Perry และ C. Holmes, Microglial priming ในโรคทางระบบประสาท, Nat สาธุคุณนิวรอล, 2014, 10, 217–224.

6 Y. Tang และ W. Le, บทบาทที่แตกต่างของ M1 และ M2Microglia ในโรคเกี่ยวกับระบบประสาท, Mol นิวโรไบโอล.,2016, 53, 1181–1194.

7 MW Salter และ B. Stevens, Microglia กลายเป็นผู้มีบทบาทสำคัญในโรคสมอง, Nat เมด., 2017, 23, 1018–1027.

8 S. Krasemann และคณะ The TREM2-APOE Pathway ขับเคลื่อนฟีโนไทป์ของการถอดรหัสของ Microglia ที่ผิดปกติในโรคเกี่ยวกับระบบประสาท ภูมิคุ้มกัน 2017, 47, 566–581.e9

9 Q. Zhao, et al., ฤทธิ์คล้ายยากล่อมประสาทของ pioglitazone ในแบบจำลองเมาส์ที่มีความเครียดเล็กน้อยเรื้อรังมีความเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลง PPAR ซึ่งเป็นสื่อกลางในการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของการกระตุ้นการทำงานของ microglial, J. Neuroinflammation, 2016, 13, 259

10 L. Wen และคณะ โพลาไรเซชันของ Microglia เป็น M2Phenotype ใน Peroxisome Proliferator-Activated ReceptorGamma-Dependent Manner ลดทอนการบาดเจ็บของ Axonal ที่เกิดจากการบาดเจ็บที่สมองที่กระทบกระเทือนจิตใจในหนู, J. Neurotrauma,2018, 35, 2330–2340

11 W. Cai และคณะ Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) : ผู้ดูแลประตูระดับปรมาจารย์ด้านการบาดเจ็บและการซ่อมแซมของระบบประสาทส่วนกลางProg. Neurobiol., 2018, 163–164, 27–58.12 B. Brakedal, et al., การใช้ Glitazone เกี่ยวข้องกับการลดความเสี่ยงของโรคพาร์กินสัน, Mov. Disord., 2017, 32, 1594–1599.

For more information:1950477648nn@gmail.com