ผู้ไกล่เกลี่ยผลของ Canagliflozin ต่อการป้องกันไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2

ติดต่อ: emily.li@wecistanche.com

JingWei Li^1,2,3, et.al

Canagliflozin ลดลงโรคไตความก้าวหน้าของผู้เข้าร่วมที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ในโครงการ CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) การวิเคราะห์นี้สำรวจตัวกลางไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้ของผลกระทบของคานากลิโฟลซินต่อไตผลลัพธ์ เปอร์เซ็นต์ผลการไกล่เกลี่ยของ 18 biomarkers ที่บ่งบอกถึงโรคถูกกำหนดโดยการเปรียบเทียบอัตราส่วนความเป็นอันตรายสำหรับผลของการรักษาแบบสุ่มจากแบบจำลองที่ไม่ได้ปรับและจากแบบจำลองที่ปรับสำหรับระดับหลังการสุ่มตัวอย่างเฉลี่ยของไบโอมาร์คเกอร์แต่ละตัว การวิเคราะห์หลายตัวแปรประเมินผลกระทบร่วมของไบโอมาร์คเกอร์ที่เป็นสื่อกลางที่สำคัญที่สุดในการวิเคราะห์ที่ไม่แปรผัน ผลลัพธ์ของไตถูกกำหนดให้เป็นผลรวมของอัตราการกรองไตลดลงประมาณ 40 เปอร์เซ็นต์ โรคไตระยะสุดท้าย หรือการเสียชีวิตจากโรคไต ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเก้าตัว (ความดันโลหิตซิสโตลิก [8.9 เปอร์เซ็นต์ของผลกระทบที่อธิบาย], อัตราส่วนอัลบูมิน:ครีเอตินินในปัสสาวะ [UACR; 23.9 เปอร์เซ็นต์ ], แกมมา-กลูตามิลทรานส์เฟอเรส [4.1 เปอร์เซ็นต์ ], ฮีมาโตคริต [51.1 เปอร์เซ็นต์ ], เฮโมโกลบิน[41.3 เปอร์เซ็นต์ ], อัลบูมินในซีรัม [19.5 เปอร์เซ็นต์ ] เม็ดเลือดแดง [56.7 เปอร์เซ็นต์ ] ซีรั่ม urate [35.4 เปอร์เซ็นต์ ] และ pH ของปัสสาวะ [7.5 เปอร์เซ็นต์ ]) เป็นสื่อกลางในผลของ canagliflozin ต่อผลลัพธ์ของไต ในรูปแบบพหุตัวแปรเฉพาะ ความเข้มข้นของเม็ดเลือดแดง ซีรั่มยูเรต และความดันโลหิตซิสโตลิกเพิ่มการไกล่เกลี่ยสะสมสูงสุด (115 เปอร์เซ็นต์) ผลการไกล่เกลี่ยของ UACR แต่ไม่ใช่ตัวกลางไกล่เกลี่ยอื่น ๆ ขึ้นอยู่กับระดับพื้นฐานของ UACR อย่างมาก: UACR เป็นสื่อกลาง 42 เปอร์เซ็นต์และ 7 เปอร์เซ็นต์ของผลกระทบในผู้ที่มี UACR พื้นฐาน 30 มก./กรัม หรือมากกว่า และต่ำกว่า 30 มก./กรัม ตามลำดับ ผู้ไกล่เกลี่ยที่ระบุสนับสนุนกลไกการตั้งสมมติฐานที่มีอยู่สำหรับการป้องกันผลลัพธ์ของไตด้วยสารยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 ดังนั้น ความเหลื่อมล้ำในการไกล่เกลี่ยผลระหว่างกลุ่มย่อย UACR พื้นฐานแสดงให้เห็นว่ากลไกสำหรับป้องกันไตด้วย canagliflozin อาจแตกต่างกันไปตามกลุ่มย่อยของผู้ป่วย

คีย์เวิร์ด: โรคไตเรื้อรัง; โรคเบาหวาน; โรคไตจากเบาหวาน Copyrightª2020 สมาคมโรคไตนานาชาติ จัดพิมพ์โดย Elsevier Inc.

โรคไตซิสทานช์

โครงการ CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) รายงานว่า canagliflozin inhibitor ของโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 (SGLT2) ช่วยลดความเสี่ยงของผลลัพธ์ทางไตที่สำคัญทางคลินิกในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่เป็นโรคหัวใจและหลอดเลือดหรือผู้ที่มีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดสูง¹สารยับยั้ง SGLT2 ป้องกันกลูโคสและโซเดียมจากการดูดกลับเข้าไปในท่อใกล้เคียง²ซึ่งส่งเสริม glycosuria และ natriuresis และส่งผลให้ระดับน้ำตาลในเลือดลดลง การลดน้ำหนัก ความดันโลหิต และ albuminuria³ผลกระทบเหล่านี้อาจอธิบายเป็นรายบุคคลหรือร่วมกันว่าทำไมคานากลิโฟลซินจึงให้ผลระยะยาวประโยชน์ของไตดังที่สังเกตได้จากโครงการ CANVAS และได้รับการยืนยันในภายหลังใน Canagliflozin และ Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE)^4-6

กลไกการออกฤทธิ์ของป้องกันไตกับคานากลิโฟลซินเป็นพื้นที่ที่น่าสนใจมาก ในการวิจัยทางระบาดวิทยา การวิเคราะห์การไกล่เกลี่ยจะใช้เพื่อตรวจสอบกลไกที่รองรับผลกระทบที่สังเกตได้ของการแทรกแซงต่อผลลัพธ์⁷วิธีการมาตรฐานจะวัดระดับของการลดทอนของผลการรักษาต่อผลลัพธ์ที่น่าสนใจหลังจากรวมตัวกลาง (กล่าวคือ biomarker) ไว้ในแบบจำลองการประมาณประสิทธิภาพ การเลือกตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการตรวจสอบในฐานะผู้ไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้อาจขึ้นอยู่กับสมมติฐานก่อนหน้านี้ โดยการทดสอบไบโอมาร์คเกอร์ที่มีอยู่ทั้งหมดอย่างเป็นระบบ หรือโดยการรวมกันของทั้งสองอย่าง เพื่อให้มีคุณสมบัติเป็นผู้ไกล่เกลี่ยที่มีศักยภาพ biomarker ต้องได้รับผลกระทบจากยาที่อยู่ในระหว่างการตรวจสอบและเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ที่น่าสนใจ อย่างไรก็ตาม แม้ว่าจะตรงตามเกณฑ์เหล่านี้ การเปลี่ยนแปลงในไบโอมาร์คเกอร์ไม่ได้สรุปความสัมพันธ์เชิงสาเหตุเสมอไป⁸

การวิเคราะห์การไกล่เกลี่ยล่าสุดของผลกระทบของ canagliflozin ชี้ให้เห็นว่ากรดยูริก อัลบูมินูเรีย และเครื่องหมายของปริมาตรในพลาสมาและการสร้างเม็ดเลือดเป็นตัวกลางที่สำคัญที่สุดสำหรับผลกระทบต่อภาวะหัวใจล้มเหลว⁹ ไม่ว่าผู้ไกล่เกลี่ยคนเดียวกันหรือคนอื่น ๆ จะสนับสนุนผลการป้องกันไตในระยะยาวของ canagliflozin หรือไม่ ดังนั้น วัตถุประสงค์ของการวิเคราะห์ในปัจจุบันคือเพื่อสำรวจตัวกลางไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้ของผลประโยชน์ของ canagliflozin ต่อผลลัพธ์ของไตที่สำคัญในโครงการ CANVAS

ผลลัพธ์

ประเมินผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ 21 ตัว โดย 18 รายการมีให้สำหรับโปรแกรม CANVAS ทั้งหมด และ 3 รายการมีให้สำหรับผู้เข้าร่วมในการทดลอง CANVAS แต่ไม่ใช่ใน CANVAS-renal สำหรับการประเมินระดับไบโอมาร์คเกอร์โดยเฉลี่ย จำนวนเฉลี่ยของการวัดที่แสดงอยู่ในตารางเสริม S1 จำนวนเฉลี่ยของการวัดไบโอมาร์คเกอร์โดยรวมคือ 14 และน้อยที่สุดสำหรับค่าฮีมาโตคริต ฮีโมโกลบิน เม็ดเลือดแดง ค่า pH ของปัสสาวะ และคีโตน (ค่าเฉลี่ย 8 ค่าในช่วงติดตามผล) การวัดค่าไบโอมาร์คเกอร์ส่วนใหญ่มาจากความดันโลหิต อัตราชีพจร น้ำหนัก และดัชนีมวลกาย (ค่าเฉลี่ย 19 ค่าในช่วงติดตามผล)

ผลของคานากลิโฟลซินเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกต่อผู้ไกล่เกลี่ยที่อาจเกิดขึ้น

มีผลที่ชัดเจนของ canagliflozin เมื่อเทียบกับยาหลอกต่อตัวกลางไกล่เกลี่ยหลายตัวของผลกระทบ (ตารางที่ 19 และตารางเสริม S2, S3 และ S4): เฮโมโกลบิน A1c, ระดับน้ำตาลในเลือดที่อดอาหาร, ความดันโลหิตซิสโตลิก (SBP), ความดันโลหิตตัวล่าง, น้ำหนัก , ดัชนีมวลกาย, pH ของปัสสาวะ, ไบคาร์บอเนตในซีรั่ม, เซรั่มยูเรต, เซรั่มแกมมา-กลูตามิลทรานสเฟอเรส (GGT), คอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ, คอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง, คอเลสเตอรอลรวม, ฮีมาโตคริต, เฮโมโกลบิน, ความเข้มข้นของเม็ดเลือดแดง, อัลบูมินในซีรัม, คีโตนูเรีย, และ อัลบูมินในปัสสาวะ: อัตราส่วน creatinine (UACR)

ความสัมพันธ์ของระดับหลังการสุ่มตัวอย่างของผู้ไกล่เกลี่ยที่อาจเกิดขึ้นกับความเสี่ยงของผลลัพธ์ของไตแบบรวม

สำหรับ 10 ของผู้ไกล่เกลี่ยที่มีศักยภาพ (SBP, ไตรกลีเซอไรด์, UACR, GGT, ฮีมาโตคริต, เฮโมโกลบิน, อัลบูมินในซีรัม, เม็ดเลือดแดง, ไบคาร์บอเนตในซีรัมและปัสสาวะในเลือด) ที่ได้รับการประเมินในโครงการ CANVAS โดยรวม มีความสัมพันธ์ที่สำคัญของ ระดับหลังการสุ่มตัวอย่างเฉลี่ยกับความเสี่ยงของผลลัพธ์ของไตในแบบจำลองการถดถอยอันตรายตามสัดส่วนของค็อกซ์ (ทุก P < 0.05)="" (ตารางที่="" 2)="" การวิเคราะห์เสริมของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่วัดใน="" canvas="" เท่านั้นระบุความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญเพิ่มเติมของระดับ="" ph="" ติดตามเฉลี่ยในปัสสาวะกับความเสี่ยงต่อผลลัพธ์ของไต="" (ตารางเสริม="">

การไกล่เกลี่ยโดยประมาณของผลของคานากลิโฟลซินต่อผลลัพธ์ของไต

สำหรับไบโอมาร์คเกอร์ทั้ง 10 รายการ (1 ใน CANVAS เท่านั้น) ที่ดัดแปลงโดยคานากลิโฟลซินเทียบกับยาหลอก ยังมีความสัมพันธ์ของการเปลี่ยนแปลงไบโอมาร์คเกอร์กับความเสี่ยงที่ตามมาของไตผลลัพธ์ (SBP, ไตรกลีเซอไรด์, UACR, GGT, ฮีมาโตคริต, เฮโมโกลบิน, อัลบูมินในซีรัม, เม็ดเลือดแดง, ไบคาร์บอเนตในซีรัม, ปัสสาวะในเลือดและ pH ของปัสสาวะ) ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเก้าตัวเหล่านี้ถูกระบุว่าเป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยที่มีนัยสำคัญเป็นรายบุคคลของผลของคานากลิโฟลซินต่อผลลัพธ์ของไตเมื่อประเมินระดับหลังการสุ่มตัวอย่างโดยเฉลี่ยในแบบจำลองหลัก (SBP, UACR, GGT, ฮีมาโตคริต, เฮโมโกลบิน, เซรั่มอัลบูมิน, เม็ดเลือดแดง, ปัสสาวะในเลือด, และค่า pH ของปัสสาวะ) 3 ที่มีผลไกล่เกลี่ยมากที่สุดคือความเข้มข้นของเม็ดเลือดแดง (57 เปอร์เซ็นต์ ), ฮีมาโตคริต (51 เปอร์เซ็นต์ ) และเฮโมโกลบิน (41 เปอร์เซ็นต์ ) (รูปที่ 1) การประเมินผลกระทบร่วมในแบบจำลองพหุตัวแปรของผู้ไกล่เกลี่ยที่แข็งแกร่งที่สุด 3 ตัวซึ่งแสดงถึงรูปแบบการกระทำที่แตกต่างกันส่งผลให้เกิดการรวมความเข้มข้นของเม็ดเลือดแดง ปัสสาวะในซีรัม และ SBP และการไกล่เกลี่ยสะสมโดยประมาณที่ 115 เปอร์เซ็นต์ (ช่วงความเชื่อมั่น 95 เปอร์เซ็นต์ [CI],95 –159) ของผลกระทบของคานากลิโฟลซินต่อไตผลลัพธ์ (รูปที่ 2)

สำหรับการเปลี่ยนแปลงในระดับต้นของผู้ไกล่เกลี่ยที่มีศักยภาพ มีความสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่างผู้ไกล่เกลี่ยที่มีศักยภาพและไตผลลัพธ์สำหรับ 9 จาก 18 biomarkers (ตารางที่ 3 และตารางเสริม S3) ไบโอมาร์คเกอร์เดียวกันที่ระบุว่าเป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้ในการวิเคราะห์ระดับหลังการสุ่มตัวอย่างโดยเฉลี่ย ยกเว้นซีรัมอัลบูมิน เป็นตัวกลางที่เป็นไปได้ในการวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงในช่วงต้นของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่น่าสนใจ แม้ว่าขนาดของผลการไกล่เกลี่ยในการเปลี่ยนแปลงในช่วงต้น การวิเคราะห์ค่อนข้างเล็ก (ตารางที่ 3)

การวิเคราะห์ย่อยตามกรอบการโต้แย้งทางเลือก ซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อสร้างการอนุมานเชิงสาเหตุในการวิจัยทางระบาดวิทยา ระบุผู้ไกล่เกลี่ย 11 รายตามระดับเฉลี่ย (ตารางเสริม S4) ในรูปแบบพหุตัวแปร การรวมระดับความเข้มข้นเฉลี่ยของเม็ดเลือดแดง ซีรั่มยูเรต และ UACR ส่งผลให้มีการไกล่เกลี่ยโดยรวมโดยประมาณ 96 เปอร์เซ็นต์ (95 เปอร์เซ็นต์ CI, 92–104)

การไกล่เกลี่ยผลในกลุ่มย่อยของผู้ป่วย

ในการวิเคราะห์กลุ่มย่อย ผลการไกล่เกลี่ยของไบโอมาร์คเกอร์โดยทั่วไปมีความคล้ายคลึงกันในกลุ่มย่อยของผู้ป่วย ยกเว้น UACR ในผู้ป่วยที่มี UACR ที่ตรวจวัดพื้นฐานน้อยกว่า 30 มก./กรัม ผลการไกล่เกลี่ยของ UACR เท่ากับ 7.4 เปอร์เซ็นต์ (95 เปอร์เซ็นต์ CI, 2.8–20.1) ในขณะที่เป็น 42.3 เปอร์เซ็นต์ (95 เปอร์เซ็นต์ CI, 21.1–113.6) ในผู้ป่วยที่มีการตรวจวัดพื้นฐาน UACR 30 มก./กรัม หรือมากกว่า (รูปที่ 3) เมื่อประเมินผู้ไกล่เกลี่ยร่วมกัน เม็ดเลือดแดง ปัสสาวะในเลือด และ UACR เป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยที่แข็งแรงที่สุดในผู้ป่วยที่มี UACR น้อยกว่า 30 มก./กรัม ในขณะที่ในผู้ป่วยที่มี UACR ที่มีเม็ดเลือดแดง 30 มก./กรัม หรือมากกว่า UACR และดัชนีมวลกายมีค่าเท่ากับ ผู้ไกล่เกลี่ยที่แข็งแกร่งที่สุด

อภิปรายผล

เราระบุผู้ไกล่เกลี่ยที่มีศักยภาพจำนวนมากเกี่ยวกับผลของคานากลิโฟลซินต่อผลลัพธ์ของไต ผู้ไกล่เกลี่ยที่ระบุบางตัว เช่น UACR ได้รับการคาดหวังจากความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นระหว่างการเปลี่ยนแปลง UACR กับผลลัพธ์ของไต ผลการไกล่เกลี่ยที่อ่อนแอถูกสังเกตพบสำหรับ SBP และ GGT ในขณะที่ฮีมาโตคริตและฮีโมโกลบิน ซึ่งอาจเป็นเครื่องหมายของปริมาตรและ/หรือการสร้างเม็ดเลือด ถูกระบุอย่างสม่ำเสมอเป็นตัวกลางในการวิเคราะห์ทั้งหมด การวัดการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดไม่ได้ระบุเป็นตัวกลาง ผลการไกล่เกลี่ยของไบโอมาร์คเกอร์ทั้งหมดมีความสอดคล้องกันในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยใน ยกเว้น UACR UACR แสดงผลไกล่เกลี่ยที่แข็งแกร่งขึ้นในผู้ป่วยที่มี UACR เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่ากลไกการป้องกันไตจากคานากลิโฟลซินอาจแตกต่างกันไปตามระดับ UACR ที่ตรวจวัดพื้นฐาน

เครื่องหมายของสถานะปริมาณและการสร้างเม็ดเลือดแดงเป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยที่แข็งแกร่งในทุกรุ่น การยับยั้ง SGLT2 ทำให้เกิดผล natriuretic/diuretic เล็กน้อย¹⁰ซึ่งส่งผลให้ปริมาตรในพลาสมาและปริมาตรภายนอกเซลล์ลดลงเล็กน้อย รวมทั้งเพิ่มฮีมาโตคริตและฮีโมโกลบิน เครื่องหมายของสถานะปริมาตร รวมทั้งฮีมาโตคริตและฮีโมโกลบิน ได้รับรายงานก่อนหน้านี้ว่าเป็นตัวกลางที่เข้มแข็งของผลประโยชน์ของสารยับยั้ง SGLT2 ต่อการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดและภาวะหัวใจล้มเหลว^.9,11ของเหลวเกินพิกัดมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของระยะสุดท้ายโรคไตในการศึกษาเชิงสังเกต^12,13การแก้ไขการขยายตัวของปริมาตรภายนอกเซลล์โดยการใช้ natriuresis และ diuresis ส่งผลให้การไหลเวียนของจุลภาคในไตดีขึ้น รองจากความดันเลือดดำและความดันคั่นระหว่างหน้าลดลง เชื่อว่าเป็นกลไกที่การยับยั้ง SGLT2 อาจช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ของไต¹⁴

นอกจากการลดปริมาตรแล้ว การเพิ่มขึ้นของฮีมาโตคริตและฮีโมโกลบินยังอาจสะท้อนถึงการสร้างเม็ดเลือดแดงที่เพิ่มขึ้นอีกด้วย ดาพากลิโฟลซินได้รับการแสดงเพื่อเพิ่ม erythropoietin และมวลเซลล์เม็ดเลือดแดงชั่วคราว ซึ่งบ่งชี้ถึงผลกระทบโดยตรงต่อการสร้างเม็ดเลือดแดงที่อาจช่วยเพิ่มออกซิเจนในเนื้อเยื่อไต^.15ภาวะขาดออกซิเจนในเนื้อเยื่อไตเป็นตัวทำนายที่มีประสิทธิภาพของผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ของไตในระยะยาว และการกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดงเป็นอีกแนวทางที่เป็นไปได้ในการป้องกันไตด้วยการยับยั้ง SGLT2

นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ว่าการลด albuminuria ด้วยการยับยั้ง SGLT2 เป็นอีกทางหนึ่งที่ทำให้สามารถปกป้องไตในระยะยาวได้ กลไกพื้นฐานของฤทธิ์ลดระดับอัลบูมินูเรียของสารยับยั้ง SGLT2 นั้นยังไม่เป็นที่เข้าใจโดยสมบูรณ์ แต่การลดความดันภายในหลอดเลือดรองจากการฟื้นฟูผลย้อนกลับของหลอดอาหาร ได้รับการเสนอให้มีบทบาทสำคัญในการค้นพบในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1¹⁶ การค้นพบดังกล่าวนำไปใช้กับผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 2 อย่างเท่าเทียมกันหรือไม่นั้นไม่แน่นอน เนื่องจากข้อมูลล่าสุดชี้ให้เห็นว่าอัตราการกรองไตที่ลดลงอย่างเฉียบพลันเป็นผลมาจากการขยายหลอดเลือดแดงออก ซึ่งอาจเกิดจากการยับยั้งพรอสตาแกลนดิน¹⁷การปรับปรุงการทำงานของเยื่อบุผนังหลอดเลือดหรือการทำงานของไกลโคคาไลซ์ที่บุผนังหลอดเลือด ซึ่งส่งผลต่อคุณสมบัติการเลือกประจุของเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของไต อาจอธิบายผลของสารยับยั้ง SGLT2 ที่ลดอัลบูมินูเรียได้¹⁸โดยไม่คำนึงถึงกลไกที่อยู่เบื้องหลัง การลดลงของ albuminuria มีความเกี่ยวข้องอย่างต่อเนื่องกับการลดความเสี่ยงในระยะยาวของภาวะไตวาย¹⁹ และการลดลงของ albuminuria ด้วย canagliflozin ก็มีแนวโน้มที่จะช่วยป้องกันการลดลงของการทำงานของไต

การทำงานของไตและไต

ความเหลื่อมล้ำในการไกล่เกลี่ยผลระหว่างกลุ่มย่อยที่กำหนดโดยอัลบูมินูเรียเส้นฐานแสดงให้เห็นว่ากลไกของป้องกันไตอาจแตกต่างกันไปในผู้ป่วยที่มีระดับอัลบูมินูเรียในระดับต่ำหรือสูง เปอร์เซ็นต์การไกล่เกลี่ยที่มากขึ้นในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยที่มีระดับอัลบูมินูเรียสูงนั้นสอดคล้องกับสมมติฐานที่ว่ากลไกของผลประโยชน์ของคานากลิโฟลซินที่เป็นประโยชน์ในผู้ป่วยเหล่านี้เกิดจากการลดลงของอัลบูมินูเรีย²⁰อย่างไรก็ตาม ผลประโยชน์ของไตที่สม่ำเสมอสำหรับผลลัพธ์ทางคลินิกกับ canagliflozin ยังได้รับการสังเกตในผู้เข้าร่วม normoalbuminuric ซึ่งแนะนำกลไกทางเลือก²¹อย่างไรก็ตาม เราสังเกตว่าในการวิเคราะห์ทั้งหมด จำนวนของผลลัพธ์ของไตในกลุ่มย่อยที่มีภาวะอัลบูมินูเรียต่ำนั้นต่ำ ซึ่งอาจกีดขวางการประเมินที่เหมาะสมของผลการไกล่เกลี่ยในกลุ่มย่อยนี้ และการค้นพบนี้รับประกันการตีความอย่างระมัดระวัง

กรดยูริกมีส่วนทำให้เกิดภาวะเบาหวานขึ้นได้โรคไตผ่านการกระตุ้นระบบ renin-angiotensin-aldosterone และผลการอักเสบ²²และจากการศึกษาเชิงสังเกตพบว่ากรดยูริกอาจเป็นตัวบ่งชี้ความเสี่ยงที่เป็นอิสระต่อโรคเรื้อรังโรคไตความก้าวหน้า²³แม้ว่าการวิเคราะห์เหล่านี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่าผลการป้องกันในระยะยาวของการยับยั้ง SGLT2 อาจเป็นสื่อกลางโดยการลดกรดยูริก แต่การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมล่าสุดของการลดกรดยูริกด้วย allopurinol ไม่ได้แสดงว่าการลุกลามของกรดยูริกช้าลงการทำงานของไตลดลงในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังหรือในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1^24,25

มีหลักฐานบางอย่างสำหรับการไกล่เกลี่ยโดยการวัดค่าความเป็นกรด แม้ว่าจะไม่ได้มีไว้สำหรับคีโตซีสโดยเฉพาะก็ตาม มีการตั้งสมมติฐานว่าภายใต้คีโตซีสที่ไม่รุนแรงอย่างต่อเนื่องซึ่งเกิดจากการยับยั้ง SGLT2 อาจมีการดูดซึม b-hydroxybutyrate ที่พิเศษโดยไต ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการใช้ออกซิเจนที่ระดับไมโตคอนเดรีย²⁶ซึ่งอาจอธิบายการค้นพบล่าสุดของฟังก์ชัน mitochondrial ที่ดีขึ้นในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ได้รับดาพากลิโฟลซิน²⁷การวัดคีโตนูเรียอย่างไม่ถูกต้องและการรวบรวมข้อมูลในการทดลอง CANVAS เพียงอย่างเดียวลดอำนาจในการทดสอบหาผลไกล่เกลี่ยของคีโตซีสในการวิเคราะห์เหล่านี้ ค่า pH ของปัสสาวะที่ลดลงที่สังเกตได้และผลการไกล่เกลี่ยที่เกี่ยวข้องอาจเนื่องมาจากผลของคานากลิโฟลซินต่อสารแลกเปลี่ยนโซเดียมไฮโดรเจน-3^28,29การมีฤทธิ์ของตัวแลกเปลี่ยนโซเดียมไฮโดรเจน-3 ดูเหมือนว่าจะเชื่อมโยงกับการมีฤทธิ์ของ SGLT2 ในท่อใกล้เคียง ซึ่งอาจอธิบายในส่วนผลของการยับยั้ง SGLT2 และ natriuretic และยาขับปัสสาวะ

โดยรวมแล้ว ผู้ไกล่เกลี่ยผลของคานากลิโฟลซินต่อไตผลลัพธ์ที่ทับซ้อนกับผลลัพธ์ที่สังเกตได้ก่อนหน้านี้สำหรับภาวะหัวใจล้มเหลว9 นี่อาจไม่น่าแปลกใจเลยที่ปฏิสัมพันธ์ที่รุนแรงระหว่างไตและหัวใจล้มเหลว เนื่องจากผลประโยชน์ของคานากลิโฟลซินที่มีต่อการทำงานของไตไม่ได้ไกล่เกลี่ยผลกระทบต่อภาวะหัวใจล้มเหลวในการศึกษาก่อนหน้าของเรา จึงเป็นไปได้ว่าตัวกลางไกล่เกลี่ยที่ระบุสำหรับผลกระทบของไตและภาวะหัวใจล้มเหลวสะท้อนถึงวิถีทางกลไกทั่วไปที่คานากลิโฟลซินพยายามป้องกันจุดสิ้นสุดเหล่านี้ เราทราบว่าการวิเคราะห์ในปัจจุบันไม่ได้ยกเว้นกลไกที่เป็นไปได้อื่น ๆ ที่เป็นประโยชน์ของคานากลิโฟลซิน เช่น การลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบ และการปรับปรุงการบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืนมา หรือการทำงานของไมโตคอนเดรีย ซึ่งในระดับหนึ่งอาจถึงกับจำเพาะต่อหัวใจหรือไต . ^30–32.

การวิเคราะห์เหล่านี้ของโปรแกรม CANVAS ได้รับประโยชน์จากชุดข้อมูลขนาดใหญ่ การดำเนินการทดลองคุณภาพสูง ช่วงของไบโอมาร์คเกอร์ที่พร้อมสำหรับการวิเคราะห์ไตผลลัพธ์และหลายวิธีที่ใช้ประเมินการไกล่เกลี่ย อย่างไรก็ตาม ยังมีข้อจำกัดที่สำคัญอีกด้วย การตรวจสอบทั้งหมดเหล่านี้ดำเนินการภายหลังเฉพาะกิจ และผลลัพธ์จะถูกมองว่าเป็นการสร้างสมมติฐานได้ดีที่สุด เมื่อพิจารณาจากการทดสอบทางสถิติหลายครั้ง เราสามารถประเมินเฉพาะผลการไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้ของไบโอมาร์คเกอร์ที่วัดระหว่างการทดลอง และไม่สามารถประเมินบทบาทที่เป็นไปได้ของวิถีทางที่กระทำผ่านกลไกสมมุติฐานอื่นๆ โดยตรง เช่น การอักเสบ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความฝืดของหลอดเลือด หรือหลอดเลือด ความต้านทาน. นอกจากนี้ยังมีความท้าทายที่สำคัญซึ่งมีอยู่ในสถิติที่เป็นพื้นฐานของวิธีการที่ใช้ ประการแรก ข้อจำกัดโดยธรรมชาติในการวิเคราะห์การไกล่เกลี่ยทั้งหมดคือ เป็นไปไม่ได้ที่จะแน่ใจได้ว่าผู้ไกล่เกลี่ยที่ระบุอยู่บนเส้นทางที่เป็นสาเหตุของการลุกลามของโรคไตอย่างแท้จริง มากกว่าเป็นปรากฏการณ์อีพิโนมที่เกี่ยวข้องกับทั้งผลของคานากลิโฟลซินและความเสี่ยงในอนาคตของ โรคไต ประการที่สอง เป็นไปได้ว่าตัวกลางไกล่เกลี่ยที่ระบุอาจเป็นภาพสะท้อนของการลุกลามของโรคไต แม้ว่าสมมติฐานนี้มีโอกาสน้อยเพราะผู้ไกล่เกลี่ยได้รับผลกระทบต่างกันในกลุ่มยาหลอกและคานากลิโฟลซิน และผู้ไกล่เกลี่ยในการวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงในระยะแรกมีความคล้ายคลึงกับตัวกลางที่ระบุใน วิเคราะห์โดยใช้ระดับหลังการสุ่มตัวอย่างโดยเฉลี่ย ประการที่สาม การวิเคราะห์ของเราถูกจำกัดด้วยความสามารถในการควบคุมการโต้ตอบระหว่างผู้ไกล่เกลี่ยและเพื่อให้ค่าประมาณความไม่แน่นอนที่แข็งแกร่ง การค้นพบที่เฉพาะเจาะจงยังขึ้นอยู่กับว่ามีการใช้แนวทางมาตรฐานหรือแนวทางปฏิบัติหรือไม่ แม้ว่าผลลัพธ์จะใกล้เคียงกันในวงกว้าง การประเมินผลกระทบร่วมของผู้ไกล่เกลี่ยทำให้เกิดผลกระทบมากกว่า 100 เปอร์เซ็นต์นั้นอธิบายโดยผู้ไกล่เกลี่ยเพียง 3 คนเท่านั้น และสิ่งนี้เน้นย้ำถึงความสามารถที่จำกัดในการสำรวจและควบคุมสำหรับการนับซ้ำของเส้นทางกลไกที่ถูกจับโดยไบโอมาร์คเกอร์มากกว่า 1 ตัว นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ว่ายังมีวิถีทางกลไกอื่นๆ ที่ไม่ถูกตรวจจับโดยไบโอมาร์คเกอร์รวมอยู่ด้วย และยังไม่ทราบถึงขนาดของเอฟเฟกต์การไกล่เกลี่ย ควรสังเกตว่าผลลัพธ์ของไตแบบประกอบเกิดจากการที่องค์ประกอบอัตราการกรองไตโดยประมาณลดลงอย่างต่อเนื่อง 40 เปอร์เซ็นต์ และโรคไตระยะสุดท้ายเกิดขึ้นเพียงเล็กน้อย

โดยสรุป เราได้ระบุกลุ่มตัวกลางที่เป็นไปได้ที่หลากหลายของผลของคานากลิโฟลซินต่อผลลัพธ์ของไต ผลกระทบจากการไกล่เกลี่ยบางอย่างคาดว่าจะเกิดขึ้นได้ การวิเคราะห์ของเราให้การสนับสนุนกลไกการตั้งสมมติฐานส่วนใหญ่ในการป้องกันผลลัพธ์ของไตที่ไม่พึงประสงค์ด้วยสารยับยั้ง SGLT2

Cistanche สำหรับไต

วิธีการ

โปรแกรม CANVAS ผสานรวมข้อมูลจาก 2 การทดลองแบบสุ่ม (CANVAS และ CANVAS-Renal) เปรียบเทียบผลของคานากลิโฟลซินกับยาหลอก การทดลองกำหนดไว้สำหรับการปิดร่วมและการวิเคราะห์เมื่อพบเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดอย่างน้อย 688 เหตุการณ์ ผู้เข้าร่วมทั้งหมดให้ความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษร และการทดลองได้รับการลงทะเบียนที่ ClinicalTrials.gov (ตัวระบุ: NCT01032629 และ NCT01989754) ขั้นตอนที่ปฏิบัติตามทั้งหมดเป็นไปตามปฏิญญาเฮลซิงกิปี 2507 ซึ่งแก้ไขในปี 2556

ผู้เข้าร่วม

ผู้เข้าร่วมเป็นบุคคลที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 และมีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดเพิ่มขึ้น³³ผู้เข้าร่วมต้องมีอายุตั้งแต่ 30 ปีขึ้นไปและมีประวัติเป็นโรคหลอดเลือดหัวใจตีบหรืออายุ 50 ปีขึ้นไปโดยมีปัจจัยเสี่ยง 2 อย่างหรือมากกว่าสำหรับโรคหัวใจและหลอดเลือดดังต่อไปนี้: ระยะเวลาของโรคเบาหวานอย่างน้อย 10 ปี, SBP สูงกว่า 140 มม. ปรอท ขณะได้รับยาลดความดันโลหิต 1 ตัวหรือมากกว่า การสูบบุหรี่ในปัจจุบัน ภาวะปกติในปัสสาวะ ไมโครอัลบูมินูเรีย หรือมาโครอัลบูมินูเรีย หรือระดับโคเลสเตอรอลไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูงน้อยกว่า 1 มิลลิโมล/ลิตร (38.7 มก./ดล.) ผู้เข้าร่วมต้องมีอัตราการกรองไตโดยประมาณที่การเข้ามากกว่า 30 มล./นาที ต่อ 1.73 ตร.ม. ของพื้นที่ผิวกาย

การสุ่มตัวอย่างและการรักษาในการศึกษา

หลังจาก 2-สัปดาห์ ตาบอดข้างเดียว ระยะเวลารันอินยาหลอก ผู้เข้าร่วมจะได้รับการสุ่มจากส่วนกลางผ่านระบบตอบกลับบนเว็บแบบโต้ตอบโดยใช้กำหนดการสุ่มที่สร้างด้วยคอมพิวเตอร์ซึ่งจัดทำโดยผู้สนับสนุนการศึกษาโดยใช้บล็อกที่เรียงสับเปลี่ยนแบบสุ่ม ผู้เข้าร่วมใน CANVAS ถูกกำหนดในอัตราส่วน 1:1:1 ต่อ canagliflozin 300 มก., canagliflozin 100 มก. หรือยาหลอกที่เข้าคู่กัน และผู้เข้าร่วมใน CANVAS-renal ได้รับการสุ่มในอัตราส่วน 1:1 ต่อคานากลิโฟลซินหรือยาหลอกที่เข้าคู่กัน โดยให้ยาที่ ปริมาณเริ่มต้น 100 มก. ต่อวัน โดยสามารถเลือกเพิ่มการไทเทรตเป็น 300 มก. จากสัปดาห์ที่ 13 ผู้เข้าร่วมและเจ้าหน้าที่ที่ทำการศึกษาทั้งหมดถูกปกปิดเพื่อจัดสรรการรักษาเป็นรายบุคคลจนกว่าการศึกษาจะเสร็จสิ้น การใช้การบำบัดเบื้องหลังอื่น ๆ สำหรับการจัดการความเสี่ยงระดับน้ำตาลในเลือดและโรคหัวใจและหลอดเลือดได้ดำเนินการตามแนวทางปฏิบัติที่ดีที่สุดซึ่งกำหนดขึ้นตามแนวทางในท้องถิ่น

การประเมินติดตามผล

ผู้เข้าร่วมได้รับการติดตามหลังจากการสุ่มโดยการประเมินติดตามผลแบบตัวต่อตัว โดยมีกำหนดการนัดตรวจ 3 ครั้งในปีแรก และกำหนดนัดตรวจครั้งต่อไปที่ 6-เดือนหลังจากนั้น โดยมีการประเมินการติดตามทางโทรศัพท์แบบสลับกันและแบบตัวต่อตัว การประเมินใบหน้า การเกิดของการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับผลลัพธ์ของไตได้รับการประเมินทุกครั้งที่มีการประเมินผลติดตามผลตามกำหนดการ

ผลลัพธ์

ผลลัพธ์ที่ศึกษาในการวิเคราะห์นี้เป็นผลรวมของการลดลงอย่างยั่งยืนร้อยละ 40 ของอัตราการกรองไตโดยประมาณในระยะสุดท้ายโรคไตหรือความตายอันเนื่องมาจากโรคไต. คณะกรรมการจุดยุติที่ตาบอดได้ตัดสินผลลัพธ์ของไตที่อาจเกิดขึ้นทั้งหมดอย่างอิสระโดยใช้คำจำกัดความที่เข้มงวดซึ่งกำหนดไว้ล่วงหน้าตามเกณฑ์ที่กำหนดไว้^34,35

การคัดเลือกผู้ไกล่เกลี่ยที่มีศักยภาพ

ชุดไบโอมาร์คเกอร์ที่หลากหลายถูกวัดที่การตรวจวัดพื้นฐานและหลายจุดเวลาในช่วงระยะเวลาติดตามผล ผู้ไกล่เกลี่ยที่พิจารณาในขั้นต้นสำหรับการตรวจสอบในการวิเคราะห์นี้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เชื่อว่าน่าจะเปลี่ยนแปลงได้โดยการรักษาด้วยคานากลิโฟลซินและเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่อผลลัพธ์ของไต ตัวกลางไกล่เกลี่ยที่มีศักยภาพถูกจัดกลุ่มเป็นกลุ่มที่มีแนวโน้มว่าจะออกฤทธิ์ผ่านผลกระทบต่อระดับน้ำตาลในเลือด, เสียงของหลอดเลือด, ไขมัน,การทำงานของไต, ความอ้วน, สถานะของปริมาตรหรือการสร้างเม็ดเลือด, ความสมดุลของกรด-เบส และปัสสาวะในซีรัม (ตารางที่ 1) ระดับกลูโคสในพลาสมาในการอดอาหาร ค่า pH ของปัสสาวะ และคีโตนูเรียวัดใน CANVAS แต่ไม่ใช่ CANVAS-Renal และได้รับการประเมินในการวิเคราะห์ย่อยที่จำกัดเฉพาะผู้เข้าร่วม CANVAS Ketonuria ได้รับการประเมินว่าเป็นตัวแปร dichotomous (ไม่มีเทียบกับการติดตามหรือมากกว่า) แต่ตัวกลางไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้อื่น ๆ ทั้งหมดได้รับการประเมินเป็นการวัดอย่างต่อเนื่อง

การวิเคราะห์ทางสถิติ

วิธีการทางสถิติมาตรฐานเกี่ยวข้องกับการหาปริมาณผลกระทบของตัวแปรสื่อกลางที่อาจเกิดขึ้นกับความสัมพันธ์หลักระหว่างการเปิดเผยและผลลัพธ์ที่น่าสนใจ^.36,37หากการรวมตัวกลางที่เป็นไปได้ในแบบจำลองหลักส่งผลให้เกิดการลดทอนความแรงของความสัมพันธ์ระหว่างยากับผลลัพธ์ สิ่งนี้จะถูกตีความว่าเป็นผลของยาต่อผลลัพธ์ที่เป็นสื่อกลางโดยไบโอมาร์คเกอร์ที่สนใจ แนวทางอื่นที่ใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับการประเมินการไกล่เกลี่ยใช้วิธีผลิตภัณฑ์³⁸ เพื่อให้ไบโอมาร์คเกอร์มีคุณสมบัติเป็นตัวกลางไกล่เกลี่ย ควรปฏิบัติตามเงื่อนไขหลายประการ ประการแรก canagliflozin เมื่อเทียบกับยาหลอกควรมีผลต่อ biomarker ที่น่าสนใจ และประการที่สอง ระดับหลังการสุ่มตัวอย่างของ biomarker ควรสัมพันธ์กับความเสี่ยงของผลลัพธ์ของไต

การคัดเลือกผู้ไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้เกิดขึ้นบนพื้นฐานของการกำหนดผลของคานากลิโฟลซินเทียบกับยาหลอกต่อผู้ไกล่เกลี่ยที่มีศักยภาพโดยใช้แบบจำลองผสมที่รวมการวัดซ้ำของผู้ไกล่เกลี่ยที่มีศักยภาพ ประเมินความแตกต่างระหว่างกลุ่มโดยใช้การทดสอบความเป็นไปได้สูงสุดที่ถูกจำกัดตกค้าง ข้อยกเว้นสำหรับวิธีนี้มีไว้สำหรับการประเมินคีโตนูเรียใน CANVAS ซึ่งประเมินโดยใช้แบบจำลองการถดถอยโลจิสติก เนื่องจากคีโตนในปัสสาวะถูกบันทึกเป็นตัวแปรตามหมวดหมู่ ความสัมพันธ์ของผู้ไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้กับผลลัพธ์ของไตถูกกำหนดจากแบบจำลองการถดถอยค็อกซ์ ในการวิเคราะห์ย่อย ผลของคานากลิโฟลซินที่สัมพันธ์กับยาหลอกถูกกำหนดต่อการเปลี่ยนแปลงในระยะแรกๆ ในตัวกลางที่เป็นไปได้ โดยการประมาณการเปลี่ยนแปลงในตัวกลางที่เป็นไปได้จากการตรวจวัดพื้นฐานไปจนถึงการวัดหลังการสุ่มครั้งแรก ซึ่งทำแบบต่างๆ กันโดยส่วนใหญ่ระหว่าง 6 ถึง 18 สัปดาห์ใน ระยะเวลาติดตามผล

ตัวแปรที่มีการแจกแจงแบบเบ้ถูกวิเคราะห์หลังจากการแปลงบันทึก (ไตรกลีเซอไรด์, UACR, GGT) ระดับกลูโคสในพลาสมาในการอดอาหาร ค่า pH ของปัสสาวะ และคีโตนูเรียหาได้จาก CANVAS เท่านั้น บุคคลที่ไม่มีการวัดค่าพื้นฐานของผู้ไกล่เกลี่ยที่สนใจถูกแยกออกจากการวิเคราะห์ที่เกี่ยวข้อง เช่นเดียวกับบุคคลที่ไม่มีการตรวจวัดติดตามและผู้ที่มีการวัดค่าพื้นฐานที่มีผลลัพธ์เกี่ยวกับไตก่อนที่จะมีการวัดติดตามผล

การวิเคราะห์เบื้องต้นคือการเปรียบเทียบอัตราส่วนความเป็นอันตราย แบบจำลองการอยู่รอดของค็อกซ์สำหรับความสัมพันธ์ระหว่างการรักษาแบบสุ่มกับความเสี่ยงของผลลัพธ์ของไต ไม่ได้ปรับและปรับสำหรับไบโอมาร์คเกอร์แต่ละตัวในทางกลับกัน ในแต่ละกรณี การไกล่เกลี่ยคิดเป็นเปอร์เซ็นต์ดังนี้โดยที่ HRc คืออัตราส่วนความเป็นอันตรายหลังจากการปรับสำหรับ biomarker และ HR คืออัตราส่วนความเป็นอันตรายที่ยังไม่ได้ปรับ³⁹CIs 95 เปอร์เซ็นต์สำหรับเปอร์เซ็นต์การไกล่เกลี่ยโดยประมาณได้มาจากการใช้ 5000-ขั้นตอนการสุ่มตัวอย่างบูตสแตรปซ้ำ ผลการไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้รวมของไบโอมาร์คเกอร์หลายตัวถูกหาปริมาณโดยใช้สมการเดียวกัน โมเดลผู้ไกล่เกลี่ยหลายตัวถูกสร้างขึ้นโดยการเลือกไบโอมาร์คเกอร์ที่มีค่าตัวกลางมากที่สุดเป็นเปอร์เซ็นต์ก่อน ในทางกลับกัน biomarker ที่เหลือแต่ละตัวจะถูกรวมเข้าไปด้วย และ biomarker ตัวถัดไปที่สร้างการไกล่เกลี่ยร่วมกันมากที่สุดก็ถูกเพิ่มลงในแบบจำลองที่มีอยู่ สิ่งนี้ถูกทำซ้ำจนกระทั่งมีการเพิ่มตัวกลาง 3 ตัว โดยมีผลการไกล่เกลี่ยถึง 100 เปอร์เซ็นต์ หรือตัวกลาง 4 ตัวถูกเพิ่มในแบบจำลองหลายตัวแปร มีเพียง 1 ตัวแปรจากแต่ละกลุ่มไบโอมาร์คเกอร์เท่านั้นที่รวมอยู่ในการวิเคราะห์หลายตัวแปร เนื่องจากเป้าหมายคือการจับกระบวนการทางกลไกที่แตกต่างกันซึ่งมีแนวโน้มที่จะเป็นสื่อกลางในผลกระทบของยา

เพื่อทดสอบความทนทานของผลการวิจัยเพิ่มเติม เราได้ทำการวิเคราะห์ทุติยภูมิโดยใช้วิธีผลิตภัณฑ์ภายใต้แนวทางกรอบการทำงานที่ขัดแย้งกัน⁴⁰สำหรับการประเมินที่ไม่แปรผันและการใช้แบบจำลองไม่เชิงเส้น (แผนผังการถดถอยเพิ่มเติมหลายรายการและการปรับเส้นโค้งที่ราบเรียบ) สำหรับการประเมินหลายตัวแปรที่เราสามารถพิจารณาถึงความสอดคล้องกันระหว่างตัวกลางไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้ โดยสังเขป วิธีการของผลิตภัณฑ์ภายใต้กรอบการต่อต้านจะแบ่งผลกระทบโดยรวมของการบำบัดต่อผลลัพธ์ที่กำหนดจากแบบจำลองการถดถอยของค็อกซ์ออกเป็นองค์ประกอบทางตรงและทางอ้อม ซึ่งช่วยให้สามารถประมาณสัดส่วนของผลกระทบที่ตัวทำเครื่องหมายทางชีวภาพสนใจเป็นสื่อกลาง สำหรับการวิเคราะห์หลายตัวแปรตามแบบจำลองเชิงเส้น สหสัมพันธ์ระหว่างตัวกลางไกล่เกลี่ยสามารถนำไปสู่การประมาณการของการไกล่เกลี่ยที่มีประสิทธิผลที่มากกว่า 100 เปอร์เซ็นต์ และอาจขยาย CIs ด้วย การใช้แบบจำลองไม่เชิงเส้นจะมีประสิทธิภาพมากกว่าสำหรับการประเมินค่าสูงเกินจริงที่เกิดจากค่าความสอดคล้องกัน⁴¹

สำหรับการประเมินผลการไกล่เกลี่ยของผลกระทบในระยะเริ่มต้นของคานากลิโฟลซิน แบบจำลองทางสถิติได้รับการปรับสำหรับค่าพื้นฐานของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเพื่อควบคุมการถดถอยของค่าเฉลี่ย แบบจำลองทางสถิติที่สำรวจผลการไกล่เกลี่ยระยะยาวโดยการรวมระดับไบโอมาร์คเกอร์เฉลี่ยไม่ได้รับการปรับสำหรับค่าพื้นฐาน เนื่องจากค่าพื้นฐานได้รวมอยู่ในการคำนวณผลเฉลี่ยแล้ว เพื่อสำรวจผลกระทบของค่าพื้นฐานของตัวกลางไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้ การวิเคราะห์การไกล่เกลี่ยถูกทำซ้ำในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยที่กำหนดโดยค่ามัธยฐานหรือเกณฑ์ที่เกี่ยวข้องทางคลินิก

การวิเคราะห์ทั้งหมดดำเนินการโดยใช้ SAS เวอร์ชัน 9.4 (SAS; Cary, NC) และ R studio เวอร์ชัน 1.1.463 (RStudio, Boston, MA) ค่า P ที่น้อยกว่า 0.05 ถือว่ามีนัยสำคัญ

การเปิดเผยข้อมูล

JL เป็นพนักงานประจำของ George Institute for Global Health BN ได้รับการสนับสนุนจากสมาคมวิจัยสุขภาพและการแพทย์แห่งชาติของออสเตรเลีย ได้รับทุนวิจัยจาก Janssen; และได้มอบทุนวิจัยสำหรับการทดลองผลโรคหัวใจและหลอดเลือดขนาดใหญ่อื่นๆ จาก Roche, Servier และ Merck Schering-Plough; และสถาบันของเขาได้รับคำปรึกษา กิตติมศักดิ์ หรือการสนับสนุนการเดินทางสำหรับเงินสมทบที่เขาทำกับคณะกรรมการที่ปรึกษาและ/หรือโครงการการศึกษาด้านการแพทย์ต่อเนื่องของ Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche และ Servier รองประธานได้รับค่าธรรมเนียมสำหรับคณะกรรมการที่ปรึกษา บทบาทของคณะกรรมการดำเนินการ หรือการนำเสนอทางวิทยาศาสตร์จาก AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Mitsubishi Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor และ Tricida DdZ ทำหน้าที่ในคณะกรรมการที่ปรึกษาและ/หรือเป็นวิทยากรให้กับ Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma และ Mitsubishi Tanabe; ได้ทำหน้าที่ในคณะกรรมการอำนวยการและ/หรือเป็นวิทยากรให้กับ AbbVie และ Janssen และทำหน้าที่เกี่ยวกับความปลอดภัยของข้อมูลและคณะกรรมการตรวจสอบของไบเออร์ BLN ได้รับการสนับสนุนโดยทุนการศึกษาระดับสูงกว่าปริญญาตรีของสภาวิจัยด้านสุขภาพและการแพทย์แห่งชาติออสเตรเลีย และรางวัลระดับสูงกว่าปริญญาตรีของมหาวิทยาลัยจากมหาวิทยาลัยนิวเซาธ์เวลส์ และเขาได้รับความช่วยเหลือด้านการเดินทางจาก Janssen CA เป็นพนักงานของสถาบันจอร์จ RS เป็นพนักงานประจำของ Janssen Research & Development, LLC RO เป็นพนักงานประจำของ Janssen Research & Development, LLC KWM ได้รับการสนับสนุนด้านการวิจัยจาก Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson &Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, National Institutes of Health (NIH), Novartis, Sanofi , เซนต์จูดและเทแน็กซ์; และทำหน้าที่เป็นที่ปรึกษา (ค่าวิทยากรสำหรับกิจกรรมการศึกษาทางการแพทย์ต่อเนื่องเท่านั้น) สำหรับ Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Myokardia , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing และ University of California, San Francisco HJLH ได้รับการสนับสนุนโดยทุน VIDI (917.15.306) จากองค์การเพื่อการวิจัยทางวิทยาศาสตร์แห่งเนเธอร์แลนด์ ได้ทำหน้าที่เป็นที่ปรึกษาให้กับ AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead, Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe และ Retrophin; และได้รับเงินสนับสนุนจาก AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim และ Janssen โครงการ CANVAS ได้รับการสนับสนุนโดย Janssen Research & Development, LLC ความช่วยเหลือด้านบรรณาธิการด้านเทคนิคจัดทำโดย Kimberly Dittmar, PhD และ Elizabeth Meucci, PhD, จาก MedErgy และได้รับทุนจาก Janssen Global Services, LLC

คำชี้แจงข้อมูล

ข้อมูลจากโปรแกรม CANVAS มีอยู่ในโดเมนสาธารณะผ่านโครงการการเข้าถึงข้อมูลแบบเปิดของมหาวิทยาลัยเยล

กิตติกรรมประกาศ

ผู้เขียนขอขอบคุณผู้เข้าร่วม ผู้วิจัย และทีมทดลองทุกคนที่มีส่วนร่วมในการทดลอง โครงการ CANVAS ได้รับการสนับสนุนโดย Janssen Research & Development, LLC และดำเนินการร่วมกันโดยผู้สนับสนุน คณะกรรมการกำกับดูแลด้านวิชาการ และองค์กรวิจัยเชิงวิชาการ George Clinical การวิเคราะห์ดำเนินการโดย George Clinical และได้รับการยืนยันโดยอิสระจากผู้สนับสนุน ผู้เขียนทุกคนให้ข้อมูลผ่านการพัฒนาต้นฉบับนี้และอนุมัติเวอร์ชันสุดท้ายสำหรับการส่ง ความช่วยเหลือด้านบรรณาธิการด้านเทคนิคจัดทำโดย Kimberly Dittmar, PhD และ Elizabeth Meucci, PhD, จาก MedErgy และได้รับทุนจาก Janssen Global Services, LLC Canagliflozin ได้รับการพัฒนาโดย Janssen Research & Development, LLC โดยความร่วมมือกับ Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

วัสดุเสริม

ไฟล์เสริม (PDF)

ตาราง S1 จำนวนการวัดระหว่างการติดตามประเมินผลของผู้ไกล่เกลี่ยที่มีศักยภาพ

ตาราง S2 ผลของ canagliflozin ต่อ biomarkers ที่อาจไกล่เกลี่ยผลของ canagliflozin ต่อผลลัพธ์ของไตแบบรวมสำหรับ biomarkers ที่วัดใน CANVAS แต่ไม่ใช่ CANVAS-R

ตาราง S3 ผลของการปรับหลายตัวแปรสำหรับตัวกลางไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้ของผลกระทบของคานากลิโฟลซินต่อโรคไตเมื่อพอดีตามการเปลี่ยนแปลงวัดทันทีหลังจากรับประทานยา

ตาราง S4. การวิเคราะห์ตัวกลางไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้ของผลกระทบของคานากลิโฟลซินต่อไตผลลัพธ์โดยใช้การเปลี่ยนแปลงที่วัดเป็นระดับเฉลี่ยระหว่างการประเมินติดตามโดยใช้วิธีผลิตภัณฑ์ภายใต้กรอบการตอบโต้

จาก: JW Li et al.: 'ผู้ไกล่เกลี่ยของป้องกันไตของคานากลิโฟลซิน'

---ไตอินเตอร์เนชั่นแนล (2020) 98, 769–777

ข้อมูลอ้างอิง

1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I และอื่น ๆ สารยับยั้ง SGLT2 สำหรับการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดและไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ในระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานของการทดลองเกี่ยวกับโรคหัวใจและหลอดเลือด มีดหมอ 2019;393:31–39.

2. Ferrannini E, DeFronzo RA. ผลกระทบของยาลดน้ำตาลกลูโคสต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 Eur Heart J. 2015;36:2288–2296.

3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Renal, การพิจารณาการเผาผลาญและหลอดเลือดหัวใจของการยับยั้ง SGLT2 Nat Rev Nephrol.2017;13:11–26.

4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM และอื่น ๆ Empagliflozin และความก้าวหน้าของโรคไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl เจ เมด. 2016;375:323–334.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A และอื่น ๆ ผลของดาพากลิโฟลซินต่อพัฒนาการและความก้าวหน้าของโรคไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2: การวิเคราะห์จากการทดลองแบบสุ่ม DECLARE–TIMI 58 มีดหมอเบาหวาน Endocrinol 2019;7:606–617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, และคณะ Canagliflozin และผลลัพธ์ของไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไต N Engl เจ เมด. 2019;380:2295–2306.

7. MacKinnon DP, แฟร์ไชลด์ เอเจ, ฟริตซ์ เอ็มเอส การวิเคราะห์การไกล่เกลี่ย Annu Rev Psychol. 2007;58:593–614.

8. เฟลมมิ่ง TR, DeMets DL จุดยุติตัวแทนในการทดลองทางคลินิก: เราถูกเข้าใจผิดหรือไม่? แอน อินเตอร์ เมดิ 1996;125:605–613.

9. Li J, Woodward M, Perkovic V, และคณะ ผู้ไกล่เกลี่ยผลของ canagliflozin ต่อภาวะหัวใจล้มเหลวในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 JACC หัวใจล้มเหลว 2020;8:57–66.

10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH และอื่น ๆ สารยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 ในการรักษาโรคเบาหวาน: ผลกระทบต่อหัวใจและหลอดเลือดและไต กลไกที่เป็นไปได้ และการใช้งานทางคลินิก การไหลเวียน 2016;134:752–772.

11. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D และอื่น ๆ Empagliflozin ช่วยลดอัตราการตายของหัวใจและหลอดเลือดได้อย่างไร? ข้อมูลเชิงลึกจากการวิเคราะห์การไกล่เกลี่ยของการทดลองใช้ EMPA-REG OUTCOME การดูแลผู้ป่วยเบาหวาน. 2018;41:356–363.

12. Faucon AL, Flamant M, Metzger M และอื่น ๆ ปริมาตรของเหลวนอกเซลล์สัมพันธ์กับระยะสิ้นสุดของเหตุการณ์โรคไตและการเสียชีวิตของผู้ป่วยด้วยโรคไตเรื้อรัง.ไตอินเตอร์ 2019;96:1020–1029.

13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC และอื่น ๆ ความสัมพันธ์ของของเหลวเกินพิกัดด้วยโรคไตความก้าวหน้าใน CKD ขั้นสูง: การศึกษาแบบกลุ่มในอนาคต Am J Kidney Dis. 2014;63:68–75.

14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ และอื่น ๆ Endothelin: ปัจจัยสำคัญในภาวะไตวายเฉียบพลัน? มีดหมอ 1988;332:1179–1182.

15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L และอื่น ๆ Dapagliflozin ยาควบคุมกลูโคสที่มีคุณสมบัติขับปัสสาวะในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 Diabetes Obes Metab 2013;15:853–862.

16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD และอื่น ๆ ผลของดาพากลิโฟลซินตัวยับยั้ง SGLT-2 ต่อเครื่องหมายแสดงการบาดเจ็บของไตและหลอดอาหาร เบาหวาน Obes Metab 2018;20:1988–1993.

17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB และอื่น ๆ ผลกระทบจากการไหลเวียนของเลือดในไตของดาพากลิโฟลซินที่ยับยั้ง SGLT2 เกิดจากการขยายตัวของหลอดเลือดหลังไต มากกว่าการหดตัวของหลอดเลือดก่อนไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ได้รับการรักษาด้วยเมตฟอร์มินในการทดลอง RED แบบสุ่มแบบ double-blind ไตอินเตอร์ 2020;97:202–212.

18. Solini A, Giannini L, Seghieri M และอื่น ๆ ดาพากลิโฟลซินช่วยปรับปรุงการทำงานของบุผนังหลอดเลือดได้อย่างมาก ลดอาการตึงของหลอดเลือดและดัชนีการดื้อต่อไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2: การศึกษานำร่อง โรคหัวใจและหลอดเลือด. 2017;16:138.

19. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H และอื่น ๆ การเปลี่ยนแปลงในอัลบูมินูเรียเป็นจุดสิ้นสุดตัวแทนสำหรับความก้าวหน้าของโรคไต: การวิเคราะห์อภิมานของผลการรักษาในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม มีดหมอเบาหวาน Endocrinol.2019;7:128–139.

20. Remuzzi G, Bertani T. พยาธิสรีรวิทยาของโรคไตที่ก้าวหน้า N Engl เจ เมด. 1998;339:1448–1456.

21. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B และอื่น ๆ ผลของ canagliflozin ต่อผลลัพธ์ของไตและหลอดเลือดหัวใจในระดับต่าง ๆ ของ albuminuria: ข้อมูลจากโครงการ CANVAS เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2019;30:2229–2242.

22. Sato Y, Feig DI, Stack AG และอื่น ๆ กรณีการรักษาภาวะกรดยูริกในเลือดต่ำในผู้ป่วยภาวะกรดยูริกเกินในเลือดและไตวายเรื้อรัง แนท เรฟ เนโฟรล. 2019;15:767–775.

23. Chang YH, Lei CC, Lin KC และอื่น ๆ ระดับกรดยูริกในเลือดเป็นตัวบ่งชี้การถดถอยและความก้าวหน้าของ CKD ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ซึ่งเป็นการศึกษาตามรุ่น 4.6-ปี เบาหวาน Metab Res Rev. 2016;32:557–564

24. Doria A, Galecki AT, Spino C และอื่น ๆ เซรั่มลดกรดยูริกด้วยอัลโลพูรินอลและการทำงานของไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 N Engl เจ เมด. 2020;382:2493–2503.

25. Badve SN, Pascoe EM, Tiku A และอื่น ๆ ผลของอัลโลพูรินอลต่อการลุกลามของโรคเรื้อรังโรคไต. N Engl เจ เมด. 2020;382:2504–2513.

26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV protection ในการทดลอง EMPA-REG OUTCOME: สมมติฐาน "วัสดุพิมพ์ที่ประหยัด" การดูแลผู้ป่วยเบาหวาน. 2016;39:1108–1114.

27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, et al. Dapagliflozin ช่วยเพิ่มการออกซิเดชันของไขมันและการผลิตคีโตนในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 การดูแลผู้ป่วยเบาหวาน. 2016;39:2036–2041.

28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ, et al. ผลต่างของดาพากลิโฟลซินต่อปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดในระดับต่าง ๆ ของการทำงานของไต คลินิก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2017;12:751–759.

29. Packer M, Anker SD, Butler J และอื่น ๆ ผลของสารยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 ในการรักษาผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลว: ข้อเสนอของกลไกการออกฤทธิ์แบบใหม่ จามา คาร์ดิโอล. 2017;2:1025–1029.

30. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S และอื่น ๆ Canagliflozin ช่วยลดการอักเสบและ biomarkers การเกิดพังผืด: กลไกการทำงานที่มีศักยภาพเพื่อผลประโยชน์ของสารยับยั้ง SGLT2 ในผู้ป่วยเบาหวานโรคไตเบาหวาน. 2019;62:1154–1166.

31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M และอื่น ๆ ผลของดาพากลิโฟลซินต่อการเผาผลาญในปัสสาวะในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 เบาหวาน Obes Metab.2019;21:2422–2428.

32. Lim VG, Bell RM, Arjun S, และคณะ สารยับยั้ง SGLT2, canagliflozin, ลดทอนกล้ามเนื้อหัวใจตายในหัวใจที่เป็นเบาหวานและไม่ใช่เบาหวาน JACC พื้นฐานการแปลวิทย์. 2019;4:15–26.

33. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW และอื่น ๆ Canagliflozin และเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดและไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl เจ เมด. 2017;377:644–657.

34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D และอื่น ๆ เหตุผล การออกแบบ และลักษณะพื้นฐานของการศึกษาการประเมินหัวใจและหลอดเลือด Canagliflozin (CANVAS) ซึ่งเป็นการทดลองแบบสุ่มควบคุมด้วยยาหลอก Am Heart J. 2013;166: 217–223.e11.

35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR และอื่น ๆ เหตุผล การออกแบบ และลักษณะพื้นฐานของ CANagliflozin cardioVascular Assessment Study– Renal (CANVAS-R): การทดลองแบบสุ่มและกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก โรคเบาหวาน Obes Metab. 2017;19:387–393.

36 MacKinnon D. บทนำสู่การวิเคราะห์การไกล่เกลี่ยทางสถิติ นิวยอร์ก นิวยอร์ก: เลดจ์; 2555 มีจำหน่ายที่: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556 เข้าถึงเมื่อ 20 กุมภาพันธ์ 2020.

37 Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. การวิเคราะห์การไกล่เกลี่ยในด้านระบาดวิทยา: วิธีการ การตีความ และอคติ อินท์ เจ เอพิเดมิออล 2013;42:1511–1519.

38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. ผลกระทบทางตรงและทางอ้อมตามธรรมชาติต่อการสัมผัส: การสลายตัวของผลกระทบภายใต้สมมติฐานที่อ่อนแอกว่า Biometrics 2012;68:1019–1027.

39. ฮาเฟมัน DM. "สัดส่วนอธิบาย": การตีความเชิงสาเหตุสำหรับมาตรการมาตรฐานของผลกระทบทางอ้อม? แอม เจ เอพิเดมิออล. 2552;170:1443–1448.

40. Valeri L, VanderWeele TJ. มาโคร SAS สำหรับการวิเคราะห์การไกล่เกลี่ยเชิงสาเหตุพร้อมข้อมูลการอยู่รอด ระบาดวิทยา 2015;26:e23–e24.

41. Yu Q, Wu X, Li B และอื่น ๆ การวิเคราะห์การไกล่เกลี่ยหลายรายการพร้อมผลลัพธ์การรอดชีวิต: ด้วยแอปพลิเคชันเพื่อสำรวจความแตกต่างทางเชื้อชาติในการอยู่รอดของมะเร็งเต้านม สถิติ 2019;38:398–412.