อินซูลินในจมูกสำหรับโรคอัลไซเมอร์ ตอนที่ 2

3.2 กลไกการเพิ่มประสิทธิภาพการรับรู้อินซูลิน

การศึกษาในหลอดทดลองและการทดลองในสัตว์ต่างๆ รวมถึงในมนุษย์ด้วย ช่วยให้เข้าใจถึงกลไกที่เป็นไปได้หลายประการที่อยู่เบื้องหลังการปรับปรุงผลกระทบด้านการรับรู้ของอินซูลิน (ในจมูก)

เมื่อคนเราอายุมากขึ้น ความจำจะค่อยๆ ลดลง และบางคนถึงกับสูญเสียความทรงจำ ซึ่งนำปัญหาใหญ่มาสู่ชีวิตและงานของผู้คน อย่างไรก็ตาม ผลการวิจัยเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าอินซูลินมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับความจำ และการบริโภคอินซูลินที่เหมาะสมสามารถช่วยปรับปรุงความจำได้

อินซูลินเป็นฮอร์โมนสำคัญในร่างกายที่มีความสำคัญในการส่งเสริมการดูดซึมและการใช้กลูโคส นอกจากนี้อินซูลินยังสามารถออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยาต่อระบบประสาทส่วนกลางผ่านทางอุปสรรคในเลือดและสมอง การวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าอินซูลินสามารถเสริมสร้างการเชื่อมต่อซินแนปติกในฮิบโปแคมปัสและเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า ส่งเสริมการปรับปรุงการเรียนรู้ของสมอง ความจำ และการทำงานของการรับรู้

นอกจากนี้ นักวิจัยบางคนยังพบว่าอินซูลินสามารถส่งเสริมการสร้างเซลล์สมองใหม่และปกป้องเซลล์ประสาทจากความเสียหาย ดังนั้นการบริโภคอินซูลินในปริมาณที่เหมาะสมสามารถช่วยพัฒนาความจำของผู้คนและส่งเสริมสุขภาพจิตได้

ควรสังเกตว่าการใช้อินซูลินต้องปฏิบัติตามคำแนะนำและคำแนะนำของแพทย์ของคุณ ระดับอินซูลินที่สูงหรือต่ำเกินไปอาจส่งผลเสียต่อร่างกายและอาจเป็นอันตรายต่อสุขภาพกายได้ ดังนั้นเมื่อใช้อินซูลินเราจึงต้องระมัดระวัง ปฏิบัติตามคำแนะนำของแพทย์ และใช้ในปริมาณที่พอเหมาะ

โดยรวมแล้ว อินซูลินและความทรงจำมีความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นกัน และการใช้อินซูลินในระดับปานกลางสามารถช่วยให้ผู้คนพัฒนาความจำและส่งเสริมสุขภาพจิตได้ แต่ในขณะเดียวกัน คุณยังต้องใส่ใจกับการใช้งานที่สมเหตุสมผลและไม่ละเมิดอีกด้วย ขอให้เราใส่ใจสุขภาพกายของเราอย่างจริงจัง รักษาทัศนคติเชิงบวก และใช้ชีวิตที่มีสุขภาพดีและมีความสุข! จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche Deserticola มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้อง สุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยพัฒนาความจำ การเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังอาจป้องกันการพัฒนาของความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอีกด้วย

คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ

อินซูลินกระตุ้นการทำงานของตัวรับโดยการจับกับหน่วยย่อยนอกเซลล์และกระตุ้นการลดขนาดหน่วยย่อยในเซลล์ ดังนั้นจึงกระตุ้นให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่นของตัวรับ เส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องมากที่สุดสองเส้นทางที่ถูกกระตุ้นโดยอินซูลินคือสารตั้งต้นของตัวรับอินซูลิน-อินซูลิน (IRS) -วิถี Akt (การรับสมัคร IRS1 หรือ IRS2) และวิถีทางโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจน

อินซูลิน-IRS-Aktpathway เป็นสื่อกลางในการออกฤทธิ์ควบคุมกลูโคสของอินซูลินในกล้ามเนื้อ ไขมัน และเนื้อเยื่อตับ และกระบวนการต่อเนื่องเพิ่มเติมในเซลล์ทุกประเภท ในขณะที่วิถีโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจนควบคุมปัจจัยการถอดรหัส เช่น CREB และ c-Fos (ดู [{{4 }}] สำหรับรายละเอียด)

ตัวรับอินซูลินในสมองจะแสดงออกด้วยความหนาแน่นสูงในกระเปาะรับกลิ่น ต่อมใต้สมองส่วนล่าง และสมองน้อย และในบริเวณที่ทำให้เกิดการสร้างความจำ เช่น ฮิปโปแคมปัส และโครงสร้างสมองที่เชื่อมต่อกัน [87, 88] ตัวรับอินซูลินในเซลล์ประสาทจะแสดงออกมาทั้งก่อนและหลังซินแนปติกและการส่งสัญญาณของเซลล์ประสาทขึ้นอยู่กับอินซูลิน-IRS-Akt เช่นเดียวกับวิถีโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจน [89]

อินซูลินได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีส่วนช่วยในกลไกการส่งสัญญาณประสาทที่หลากหลาย ซึ่งรวมถึงแต่ไม่จำกัดเพียงการปล่อยและการดูดซึมคาเทโคลามีน การค้าขายช่องไอออน และการควบคุมตัวรับสำหรับสารสื่อประสาท เช่น กรดอะมิโนบิวทีริก เอ็น-เมทิล-ดี-แอสพาร์เทต (NMDA) ,และ -อะมิโน-3-ไฮดรอกซี-5-เมทิล-4-ไอซอกซาโซล โพรพิโอนิแอคซิด (AMPA) [90] นอกจากนี้ยังมีส่วนช่วยในกระบวนการขึ้นอยู่กับกิจกรรมของความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก เช่น ศักยภาพในระยะยาวและภาวะซึมเศร้าในระยะยาว [91] รายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับเส้นทางการส่งสัญญาณอินซูลินในสมองสามารถพบได้ที่อื่น [86, 92]

การสร้างร่องรอยความทรงจำในฮิบโปขึ้นอยู่กับทั้งภาวะซึมเศร้าในระยะยาวและศักยภาพในระยะยาว [93] สนับสนุนสมมติฐานที่ว่าอินซูลินช่วยเพิ่มหน่วยความจำโดยการปรับกระบวนการพลาสติกเหล่านี้ พบว่าอินซูลินกระตุ้นให้เกิดการสร้างตัวรับกลูตามาเทอจิค AMPA ภายในที่นำไปสู่ภาวะซึมเศร้าในระยะยาว [94] และตัวรับ tophosphorylate AMPA ที่นำไปสู่การแสดงออกของPKMζมากเกินไป [95]

การลดลงของการทำงานของตัวรับอินซูลิน hippocampal บั่นทอนศักยภาพในระยะยาวและความจำเชิงพื้นที่ [96] อินซูลินยังกระตุ้นการทำงานของตัวรับ NMDA ด้วยการส่งตัวรับ NMDA ไปยังผิวเซลล์ [97] และกระบวนการฟอสโฟรีเลชั่นของตัวรับ NMDA [98] กระบวนการที่อาจกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเมตาพลาสติกในระยะยาว

นอกจากผลกระทบต่อความเป็นพลาสติกของซินแนปติกแล้ว ยังมีหลักฐานบางอย่างที่แสดงว่าอินซูลินมีประโยชน์ต่อการดูดซึมกลูโคสในสมองในระดับภูมิภาคด้วยการกระตุ้นการขนส่งกลูโคสของเซลล์ประสาทประเภท 4 และเพิ่มการดูดซึมไกลโคเจนในภูมิภาคต่างๆ เช่น basalforebrain, hippocampus, amygdala และ cortex [100, 101]( สำหรับบทวิจารณ์โปรดดู [102, 103]) โดยเฉพาะภายใต้เงื่อนไขของความต้องการทางปัญญาสูง [104, 105]

ในการทดลองในมนุษย์ที่มีสุขภาพแข็งแรงซึ่งอาศัยการตรวจเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (FDG-PET) 18F-ฟลูออโรออกซีกลูโคสในระหว่างการฉีดอินซูลินทางหลอดเลือดดำ ในขณะที่การผลิตอินซูลินภายนอกถูกระงับโดยโซมาโตสแตติน พบว่าการใช้กลูโคสทั้งสมองถูกกระตุ้นโดยอินซูลิน[106] ในขณะที่การทดลองโดยใช้ 1H- Magnetic Resonancespectroscopy ไม่ให้ผลของการฉีดอินซูลินต่อ Brainglucose [14]

การดูดซึมกลูโคสในระบบประสาทส่วนใหญ่ได้รับการควบคุมผ่านทางตัวขนส่งกลูโคสประเภท 3 ซึ่งโดยทั่วไปถือว่าไม่ขึ้นอยู่กับอินซูลิน [107, 108]; อย่างไรก็ตาม การทดลองในหลอดทดลองเมื่อเร็วๆ นี้ ระบุว่าการกระตุ้นตัวรับอินซูลินเป็นเวลา 4 วันจะควบคุมการแสดงออกของเมมเบรนประเภท 3 ของตัวขนส่งกลูโคสในเซลล์ประสาท hippocampal [109] อินซูลินอาจสนับสนุนการจัดหาพลังงานของสมองผ่านผลกระทบต่อแอสโตรไซต์ [110] และเซลล์ไกลอื่นๆ รวมถึงโอลิโกเดนโดรไซต์ (สำหรับการทบทวน ดู [86])

นอกจากนี้ พบว่าอินซูลิน IN ช่วยปรับปรุงการทำงานของหลอดเลือดในภูมิภาคควบคู่ไปกับการทำงานของหน่วยความจำ visuospatial [111] ในระดับระบบ พบว่าการบริหารอินซูลิน IN เพื่อเพิ่มความเข้มข้นของสารประกอบฟอสเฟตพลังงานสูง เช่น อะดีโนซีน ไตรฟอสเฟต และฟอสโฟครีเอทีน ในเยื่อหุ้มสมองยนต์ตามที่ประเมินโดย 31P-magneticresonance spectroscopy ซึ่งเป็นผลที่เกี่ยวข้องเชิงบวกกับอินซูลินที่ตามมาในภายหลัง การปราบปรามการบริโภคอาหาร[112]

อินซูลินในจมูกยังกระตุ้นให้เกิดการปรับปรุงการเชื่อมต่อการทำงานระหว่างบริเวณส่วนหน้าและการก่อตัวของฮิปโปแคมปัสซึ่งเป็นประโยชน์ต่อการสร้างความจำ[113] หลักฐานล่าสุดชี้ไปที่กลไกที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับและความเครียดในฐานะตัวกลางที่มีศักยภาพในการปรับปรุงผลกระทบด้านความรู้ความเข้าใจของอินซูลิน IN ผลกระทบต่อกิจกรรมของแกนต่อมใต้สมองต่อมหมวกไต (HPA) 160 IU ของอินซูลิน IN ที่ให้ก่อนนอนได้รับการประเมินในการศึกษาที่รวมชายและหญิงที่มีสุขภาพดีทั้งเด็กและสูงอายุ [114]

เมื่อเปรียบเทียบกับผู้เข้าร่วมรุ่นเยาว์ ผู้สูงอายุมีสัญญาณของความเข้มข้นของคอร์ติซอลที่เพิ่มขึ้นระหว่างการนอนหลับช่วงหัวค่ำ เมื่อการหลั่งของแกน HPA มักจะถึงจุดตกต่ำสุดในวงกลม อินซูลินในช่องปากเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก (เจือจาง) ทำให้ระดับคอร์ติซอลลดลงในครึ่งคืนแรกของผู้สูงอายุ แต่ไม่ใช่ในผู้เข้าร่วมที่เป็นเด็กในลักษณะที่ไม่ขึ้นอยู่กับเพศ กิจกรรมแกน HPA ที่ลดลงเมื่อได้รับยาหลอกอินซูลิน (เจือจาง) ยังพบได้ในวัยหนุ่มที่ตื่นตัวซึ่งได้รับการทดสอบความเครียดทางจิตสังคม [115] เช่นเดียวกับสภาวะที่ต่ำกว่าปกติหลังจากการบริหารรายวัน 8 สัปดาห์ [63,78]

การลดผลกระทบของอินซูลินในสมองต่อการทำงานของแกน HPA ได้รับการสันนิษฐานว่าเป็นสื่อกลางโดยการประมวลผลข้อเสนอแนะของคอร์ติโคสเตียรอยด์ที่ได้รับการปรับปรุงในฮิบโปแคมปัส [116] ในมนุษย์สูงอายุที่ไม่แข็งแรง พบว่าคอร์ติซอลลดการใช้กลูโคสที่ประเมินโดย FDG-PET ในฮิบโปแคมปัสได้อย่างเฉียบพลัน [117] และการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมแกน HPA มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นสำหรับความบกพร่องทางเมตาบอลิซึมและการรับรู้ รวมถึง AD [118–120]

เป็นเรื่องที่น่าสนใจเป็นพิเศษที่อินซูลินอาจร่วมควบคุมกิจกรรมของแกน HPA ร่วมกับกลไกของร่างกายและที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับ เนื่องจากการรวมเนื้อหาหน่วยความจำไว้จะได้รับประโยชน์อย่างมากจากการนอนหลับ: กลุ่มเซลล์ประสาทที่เข้ารหัสข้อมูลระหว่างความตื่นตัวจะถูกเปิดใช้งานอีกครั้งในระหว่างการนอนหลับครั้งต่อไป ดังนั้น จึงทำให้การแสดงความจำตามลำดับมีความเข้มแข็งขึ้น [121].

ดังนั้น การนอนหลับที่บกพร่องอาจจูงใจหรือเร่งให้เกิดความบกพร่องทางสติปัญญา รวมถึง AD [122] ในขณะที่การให้อินซูลิน IN ก่อนนอนไม่ส่งผลกระทบต่อสถาปัตยกรรมการนอนหลับที่ประเมินโดยโพลิโซมโนกราฟฟิกหรือคุณภาพการนอนหลับแบบอัตนัย [114] เดลต้าพาวเวอร์คลื่นไฟฟ้าสมองในช่วง 90 นาทีที่สองของภาวะตาไม่เร็ว พบว่าการนอนหลับแบบเคลื่อนไหว (NREM) ได้รับการปรับปรุงโดยอินซูลินเมื่อเทียบกับยาหลอก (เจือจาง) ในชายหนุ่มที่มีสุขภาพดี[65]

การหลั่งอินซูลินในเวลากลางคืนจะเกิดขึ้นในช่วงการนอนหลับของ NREM [123] ในหนู การให้อินซูลินบริเวณรอบนอกและภายในสมองจะเพิ่มเวลาที่ใช้ในการนอนหลับของ NREM [124] ในขณะที่ฮอร์โมนดูเหมือนว่าจะมีผลตรงกันข้ามกับการนอนหลับ REM [124]

การเพิ่มประสิทธิภาพของอิเล็กโตรเอนเซฟาโลแกรมเดลต้าพาวเวอร์ด้วยอินซูลิน IN เกิดขึ้นพร้อมกับการเพิ่มขึ้นของระดับฮอร์โมนการเจริญเติบโตที่เกิดจากอินซูลินอย่างเด่นชัด แต่ไม่มีความเกี่ยวข้องทางสถิติ ซึ่งไม่ขึ้นอยู่กับเพศของผู้เข้าร่วม [65] ผู้เข้าร่วมยังเข้ารหัสเนื้อหาหน่วยความจำที่ประกาศและขั้นตอน (คู่คำและลำดับการแตะนิ้วตามลำดับ) ก่อนการบริหารอินซูลินในตอนเย็น

อินซูลินเมื่อเทียบกับยาหลอกไม่ได้เปลี่ยนแปลงการดึงเนื้อหาหน่วยความจำที่ได้รับก่อนนอนโดยตรง แต่โดยทั่วไปแล้วทำให้การได้มาซึ่งเนื้อหาหน่วยความจำที่รบกวนในวันถัดไปบกพร่อง (แม้ว่าตามที่อธิบายไว้ข้างต้น ผู้เข้าร่วมเพศหญิงแสดงแนวโน้มในการปรับปรุงการเรียนรู้คู่คำใหม่ในอินซูลินเทียบกับยาหลอก เงื่อนไข).

ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการรวมหน่วยความจำที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับอาจไม่ใช่ตัวกลางหลักของผลการปรับปรุงความจำเฉียบพลันของอินซูลินในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี อย่างไรก็ตาม อินซูลิน IN จะช่วยลดอิทธิพลของการเข้ารหัสข้อมูลใหม่ในวันถัดไป ซึ่งอาจถือเป็นตัวบ่งชี้ว่ากระบวนการของการลืมอย่างแข็งขันระหว่างการนอนหลับ [125] ถูกยับยั้งโดยอินซูลิน

การปรับปรุงเดลต้าพาวเวอร์อิเล็กโตรเซนเซฟาโลแกรมการนอนหลับที่เกิดจากอินซูลินอาจสนับสนุนการกำจัดของเสียจากการเผาผลาญที่เชื่อมโยงกับกิจกรรมคลื่นช้า [126]; โดยเฉพาะอย่างยิ่ง กิจกรรมคลื่นช้าในระหว่างการนอนหลับของ NREM ก็พบว่ามีความสัมพันธ์เชิงลบกับพยาธิสภาพของเอกภาพและการสะสมในสมองของมนุษย์สูงวัยที่มีสุขภาพทางสติปัญญา [127]

บทบาทของกลไกที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับในการปรับปรุงการรับรู้เนื่องจากอินซูลิน IN จะสอดคล้องกับข้อสังเกตในอาสาสมัครชายที่มีสุขภาพดีซึ่งการให้อินซูลิน 160 IU ต่อวันในระยะยาวเทียบกับยาหลอกก่อนนอนออกหากินเวลากลางคืน แต่ไม่ใช่ในตอนเช้า ทำให้เกิดอาการเล็กน้อย การปรับปรุงหน่วยความจำที่เปิดเผย เช่น การเรียกคืนคำศัพท์ที่เรียนรู้ล่าช้าไป 1 สัปดาห์ก่อนหน้านี้ [128] ซึ่งยังชี้ให้เห็นว่าจังหวะเวลาอาจเป็นปัจจัยสำคัญต่อผลกระทบของอินซูลินในสมอง

ผลกระทบนี้ดูเหมือนจะเด่นชัดมากขึ้นหลังจากผ่านไป 5 สัปดาห์ เมื่อเทียบกับการสิ้นสุดของการรักษาหลังจาก 8 สัปดาห์ แต่โดยรวมแล้วยังค่อนข้างเจียมเนื้อเจียมตัว สิ่งที่น่าสนใจคือการวิเคราะห์ค่ามัธยฐานของ posthoc ชี้ให้เห็นว่าผู้เข้าร่วมที่มีความไวต่ออินซูลินค่อนข้างสูงเมื่อเทียบกับผู้ที่มีความไวต่ออินซูลินอย่างเป็นระบบค่อนข้างต่ำ (สะท้อนจากแบบจำลองการประเมินภาวะดื้อต่ออินซูลินในสภาวะสมดุล) จะได้รับประโยชน์ในระดับที่สูงกว่า [128]

แม้ว่ากลไกที่อธิบายไว้ในย่อหน้านี้จะถูกสันนิษฐานว่าเป็นสื่อกลางผลกระทบเชิงหน้าที่ของการเพิ่มสัญญาณอินซูลินในสมองทางสรีรวิทยาในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี กลไกเพิ่มเติมน่าจะเข้ามามีบทบาทในบุคคลที่แสดงความบกพร่องในประสิทธิภาพความจำ อย่างน้อยก็เพราะความบกพร่องดังกล่าวสันนิษฐานว่ามีสาเหตุมาจากความไวของอินซูลินในระบบประสาทส่วนกลางลดลง

4 อินซูลินในจมูกและความจำบกพร่อง

4.1 ผลกระทบของอินซูลินในจมูกในมนุษย์ที่มีความบกพร่องทางสติปัญญาระดับเล็กน้อยและ AD

ความสนใจในบทบาทของการส่งสัญญาณอินซูลินในสมองในการพัฒนา AD และในวิธีการปรับปรุงการทำงานของอินซูลินในระบบประสาทส่วนกลางเพื่อป้องกันการลุกลามของโรคได้ทวีความรุนแรงมากขึ้นในช่วงไม่กี่ปีมานี้ (เช่น 129–131) ความสนใจนี้ได้รับความสนใจจากการศึกษาบุกเบิกที่ดำเนินการโดย Suzanne Craft และเพื่อนร่วมงาน ซึ่งระบุว่าผลประโยชน์ของอินซูลิน IN ต่อความจำที่เปิดเผยข้างต้นไม่ได้จำกัดอยู่เฉพาะผู้เข้าร่วมที่มีสุขภาพดี แต่ยังพบได้ในผู้ที่มีความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อย (MCI) หรือ AD (ระยะเริ่มต้น) ด้วย ( ดู [132] สำหรับการทบทวนอย่างเป็นระบบซึ่งครอบคลุมการวิจัยที่เกี่ยวข้องจนถึงเดือนตุลาคม 2017)

ในการศึกษาชายและหญิงที่เป็นโรค AD จำนวน 23 คน และกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดีที่มีอายุเข้ากันกับอายุ 14 คน ซึ่งเป็นอินซูลินทางหลอดเลือดดำที่ไม่ใช่โรคเบาหวานทั้งหมด เมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก ได้มีการปรับปรุงการเรียกคืนเรื่องราว การวัดการทำงานของหน่วยความจำแบบเปิดเผย และความสนใจแบบเลือกสรรที่ประเมินด้วยการทดสอบการรบกวนของ Stroop 133]. การทดลองครั้งต่อมาได้ใช้กระบวนทัศน์ IN ในการเปรียบเทียบกับชายและหญิงที่เป็นผู้ใหญ่ 13 คนที่มีอาการ AD ในช่วงต้น และชายและหญิง 13 คนที่เป็นโรค MCI จับคู่กับกลุ่มควบคุม 35 ราย ผลเฉียบพลันของอินซูลิน IN ได้รับการตรวจสอบใน 3 เงื่อนไข (ยาหลอก [น้ำเกลือ), 20 IU และ 40 IU ของอินซูลินที่ได้รับ 15 นาทีก่อนการประเมินความรู้ความเข้าใจ) [134]

แบตเตอรี่ทดสอบความรู้ความเข้าใจประเมินหน่วยความจำประกาศด้วยวาจา (การเรียกคืนเรื่องราวและการเรียกคืนรายการคำ) หน่วยความจำการทำงานของภาพ (งานชี้คำสั่งด้วยตนเอง) ความสนใจแบบเลือก (การทดสอบ Stroop) และการค้นหาด้วยภาพ อินซูลินในจมูกเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกปรับปรุงมาตรการการเรียกคืนทั้งสองอย่างเฉพาะในผู้เข้าร่วมที่มีความบกพร่องทางความจำบกพร่อง ε4- ในขณะที่การควบคุมที่ดีไม่ได้ประโยชน์ และพาหะ apoE ε4 ที่มีความบกพร่องด้านความจำยังแสดงสัญญาณของการเสื่อมสภาพที่เกิดจากอินซูลินของการเรียกคืนคำ การศึกษาติดตามผลพบรูปแบบที่เทียบเคียงได้: ผู้เข้าร่วม apoEε4- ที่เป็นลบที่มีความบกพร่องด้านความจำได้รับประโยชน์จากอินซูลินแบบเฉียบพลันในอินซูลินเทียบกับยาหลอก (น้ำเกลือ) ในระยะของการปรับปรุงหน่วยความจำ ในขณะที่ผู้ให้บริการ apoE ε4 แสดงให้เห็นว่ามีการลดลงโดยสัมพันธ์กัน [135]

ผู้ใหญ่ที่มี MCI รวมถึงอาการความจำเสื่อม (เช่น เนื่องจาก AD) ที่ได้รับการรักษาด้วยอินซูลิน IN เป็นเวลา 3 สัปดาห์ (2 × 20 IU/วัน, n=13) แสดงการจำเรื่องราวได้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับผู้เข้าร่วมที่ได้รับยาหลอก (น้ำเกลือ; n=12) [136] การสังเกตความแตกต่างที่ขึ้นอยู่กับ apoE ε4-ในผลกระทบของอินซูลิน IN เพิ่มความเป็นไปได้ที่การส่งสัญญาณอินซูลินในสมองอาจบกพร่องเท่านั้น และดังนั้นจึงเป็นเป้าหมายที่คุ้มค่าอย่างยิ่งของการแทรกแซงในผู้ป่วยที่ไม่มี apoE ε4 อัลลีล [137] ซึ่งได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมในการทดลองที่ไม่ตามมา [41, 70] (สำหรับข้อมูลที่ขัดแย้งกัน ดูเช่น 138)

ในการทดลองทางคลินิกนำร่องซึ่งมีระยะเวลา 4 เดือน [139] ผู้หญิงและผู้ชายที่ได้รับการวินิจฉัยว่ามี MCI หรือ AD เล็กน้อยถึงปานกลางได้รับอินซูลินปกติ ยาหลอก (น้ำเกลือ) 40 IU หรืออินซูลินเดเทเมียร์ 40 IU (แต่ละ n=12) อินซูลินที่ออกฤทธิ์นานมีความคล้ายคลึงกับ lipophilicity ที่ค่อนข้างสูงซึ่งสันนิษฐานว่ามีผลกระทบต่อการทำงานของสมองมากกว่าอินซูลินปกติ[138, 140] การทดสอบความรู้ความเข้าใจประกอบด้วยการเรียกคืนเรื่องราวที่ล่าช้า ระดับการประเมินโรคอัลไซเมอร์-ระดับย่อยการรับรู้ 12 (ADAS-Cog-12 [141]) และระดับคะแนนความรุนแรงของภาวะสมองเสื่อม [142]

การส่งอินซูลินปกติเข้าทางจมูกเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก คะแนนความจำดีขึ้นหลังการรักษา 2 และ4 เดือน และมีความสัมพันธ์กับการถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI) ที่ประเมินปริมาตรของสมองในเยื่อหุ้มสมองข้างขม่อมด้านซ้าย, cingulum กลางด้านขวา, คิวนีอุสด้านซ้าย และไจรัสพาราฮิปโปแคมปัสด้านขวา น่าแปลกที่การบริหารอินซูลินเดเทเมียร์ยังคงไม่มีผลกระทบ ในการทดลอง 4- เดือนที่เกี่ยวข้อง [143] ผู้ใหญ่ชายและหญิงที่มี MCI ความจำเสื่อมหรือ AD น้อยถึงปานกลางได้รับยาหลอก (น้ำเกลือ; n=30) หรือ 20 IU (n=36) หรือ 40 IU (n=38) ของอินซูลินปกติ/วัน

เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก การเรียกคืนเรื่องราวหลังจากผ่านไป 20 นาทีได้รับการปรับปรุงใน 20-IUแต่ไม่ได้อยู่ในกลุ่ม 40-IU ในขณะที่ความสามารถในการทำงานที่ได้รับการจัดอันดับโดยผู้ดูแลได้รับการเก็บรักษาไว้ในทั้งสองกลุ่มที่ได้รับอินซูลิน นอกจากนี้ความก้าวหน้าของภาวะ hypometabolism ที่ประเมินผ่าน FDGPET ก็ลดลงในอินซูลินทั้งสองกลุ่ม ผลการวิจัยในลักษณะนี้ชี้ให้เห็นว่าอาจมีวิธีการที่เหมาะสมที่สุดในการบริหารอินซูลินระหว่างขนาดยาที่ต่ำเกินไปและสูงเกินไป เช่น การทำงานเป็นรูปตัว U กลับด้านของผลของอินซูลินที่เป็นประโยชน์ สมมติฐานนี้ได้รับการสนับสนุนในการทดลองเฉียบพลันโดยกลุ่มของ Suzanne Craft [135] และอาจบอกเป็นนัยว่าอินซูลินที่อยู่เหนือเกณฑ์ที่กำหนด (ซึ่งยังไม่สามารถระบุได้) อาจทำให้การทำงานของการรับรู้บกพร่อง ซึ่งอาจกระตุ้นให้เกิดการอักเสบ (ดูหมวด 5) [144]

ผลการทดลองทางคลินิกระยะที่ II/III ทางคลินิกระยะที่ 2/3 ครั้งแรกแบบหลายสถานที่ของอินซูลินสำหรับ MCI และ AD ดำเนินการที่สถาบันวิจัยการรักษาโรคอัลไซเมอร์ 27 แห่ง และมีผู้เข้าร่วม 289 คน (เป็นผู้ชาย 155 คน) อายุระหว่าง 55 ถึง 85 ปี ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคความจำเสื่อม MCI หรือ AD ได้รับการเผยแพร่เมื่อเร็ว ๆ นี้ [145] อุปกรณ์ ViaNase (KurveTechnology) ซึ่งเคยใช้อย่างมีประสิทธิภาพในการศึกษาก่อนหน้าเกี่ยวกับอินซูลิน IN [138, 139, 143] ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าไม่น่าเชื่อถือในผู้เข้าร่วม 49 คนแรก เนื่องจากปัญหากับตัวจับเวลาอิเล็กทรอนิกส์ที่เพิ่มใหม่

ดังนั้น ผู้เข้าร่วม 240 คนที่เหลือ (ถูกกำหนดให้เป็นประชากรที่มีความตั้งใจในการรักษาหลัก) ได้รับอินซูลินหรือยาหลอก (สารเจือจาง) ปริมาณ 40 IU ต่อวันด้วยอุปกรณ์นำส่งจมูกด้วยความแม่นยำ I109 (ImpelNeuroPharma) เป็นเวลา 12 เดือน ตามด้วย {{6 }}ระยะการขยาย open-label เดือน การเปลี่ยนแปลงคะแนนเฉลี่ยของ ADASCog-12 [141] ซึ่งประเมินที่ช่วง 3- เดือน เป็นการวัดผลลัพธ์หลัก

ตรงกันข้ามกับผลที่คาดว่าจะเกิดขึ้นที่กล่าวถึงข้างต้น ไม่มีความแตกต่างระหว่างอินซูลินและยาหลอกที่สังเกตได้ในการวัดผลเบื้องต้นหรือทางคลินิกอื่นๆ (เช่น กิจกรรมการศึกษาความร่วมมือโรคอัลไซเมอร์ของขนาดการใช้ชีวิตรายวันสำหรับ MCI, ADLMCI [146]) หรือพารามิเตอร์ของ CSF (เช่น A 42 และ A 40, เทาโปรตีนทั้งหมด, เทา p-181, ความเข้มข้นของ CSFinsulin)

การลดลงเล็กน้อยของปริมาตรเยื่อหุ้มสมองฮิปโปแคมปัสและเอนโทรฮินัลถูกระบุโดย MRI ในอินซูลิน เมื่อเทียบกับผู้เข้าร่วมที่ได้รับยาหลอก สิ่งที่น่าสนใจในการวิเคราะห์รองของผู้เข้าร่วมที่ใช้อุปกรณ์ ViaNase มีสัญญาณของคะแนน ADAS-Cog-12 ที่ดีขึ้น สังเกตได้ในอินซูลิน (n=23) เปรียบเทียบกับกลุ่มยาหลอก (n=22) ในช่วงคนตาบอดและในช่วงขยาย open-label พร้อมกับเพิ่ม A 42–A 40 และ A 42 ต่ออัตราส่วนเทาทั้งหมด เช่นเดียวกับการลดลงของปริมาณเยื่อหุ้มสมองชั้นนอกที่เกิดจากอินซูลิน เมื่อพิจารณาว่าผู้เข้าร่วมได้รับอนุญาตให้รับการบำบัดเบื้องหลัง เช่น สารยับยั้งโคลีนเอสเตอเรสหรือเมแมนทีน การปรับปรุงเหล่านี้ได้รับการตัดสินว่ามีความเกี่ยวข้องทางคลินิก [25]

4.2 ความต้านทานต่ออินซูลินของสมองใน AD และความจำเสื่อมที่เกี่ยวข้อง

เนื่องจากการบริหารระบบประสาทส่วนกลาง (ผ่านทางทางเดิน IN) ของอินซูลิน ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดบริเวณส่วนปลาย ช่วยปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคความจำเสื่อม จึงไม่น่าแปลกใจที่ความบกพร่องในระบบประสาทและความไวของอินซูลินในสมองมีความสัมพันธ์กัน และอาจร่วมกันมีส่วนทำให้ การเกิดโรคและการลุกลามของ AD

"ภาวะดื้อต่ออินซูลินในสมอง" หมายถึงความล้มเหลวของเซลล์สมองในการตอบสนองต่ออินซูลิน [24, 86] ในระดับการทำงานบ่งบอกว่าสัญญาณอินซูลินในระบบประสาทส่วนกลางไม่สนับสนุนกระบวนการรับรู้อย่างมีประสิทธิผล (หรือการควบคุมการเผาผลาญ) และอาจเกี่ยวข้องกับ การลดลงของหรือความล้มเหลวของตัวรับอินซูลินตลอดจนความบกพร่องของการส่งสัญญาณดาวน์สตรีม การดื้ออินซูลินในสมองอาจเกิดขึ้นพร้อมกัน ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการดื้อต่ออินซูลินส่วนปลาย ซึ่งเป็นไปตามสมมติฐานสะสมของ Fernanda de Felice ที่ว่าผลกระทบเพิ่มเติมของรูปแบบการใช้ชีวิตที่ไม่ดีต่อสุขภาพ (เช่น การออกกำลังกายต่ำ โภชนาการที่ไม่เพียงพอ) ส่งผลให้เกิดข้อบกพร่องในที่สุด ของการเผาผลาญของสมองและการส่งสัญญาณอินซูลินที่กระตุ้นให้เกิดการรับรู้ลดลง [92]

โดยเฉพาะอย่างยิ่งความบกพร่องในการส่งสัญญาณอินซูลินส่วนปลายในบุคคลที่มี AD ได้รับการแนะนำเมื่อกว่า 25 ปีที่แล้ว [147] เมื่อเร็ว ๆ นี้ Frazier และเพื่อนร่วมงานได้ค้นพบเรื่องราวที่สร้างแรงบันดาลใจในการวิจัยเกี่ยวกับการดื้อต่ออินซูลินในสมอง โดยหยิบยกแนวคิดที่ว่าในขณะที่การส่งสัญญาณอินซูลินในสมองอาจบกพร่องใน AD เบาหวานชนิดที่ 2 และการแก่ชรา ความไวของอินซูลินต่อ se อาจยังคงอยู่ในสภาวะเหล่านี้ [103 ]

นอกจากนี้ยังพบตัวบ่งชี้ความต้านทานต่ออินซูลินในสมองในกรณีที่ไม่มีภาวะดื้อต่ออินซูลินอย่างเป็นระบบ (ดูด้านล่าง) ตามที่ระบุไว้เมื่อเร็ว ๆ นี้ [25] อย่างไรก็ตาม ยังไม่ชัดเจนว่าการดื้อต่ออินซูลินสามารถพัฒนาในสมองโดยไม่ขึ้นกับการดื้อต่ออินซูลินอย่างเป็นระบบหรือไม่ นอกจากนี้ ความต้านทานต่ออินซูลินของสมองจนถึงขณะนี้ถูกกำหนดเฉพาะเกี่ยวกับผลของอินซูลินปกติที่คาดคะเนในสมองเท่านั้น ในขณะที่เกณฑ์ที่ได้รับจากการทำงานแบบแยกส่วน ประสาทสรีรวิทยา หรือการถ่ายภาพระบบประสาทยังไม่ได้รับการกำหนด [25]

มีการสังเกตขอบเขตความรู้ความเข้าใจหลายประการอย่างต่อเนื่องว่าได้รับผลกระทบในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 (เช่น ความจำ ความเร็วของจิต การทำงานของผู้บริหาร ความเร็วในการประมวลผล ความคล่องทางวาจา และความสนใจ [137]) และการขาดดุลอวัยวะที่เกี่ยวข้องรวมถึงรอยโรคของสารสีขาว [148] เนื่องจาก เช่นเดียวกับภาวะขาดเลือด สมองลีบ และภาวะเมแทบอลิซึมของเยื่อหุ้มสมองต่ำ[86] ในการทดลองในสัตว์ทดลอง พบว่าภาวะอินซูลินในเลือดสูงเรื้อรังที่พบในโรคอ้วนและโรคเบาหวาน แสดงให้เห็นว่าลดจำนวนตัวรับอินซูลินที่ BBB [35] ดังนั้นจึงลดการดูดซึมอินซูลินในสมอง การรวมตัวของผลิตภัณฑ์ขั้นปลายของไกลเคชั่นขั้นสูงเนื่องจากระดับน้ำตาลในเลือดสูงยังส่งผลต่อการทำงานของ BBB เช่นกัน [149]

ความบกพร่องดังกล่าวอาจส่งผลให้อุบัติการณ์ของ AD เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางเมตาบอลิซึม เช่น โรคเบาหวาน ที่ระบุโดยผลทางระบาดวิทยาและจากการทดลอง [เช่น 150,151] (สำหรับการทบทวนดู [152, 153]) และอาจมีผลการรักษาที่ไม่พึงประสงค์เมื่อ มาสู่การจัดการโรคเบาหวานด้วยตนเอง [154] การทดลองทางคลินิกที่เสร็จสิ้นเมื่อเร็วๆ นี้ (NCT02415556) ได้ตรวจสอบผลกระทบของการบริหารระยะยาว (การติดตามผล 24 สัปดาห์และ 24 สัปดาห์) ของอินซูลิน (40 IU/วัน เทียบกับน้ำเกลือ) ต่อการวัดการรับรู้ (เช่น ความจำในการทำงานเชิงพื้นที่ การเรียนรู้ร่วมแบบคู่) ) การทำงานในแต่ละวัน และความเร็วในการเดินในผู้ใหญ่ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 และผู้ควบคุมอายุ 50-85 ปี [155]; ผลลัพธ์คาดว่าจะสามารถระบุฟีโนไทป์ทางคลินิกที่ทำนายการตอบสนองต่ออินซูลิน IN

Frosch และเพื่อนร่วมงานใช้ความละเอียดเชิงพื้นที่สูง การติดฉลากการหมุนของหลอดเลือดแดงในช่วงเวลาที่เหลือและในระหว่างภาวะแคปเนียในเลือดสูงเล็กน้อย Frosch และเพื่อนร่วมงานเปรียบเทียบกลุ่มควบคุมแบบลีนกับผู้ใหญ่ที่เป็นโรคอ้วนหรือมีน้ำหนักเกินที่มีและไม่มีความต้านทานต่ออินซูลิน และพบว่าปฏิกิริยาของหลอดเลือดสมองลดลงต่อภาวะแคปเนียในเลือดสูงเล็กน้อยในโรคอ้วนเมื่อเทียบกับน้ำหนักปกติ ในอาสาสมัครที่เป็นโรคอ้วนซึ่งมีความต้านทานต่ออินซูลิน ปฏิกิริยาของหลอดเลือดในสมอง และความไวต่ออินซูลินซึ่งสะท้อนด้วยค่า QUICKI [157] มีความสัมพันธ์กันอย่างมีนัยสำคัญ โดยเสนอว่าความบกพร่องในปฏิกิริยาของหลอดเลือดในสมองอาจเกิดก่อนโรคเบาหวานเต็มตัว และท้ายที่สุดจะส่งผลให้เกิดวงจรอุบาทว์ของการดื้อต่ออินซูลินในส่วนกลางและอุปกรณ์ต่อพ่วง

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง บุคคลที่มีการดื้อต่ออินซูลินในระบบยังแสดงปริมาณฮิปโปแคมปัสที่ลดลง [158] และการฝ่อของฮิปโปแคมปัส ซึ่งเป็นเครื่องหมายของการเสื่อมของระบบประสาท [159] Hyperphosphorylated tau ในน้ำไขสันหลังและเนื้อเยื่อสมอง (160, 161) และการสะสมของ A ที่เพิ่มขึ้น (162, 163) มีความสัมพันธ์กับสัญญาณของการดื้อต่ออินซูลินในบางการศึกษา แม้ว่าสิ่งนี้และหลักฐานที่เกี่ยวข้อง [164] ชี้ให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างการดื้อต่ออินซูลินอย่างเป็นระบบหรือเบาหวานชนิดที่ 2 และอาการทางโมเลกุลของโรคความเสื่อมของระบบประสาท การศึกษาจำนวนมากล้มเหลวในการสร้างความสัมพันธ์ดังกล่าว [เช่น [165] (สำหรับการอภิปรายในเชิงลึกเกี่ยวกับ in-vivo และ การศึกษาหลังการชันสูตรพลิกศพตลอดจนปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรม ดู [25, 86])

การตรวจสอบล่าสุดที่ประเมินการสะสมของสมอง A ผ่านการสแกน 11C-Pittsburgh สารประกอบ B(PiB)-PET ในบุคคล 41 รายที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ของการศึกษาการแทรกแซงผู้สูงอายุของฟินแลนด์เพื่อป้องกันความบกพร่องทางสติปัญญาและความพิการ (FINGER) ในทำนองเดียวกันเผยให้เห็นเพียงตัวบ่งชี้ที่อ่อนแอของความสัมพันธ์ระหว่างเครื่องหมายเลือดของ ความต้านทานต่ออินซูลินและการสะสม A [166]

For more information:1950477648nn@gmail.com