การระบุ ACOT13 และ PTGER2 เป็นยีนผู้สมัครใหม่ของโรคไต Polycystic ที่โดดเด่น autosomal ผ่านการเรียงลำดับ Exome ทั้งหมด

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

นาดู่¹, ด่านดง³, หลู่เหยา ซุน¹, Lihe Che¹, Xiaohua Li¹, หยงหลิว^2*†และบินวัง^1*†

เชิงนามธรรม

พื้นหลัง:autosomal เด่น polycysticไตโรค (ADPKD) เป็นเชื้อโมโนเจนิกที่พบได้บ่อยที่สุดไตความผิดปกติ ผู้ป่วยครึ่งหนึ่งจะค่อยๆ พัฒนาไปสู่โรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย อย่างไรก็ตาม เป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการรักษา ADPKD ยังขาดอยู่

วิธีการ:โฟร์ADPKDผู้ป่วยและสมาชิกในครอบครัวที่มีสุขภาพดีสองคนรวมอยู่ในการศึกษาครั้งนี้ ตัวอย่างเลือดส่วนปลายได้รับและทดสอบโดยการจัดลำดับทั้งภายนอก (WES) การกลายพันธุ์แบบ autosomal ในผู้ป่วย ADPKD ถูกเก็บไว้เป็นตำแหน่งที่สมัครรับเลือกตั้ง Gene Ontology (GO), Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) เสริมและการวิเคราะห์เครือข่ายระหว่างโปรตีนกับโปรตีน (PPI) ดำเนินการโดยคลัสเตอร์โรลเลอร์ R แพ็คเกจ ชุดข้อมูลที่มีผู้ป่วย ADPKD 18 รายและตัวอย่างปกติสามตัวอย่างถูกดาวน์โหลดจากฐานข้อมูล Gene Expression Omnibus (GEO) และวิเคราะห์โดยใช้แพ็คเกจ limma R

สรุป:ด้วยการผสมผสานระหว่าง WES การแสดงออกของยีน และการวิเคราะห์เครือข่าย PPI เราได้ระบุ ACOT13 และ PTGER2 ว่ามีศักยภาพADPKD- ยีนที่เกี่ยวข้อง

คำสำคัญ:การจัดลำดับ exome ทั้งหมด การกลายพันธุ์ของยีน Polycysticไตโรค, ACOT13, PTGER2

Cistanche-chronickidney dusease-4(82)

Cistanche tubulosa ป้องกันโรคไต คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

บทนำ

ถุงน้ำหลายใบไตโรค (PKD) เป็นกลุ่มของความผิดปกติของโมโนเจนิกและเป็นสาเหตุทั่วไปของโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย ผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ส่วนใหญ่ได้รับผลกระทบจาก autosomal dominant form (ADPKD) ในขณะที่ autosomal recessive polycysticไตโรค (ARPKD) เป็นรูปแบบที่หายากกว่าซึ่งมักจะนำเสนอในปริกำเนิดหรือในวัยเด็ก [1] การกลายพันธุ์ใน PKD1 และ PKD2 ซึ่งเข้ารหัสโปรตีน polycystin 1 และ 2 (PC1 และ PC2) เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของ ADPKD PC2, ช่องไอออนบวก, เป็นสมาชิกของช่องไอออนของช่องไอออนของตัวรับชั่วคราว (TRP) มีรายงานว่าข้อบกพร่องใน PKD2 ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญพลังงานยล [3] บทบาทของ PC1 และ PC1PC2 complex ไม่ค่อยเข้าใจ [4] แม้ว่า PKD จะได้รับการถ่ายทอดทางพันธุกรรม แต่ก็มีความแตกต่างกันในฟีโนไทป์ ยีน และอัลลีล [1] และ 7 เปอร์เซ็นต์ของADPKDครอบครัวไม่ได้รับการแก้ไขทางพันธุกรรม [5] นอกจากนี้ กลไกระดับโมเลกุลที่อยู่ภายใต้ไตความผิดปกติซึ่งเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ในยีน PKD และการทำงานทางสรีรวิทยาของโปรตีน polycystin ก็ยังไม่ชัดเจนเช่นกัน [6]

โปรตีน 1 และ 2 (PC1 และ PC2) เป็นสาเหตุส่วนใหญ่ของ ADPKD PC2, ช่องไอออนบวก, เป็นสมาชิกของช่องไอออนของช่องไอออนของตัวรับชั่วคราว (TRP) มีรายงานว่าข้อบกพร่องใน PKD2 ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญพลังงานยล [3] บทบาทของ PC1 และ PC1PC2 complex ไม่ค่อยเข้าใจ [4] แม้ว่า PKD จะได้รับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบโมโนเจน แต่ก็มีความแตกต่างกันในฟีโนไทป์ ยีน และอัลลีล [1] และ 7 เปอร์เซ็นต์ของตระกูล ADPKD ไม่ได้รับการแก้ไขทางพันธุกรรม [5] นอกจากนี้ กลไกระดับโมเลกุลที่เป็นสาเหตุของความผิดปกติของไตที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน PKD และการทำงานทางสรีรวิทยาของโปรตีน polycystin ยังไม่ชัดเจน [6]

ที่นี่ เราดำเนินการ WES โดยใช้ตัวอย่างเลือดของผู้ป่วย ADPKD สี่รายและสมาชิกในครอบครัวที่มีสุขภาพดีสองคนเพื่อวิเคราะห์ความแปรผันของยีนของพวกเขา นอกจากนี้ ชุดข้อมูลการแสดงออกของยีนที่มีผู้ป่วย ADPKD 18 รายและตัวอย่างปกติ 3 ตัวอย่างได้รับจากฐานข้อมูล Gene Expression Omnibus (GEO) ด้วยการวิเคราะห์แบบบูรณาการของการกลายพันธุ์ของยีน การแสดงออกของยีน การเพิ่มประสิทธิภาพของยีน และปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีน (PPI) เราได้ระบุยีนสองตัว (ACOT13 และ PTGER2) ที่อาจเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของ ADPKD

acteoside in cistanche have good effcts to antioxidant

วัสดุและวิธีการ

ข้อมูลทางคลินิก

การศึกษานี้ได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมในท้องถิ่น (หมายเลขการอนุมัติ: 2019-307) ผู้ป่วย ADPKD ได้รับการรักษาในโรงพยาบาลของเรา และมีสมาชิกในครอบครัว 5 คนเข้าร่วมในการศึกษานี้ ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติเป็น polycysticไต โรค, โรคตับ polycystic และนิ่วในไตเป็นเวลา 13 ปี (ไฟล์เพิ่มเติม 1: ตารางที่ S1) วงศ์ตระกูลนี้แสดงไว้ในรูปที่ 1A Te N_2 เป็นปัญหานี้ Te N_4, N_5 และ N_6 เป็นผู้ป่วย ADPKD ทั้งหมด (สีดำ) ในขณะที่ N_3 และ N_1 เป็นคนที่มีสุขภาพดี (สีขาว) . โดยรวมแล้ว มีผู้ป่วย ADPKD สี่รายและกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดีสองกลุ่มในการศึกษาของเรา อาการทางคลินิกของอาการนี้รวมถึงไข้ ปวดหลัง และปัสสาวะเป็นเลือด การตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ (CT) ของ N_2 พบซีสต์หลายซีสต์ในตับและไต polycystic ทวิภาคี รอยโรคบางส่วนเป็นซีสต์ที่ซับซ้อน โดยมีการเปลี่ยนแปลงของ exudation perirenal ด้านขวาที่มีโครงร่างเบลอและความหนาแน่นเพิ่มขึ้น (รูปที่ 1B)

การจัดลำดับ exome ทั้งหมด

จีโนม DNA ถูกสกัดจากตัวอย่างเลือดส่วนปลายโดยใช้ชุดสกัด DNA (Tiangen Biotech, Beijing, China) และจับ exomes โดยใช้ชุด Agilent SureSelect Human All Exon V6 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) ตามคำแนะนำ ของชุดคิท การจัดลำดับทั้ง exome ดำเนินการโดยใช้เครื่องมือ Illumina Novaseq6000 พร้อมการอ่านการจัดลำดับ 150-bp ที่จับคู่แล้ว การอ่านลำดับแบบดิบได้รับการประมวลผลล่วงหน้าเพื่อลบฐานคุณภาพต่ำและอ่านโดยใช้ความรวดเร็ว [11] ตัวประมวลผลล่วงหน้า FASTQ แบบ all-in-one ที่เร็วเป็นพิเศษ และพารามิเตอร์เริ่มต้นถูกนำมาใช้ การอ่านลำดับนั้นสอดคล้องกับจีโนมมนุษย์ (Build-UCSC hg19) โดยใช้ซอฟต์แวร์ BWA (Burrow–Wheeler Aligner, http://bio-bwa.sourceforge.net/) การระบุความแตกต่างของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNP) และการแทรก/การลบ (Indel) จำนวน 10 รายการถูกระบุด้วยซอฟต์แวร์ SAMtools (//samtools.sourceforge.net/) การใช้ซอฟต์แวร์ ANNOVAR (http://annovar.openbioinformat ics.org/en/latest/user-guide/download/) ) ได้ดำเนินการคำอธิบายประกอบเชิงฟังก์ชันสำหรับ SNP และ Indel ที่ระบุเพื่อตรวจสอบตำแหน่งจีโนมและข้อมูลการแปรผัน (ไฟล์เพิ่มเติม 2 : ตาราง S2).

Fig. 1 Family status of polycystic kidney patients. A Pedigree plot of N_2 with polycystic kidney disease. B Abdominal computed tomography (CT) of N_2. In this fgure, the polycystic kidney disease cases included the patient's mother N_6, son N_4, and cousin N_5. The normal controls without disease consisted of the patient's younger brother N_3 and daughter N_1

การคัดกรองผู้สมัคร SNP/Indel สำหรับ ADPKD

ขั้นแรก เราลบการกลายพันธุ์ที่มีความถี่สูงกว่า 1 เปอร์เซ็นต์ในฐานข้อมูลอย่างน้อย 1 ใน 4 ฐานข้อมูล (1000g_ทั้งหมด, esp6500si_ทั้งหมด, gnomAD_ALL และ gnomAD_ EAS) สิบ การกลายพันธุ์ในตำแหน่ง exonic หรือ splicing (10 bp ต้นน้ำและปลายน้ำของ exon) ยังคงอยู่ เศษเล็กเศษน้อย (<10 bp)="" non-frameshifting="" indel="" mutations="" in="" the="" repeat="" region="" were="" also="" removed.="" in="" addition,="" mutations="" that="" met="" one="" of="" the="" following="" conditions="" were="" retained:="" (a)="" te="" sites="" that="" were="" considered="" as="" harmful="" by="" at="" least="" half="" of="" the="" four="" software="" sift="" [12],="" polyphen="" [13],="" mutationtaster="" [14],="" and="" cadd="" [15]="" basing="" on="" the="" scores;="" (b)="" mutations="" that="" were="" predicted="" to="" affect="" the="" splicing="" by="" dbscsnv="" [16].="" ten,="" the="" genetic="" mutations="" that="" were="" classified="" into="" pathogenic="" and="" likely="" pathogenic="" ones="" according="" to="" the="" criteria="" and="" guidelines="" for="" grading="" clinical="" significance="" of="" single-gene="" mutations="" of="" american="" college="" of="" medical="" genetics="" and="" genomics="" (acmg,="" https://www.acmg.net/)="" were="" selected="" as="" candidate="" sites.="" for="" the="" screening="" of="" dominant="" genetic="" pattern,="" on="" the="" basis="" of="" mutation="" site="" filtering,="" the="" sites="" showing="" autosomal="" mutations="" in="" adpkd="" patients,="" which,="" however,="" could="" not="" be="" detected="" in="" normal="" controls="" were="" retained="" as="" candidate="">

การเพิ่มสมรรถนะและการวิเคราะห์ PPI

ข้อมูลโปรไฟล์นิพจน์ mRNA ของ GSE7869 [18] ถูกดาวน์โหลดจากฐานข้อมูล GEO (https://ncbi.nlm. nih.gov/geo) ซึ่งตรวจพบโดยอิงจาก Affymetrix Human Genome U133 Plus 20 Array . ชุดข้อมูล GSE7869 มีตัวอย่าง ADPKD 18 ตัวอย่างและตัวอย่างปกติสามตัวอย่าง ข้อมูลโปรไฟล์การแสดงออก mRNA ถูกวิเคราะห์โดยใช้แพ็คเกจฟังก์ชันลิมมาใน R [19] ยีนที่แสดงออกเชิงอนุพันธ์ (DEG) ถูกเลือกโดยใช้เกณฑ์ของค่าสัมบูรณ์ของการแสดงออกเชิงอนุพันธ์ (|Log2FC|) > 0.5 และค่า P <>

การวิเคราะห์ทางสถิติ

การวิเคราะห์ทางสถิติดำเนินการโดยใช้ซอฟต์แวร์ R เวอร์ชัน 3.5.2 ค่า P < 0.05="">

Cistanche-chronickidney dusease-3(81)

Results

Mutatiบนal landscape

จำนวน SNP ทั้งหมดในตัวอย่างทั้ง 6 ตัวอย่างถูกทำให้เข้มข้นระหว่าง 100000 และ 150000 และส่วนใหญ่อยู่ในบริเวณอินตรอน บริเวณเอ็กซอน และบริเวณระหว่างยีน (รูปที่ 2A) จำนวนทั้งหมดของ Indels ในหกตัวอย่างถูกทำให้เข้มข้นระหว่าง 15,{6}} และ 20,000 และ Indels เหล่านี้ส่วนใหญ่ถูกกระจายใน intron และบริเวณ intergenic (รูปที่ 2B) ต่อไปเราจะสำรวจภูมิทัศน์ของการกลายพันธุ์ที่อยู่ในขอบเขตการเข้ารหัส ดังนั้น SNP ของตัวอย่าง 6 ตัวอย่างในภูมิภาคการเข้ารหัสจึงรวมการกลายพันธุ์ที่ไม่ระบุตัวตน การพลาด และการหยุดการขาดทุนเป็นหลัก ซึ่งมีจำนวนสะสมเกือบ 21000 (รูปที่ 2C) Te Indels ของตัวอย่าง 6 ตัวอย่างในพื้นที่การเข้ารหัส ส่วนใหญ่ประกอบด้วย nonframeshift_การลบและ nonframeshift_insertion (รูปที่ 2D)

การกลายพันธุ์และยีนที่เป็นไปได้สำหรับ ADPKD

ยีนกลายพันธุ์ 6 ยีน ได้แก่ AGRN, ACOT13, ADCY4, HEATR5A, PTGER2 และ ADAM21 ถูกคัดกรองโดยใช้รูปแบบทางพันธุกรรมที่โดดเด่น พวกมันถูกกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสในตัวอย่าง ADPKD แต่ไม่ได้กลายพันธุ์ในตัวอย่างปกติ ยีนเหล่านี้ส่วนใหญ่ยังไม่ได้รับรายงานว่าเกี่ยวข้องกับการเกิด ADPKD ในขณะเดียวกัน ยีน 19 ตัวยังได้รับการคัดเลือกตามความเป็นอันตรายของการกลายพันธุ์ ได้แก่ MUTYH, USH2A, HBS1L, GLI3, SBDS, SND1, ABCA2, RPS6KA4, FLVCR1, ATIC, SCN11A, ATP6V1A, GLRA1, PRMT8, PKD1, INSL3, NCF4 SUPT5H และ GPR143 เพื่อศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างการกลายพันธุ์ของยีนเหล่านั้นกับ ADPKD เราวิเคราะห์ผลกระทบของการกลายพันธุ์ของยีนที่มีต่อโปรตีนก่อน ดังนั้น ยีนทั้งหมดเหล่านี้มีการกลายพันธุ์อย่างน้อยหนึ่งครั้งที่อาจส่งผลต่อการเข้ารหัสของโปรตีน ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของการกลายพันธุ์เหล่านั้น (ตารางที่ 1)

Fig. 2 Distribution of mutations. Distribution across genomic features of all single-nucleotide variations (SNVs) (A) and Indels (B). Distribution across genomic features of SNVs (C) and Indels (D) located in coding region

เส้นทาง KEGG ที่สมบูรณ์ยิ่งขึ้นและข้อกำหนด GO ของยีนที่อาจเกี่ยวข้องกับ ADPKD

ผลการวิเคราะห์การเพิ่มประสิทธิภาพของ GO และ KEGG ของยีนที่มีศักยภาพ 25 ยีนที่เกี่ยวข้องกับ ADPKD แสดงไว้ในรูปที่ 3A (กระบวนการทางชีวภาพ) รูปที่ 3B (ส่วนประกอบเซลล์) รูปที่ 3C (ฟังก์ชันระดับโมเลกุล) และรูปที่ 3D (KEGG) . การวิเคราะห์ GO แสดงให้เห็นว่ายีนทั้ง 25 ตัวนี้ได้รับการเสริมสมรรถนะอย่างมีนัยสำคัญในกระบวนการทางชีววิทยา (BP) ของกระบวนการเซลล์ของสิ่งมีชีวิตเดี่ยวและการตอบสนองต่อสิ่งเร้า ส่วนประกอบของเซลล์ (CC) ของเยื่อหุ้มพลาสมาและบริเวณรอบนอกของเซลล์ และการทำงานของโมเลกุล (MF) ของการจับแอนไอออน นอกจากนี้ การวิเคราะห์เส้นทางของ KEGG เผยให้เห็นว่ายีนทั้ง 25 ยีนเหล่านี้ส่วนใหญ่ได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้นในวิถีการส่งสัญญาณไซคลิก อะดีโนซีน โมโนฟอสเฟต (cAMP) และวิถีการส่งสัญญาณในมะเร็ง

ACOT13 และ PTGER2 อาจเป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับ ADPKD

การวิเคราะห์เครือข่าย PPI ดำเนินการเพื่อสำรวจความสัมพันธ์ระหว่างยีนที่เกี่ยวข้องกับ ADPKD จำนวน 25 ยีน ดังแสดงในรูปที่ 3E ยีนเหล่านี้ส่วนใหญ่เป็นอิสระในเครือข่าย ACOT13 มีปฏิสัมพันธ์โดยตรงกับทั้ง SBDS และ ATIC PTGER2, ADCY4 และ INSL3 ถูกคาดการณ์ว่าจะโต้ตอบซึ่งกันและกัน (รูปที่ 3E) ยิ่งไปกว่านั้น ACOT13, PTGER2 และ ADCY4 เป็นยีนที่กลายพันธุ์เฉพาะในผู้ป่วย ADPKD จากข้อมูลนิพจน์ที่ดาวน์โหลดจากฐานข้อมูล GEO เราเปรียบเทียบระดับการแสดงออกของ ACOT13, PTGER2 และ ADCY4 ระหว่างผู้ป่วย ADPKD กับกลุ่มควบคุมปกติ เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมปกติ ระดับการแสดงออกของ ACOT13 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย ADPKD (รูปที่ 4A) ในขณะที่ PTGER2 แสดงระดับการแสดงออกที่สูงขึ้นในผู้ป่วย ADPKD (รูปที่ 4B) ADCY4 ไม่แสดงความแตกต่างที่มีนัยสำคัญระหว่างผู้ป่วย ADPKD กับตัวอย่างปกติ (รูปที่ 4C) เมื่อรวมข้อมูลแล้ว เราคาดการณ์ว่า ACOT13 และ PTGER2 อาจเป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับ ADPKD

การอภิปราย

ADPKD เกิดจากการกลายพันธุ์ในหนึ่งในสองยีน-78 เปอร์เซ็นต์ของกรณีเกิดจากการกลายพันธุ์ใน PKD1 บนโครโมโซม 16 และ 15 เปอร์เซ็นต์ของกรณีเกิดจากการกลายพันธุ์ใน PKD2 บนโครโมโซม 4 [20] โรคไตเรื้อรังยังถูกเรียกว่า ciliopathies โปรตีน Te PC1 และ PC2 ซึ่งเข้ารหัสโดย PKD1 และ PKD2 ทั้งคู่ตั้งอยู่บนตาชั้นปฐมภูมิและทำหน้าที่เป็นตัวตรวจจับการไหลในไต [21] ในการศึกษานี้ ตรวจพบการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายใน PKD1 รวมทั้งยีนที่เป็นอันตรายอีก 18 ยีนที่เป็นที่รู้จัก ในกลุ่มตัวอย่างของผู้ป่วย ADPKD นอกจากนี้ ยีนกลายพันธุ์ 6 ชนิด ได้แก่ AGRN, ACOT13, ADCY4, HEATR5A, PTGER2 และ ADAM21 ถูกคัดกรองโดยใช้รูปแบบทางพันธุกรรมที่โดดเด่น และส่วนใหญ่ไม่เคยถูกจำแนกว่าเป็นยีนก่อโรคที่เกี่ยวข้องกับ ADPKD

โปรตีนก่อโรคใน ADPKD มีหน้าที่หลักในการส่งข้อมูลจากสภาพแวดล้อมภายนอกไปยังเซลล์ [22] เราวิเคราะห์หน้าที่ที่เป็นไปได้ของยีน 25 ยีนที่ระบุโดยการวิเคราะห์การเพิ่มสมรรถนะของ GO และ KEGG ผลการศึกษาพบว่า BPs ของกระบวนการเซลล์ของสิ่งมีชีวิตเดี่ยว การตอบสนองต่อสิ่งเร้า เช่นเดียวกับ CCs ของเยื่อหุ้มพลาสมาและบริเวณรอบนอกของเซลล์ได้รับการเสริมสมรรถนะอย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ เซลล์ ADPKD สามารถเปลี่ยนโหมดการผลิตพลังงานจากปฏิกิริยาออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชันเป็นวิถีทางอื่นๆ และการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ในการเผาผลาญของเซลล์ได้กลายเป็นจุดเด่นของ ADPKD [6] การเปลี่ยนแปลงในการปรับการผลิตและการใช้พลังงานใน ADPKD ขึ้นอยู่กับเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์หลายประการ เช่น โปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วย AMP (AMPK) การส่งสัญญาณแคลเซียมที่เยื่อหุ้มที่เกี่ยวข้องกับไมโทคอนเดรีย สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเป้าหมายของราพามัยซินคอมเพล็กซ์ 1 (mTORC1) แคมป์และตัวควบคุมการนำไฟฟ้าผ่านเมมเบรนซิสติกไฟโบรซิส (CFTR) เป็นสื่อกลางในการขนส่งไอออน [23, 24] ในที่นี้ เส้นทางการส่งสัญญาณของค่ายถูกระบุว่าเป็นเส้นทางที่เสริมสมรรถนะอย่างมีนัยสำคัญในตัวอย่าง ADPKD เหล่านี้ ผลลัพธ์เหล่านี้สนับสนุนความน่าเชื่อถือของการกลายพันธุ์ที่เราคัดกรอง ในขณะเดียวกัน แม้ว่าข้อมูลเชิงหน้าที่จะถูกเปิดเผยบางส่วนโดยการวิเคราะห์การเสริมสมรรถนะ แต่รายละเอียดเพิ่มเติมของยีนที่ระบุ 25 ยีนที่ระบุสมควรได้รับการสำรวจเพิ่มเติมใน ADPKD ในอนาคต

การวิเคราะห์ Te PPI และการแสดงออกเชิงอนุพันธ์ระบุว่าเมื่อเปรียบเทียบกับคนปกติแล้ว ACOT13 และ PTGER2 ถูกกลายพันธุ์และแสดงออกอย่างแตกต่างกันในผู้ป่วย ADPKD และอาจเป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับ ADPKD โปรตีน ACOT13 เป็นสมาชิกของเอนไซม์ acyl-CoA thioesterases (Acts) ซึ่งเร่งปฏิกิริยาการไฮโดรไลซิสของโมเลกุลไขมัน acyl-CoA ให้เป็นกรดไขมันอิสระและ CoASH ACOT13 อุดมไปด้วยเนื้อเยื่อออกซิเดชันและเกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย [25] ลินและคณะ รายงานว่า PC1 ส่งผลกระทบต่อสัณฐานวิทยาและการทำงานของไมโตคอนเดรีย ซึ่งอาจมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการทำงานของไมโตคอนเดรียและการเผาผลาญของเซลล์ [26] ตามความรู้ของเรา ยังไม่มีรายงานเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่าง ACOT13 และ ADPKD การแสดงออกของ PTGER2 ส่งผลต่อพฤติกรรมทางชีววิทยาของเนื้องอกร้ายประเภทต่างๆ [27–29] ซึ่งควรเกี่ยวข้องกับการเพิ่มคุณค่าของวิถีทางในมะเร็งในการวิเคราะห์ KEGG มิฉะนั้น บทบาทของพรอสตาแกลนดิน E (2) (PGE2) ในการเกิด cystogenesis ในแบบจำลอง ADPKD ที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมได้รับการศึกษาแล้ว หลิวและคณะ พบว่า PGE2 สามารถกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณที่ผิดปกติใน PC-1-เยื่อบุผิวที่บกพร่อง และเป็นตัวกลางในการเพิ่มจำนวนและการหลั่งคลอไรด์ในเยื่อบุผิวที่เป็นโรคไตเรื้อรังของ ADPKD [30] เอลเบิร์กและคณะ ได้ระบุบทบาทของ PTGER2 ในการไกล่เกลี่ยผลของ PGE2 ในการกระตุ้นให้เกิดซีสต์ผ่านการวิเคราะห์ทางชีวเคมี เภสัชวิทยา และการทำงานใน ADPKD [31] สิ่งนี้เป็นการยืนยันความน่าเชื่อถือของแนวทางของเราในการตรวจคัดกรองยีนที่ทำให้เกิดโรคใน ADPKD ซึ่งอาจนำไปใช้ในโรคอื่นๆ นอกจากนี้ยังสนับสนุนความน่าเชื่อถือของ ACOT13 ทางอ้อมในฐานะยีนที่เกี่ยวข้องกับ ADPKD อย่างไรก็ตาม หน้าที่ทางชีววิทยาพื้นฐานของ ACOT13 ใน ADPKD ยังคงรับประกันการศึกษาเพิ่มเติม

บทสรุป

ในการศึกษานี้ เราระบุยีนที่เกี่ยวข้องกับ ADPKD สองตัว ซึ่งรวมถึง ACOT13 และ PTGER2 โดยการวิเคราะห์ผลลัพธ์ WES ของผู้ป่วย ADPKD สี่รายและสมาชิกในครอบครัวที่มีสุขภาพดีสองคน รวมกับข้อมูลการแสดงออกของยีนจากฐานข้อมูล GEO ผลลัพธ์ของเราอาจเป็นประโยชน์สำหรับการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับสาเหตุทางพยาธิวิทยาพื้นฐานของ ADPKD อย่างไรก็ตาม เนื่องจากมีผู้ป่วยจำนวนน้อยในการศึกษาของเรา จึงยังคงมีความไม่แน่นอนบางประการเกี่ยวกับบทบาทที่เป็นไปได้ของ ACOT13 และ PTGER2 ซึ่งยังคงรับประกันการศึกษาเพิ่มเติม

Cistanche tubulosa prevents kidney disease, click here to get the sample

อ้างอิง

1. Bergmann C, Guay-Woodford LM, Harris PC, Horie S, Peters DJM, Torres VE โรคไต Polycystic Nat Rev Dis ไพรเมอร์ 2018;4(1):50. https://ดอย. org/10.1038/s41572-018-0047-ปี

2. Grieben M, Pike AC, Shintre CA, Venturi E, El-Ajouz S, Tessitore A, Shrestha L, Mukhopadhyay S, Mahajan P, Chalk R และอื่น ๆ โครงสร้างของโรคไต polycystic TRP channel Polycystin-2 (PC2) แนท สตรัค โมล ไบโอล. 2017;24(2):114–22.

3. Chumley P, Zhou J, Mrug S, Chacko B, Parent JM, Challa AK, Wilson LS, Berryhill TF, Barnes S, Kesterson RA, et al. การตัดทอน PKHD1 และ

การกลายพันธุ์ของ PKD2 เปลี่ยนการเผาผลาญพลังงาน แอม เจ ฟิสิออล รีนัล ฟิสิออล 2019;316(3): F414–25.

4. คิม DY, ปาร์ค เจเอช. กลไกทางพันธุกรรมของ ADPKD Adv Exp Med จิตเวช 2016;933:13–22.

5. Cornec-Le GE, Olson RJ, Besse W, Heyer CM, Gainullin VG, Smith JM, Audrezet MP, Hopp K, Porath B, Shi B และอื่น ๆ การกลายพันธุ์แบบโมโนอัลเลลิกสู่ DNAJB11 ทำให้เกิดโรคไต polycystic ที่โดดเด่น autosomal ที่ผิดปรกติ แอม เจ ฮุม เจเน็ต. 2018;102(5):832–44.

6. Padovano V, Podrini C, Boletta A, Caplan MJ. เมแทบอลิซึมและไมโทคอนเดรียในการวิจัยและบำบัดโรคไต polycystic แนท เรฟ เนโฟรล. 2018;14(11):678–87. https://doi.org/10.1038/s41581-018-0051-1.

7. Bergmann C. ความก้าวหน้าล่าสุดในการวินิจฉัยระดับโมเลกุลของโรคไต polycystic ผู้เชี่ยวชาญ Rev Mol Diagn 2017;17(12):1037–54. https://ดอย. org/10.1080/14737159.2017.1386099.

8. Yang Y, Muzny DM, Xia F, Niu Z, บุคคล R, Ding Y, Ward P, Braxton A, Wang M, Buhay C, et al. การค้นพบระดับโมเลกุลในผู้ป่วยที่อ้างถึงการจัดลำดับทั้งภายนอกทางคลินิก จามา. 2014;312(18):1870–9.

9. Mallawaarachchi AC, Hort Y, Cowley MJ, McCabe MJ, Minoche A, Dinger ME, Shine J, Furlong TJ การจัดลำดับจีโนมทั้งหมดจะเอาชนะความคล้ายคลึงของเทียมเพื่อวินิจฉัยโรคไต polycystic ที่โดดเด่น autosomal Eur J Hum Genet. 2016;24(11)::1584–90. https://doi.org/10.1038/ ejhg.2016.48.

10. Braun DA, Schueler M, Halbritter J, Gee HY, Porath JD, Lawson JA, Airik R, Shril S, Allen SJ, Stein D, และคณะ การจัดลำดับแบบทั้งภายนอกและภายในระบุการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดในกรณีส่วนใหญ่ในครอบครัวเดียวกันหรือในครอบครัวที่เริ่มมีอาการในวัยเด็กที่ไตเพิ่มขึ้น echogenicity ของไต ไตอินเตอร์ 2016;89(2):468–75.

11. Chen S, Zhou Y, Chen Y, Gu J. fast: ตัวประมวลผลล่วงหน้า FASTQ แบบ all-in-one ที่เร็วเป็นพิเศษ ชีวสารสนเทศศาสตร์ 2018;34(17):i884–90.

12. Kumar P, Henikof S, Ng PC. การทำนายผลของการเข้ารหัสแวเรียนต์ที่ไม่มีความหมายเหมือนกันต่อฟังก์ชันโปรตีนโดยใช้อัลกอริธึม SIFT แนท โพรโทค. 2009;4(7):1073–81.

13. Flanagan SE, Patch AM, Ellard S. ใช้ SIFT และ PolyPhen เพื่อทำนายการสูญเสียฟังก์ชันและการกลายพันธุ์ที่ได้รับจากฟังก์ชัน ยีนทดสอบโมลไบโอมาร์คเกอร์ 2010;14(4):533–7.

14. Schwarz JM, Rodelsperger C, Schuelke M, Seelow D. MutationTaster ประเมินศักยภาพที่ก่อให้เกิดโรคของการเปลี่ยนแปลงลำดับ วิธีการของแนท 2010;7(8):575–6.

15. Itan Y, Shang L, Boisson B, Ciancanelli MJ, Markle JG, Martinez-Barricarte R, Scott E, Shah I, Stenson PD, Gleeson J และอื่น ๆ การตัดส่วนนัยสำคัญของการกลายพันธุ์: เกณฑ์ระดับยีนสำหรับการทำนายตัวแปร วิธีการของแนท 2016;13(2):109–10.

16. Liu X, Wu C, Li C, Boerwinkle E. dbNSFP v3.0: ฐานข้อมูลแบบครบวงจรของการคาดคะเนการทำงานและคำอธิบายประกอบสำหรับ SNV ที่ไม่มีความหมายเหมือนกันและไซต์ประกบกันของมนุษย์ ฮัม มูตัต. 2016;37(3):235–41.

การปราบปรามความเสียหายของไตที่เกี่ยวข้องกับ Inﬂammation หลังการปลูกถ่ายโดยใช้ PrC ใหม่-210 สารกำจัดอนุมูลอิสระในหนู

ผลการป้องกันของ Eugenol ต่อกลุ่มอาการเมตาบอลิซึม, ความเสียหายของไต