สารฟลาโวนอยด์ในการป้องกันและรักษาความชราของผิว

โปรดติดต่อoscar.xiao@wecistanche.comสำหรับข้อมูลเพิ่มเติม

เชิงนามธรรม:ความชราของผิวสัมพันธ์กับการสะสมของเซลล์ในวัยชรา และเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาหลายอย่าง รวมถึงการป้องกันที่ลดลงต่อเชื้อโรค ความไวต่อการระคายเคืองเพิ่มขึ้น การรักษาบาดแผลที่ล่าช้า และความไวต่อมะเร็งที่เพิ่มขึ้น เซลล์ชราภาพจะหลั่งสารตัวกลางที่ทำให้เกิดการอักเสบโดยเฉพาะ ซึ่งเรียกว่าฟีโนไทป์การหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP) ซึ่งอาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างลึกซึ้งในโครงสร้างและหน้าที่ของเนื้อเยื่อ ดังนั้น ยาที่คัดเลือกเพื่อกำจัดเซลล์ชรา (senolytics) หรือต่อต้าน SASP (senostatics) จึงเป็นกลยุทธ์การรักษาที่น่าสนใจสำหรับการเสื่อมสภาพของผิวตามวัย มีหลักฐานเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ว่าสารประกอบจากพืช (ฟลาโวนอยด์) สามารถชะลอ (ชะลอหรือป้องกันความเสื่อมของลักษณะและการทำงานของผิวที่เกี่ยวข้องกับวัยโดยการกำหนดเป้าหมายเส้นทางของเซลล์ที่สำคัญสำหรับการควบคุมความชราของเซลล์และ SASP การทบทวนนี้สรุปศักยภาพเหล่านี้ของสารฟลาโวนอยด์และการสลายตัวของเซลลูโลสใน ป้องกันริ้วรอยผิว

คำสำคัญ:เซลล์ชราภาพ; ฟีโนไทป์การหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP); ฟลาโวนอยด์; senolyt-ics; senostatics A.;100

กรุณาคลิกที่นี่เพื่อทราบข้อมูลเพิ่มเติม

1. บทนำ

นอกจากจะเป็นปัญหาทางเศรษฐกิจและสังคมแล้ว การสูงวัยยังเป็นปัญหาทางการแพทย์อีกด้วย ดังนั้นจึงมีความจำเป็นมากขึ้นที่จะต้องเข้าใจกลไกที่เป็นรากฐานของกระบวนการที่ซับซ้อนสูงนี้ [1] ซึ่งนำไปสู่สภาวะสมดุลของร่างกายและการทำงานของร่างกายที่บกพร่องอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคที่ซับซ้อน และสุดท้ายคือความตาย

ความชราภาพของเซลล์มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของเนื้อเยื่อและอวัยวะที่เกี่ยวข้องกับอายุ และบรรเทาได้ผ่านกลไกที่รบกวนช่องสเต็มเซลล์ กระตุ้นการสร้างความแตกต่างของเซลล์ที่ผิดปกติ ทำลายเมทริกซ์นอกเซลล์ กระตุ้นการอักเสบของเนื้อเยื่อ และกระตุ้นให้เกิดการเสื่อมในเซลล์ข้างเคียง [2-4] เซลล์ชราภาพจะหลั่งไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ คีโมไคน์ โกรทแฟกเตอร์ ลิปิด และโปรตีเอส ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่าฟีโนไทป์การหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP)[5] เป็นที่เชื่อกันว่าการสะสมของเซลล์ชราภาพในเนื้อเยื่อมีส่วนทำให้เกิดการด้อยค่าของสภาวะสมดุลของร่างกายและเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ [6] ในทางกลับกัน SASP สามารถนำไปสู่การอักเสบเรื้อรัง (เช่น เฉพาะที่หรือทั่วไป) และการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและหน้าที่ของเนื้อเยื่อ [7]ซิสทานเช เบเนฟิซิโอสดังนั้นการกำจัดเซลล์ชราภาพหรือการทำให้ส่วนประกอบ SASP เป็นกลางอาจให้ผลดีไม่เฉพาะกับเนื้อเยื่อที่ได้รับผลกระทบเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการสร้างอวัยวะทั้งหมดด้วย ยาที่คัดเลือกเพื่อกำจัดเซลล์ชรา (senolytics) หรือต่อต้าน SASP (senostatics) แสดงถึงกลยุทธ์การรักษาที่น่าสนใจสำหรับการชะลอความชราและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ [8]

ความชราของผิวสัมพันธ์กับจำนวนเซลล์ในวัยชราที่เพิ่มขึ้น และเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาหลายอย่าง รวมถึงการป้องกันที่ลดลงต่อเชื้อโรค ความไวต่อการระคายเคืองเพิ่มขึ้น การรักษาบาดแผลที่ล่าช้า และความไวต่อมะเร็งที่เพิ่มขึ้น [9] ดังนั้น การรักษาที่ลดจำนวนเซลล์ในวัยชราหรือปิดกั้น SASP อาจเป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับการเสื่อมสภาพของผิวที่เกี่ยวข้องกับวัย [10] กิจกรรม senolytic และ hemostatic ของยาหลายชนิด (เช่น metformin และ rapamycin) ได้แสดงให้เห็นแล้วในการทดลองทางคลินิกเบื้องต้น[11,12] อย่างไรก็ตาม ข้อมูล ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย แสดงให้เห็นว่าฟลาโวนอยด์ที่ต่างกันมีคุณสมบัติคล้ายคลึงกัน ดังนั้นจึงถือได้ว่าเป็นทางเลือกในการรักษาสำหรับการป้องกันและรักษาริ้วรอยแห่งวัยของผิว

Cistanche สามารถต่อต้านริ้วรอย

2. ริ้วรอยแห่งวัยและความชราของผิว

ผิวหนังประกอบด้วยชั้นหนังกำพร้าชั้นนอก (ชั้นหนังกำพร้า) ซึ่งถือเป็นเกราะป้องกันสิ่งแวดล้อม และชั้นหนังแท้ชั้นใน (ชั้นหนังแท้) ที่เชื่อมต่อกันด้วยเมมเบรนชั้นใต้ดิน หนังกำพร้าประกอบด้วยเยื่อบุผิวหลายชั้นซึ่งประกอบด้วย keratinocytes ส่วนใหญ่ที่แพร่กระจายจากเซลล์ต้นกำเนิดในชั้นฐานที่ติดอยู่กับเยื่อหุ้มชั้นใต้ดิน ต่อจากนั้น พวกมันจะแยกออก หยุดการเพิ่มจำนวน และรับโปรแกรมการสร้างความแตกต่างที่ปลายซึ่งสิ้นสุดในรูปแบบพิเศษของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ เรียกว่า cornification หนังกำพร้ายังมีเมลาโนไซต์ที่ป้องกันรังสีอัลตราไวโอเลต (UV) เนื่องจากเนื้อหาของเม็ดสี เซลล์ Langerhans เป็นเซลล์ประเภทที่สามในผิวหนังชั้นนอกที่เป็นของเซลล์เดนไดรต์ที่สร้างแอนติเจน สภาวะสมดุลของผิวหนังขึ้นอยู่กับการทำงานที่เหมาะสมและการทำงานร่วมกันของส่วนประกอบเซลลูล่าร์เหล่านี้ทั้งหมด [13] ผิวหนังชั้นหนังแท้ประกอบด้วยชั้น papillary ใต้เยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของหนังกำพร้าและชั้นตาข่ายด้านล่าง ชั้น papillary ประกอบด้วยไฟโบรบลาสต์ เซลล์ไขมันจำนวนเล็กน้อย (adipocytes) หลอดเลือด และฟาโกไซต์ ในขณะที่ชั้นตาข่ายมีไฟโบรบลาสต์น้อยกว่า แต่มีเส้นใยคอลลาเจนที่หนากว่าในเมทริกซ์ผิวหนัง ผิวหนังชั้นหนังแท้ยังประกอบด้วยปลายประสาท หลอดเลือด เยื่อหุ้มเซลล์ และเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน รวมทั้งแมสต์เซลล์และมาโครฟาจ[14]

ริ้วรอยแห่งวัยของผิวสามารถกำหนดได้ภายในหรือภายนอก ความชราของผิวที่แท้จริงนั้นเกิดขึ้นตามลำดับเวลาและขึ้นอยู่กับปัจจัยภายนอก เช่น พันธุกรรม การเผาผลาญและสถานะฮอร์โมน ความชราของผิวภายนอกเกิดจากปัจจัยแวดล้อม การแก่ชราทั้งภายในและภายนอกของผิวเกิดจากการหยุดชะงักของการแสดงออกของยีนสารสกัดจาก Cistanche ป้องกันรังสีการลดลงของการรีไซเคิลไมโตคอนเดรียที่บกพร่อง และการสะสมของผลพลอยได้ของเซลล์ที่นำไปสู่พลังงานชีวภาพของเซลล์ลดลง[15,16] ในช่วงอายุที่มากขึ้นตามลำดับ เซลล์ชราภาพจะสะสมอยู่ในผิวหนังชั้นหนังแท้และชั้นหนังกำพร้า การสะสมนี้สามารถกระตุ้นและเร่งความเร็วได้ด้วยการรบกวนของเซลล์ต่างๆ รวมถึงความเสียหายของดีเอ็นเอและความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย [17] ปัจจัยภายนอกหลายประการ เช่น สารทำลายดีเอ็นเอ (เช่น รังสีเอกซ์ รังสียูวี และควันบุหรี่) สามารถกระตุ้นให้เกิดการชราภาพในผิวหนังชั้นนอกและชั้นหนังแท้ได้ รังสียูวีมีบทบาทสำคัญในการชราภาพและการพัฒนาของมะเร็งผิวหนัง รังสียูวีประกอบด้วยองค์ประกอบหลักสามส่วนตามความยาวคลื่นโฟตอน: UVA มีความยาวคลื่นที่ยาวที่สุด (315-400 นาโนเมตร) UVB คือช่วงกลาง (290-320 นาโนเมตร) และ UVC เป็นความยาวคลื่นที่สั้นที่สุด ({{ 8}} นาโนเมตร) รังสียูวีทุกชนิดสามารถทำหน้าที่เป็นสารก่อกลายพันธุ์ในสิ่งแวดล้อมที่นำไปสู่ความเสียหายของดีเอ็นเอโดยตรงและโดยอ้อม (โดยการผลิตอนุมูลอิสระที่เพิ่มขึ้น) และแต่ละชนิดอาจส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์ในเซลล์ผิวหนัง รังสี UVA เป็นส่วนประกอบที่แพร่หลายที่สุดของรังสียูวีจากแสงอาทิตย์ มันแทรกซึมลึกกว่า UVB (ซึ่งมีผลสำคัญต่อผิวหนังชั้นนอก) เข้าสู่ผิวหนังและทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างลึกซึ้งของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของผิวหนัง [18,19] การศึกษาในหลอดทดลองยังแสดงให้เห็นว่า UVC มีผลกระทบต่อความเสถียรของจีโนมที่เสื่อมโทรม ซึ่งเอื้อต่อการเสื่อมสภาพของไฟโบรบลาสต์และเคราติโนไซต์ [20,21] อย่างไรก็ตาม เมื่อพิจารณาว่ารังสีนี้ส่วนใหญ่ถูกดูดซับโดยชั้นโอโซน ความเกี่ยวข้องทางคลินิกของรังสีนี้จึงไม่ค่อยเด่นชัด เพื่อให้เห็นภาพที่สมบูรณ์ สิ่งสำคัญคือต้องกล่าวถึงผลกระทบของรังสีอินฟราเรด (IR) ต่อการแก่ของผิวหนัง การศึกษาล่าสุดระบุว่ารังสีอินฟราเรดและความร้อนอาจกระตุ้นให้ผิวแก่ก่อนวัยโดยการกระตุ้นการแสดงออกของเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน (MP) และการปรับการสังเคราะห์อีลาสตินและไฟบริลลิน นอกจากนี้ ในผิวหนังของมนุษย์ ความร้อนยังกระตุ้นการสร้างเส้นเลือดใหม่ การรวมตัวของเซลล์อักเสบ และทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA จากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [22]

เซลล์ชราภาพในผิวหนังสามารถระบุได้โดยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของสารยับยั้งวัฏจักรเซลล์ p21 และ p16 และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA, การทำงานของเอนไซม์ไลโซโซมที่เพิ่มขึ้น -กาแลคโตซิเดส, การสูญเสียกลุ่มพลังงานนิวเคลียร์ที่มีความคล่องตัวสูงกล่อง 1 (HMGB1), ลามิน B1 ที่ลดลง การแสดงออกและการเปลี่ยนแปลงโครมาติน [16,18]

ความชรายังแสดงออกโดยการเปลี่ยนแปลงในโปรไฟล์การหลั่งของเซลล์ เช่น การหลั่งที่เพิ่มขึ้นของ interleukin (IL)-10,IL-1 ,IL-6,IL-8,MMP -1 และ-3 ที่ลดระดับเมทริกซ์ของผิวหนัง และปัจจัยการเติบโตและการถอดรหัสต่างๆ [23] การฉายรังสีผิวหนังมีบทบาทสำคัญในการปรับ SASP เช่นกัน แม้ว่า UVC ส่วนใหญ่จะถูกปิดกั้นโดยชั้นโอโซน แต่ UVA และ UVB มีส่วนทำให้เกิดความชราของผิวและการอักเสบโดยการกระตุ้นยีน SASP เช่น IL-1, IL-6 และ MMPs [24] ในทางกลับกัน ทั้ง UVA และ UVB สามารถลดปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้องอก (TGF) ส่งผลให้การสังเคราะห์คอลลาเจนประเภทที่ 1 ลดลง นำไปสู่การทำให้ผิวหนังบางลงและเกิดริ้วรอย [25]

จุดเด่นของความชราภาพเหล่านี้นำไปใช้กับเซลล์หลายประเภทในผิวหนัง อย่างไรก็ตาม เซลล์ที่อยู่ในเนื้อเยื่อนานขึ้นจะได้รับผลกระทบรุนแรงกว่าจากการสูญเสียกลไกการบำรุงและซ่อมแซมเซลล์มากกว่าเซลล์ที่มีการงอกขยายสูงและถูกแทนที่บ่อยครั้ง[26]ปรากฏการณ์ของความชราภาพส่งผลกระทบต่อทุกองค์ประกอบของผิวหนัง

2.1.เคราติโนไซต์

เมื่อสร้างความแตกต่างแล้ว keratinocytes จะออกจากชั้นฐานของหนังกำพร้า เมื่อถึงจุดนั้น พวกมันไม่สามารถแพร่ขยายและแสดงการเปลี่ยนแปลงบางอย่างในการเผาผลาญของเซลล์และการจัดเรียงใหม่ของโครมาตินตามแบบฉบับของเซลล์ชราภาพ อย่างไรก็ตาม ฉันทามติในปัจจุบันของ International Cell Senescence Association (ICSA) ระบุว่าการแยกขั้วของเซลล์ไม่ถือว่าเป็นเซลล์ชราภาพ เนื่องจากกระบวนการสร้างความแตกต่างไม่ได้เป็นผลมาจากความเครียดหรือความเสียหาย [27] เซลล์เหล่านี้ขาดคุณสมบัติทั่วไปบางอย่างของเซลล์ในวัยชรา เช่น ความเสียหายของโมเลกุลขนาดใหญ่ โปรตีนออกซิเดชัน เทโลเมียร์สั้นลง และ SASP

กระบวนการชราภาพ keratinocyte มีความซับซ้อนและยังอยู่ในระหว่างการตรวจสอบ การศึกษาในหลอดทดลองชี้ให้เห็นว่า keratinocytes พัฒนาฟีโนไทป์ในวัยชราในขณะที่ไม่มีเครื่องหมายความแตกต่างของขั้ว [28] ความพร้อมใช้งานของเซลล์ของ nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) ดูเหมือนจะเป็นปัจจัยสำคัญในการควบคุมกระบวนการนี้ซิสแทนเช เฮอร์บาระดับสูงของ NAM (นิโคตินาไมด์) ซึ่งเป็นสารตั้งต้นหลักของ NAD ยับยั้งการสร้างความแตกต่างของชั้นหนังกำพร้าส่วนบน และรักษาการงอกขยายในชั้นฐาน การป้องกันการเปลี่ยน NAM เป็น NAD ทำให้เกิดความแตกต่างก่อนวัยอันควรของ keratinocytes หลักของมนุษย์และความชราภาพ [29]

คุณลักษณะอีกประการหนึ่งของ keratinocytes ในวัยชราคือการสะสมของการแบ่งตัวของ DNA แบบสายเดี่ยวที่เกิดจากความเครียดรีดอกซ์ซึ่งยังคงไม่ได้รับการซ่อมแซมเนื่องจากการลดลงของกิจกรรม poly-ADP-ribosyltran Era (PARP1) และส่งเสริมการจับกุมวัฏจักรของเซลล์ [30] นอกจากนี้ keratinocytes ในวัยชรายังมีลักษณะเฉพาะด้วยระดับอินซูลินโกรทแฟกเตอร์รีเซพเตอร์ (IGF-1R) ที่ต่ำกว่า ส่งผลให้เกิดการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ที่บกพร่อง[31] คอลลาเจน 17A1 (Col17al) ดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในการเสื่อมสภาพของเซลล์ต้นกำเนิดจากหนังกำพร้าในร่างกาย การเสื่อมสภาพของมันไปกระตุ้นการสร้างความแตกต่างของขั้วของ keratinocytes ที่มีอายุมากขึ้น ส่งผลให้เกิดการสร้าง corneocyte [32] นอกจากนี้ การสูญเสีย Col17al ใน keratinocytes ฐานของผิวหนังชั้นนอกรบกวนการเชื่อมต่อของผิวหนังและผิวหนัง [29]

การเปลี่ยนแปลงของ keratinocyte เหล่านี้สามารถเร่งได้โดยทั้งรังสี UVA และ UVB; ดังนั้นการได้รับรังสี UV จึงเป็นตัวกระตุ้นชั้นนำของความชราของ keratinocyte [33]เนื่องจากการเพิ่มจำนวน keratinocyte เป็นกลไกหลักที่เอื้อต่อการต่ออายุของผิวหนังชั้นนอก การสะสมของเซลล์ผิวหนังชั้นนอกในวัยชราที่ไม่มีการแพร่กระจาย และการได้รับ SASP ที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ชราภาพเป็นเวลานานทำให้เกิดการรบกวนใน การงอกใหม่ของผิวหนังชั้นนอกของผู้สูงอายุและนำไปสู่การพัฒนาของเนื้องอกและการรักษาบาดแผลที่บกพร่อง [34]

2.2.ไฟโบรบลาสต์

ไฟโบรบลาสต์เป็นเซลล์ที่มีมากที่สุดของผิวหนังชั้นหนังแท้ และความผิดปกติของเซลล์เหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดริ้วรอยของผิวหนังอย่างมีนัยสำคัญ คุณสมบัติหลักของการชราภาพของไฟโบรบลาสต์ ได้แก่ การสะสมของการแบ่ง DNA แบบสองสาย, ความเสียหายของ DNA ออกซิเดชัน, ความผิดปกติของโครโมโซมและอีพีเจเนติก, การทำให้สั้นลงหรือออกซิเดชันของเทโลเมียร์ และการด้อยค่าของกลไกการซ่อมแซมดีเอ็นเอ คุณสมบัติอีกอย่างของไฟโบรบลาสต์ชราภาพคือการสูญเสียสภาวะสมดุลของโปรตีโอมในเซลล์ซึ่งแสดงออกว่าเป็นการสังเคราะห์ที่ผิดปกติ การปรับเปลี่ยนหลังการแปล การเสื่อมสภาพของโปรตีน และการเปลี่ยนแปลงในการสังเคราะห์และการหลั่งของไขมัน กรดนิวคลีอิก และสารเมตาโบไลต์อื่นๆ ในการเสื่อมสภาพของผิวหนังมนุษย์ ไฟโบรบลาสต์ในวัยชราจะสะสมอยู่ในผิวหนังชั้นหนังแท้เป็นหลัก เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ที่ไม่แก่แล้ว ไฟโบรบลาสต์ในวัยชรามีลักษณะเฉพาะด้วยเมทริกซ์นอกเซลล์ที่ลดลงและการผลิต MMP ที่เพิ่มขึ้น สิ่งที่น่าสนใจคือ ไฟโบรบลาสต์ของผิวหนังในวัยชราสามารถถ่ายโอนถุงน้ำนอกเซลล์ (EV) ที่มี microRNAs ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพและส่วนประกอบ SASP ไปยังเซลล์ในบริเวณใกล้เคียงเชิงพื้นที่ (เช่น keratinocytes) เพื่อกระจายคุณสมบัติในวัยชราของพวกมัน ตรงกันข้ามกับ keratinocytes รังสี UVA เนื่องจากการแทรกซึมลึกลงไปเป็นตัวกระตุ้นหลักที่กระตุ้นให้เกิดการชราภาพในไฟโบรบลาสต์ในร่างกาย [18,19] ในขณะที่รังสี UV และรังสีเอกซ์ทุกประเภทได้รับการแสดงเพื่อกระตุ้นการเสื่อมสภาพของไฟโบรบลาสต์ในหลอดทดลอง [36,37] ]

2.3.เมลาโนไซต์

แม้ว่าเมลาโนไซต์จะประกอบด้วย 5-10 เปอร์เซ็นต์ของเซลล์ในชั้นเบสของหนังกำพร้า แต่ก็ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความชราของผิว

เมลาโนไซต์ประกอบด้วยออร์แกเนลล์เฉพาะกลุ่มไลโซโซมที่เรียกว่าเมลาโนโซมซึ่งอุทิศให้กับการสังเคราะห์และการจัดเก็บเมลานิน ซึ่งเป็นเม็ดสีป้องกันแสงที่ช่วยปกป้องผิวจาก UVB, UVA และแสงสีน้ำเงินที่มองเห็นได้ เมลาโนโซมที่มีเมลานินสามารถถ่ายโอนจากเมลาโนไซต์ไปยังเคราติโนไซต์ที่อยู่รอบๆ ซึ่งรวมกันเป็นหน่วยเมลาโน-ผิวหนังชั้นนอก เมลานินทำหน้าที่เป็นสารดูดซับรังสี UV รีดอกซ์ และด้วยวิธีนี้จะป้องกัน DNA ของเซลล์ผิวหนังชั้นนอกจากความเสียหายจากแสงโดยตรง อย่างไรก็ตาม เมลานินยังมีส่วนช่วยในการปกป้อง DNA ทางอ้อมด้วยการกำจัดสปีชีส์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) ที่เกิดขึ้นระหว่างความเครียดออกซิเดชันที่กระตุ้นรังสียูวีในผิวหนัง [38] การแก่ชรามีความเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงหลายอย่างในระบบเม็ดสีของผิวหนังที่สามารถเร่งได้โดยการสัมผัสกับรังสียูวี นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในเมลาโนไซต์และการอยู่ไม่นิ่งของพวกมันการเจริญเติบโตขององคชาต cistancheระเบียบการขึ้นนอกมดลูกของเมลาโนไซต์มีส่วนช่วยในการก่อตัวของถั่วเลนติจีนในวัยชรา/เลนติโกและความผิดปกติของรอยดำที่เกี่ยวข้องกับอายุอื่นๆ และอาจส่งผลให้เกิดการพัฒนาของเมลาโนมา ซึ่งเป็นมะเร็งผิวหนังที่ร้ายแรงที่สุดทุกประเภท ซึ่งอุบัติการณ์เพิ่มขึ้นตามอายุ [39] .

นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นว่าสื่อจากเมลาโนไซต์ในวัยชราทำให้การเพิ่มจำนวนไฟโบรบลาสต์ลดลงเมื่อเพิ่มในการเพาะเลี้ยงเซลล์ไฟโบรบลาสต์ ซึ่งบ่งชี้ว่าส่วนประกอบ SASP ที่หลั่งจากเมลาโนไซต์เหล่านี้เป็นสื่อกลางในผลกระทบของพาราไครน์ที่ไม่พึงประสงค์ [40] นอกจากนี้ keratinocytes ในการปรากฏตัวของเมลาโนไซต์ในวัยชรายังมี เพิ่มการแสดงออกของเครื่องหมายอายุและลดการแพร่กระจาย สิ่งที่น่าสนใจคือ การกำจัดเมลาโนไซต์ที่แก่ชราด้วยยา senolytic ABT737 ทำให้เกิดการยับยั้งความชราและความหนาของผิวหนังชั้นนอก ได้ผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันกับสารต้านอนุมูลอิสระของ MitoQ ซึ่งกำหนดเป้าหมายไปที่ไมโตคอนเดรีย ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่สำคัญของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในความชราของผิว เซลล์เมลาโนไซต์ในวัยชรายังมีส่วนทำให้เกิดการเสื่อมของผิวหนังตามอายุ ทำให้เกิดความเสียหายของเทโลเมียร์และการเสื่อมสภาพในเซลล์เคราตินและไฟโบรบลาสต์ที่อยู่รายรอบ [4]

2.4.Langerhans Cells

การสูงวัยทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงหลายอย่างในระบบภูมิคุ้มกันของผิวหนัง รวมถึงจำนวนเซลล์ Langerhans ที่ลดลง ภูมิคุ้มกันจำเพาะต่อแอนติเจนที่ลดลง และเพิ่มจำนวนประชากรควบคุม (เช่น เซลล์ T ควบคุม) การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ส่งผลให้ภูมิคุ้มกันในผู้สูงอายุลดลง ส่งผลให้มีความไวต่อโรคมะเร็งและการติดเชื้อเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ เซลล์ Langerhans จากผู้บริจาคที่มีอายุมากมีความสามารถในการย้ายไปยังต่อมน้ำเหลืองที่ลดลง [42] และแสดง b-defensin ของมนุษย์น้อยลง-3 ซึ่งเป็นเปปไทด์ต้านจุลชีพ [43]

3. อิทธิพลของเซลล์ชราภาพและ SASP ต่อการทำงานของผิวหนัง

การมีอยู่เป็นเวลานานของเซลล์ชราภาพภายในเนื้อเยื่อและสารคัดหลั่งของพวกมันมีส่วนทำให้เนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับวัยชราและการเกิดมะเร็งลดลง อย่างไรก็ตาม ความชราภาพและ SASP เป็นกลไกป้องกันที่ขัดขวางไม่ให้เซลล์ที่เสียหายกลายเป็นเซลล์เนื้องอกและมีบทบาทสำคัญในการรักษาบาดแผล 3.1.เซลล์ชราภาพและการรักษาบาดแผล

เซลล์ชราภาพมีบทบาทที่ซับซ้อนระหว่างการรักษาบาดแผลตามปกติและในบาดแผลเรื้อรัง การวิจัยดำเนินการโดย Demaria et al. แสดงให้เห็นว่าเซลล์ชราภาพสะสมระหว่างการรักษาบาดแผลและหลั่งปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้รับจากเกล็ดเลือด AA (PDGF-AA) เพื่อกระตุ้นให้เกิดความแตกต่างของ myofibroblast และการเจริญเติบโตที่จำเป็นสำหรับการปิดแผล [44] การขจัดเซลล์ชราภาพจะลดจำนวนมัยโอไฟโบรบลาสต์ ชะลอการสมานแผล และเพิ่มการเกิดพังผืด[45] ในทางตรงกันข้าม เซลล์ชราในผิวหนังของผู้สูงอายุจะป้องกันไม่ให้แผลปิด ส่งผลให้เกิดแผลเรื้อรัง นอกจากนี้ ในผิวหนังที่สัมผัสกับรังสี การสะสมของเซลล์ในวัยชราจะส่งเสริมการก่อตัวของแผลจากรังสี และการกำจัด (เช่น การรักษาด้วยดาซาทินิบและเควอซิติน) ช่วยเร่งกระบวนการบำบัด [46]

ปรากฏการณ์นี้สามารถอธิบายได้บางส่วนโดยการมีอยู่ของเซลล์ชราภาพสองประเภท" เซลล์อายุสั้น" ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงบวกของการรักษาบาดแผล เพราะพวกเขาส่งเสริมการก่อตัวของเนื้อเยื่อแกรนูล และการสร้างเนื้อเยื่อใหม่ และป้องกันการแพร่กระจายมากเกินไปของมะเร็งก่อนวัยอันควรหรือ เซลล์ร้าย ในทางกลับกัน "อายุยืน" หรือเซลล์ชราของเนื้อเยื่อเรื้อรังชะลอกระบวนการบำบัดอย่างมีนัยสำคัญโดยการสร้างสภาพแวดล้อมของเนื้อเยื่อที่มีการอักเสบเรื้อรังที่ส่งเสริมการเสื่อมสภาพของคอลลาเจน [26,48]

3.2.ความชราของผิวหนังและการเกิดมะเร็ง

การเสื่อมสภาพของเซลล์ช่วยป้องกันการเพิ่มจำนวนของเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ ยับยั้งการก่อตัวของเนื้องอก การผลิต SASP เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการสรรหาเซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีฤทธิ์ต้านเนื้องอก อย่างไรก็ตาม เซลล์ชราภาพและ SASP ยังสามารถนำไปสู่การพัฒนาของมะเร็งได้ [49] การได้รับ SASP แบบเรื้อรังสามารถสร้างสภาพแวดล้อมขนาดเล็กของเนื้อเยื่อที่สนับสนุนเนื้องอกซึ่งส่งเสริมฟีโนไทป์ของมะเร็งในหลอดทดลองและในร่างกาย [34] ตัวอย่างเช่น ในขณะที่ส่วนประกอบหลายอย่างของ SASP ที่ผลิตโดยไฟโบรบลาสต์มีความจำเป็นสำหรับการสร้างและซ่อมแซมผิวหนัง บางส่วน (เช่น IL-6, IL-8 และ microRNA บางชนิด) สามารถมีส่วนในการเคลื่อนย้ายเซลล์มะเร็ง และการเติบโต การรุกรานประโยชน์ของซัลซ่า cistancheการสร้างเส้นเลือดใหม่ และในที่สุดการแพร่กระจาย[50-52] สิ่งที่น่าสนใจคือ ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งที่ไม่เกี่ยวกับวัยชรามีรูปแบบการหลั่งคล้ายกับ SASP ซึ่งบ่งชี้ว่าการกำหนดเป้าหมาย SASP สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษามะเร็งได้ [53]

4. กลยุทธ์การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่ความชราของผิว

เนื่องจากผลกระทบที่เป็นอันตรายของเซลล์ชราภาพและส่วนประกอบ SASP ในหลายประเด็น กลยุทธ์ที่มุ่งเป้าไปที่การชักนำให้เซลล์ชราภาพตายหรือยับยั้ง SASP โดยไม่กระทบต่อการคัดเลือกการตายของเซลล์รอบข้างกำลังอยู่ระหว่างการตรวจสอบ [54] การกำจัดเซลล์ชราภาพออกจากเนื้อเยื่อที่แก่ชราถือเป็นการบำบัดต่อต้านริ้วรอยที่มีแนวโน้มดี อย่างไรก็ตาม ภายใต้สถานการณ์บางอย่าง เซลล์ผิวหนังดังกล่าวสามารถมีบทบาทเชิงบวกได้เช่นกัน [55] ดังนั้น การปรับเปลี่ยน SASP และการรักษาคุณลักษณะที่เป็นประโยชน์ของการชราภาพของเซลล์จึงดูเหมือนจะเป็นวิธีการรักษาที่มีเหตุผลมากกว่าการกำจัดเซลล์ชราภาพ

เส้นทางการส่งสัญญาณที่ซับซ้อนควบคุมการผลิต SASP ปัจจัยเสริมนิวเคลียร์ k-light-chain Enhancer ของเซลล์ B ที่ถูกกระตุ้น (NF-kB) เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญสำหรับการเหนี่ยวนำ SASP อย่างไรก็ตาม การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA (DDR), p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK), CCAAT/enhancer-binding protein b (C/EBPb), เป้าหมายเชิงกลไกของ rapamycin (mTOR), phosphoinositide-3-kinase(PI3K ), Janus kinase/เครื่องแปลงสัญญาณสัญญาณและตัวกระตุ้นการถอดรหัส (JAK/STAT), โปรตีน kinase LD1 และปัจจัยอื่นๆ อีกหลายอย่างที่เกี่ยวข้องในการควบคุมการผลิต SASP โดยเซลล์ชราภาพ[56]

ยาหลายชนิดปิดกั้นสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการหลั่งของเซลล์ในวัยชราโดยเฉพาะ ตัวอย่างเช่น glucocorticosteroids สามารถลดการหลั่ง SASP และการอักเสบที่เกิดจากเซลล์ชราภาพและ SASP เนื่องจากความสามารถในการลดกิจกรรมการถอดรหัสของ NF-kB[2] อย่างไรก็ตาม ผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์หลายประการของการรักษาด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์ (เช่น การทำให้ผิวหนังบางลงและการสมานแผลที่บกพร่อง) จำกัดการใช้เป็น senolytics ของผิวหนัง[57] หน่วยงานกำกับดูแล SASP อื่นๆ ที่ได้รับอนุมัติ ได้แก่ ยา metformin (1,1-dimethyl biguanide) และยาปฏิชีวนะและยากดภูมิคุ้มกัน ได้แก่ rapamycin ซึ่งทั้งสองขัดขวางวิถีทาง NF-KB และ mTOR และชะลอกระบวนการชรา[23] มีหลักฐานเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ว่าสารฟลาโวนอยด์สามารถป้องกันผิวไม่ให้แก่ก่อนวัยได้ด้วยการกำหนดเป้าหมายเส้นทางของเซลล์ที่สำคัญต่อการควบคุมความชราของเซลล์และการผลิต SASP

5. ฟลาโวนอยด์เป็นกลยุทธ์ Senostatic และ Senolytic

ฟลาโวนอยด์เป็นสารธรรมชาติที่มีโครงสร้างฟีนอลิกแปรผันซึ่งมีอะตอมของคาร์บอน 15 อะตอม ประกอบด้วยวงแหวนเบนซินสองวงที่เชื่อมต่อกันด้วยโซ่คาร์บอนสามเส้นสั้น คาร์บอนตัวหนึ่งในสายโซ่นี้เชื่อมต่อกับคาร์บอนในวงแหวนเบนซินตัวใดตัวหนึ่ง ไม่ว่าจะผ่านสะพานออกซิเจนหรือให้กำเนิดวงแหวนตรงกลางที่สามโดยตรง [58] รูปที่ 1 จนถึงปัจจุบัน มีการระบุสารฟลาโวนอยด์ที่แตกต่างกันมากกว่า 8000 ชนิด [59] .

ฟลาโวนอยด์แบ่งออกเป็นประเภทย่อยที่แตกต่างกัน: ฟลาโวน, ฟลาโวนอล, ไอโซฟลาโวน, ฟลาโวนอยด์, แอนโธแซนธิน, แอนโธไซยานินและคาลโคน มีอยู่ในผลไม้ ผัก ธัญพืช ดอกไม้ ชา และไวน์ และขึ้นชื่อในเรื่องประโยชน์ต่อสุขภาพ ฟลาโวนอยด์เป็นส่วนประกอบที่ขาดไม่ได้ในการใช้งานทางเภสัชกรรม ทางการแพทย์ และเครื่องสำอาง เนื่องจากมีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ ต่อต้านการกลายพันธุ์ และต้านมะเร็ง ควบคู่ไปกับความสามารถในการปรับการทำงานของเอนไซม์ที่สำคัญ คุณสมบัติทั้งหมดเหล่านี้ทำให้ฟลาโวนอยด์เป็นตัวเลือกที่ยอดเยี่ยมสำหรับการบำบัดต่อต้านวัย

การจับที่เพิ่มขึ้นของ NF-kB กับ DNA นิวเคลียร์เป็นหนึ่งในเครื่องหมายรับรองความชราและพบเห็นได้ในเนื้อเยื่อต่างๆ NF-kB เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญซึ่งเกี่ยวข้องกับการผลิต SASP และการเกิดโรคของความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุจำนวนมาก รวมถึงโรคที่เกิดจากการอักเสบและการเผาผลาญ [60] สารฟลาโวนอยด์หลายชนิดสามารถขัดขวางการกระตุ้นของ NF-KB และวิถีที่เกี่ยวข้อง ซึ่งรวมถึงเส้นทางการส่งสัญญาณไคเนส 1 ที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ IL-1 รีเซพเตอร์ (IRAK1)/IkB และ IkBL ซึ่งบล็อก SASP ในหลอดทดลอง [61] การวิเคราะห์โครงสร้างโดยใช้ฟลาโวนสังเคราะห์เปิดเผยว่าการแทนที่ไฮดรอกซิลที่ C-2,3,4,5' และ 7 มีความสำคัญในการยับยั้งการผลิต SASP [62] นอกจากนี้ ฟลาโวนอยด์ยังมีผลในการป้องกันในแบบจำลองสัตว์ที่มีความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุ โดยป้องกันการผลิต IL-1 ที่เพิ่มขึ้นและปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก (TNF)- [63]

ในการทบทวนนี้ เรามุ่งเน้นการคัดเลือกตัวแทนของ flavones, flavonols, isoflavones และ flavanones ที่มีศักยภาพในการต้านการอักเสบในบริบทของการเสื่อมสภาพของเซลล์ผิวได้แสดงให้เห็นในหลอดทดลองหรือในร่างกาย (รูปที่ 1) อย่างไรก็ตาม ควรกล่าวถึงสารประกอบอื่นๆ อีกหลายชนิดจากกลุ่มของฟลาโวนอยด์ (เช่น เคอร์คูมิน) ที่กำลังได้รับการทดสอบสำหรับคุณสมบัติ senolytic และการห้ามเลือดในบริบทของความผิดปกติของผิวหนัง [64]

5.1.ฟลาโวนส์

ฟลาโวนมีอยู่ในผลไม้ ผัก และธัญพืชหลายชนิดในรูปของไกลโคไซด์ เช่นเดียวกับฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์อื่นๆ ในอาหาร ฟลาโวนจะต้องถูกไฮโดรไลซ์เป็นแอกไกลโคนเพื่อดูดซึม จากนั้นจะถูกเผาผลาญให้อยู่ในรูปแบบกลูโคโรนิเดตหรือซัลเฟตก่อนถึงระบบไหลเวียน ฟลาโวนหลักในอาหารคือ apigenin และ luteolin; อย่างไรก็ตาม สารประกอบอื่นๆ (เช่น ไบคาลินและโวโกนิน) ก็ควรค่าแก่การกล่าวถึงเช่นกัน[65]

5.1.1.Apigenin

Apigenin ซึ่งเป็นสารฟลาโวนที่มีอยู่ในผลไม้ ผัก และสมุนไพรบางชนิด สามารถกระตุ้นการตายของเซลล์และยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการสร้างเส้นเลือดใหม่ในเซลล์มะเร็งหลายชนิด [66] ฤทธิ์ต้านมะเร็งของ apigenin เป็นผลมาจากความสามารถในการโต้ตอบกับ PI3K/protein kinase B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-KB, MAPK และ Wnt/ -catenin pathways[67] การรบกวนสัญญาณ mTOR เป็นกลไกสำคัญที่ apigenin ยับยั้งการพัฒนาและความก้าวหน้าของมะเร็งผิวหนัง [68] นอกจากนี้ apigenin ยังมีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระและต้านการอักเสบ และสามารถฟื้นฟูการทำงานที่เหมาะสมของผิวหนัง (เช่น การซ่อมแซม DNA และการมีชีวิตของ keratinocytes ของมนุษย์และไฟโบรบลาสต์ของผิวหนัง) หลังจากความเสียหายที่เกิดจากการสัมผัสกับรังสี UVA และ UVB [69-71] . กลไกระดับโมเลกุลที่อยู่ภายใต้ปรากฏการณ์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับความสามารถของ apigenin ในการยับยั้งการแสดงออกของ cyclooxygenase-2 (COX-2) และวิถี NF-KB ซึ่งควบคุมการอักเสบที่เกิดจากรังสี UVA และ UVB [66] . ปฏิกิริยาระหว่าง apigenin และวิถี NF-kB ดูเหมือนจะเป็นกลไกสำคัญในการลดการหลั่งของปัจจัย SASP หลายอย่าง (เช่น IL-6 และ IL-8) ในไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ที่เหนี่ยวนำให้เกิดการชราภาพโดย บลีโอมัยซิน [62]. นอกจากนี้ การให้ apigenin เฉพาะกับหนูที่ได้รับรังสี UVB ช่วยลดการอักเสบของผิวหนังโดยการกระตุ้นการแสดงออกของ thrombospondin 1(TSP-1) และยับยั้งระดับ IL-6 และ IL-12 และการแทรกซึมของการอักเสบ [72] .

ความชรามีความเกี่ยวข้องกับระดับโปรตีน 10 (IP10) ที่เหนี่ยวนำให้เกิดอินเตอร์เฟอรอน (interferon-y-inducible) ที่เพิ่มขึ้นซึ่งสามารถกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติในผู้สูงอายุ [73] สิ่งที่น่าสนใจคือ apigenin ยับยั้งการผลิต IP10 ซึ่งเป็นส่วนประกอบของ SASP ที่หลั่งโดยไฟโบรบลาสต์ที่ชราภาพ IP10 และคีโมไคน์อื่นๆ (CXCL9 และ CXCL11) ส่งเสริมการตอบสนองของ Th1 ต่อความเสียหายของเซลล์ Apigenin ปกป้องผิวจากการทำลายของคอลลาเจนเมทริกซ์ที่เกิดจากรังสี UVA และ UVB ซึ่งทำให้สูญเสียความยืดหยุ่นและความแห้งกร้านของผิว โดยการลดกิจกรรมของ MMP-1 นอกจากนี้ยังกระตุ้นการสังเคราะห์คอลลาเจนประเภท I และ III de novo ในไฟโบรบลาสต์ที่ผิวหนังในหลอดทดลอง และเพิ่มความหนาของผิวหนังและการสะสมของคอลลาเจนในผิวหนังชั้นหนังแท้ในร่างกายในหนูทดลอง [74,75] ผลการต่อต้านริ้วรอยของ apigenin ได้รับการยืนยันในการทดลองทางคลินิก การใช้เฉพาะที่ช่วยเพิ่มเครื่องหมายของริ้วรอยของผิวเช่นความกระชับยืดหยุ่นและรอยย่นละเอียดและรักษาความชุ่มชื่น [70,76]

5.1.2.ไบคาลิน

Baicalin เป็นฟลาโวนที่แยกได้จากรากของ Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin In China) ซึ่งมีบทบาทในการปกป้องผิวหนังจากความเสียหายจากแสงที่เกิดจาก UVB [7] ฟังก์ชันนี้เกี่ยวข้องกับคุณสมบัติต้านการอักเสบและต้านอนุมูลอิสระผ่านการปรับ NF-KB, COX-1 และการทำงานของไนตริกออกไซด์ที่เหนี่ยวนำให้เกิด (iNOS) [78] ด้วยการยับยั้งการสร้างไฟโบรบลาสต์ ROSin ที่เกิดจากรังสียูวี ไบคาลินป้องกันการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัส (เช่น โปรตีนกระตุ้น 1, AP-1) ​​ที่รับผิดชอบการถอดรหัสยีนที่เข้ารหัส MMP และการเสื่อมสภาพของคอลลาเจนที่ตามมา คุณสมบัติการวิเคราะห์ของไบคาลินไม่จำกัดเพียงผลกระทบต่อ SASP ฟลาโวนนี้ยังสามารถลดเปอร์เซ็นต์ของเซลล์ -galactosidase-positive และการแสดงออกของ p16,p21 และ p53 ในการเพาะเลี้ยงไฟโบรบลาสต์ที่บำบัดด้วย UVB[79] นอกจากนี้ การรักษาไฟโบรบลาสต์ของผิวหนังด้วยไบคาลินยังช่วยลดจำนวนการแตกของ DNA สองสายที่เกิดจาก UVB[79] คุณสมบัติต้านการกลายพันธุ์ของไบคาลินยังแสดงให้เห็นใน keratinocytes โดยที่สารฟลาโวนนี้ป้องกันการก่อตัวของสารออกซิเดชันแอดดักต์ที่เกิดจาก UVC [21] อย่างไรก็ตาม ควรเน้นว่าไบคาลินไม่ส่งผลต่อเซลล์ที่ไม่ได้รับการฉายรังสี UV

5.1.3.ลูทีโอลิน

ฟลาโวน ลูโอลินเป็นไกลโคไซด์ที่พบในดอกไม้ สมุนไพร ผัก และเครื่องเทศ หลังจากบริโภคเข้าไป มันจะถูกเผาผลาญไปยัง aglycone ที่ออกฤทธิ์ ซึ่งมีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระอันเนื่องมาจากโครงสร้างทางเคมีของ luteolin ที่มีลักษณะเฉพาะ พันธะคู่ C2-C3 บริจาคไฮโดรเจน/อิเล็กตรอน และทำให้สปีชีส์หัวรุนแรงและกลุ่มออกโซเสถียรที่ C4 ที่จับไอออนโลหะในช่วงเปลี่ยนผ่าน (เช่น เหล็กและทองแดง) เพื่อป้องกันความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ด้วยการลดการผลิต ROS ลูโทลินจะปรับวิถีทางเซลล์หลายอย่าง รวมถึง MAPK และ NF-KB และยีนดาวน์สตรีมหลายตัว (เช่น COX-2, IL-6, IL-1 , TNF-a) มีฤทธิ์ต้านการอักเสบ [80] คุณสมบัติเหล่านี้มีความสำคัญเป็นพิเศษในบริบทของการถ่ายภาพผิว ลูทีโอลินช่วยลดการผลิต ROS ที่เกิดจากรังสียูวีและการปลดปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบตามมา (เช่น IL-6 และ IL-20) จาก keratinocytes และ MMP-1 จากไฟโบรบลาสต์ [81,82] โดยการลดการผลิต ROS ลูโทลินช่วยป้องกันการเสื่อมสภาพที่เพิ่มขึ้นของกรดไฮยาลูโรนิก ซึ่งร่วมกับคอลลาเจนเป็นส่วนประกอบหลักที่ไม่ใช่เส้นใยของผิวหนังชั้นหนังแท้และเมทริกซ์นอกเซลล์ของผิวหนังชั้นนอก [83] นอกจากนี้ ลูโทลินเพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับ apigenin สามารถยับยั้งการผลิต MMP-1 ที่เกิดจาก UVB ในไฟโบรบลาสต์ได้โดยตรงโดยการยับยั้งการไหลเข้าของ Ca2t ที่ป้องกันฟอสโฟรีเลชันของ MAPK ที่ขึ้นกับ Ca2t/calmodulin และการจับของ AP-1 ปัจจัยการถอดรหัสต่อโปรโมเตอร์ของยีน MMP-1 [84,85]

5.1.4.โวโกนิน

Wogonin เป็นฟลาโวนที่สกัดจาก Scutellaria baicalensis ที่พิสูจน์ประสิทธิภาพว่าเป็นตัวควบคุม SASP ในมะเร็ง [86] ด้วยการปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ MAPK/AP-1 และ NF-kB/IKBa ทำให้ wogonin ปรับลดการแสดงออกของ COX-2 และ iNOS ในไฟโบรบลาสต์ของผิวหนังและ MMP-1 และ IL-6 ใน UVB -กระตุ้น keratinocytes [87,8] นอกจากนี้ การรักษาด้วยโวโกนินยังช่วยฟื้นฟูระดับโปรคอลลาเจนชนิดที่ 1 และเพิ่มการแสดงออกของสารต้านอนุมูลอิสระที่ปกป้องเซลล์ (เช่น heme oxygenase-1 [HO-1] และ NAD(P)H dehydrogenase[ควิโนน] 1 [NQ- O1]) ใน keratinocytes โดยการกระตุ้นปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้องอก (TGF- )/Smad pathway [88] Wogonin ยังช่วยลดระดับชั้นหนังแท้พรอสตาแกลนดิน E2 (PGE2), TNF-x, โมเลกุลการยึดเกาะระหว่างเซลล์-1 (ICAM1) และ IL-1 ในรูปแบบสัตว์ที่มีการอักเสบของผิวหนังเมื่อทาเฉพาะที่ [87,89,90 ].

5.2.ฟลาโวนอล

ฟลาโวนอลเป็นฟลาโวนอยด์ที่พบได้ทั่วไปในอาหาร เช่น ผลไม้ ผัก ไวน์แดง และชา โดยมีเควอซิทิน แคมป์เฟอรอล และไฟเซตินเป็นตัวแทน เช่นเดียวกับฟลาโวนอยด์อื่นๆ ฟลาโวนอลสะสมในเนื้อเยื่อพืชในรูปแบบไกลโคซิเลตที่เชื่อมโยงกับโมโน- ได- และไตร-แซ็กคาไรด์ เนื่องจากคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ ต้านมะเร็ง และขยายหลอดเลือด ทำให้ฟลาโวนอลมีประโยชน์มากมายต่อสุขภาพของมนุษย์ รวมถึงผลกระทบต่อการชราภาพ [91] 5.2.1.เควอซิทิน

เควอซิทินมีอยู่ในไวน์แดง ผลไม้ และผัก มันสามารถโต้ตอบกับโปรตีน kinase C (PKC) S และ Janus kinase 2 (JAK2) เพื่อป้องกันการแสดงออกของ COX-2 และ MMP-1 ที่เกิดจากรังสียูวี และการเสื่อมสภาพของคอลลาเจนในผิวหนังมนุษย์และไฟโบรบลาสต์ของผิวหนัง [92] .JAK2 ki-nase เป็นตัวควบคุมต้นน้ำของ STAT3 เส้นทาง STAT3 เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นการตอบสนองการอักเสบ ในทางกลับกัน PKCS เป็นตัวควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณ MAPK และ Akt และปรับการแสดงออกของยีนคอลลาเจนในเซลล์ผิว [93] การค้นพบที่คล้ายคลึงกันมาจากการศึกษากับอนุภาคนาโน FegOa ที่ทำหน้าที่พื้นผิว quercetin (MNPQ) กิจกรรมของโปรตีนไคเนส (AMPK) ที่กระตุ้นด้วย 5'AMP ที่กระตุ้นด้วย MNPQ ในไฟโบรบลาสต์ของผิวหนังจะมาพร้อมกับการลดจำนวนของเซลล์ชราภาพที่เกิดจากความเครียดและการปราบปรามการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพของผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบ IL-8 และอินเตอร์เฟอรอน - [9]. ใน keratinocytes quercetin จะลดการกระตุ้น NF-kB ที่เกิดจาก UV ส่งผลให้การแสดงออกของ IL-1 , IL-6, IL-8 และ TNF- ถูกระงับ ไม่ส่งผลต่อการเปิดใช้งาน ERK, JNK หรือ p38 ที่อาศัย UV นอกจากนี้ การเหนี่ยวนำยีนเป้าหมาย AP-1 (เช่น MMP-1 และ MMP-3) จะไม่ถูกยับยั้งโดย quercetin [95] นอกเหนือจากการห้ามเลือด quercetin ยังมีคุณสมบัติ senolytic การรวมกันของ dasatinib และ quercetin ช่วยกำจัดไฟโบรบลาสต์ในหลอดทดลองได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในหลอดทดลอง และลดการเสื่อมสภาพของไฟโบรบลาสต์ตัวอ่อนของตัวอ่อนของเมาส์ปฐมภูมิ (MEFs) ในร่างกาย ในหนูทดลองที่มีอายุตามลำดับเวลาหรือได้รับรังสี และโมเดลหนูทดลองโปรเจรอยด์ [8]

5.2.2.แก้มเฟอรอล

flavonol kaempferol พบได้ในพืชที่รับประทานได้หรือเป็นยาแผนโบราณหลายชนิด และมีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระและต้านการอักเสบโดยการยับยั้งวิถี iNOS, COX-2 และ NF-kB[96] การบริหารให้ kaempferol แก่หนูที่มีอายุมาก (24-สัปดาห์) ช่วยลดการสะสมของผลิตภัณฑ์ขั้นปลายไกลเคชั่นขั้นสูง (AGE) ในอวัยวะต่างๆ และลดการแสดงออกของตัวรับ AGE (RAGE) และสปีชีส์ปฏิกิริยาที่เกิดจาก AGE (RS) เนื่องจาก RS เป็นตัวกระตุ้นที่มีศักยภาพของ NF-KB ทั้งไฟโบรบลาสต์และสัตว์ที่บำบัดด้วย kaempferol มีการแสดงออกที่ต่ำกว่าของ MMP-9 โมเลกุลการยึดเกาะ (เช่น ICAM-1) และยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบหลายชนิด ดังนั้น ในไฟโบรบลาสต์ในวัยชราที่เหนี่ยวนำโดยบลีโอมัยซินและหนูที่มีอายุมาก kaempferol ยับยั้งการเหนี่ยวนำของเซตย่อยของ SASP mRNA และการกระตุ้นวิถีทาง NF-KB [62]

5.2.3.Fisetin

Fisetin เป็นฟลาโวนอลที่มีโครงสร้างทางเคมีคล้ายกับเควอซิทิน มีอยู่ในผักและผลไม้หลายชนิด (เช่น แอปเปิ้ล ลูกพลับ องุ่น หัวหอม และแตงกวา) ที่ความเข้มข้นค่อนข้างต่ำและความเข้มข้นสูงในสตรอเบอร์รี่ Fisetin ได้แสดงให้เห็นคุณสมบัติ senolytic และ hemostatic ที่มีศักยภาพ ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย การบริหาร fisetin กับ progeroid และหนูป่าแบบเก่าช่วยลดเครื่องหมายความชราภาพ (iep16 และ p21) ปรับเปลี่ยนองค์ประกอบ SASP ในเนื้อเยื่อต่างๆ และฟื้นฟูสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อโดยการยับยั้งวิถีทาง PI3K/AKT/mTOR และ NF-KB และฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ [97 ].

ในบริบทของความชราของผิว ไฟเซตินสามารถยับยั้งการอักเสบที่เกิดจาก TNF- -และความเสียหายจากออกซิเดชันที่เกิดจากไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ใน keratinocytes ของมนุษย์ [9] นอกจากนี้ยังสามารถลดความเสียหายที่เกิดจาก UVB ได้โดยการยับยั้งการสร้าง ROS และเส้นทางการส่งสัญญาณ MAPK/AP-1/MP และลดการสลายตัวของคอลลาเจนและการตอบสนองต่อการอักเสบในไฟโบรบลาสต์ของผิวหนังมนุษย์ [99] เมื่อทาเฉพาะที่กับหนูที่ไม่มีขน fisetin จะยับยั้ง iNOS, MMP-1, MMP-2 และ COX-2 และเพิ่มการแสดงออกทางผิวหนังของ filaggrin และ aquaporins ปกป้องสัตว์จากการอักเสบของภาพและ ผิวแห้ง [10]. ขณะนี้มีการทดลองทางคลินิกเพื่อประเมินประโยชน์ของการรักษาด้วยไฟเซตินในด้านต่างๆ ของการชราภาพ[101] 5.3.ไอโซฟลาโวน

ไอโซฟลาโวนเป็นไกลโคไซด์ที่ชอบน้ำที่ไม่ออกฤทธิ์ (เช่น ไดดซินและเจนิสไตน์ในถั่วเหลือง) หรืออนุพันธ์ของไลโปฟิลิกเมทิล (เช่น ฟอร์โมโนเนตินและไบโอแชนินเอในโคลเวอร์สีแดง) ในพืชจากตระกูลเลกูมิโนเซที่ไฮโดรไลซ์โดย -กลูโคซิเดสในทางเดินอาหาร . aglycones ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพเหล่านี้ (เช่น daidzein และ genistein ที่เกิดขึ้นจาก daidzin และ genistin ตามลำดับ) จะถูกดูดซึมผ่านเยื่อบุผิวในลำไส้และเผาผลาญเป็น -glucuronides และ sulfate esters ในเซลล์เยื่อบุลำไส้ สารเหล่านี้จะถูกขับออกทางพลาสมาและน้ำดีในเวลาต่อมา

ผลกระทบของไอโซฟลาโวนขึ้นอยู่กับความสามารถในการโต้ตอบกับตัวรับนิวเคลียร์หลายตัว รวมถึงตัวรับเอสโตรเจน (ER) ; เปอร์รอกซิโซม proliferator-เปิดใช้งานรีเซพเตอร์ (PPARs) a, S และ y; ตัวรับกรดเรตินอยด์ (RAR); และตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน (AhR) อย่างไรก็ตาม ไอโซฟลาโวนยังทำหน้าที่โดยกลไกที่ไม่ขึ้นกับตัวรับนิวเคลียร์ รวมถึงการยับยั้งโปรตีนไคเนสไทโรซีน (เช่น ERK1/2 ซึ่งมีความสำคัญต่อการควบคุมการเพิ่มจำนวนและการแยกเซลล์) การลดระดับ ROS การเหนี่ยวนำของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ และการยับยั้ง COX{ {4}} และการออกฤทธิ์ของ NF-kB และการสังเคราะห์ทรอมบอกเซน A2(TXA2) ฟังก์ชันทั้งหมดนี้มีส่วนช่วยในคุณสมบัติต้านการอักเสบของไอโซฟลาโวน[60] Daidzein และ Genistein

Daidzein เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับ genistein ยับยั้งการแสดงออกของ MMP-1 และ MMP-2 ที่เกิดจากรังสียูวีและการเสื่อมสภาพของคอลลาเจนในไฟโบรบลาสต์ของผิวหนังมนุษย์ ในหลอดทดลอง และในหนูที่ไม่มีขน ในร่างกาย [103] รังสียูวีสามารถทำลายผิวคอลลาเจนเมทริกซ์โดยการยับยั้งเส้นทาง TGF- [94] Daidzein เพิ่มการแสดงออกของ TGF- และกระตุ้นตัวรับ (ตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นการถอดรหัส 2/3—Smad2/3) ในไฟโบรบลาสต์ของผิวหนัง ที่สำคัญ daidzein ไม่ส่งผลต่อความมีชีวิตของเซลล์ผิว [104] นอกจากนี้ จากการมีปฏิสัมพันธ์กับ RAR ในเซลล์เคราติโนไซต์ของมนุษย์ daidzein สามารถยับยั้งการแสดงออกของ MMP-9 ซึ่งเป็น metalloproteinase ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของแผลเรื้อรังในผู้ป่วยเบาหวาน [105,106]

Genistein ป้องกันการแสดงออกของ COX-2 ที่ขึ้นกับรังสียูวีใน keratinocytes ของมนุษย์ ในหลอดทดลอง และการปลดปล่อยตัวกลางที่ทำให้เกิดการอักเสบ[107] นอกจากนี้ เจนิสไตน์เฉพาะที่หรืออิควอลเมตาโบไลต์ของมันช่วยป้องกันความเสียหายของดีเอ็นเอที่เกิดจากออกซิเดชันจาก UVB (การสร้าง DNA pyrimidine dimer) และการผลิต ROS ในผิวหนังของหนูที่ไม่มีขน[108] เช่นเดียวกับ daidzein genistein จะเพิ่มความหนาของเส้นใยคอลลาเจนของผิวหนังโดยกระตุ้นการแสดงออกของ TGF และเพิ่มการยับยั้งเนื้อเยื่อของระดับโปรตีน metalloproteinase (TIMP) [109] ทั้ง genistein และ daidzein มีฤทธิ์ต้านการอักเสบอย่างมีนัยสำคัญและส่งเสริมการซ่อมแซม DNA ของจีโนมและไมโตคอนเดรียในไฟโบรบลาสต์ของผิวหนังมนุษย์ที่สัมผัสกับรังสี UVB (REF) พวกเขายังทำงานร่วมกันเพื่อสร้างเอฟเฟกต์ป้องกันแสง [110,11] นอกจากนี้ Daidzein และ genistein ยังกระตุ้นการผลิตกรดไฮยาลูโรนิกในการเพาะเลี้ยง keratinocyte ของมนุษย์ที่เปลี่ยนแปลงไปและผิวหนังของหนูที่ไม่มีขน [112]

มีการศึกษาที่ชี้ว่าการใช้ไอโซฟลาโวนสามารถย้อนกลับอาการของความชราของผิวหนังในมนุษย์ได้ ตัวอย่างเช่น 12-การรักษาอย่างเป็นระบบเป็นเวลาหนึ่งสัปดาห์ด้วย isoflavone aglycones จากถั่วเหลือง 40 มก. ช่วยเพิ่มริ้วรอยและความยืดหยุ่นของผิวในระดับกลาง หญิงชราชาวญี่ปุ่น [113]. อย่างไรก็ตาม 24-การให้ยาเจนิสไตน์เฉพาะสัปดาห์ไม่มีความเหนือกว่าเอสตราไดออลและมีประสิทธิภาพน้อยกว่าฮอร์โมนนี้ในการปรับปรุงความหนาของผิวหนังชั้นนอก จำนวนติ่งเนื้องอกที่ผิวหนัง ไฟโบรบลาสต์ และหลอดเลือดในสตรีวัยหมดประจำเดือน [114]

5.4.ฟลาวาโนน

ฟลาโวนอลพบมากในผลไม้รสเปรี้ยว ฟลาโวนที่มีมากที่สุดคือนารินจินินที่มีอยู่ในส้มโอ มะนาว ส้มเขียวหวาน และส้ม Naringenin มีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยามากมาย ได้แก่ ต้านการเกิดหลอดเลือด ต้านมะเร็ง สารต้านอนุมูลอิสระ และต้านการอักเสบ ในบริบทของความชราของผิว naringenin สามารถปกป้อง keratinocytes ของมนุษย์จากการก่อมะเร็งที่เกิดจาก UVB และการเสื่อมสภาพในหลอดทดลองและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่สร้างโดย UVB และการอักเสบในร่างกาย [115,116] Naringenin เฉพาะที่ช่วยปกป้องหนูที่ไม่มีขนจากความเสียหายของผิวหนังที่เกิดจาก UVB โดยการยับยั้งการผลิตส่วนประกอบ SASP (TNF-a, IL-1 , IL-6 และ IL-10) และ lipid hydroperoxides ในขณะที่ รักษาการแสดงออกของยีนต้านอนุมูลอิสระ รวมทั้งกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 1 กลูตาไธโอนรีดักเตส และปัจจัยการถอดความปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับนิวเคลียสอีริทรอยด์ 2-ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง 2(Nrf2) [117] ผลกระทบเหล่านี้ส่วนหนึ่งเป็นผลมาจากความสามารถของ naringenin ในการลดระดับ NF-kB, MMP-1 และ MMP-3 [118]

กลไกการออกฤทธิ์ห้ามเลือดและ senolytic ของฟลาโวนอยด์ชนิดย่อยที่แตกต่างกันในบริบทของการแก่ของผิวได้สรุปไว้ในตารางที่ 1

6. สรุปและข้อสรุป

การกำหนดเป้าหมายเซลล์ชราภาพได้กลายเป็นวิธีการรักษาทางเลือกสำหรับการรักษาโรคและโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ การกำหนดเป้าหมายนี้สามารถทำได้ในสองระดับ: การกำจัดเซลล์ชราภาพอย่างจำเพาะและการยับยั้งฟีโนไทป์ของสารคัดหลั่ง เนื่องจากเซลล์ชราภาพมีบทบาทสำคัญในสรีรวิทยาของผิวหนังและพยาธิสรีรวิทยา การกำจัดเซลล์เหล่านี้อาจมีผลเสียที่คาดเดาไม่ได้ ดังนั้นการปรับ SASP อาจเป็นกลยุทธ์ที่ปลอดภัยกว่าในการต่อต้านการเสื่อมสภาพของเซลล์ผิว การศึกษาในหลอดทดลองและในร่างกายแนะนำว่าการให้ฟลาโวนอยด์ทั้งแบบทาและแบบระบบมีประโยชน์มากมายในเรื่องนี้ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากระเบียบวิธีวิจัยที่ต่างกันออกไป ผลการวิจัยก่อนการตรวจทางคลินิกเหล่านี้จึงไม่สามารถแปลโดยตรงไปสู่การปฏิบัติทางคลินิกได้ ดังนั้นเราจึงยังขาดการศึกษาทางคลินิกที่น่าเชื่อถือเพื่อยืนยันประสิทธิภาพและความปลอดภัยของฟลาโวนอยด์ในการรักษาการเปลี่ยนแปลงและรอยโรคของผิวหนังที่เกี่ยวข้องกับอายุ จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาที่เหมาะสมและประเมินผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นจากการใช้ฟลาโวนอยด์ การทดลองทางคลินิกต้องได้รับการสนับสนุนโดยผลพรีคลินิกที่ชัดเจนซึ่งได้มาจากแบบจำลองเซลล์และสัตว์ที่เหมาะสม นอกจากนี้ยังจำเป็นต้องพัฒนาแผนการรักษาและเครื่องหมายเซลล์ที่เหมาะสมเพื่อประเมินประสิทธิผลของการรักษา นอกจากนี้ ระเบียบวิธีวิจัยควรเป็นอันหนึ่งอันเดียวกัน เพื่อให้ผลลัพธ์ที่ได้จากแบบจำลองการวิจัยที่แตกต่างกันสามารถเปรียบเทียบและแปลได้กับการปฏิบัติทางคลินิก

โดยคำนึงถึงผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นของฟลาโวนอยด์ต่อการแก่ของผิว อาหารที่อุดมไปด้วยผัก ผลไม้ และซีเรียล ซึ่งเป็นแหล่งธรรมชาติของสารประกอบเหล่านี้ ควรได้รับการแนะนำในการจัดการต่อต้านริ้วรอยโดยทั่วไป ที่สำคัญ ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติประกอบด้วยส่วนผสมของฟลาโวนอยด์หลายชนิดที่สามารถทำหน้าที่อย่างครอบคลุมและเสริมฤทธิ์กัน ดังนั้นจึงมีประสิทธิภาพมากกว่าสารประกอบที่ประเมินในการตั้งค่าการทดลอง นอกจากนี้ เนื่องจากฟลาโวนอยด์ในผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติมีความเข้มข้นเล็กน้อย/ปานกลาง จึงสามารถบริหารให้ได้อย่างปลอดภัยโดยไม่เสี่ยงต่อการให้ยาเกินขนาด นอกจากนี้ การทดลองก่อนคลินิกยังแสดงให้เห็นถึงช่วงการรักษาที่ปลอดภัยของฟลาโวนอยด์ ดังนั้นผลิตภัณฑ์เสริมอาหารและผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่มีทั้งฟลาโวนอยด์จากธรรมชาติ สารประกอบกึ่งสังเคราะห์และสารสังเคราะห์ที่มีสารทดแทนที่หลากหลายและกิจกรรมที่พิสูจน์แล้วอาจถือเป็นวิธีการที่มีเหตุผลในการป้องกันริ้วรอยของผิว

บทความนี้คัดลอกมาจาก Int. เจ โมล. วิทย์. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms