Flavonoids: ตำนานหรือความจริงสำหรับการรักษามะเร็ง?

สอบถามรายละเอียดเพิ่มเติมได้ที่tina.xiang@wecistanche.com

เชิงนามธรรม: Nutraceuticals เป็นโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่มีอยู่ในอาหาร พวกเขาสามารถมีผลดีต่อสุขภาพ แต่ไม่มีในปริมาณมากพอที่จะทำหน้าที่นี้ สารเมแทบอไลต์จากพืช เช่น โพลีฟีนอล มีการแพร่กระจายอย่างกว้างขวางในอาณาจักรพืช ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาพืชและปฏิสัมพันธ์กับสิ่งแวดล้อม ในกลุ่มเหล่านี้ ฟลาโวนอยด์เป็นที่สนใจเป็นพิเศษเนื่องจากมีผลอย่างมากต่อสุขภาพของมนุษย์ การศึกษาในหลอดทดลอง และ/หรือ ในร่างกาย อธิบายว่าฟลาโวนอยด์เป็นสารอาหารที่จำเป็นสำหรับการป้องกันโรคต่างๆ พวกเขาแสดงฤทธิ์ทางชีวภาพในวงกว้างและมีแนวโน้มว่าจะต่อสู้กับโรคมะเร็งการอักเสบ, การติดเชื้อแบคทีเรีย ตลอดจนลดความรุนแรงของโรคทางระบบประสาทและโรคหัวใจและหลอดเลือดหรือโรคเบาหวาน ดังนั้นจึงไม่น่าแปลกใจที่ความสนใจในฟลาโวนอยด์เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา สิ่งพิมพ์ทางวิทยาศาสตร์มากกว่า 23,000 รายการเกี่ยวกับฟลาโวนอยด์ได้อธิบายการออกฤทธิ์ของสารต้านมะเร็งที่อาจเกิดขึ้นของโมเลกุลธรรมชาติเหล่านี้ในทศวรรษที่ผ่านมา การศึกษาในหลอดทดลองและในร่างกายแสดงให้เห็นว่าฟลาโวนอยด์มีคุณสมบัติต้านมะเร็ง และการศึกษาทางระบาดวิทยาจำนวนมากยืนยันว่าการบริโภคฟลาโวนอยด์ในอาหารช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็ง การทบทวนนี้ให้ภาพรวมกลไกการออกฤทธิ์ของฟลาโวนอยด์ต่อเซลล์มะเร็ง

คีย์เวิร์ด: ฟลาโวนอยด์; โรคมะเร็ง; ความเครียดออกซิเดชัน การอักเสบ; อะพอพโทซิส/ออโตฟาจี; การแพร่กระจาย; การสร้างเส้นเลือดใหม่

1. บทนำ

ดิโรคมะเร็งอัตราการเสียชีวิตลดลงในช่วงหลายปีที่ผ่านมาอันเนื่องมาจากการวิจัยและการป้องกัน แต่อัตราการเสียชีวิตเพิ่มขึ้น การศึกษาหลายชิ้นได้เน้นย้ำถึงบทบาทของอาหารที่เน้นพืชเป็นหลักในการป้องกันโรคที่เกี่ยวข้องกับการเริ่มมีเนื้องอก [1] ประโยชน์ของอาหารที่มีพืชเป็นส่วนประกอบหลักอาจมาจากการมีส่วนประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพต่างๆ เช่น สารประกอบฟีนอล แคโรทีนอยด์ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งฟลาโวนอยด์ในผัก หลังได้รับการพิจารณาว่าขาดไม่ได้และมีอยู่ในแอพพลิเคชั่นเสริมอาหาร, เครื่องสำอาง, ยา, ยาและเครื่องสำอางต่างๆ เนื่องจากการใช้งานเหล่านี้ การวิจัยเกี่ยวกับฟลาโวนอยด์จึงเพิ่มขึ้นอย่างมากในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา

สารฟลาโวนอยด์ เป็นกลุ่มย่อยของเมแทบอไลต์ทุติยภูมิซึ่งเป็นของสารประกอบฟีนอลิกจำนวนมากที่สังเคราะห์โดยพืช มีการกระจายอย่างกว้างขวางในหมู่สิ่งมีชีวิตที่สังเคราะห์แสงและมีมากในอาหารและเครื่องดื่มที่มาจากพืช (ตารางที่ 1) ซึ่งองค์ประกอบเชิงคุณภาพและเชิงปริมาณอาจแตกต่างกันไปมาก โครงสร้างทางเคมีประกอบด้วยโครงกระดูกที่มีอะตอมคาร์บอน 15 อะตอม ซึ่งประกอบด้วยวงแหวนเบนซีน 2 วง (A และ B) ที่เชื่อมโยงกับวงแหวนเฮเทอโรไซคลิก pyranic (C) [2] ฟลาโวนอยด์สามารถแบ่งออกเป็นหลายกลุ่มย่อย: ฟลาโวน ฟลาโวนอล ฟลาโวน ฟลาโวนอล ฟลาโวนอลหรือคาเทชิน แอนโธไซยานิน และคาลโคน [3] ความแตกต่างนี้ได้มาจากโครงสร้างพื้นฐานของฟลาโวนอยด์ (รูปที่ 1), วงแหวนฟลาโวนซึ่งแสดงถึงส่วนหลักของฟลาโวนอยด์ และระดับของความไม่อิ่มตัวและการเกิดออกซิเดชันของวงแหวนคาร์บอน นอกจากนี้ ในพืช อะไกลโคนยังเป็นโครงสร้างพื้นฐานของฟลาโวนอยด์ อย่างไรก็ตาม อาจมีเมทิลอีเทอร์และอะซิติลเอสเทอร์ของกลุ่มแอลกอฮอล์ รวมทั้งไกลโคไซด์ที่เกิดขึ้นจากการเชื่อมโยงกับคาร์โบไฮเดรต เช่น แอล-แรมโนส, ดี-กลูโคส, กลูโคส-แรมโนส, กาแลคโตสหรืออาราบิโนส [4]

มากกว่า 10 000 โมเลกุลอยู่ในกลุ่มฟลาโวนอยด์กลุ่มใหญ่ [12,13] จำนวนนี้เพิ่มขึ้นอย่างมากหากเราพิจารณาไม่เพียงแค่ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากฟลาโวนอยด์และเกิดขึ้นระหว่างการแปรรูปและการเก็บรักษาอาหาร แต่ยังรวมถึงเมตาบอไลต์และคอนจูเกตที่ผลิตในร่างกายหลังจากการบริโภค ดังนั้นความเข้มข้นของฟลาโวนอยด์และความซับซ้อนของโครงสร้างและลักษณะทางเคมีกายภาพจึงแตกต่างกันอย่างมากขึ้นอยู่กับแหล่งที่มาและเมทริกซ์ [14]

เป็นเรื่องยากมากที่จะประมาณการการบริโภคฟลาโวนอยด์ในอาหารเนื่องจากความแปรปรวนของปริมาณและคุณภาพในผักและผลไม้ ซึ่งสามารถขัดขวางการสร้างความสัมพันธ์ทางระบาดวิทยาที่เกี่ยวกับผลกระทบต่อสุขภาพและโรคของมนุษย์ การศึกษาจำนวนมากเกี่ยวกับการดูดซึมและการดูดซึมในปัจจุบัน ในวรรณคดีได้รับการตรวจสอบโดยผู้เขียนหลายคน [15-17] มีหลายปัจจัยที่อาจส่งผลต่อการดูดซึมของฟลาโวนอยด์ เช่น น้ำหนักโมเลกุล ไกลโคซิเลชัน และเอสเทอริฟิเคชัน ทำให้เกิดความไม่แน่นอนในระดับที่แท้จริงของการดูดซึมและการดูดซึมในร่างกายมนุษย์ [17]

คำอธิบายโดยละเอียดเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญของฟลาโวนอยด์หลังการบริโภคอาหารนั้นจัดทำโดย Crozier และเพื่อนร่วมงาน [16] และ Landete [18] โดยสังเขป การเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมของฟลาโวนอยด์สามารถเกิดขึ้นได้ในลำไส้เล็กด้วยการปล่อย aglycones อันเป็นผลมาจากกิจกรรมของไฮโดรเลส ขั้นตอนนี้ตามมาด้วยการเปลี่ยนสภาพในตับซึ่งมีการสร้างรูปแบบคอนจูเกต เช่น O-glucuronides, sulfate esters และ O-methyl esters ของ flavonoids ร่างกายสามารถรักษาสารเมตาโบไลต์เหล่านี้เป็นซีโนไบโอติกส์ จึงนำออกจากกระแสเลือด [16,18] กลูโคโรไนด์และอนุพันธ์ของซัลเฟตสามารถขับออกทางปัสสาวะและน้ำดีได้ง่ายขึ้น [18] ดังนั้น การวิเคราะห์พลาสมาอาจไม่ให้ข้อมูลที่มีค่าเกี่ยวกับโปรไฟล์ของสารเหล่านี้ ในขณะที่การขับปัสสาวะมีความแปรปรวนเฉพาะบุคคลมากขึ้นอยู่กับคลาสของฟลาโวนอยด์และความเป็นไปได้ของการดูดซึมเมตาบอไลต์โดยเนื้อเยื่อของร่างกาย ยิ่งไปกว่านั้น สารประกอบที่ไม่ถูกดูดซึมโดยลำไส้จะถูกส่งไปยังลำไส้ใหญ่ ซึ่งพวกมันจะถูกดัดแปลงโครงสร้างโดยจุลินทรีย์ในลำไส้ แคแทบอไลต์ที่ได้รับสามารถดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดและขับออกทางปัสสาวะได้ในที่สุด นอกจากนี้ ฟลาโวนอยด์ยังสามารถปรับเปลี่ยนองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้โดยการเพิ่มจำนวนแบคทีเรียที่เป็นประโยชน์ เช่น ไบฟิโดแบคทีเรียมและแลคโตบาซิลลัส และยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อโรคต่างๆ[19] ความสามารถของฟลาโวนอยด์ดังกล่าวเป็นกลไกต่อต้านการเมืองที่สำคัญ

1.1.ทางเดินสังเคราะห์ทางชีวภาพของฟลาโวนอยด์ในพืช

เมแทบอลิซึมของฟลาโวนอยด์เกี่ยวข้องกับยีนที่มีอยู่แล้วในพืชบกชนิดแรก ลิเวอร์เวิร์ต และมอส [20] วิถีทางชีวเคมีมีลักษณะเฉพาะผ่านการศึกษาการกลายพันธุ์ด้วยการสังเคราะห์ที่เปลี่ยนแปลงไปของฟลาโวนอยด์ที่มีอยู่ในพืชหลายชนิด [21] สารตั้งต้นที่สำคัญสำหรับการสังเคราะห์ฟลาโวนอยด์คือฟีนิลอะลานีนและมาโลนิล-CoA ที่ผลิตโดยวิถีชิกิเมตและวัฏจักร TCA (วัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิก) ผ่านวิถีชิกิเมต กรดอะมิโนอะโรมาติกถูกผลิตขึ้นในพืช แบคทีเรีย และเชื้อรา วิถีนี้ประกอบด้วยปฏิกิริยาของเอนไซม์ 7 อย่าง เริ่มจากปฏิกิริยาระหว่างฟอสโฟอีโนลไพรูเวตและอีรีโทรส-4-ฟอสเฟต จนถึงการสังเคราะห์คอริสเมต ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์สุดท้ายของทางเดิน เร่งปฏิกิริยาโดยคอริสเมต ซินเทส มิวเตส chorismate จัดเรียง chorismate ใหม่เป็น prephenate; ส่วนหลังเป็นสารตั้งต้นที่ใช้ในการสังเคราะห์ฟีนิลอะลานีน [22] ในพืช ฟีนิลอะลานีนเป็นสารตั้งต้นของ 4-coumaroyl-CoA ที่ติดตามการทำงานของฟีนิลอะลานีนแอมโมเนีย-ไลเอส (PAL) และ 4-coumarate-CoA ligase เพื่อเริ่มต้นการสังเคราะห์ฟลาโวนอยด์ 4-coumaroyl-CoA ทำปฏิกิริยากับ malonyl-CoA [23] (รูปที่ 2) เอ็นไซม์เหล่านี้จะกำหนดตำแหน่งที่ด้านไซโตซอลลิกของเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัม (ER) ตามที่แนะนำโดยการทดลองการแปลภูมิคุ้มกัน และฟื้นตัวในส่วนที่ละลายน้ำได้ของสารสกัดจากเซลล์ นอกจากนี้ เอ็นไซม์ยังสัมพันธ์กันโดยปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีนบนพื้นผิวของเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัม (ER); จึงก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์ [21,24,25] ข้อมูลเกี่ยวกับการโลคัลไลเซชันร่วมกันของเอ็นไซม์บางตัวที่โทโนพลาสต์และนิวเคลียสได้แนะนำพฤติกรรมแบบไดนามิกของคอมเพล็กซ์สังเคราะห์ทางชีวภาพ สิ่งนี้จะเป็นประโยชน์ต่อทั้งช่องทางและการเคลื่อนที่ของผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายเพื่อตอบสนองความต้องการทางสรีรวิทยาของเซลล์ [24] สารประกอบมุ่งเป้าไปที่แวคิวโอลเป็นออร์แกเนลล์ในการเก็บรักษา (กล่าวคือ แอนโธไซยานิน ฟลาโวนอล และฟลาโวนไกลโคไซด์) หรือไปที่ผนังเซลล์ [21. อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องชี้ให้เห็นว่าภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาบางอย่าง เซลล์พืชสามารถระดมฟลาโวนอยด์จากแหล่งสะสมของแวคิวโอลได้ ดังนั้นการลำเลียงผ่านโทโนพลาสต์จึงไม่ใช่ทิศทางเดียว [25] นอกจากแวคิวโอลและผนังเซลล์แล้ว ยังพบฟลาโวนอยด์ในไซโตซอล, ER, คลอโรพลาสต์ (เช่น เควอซิทินและเคมป์เฟอรอลไกลโคไซด์), นิวเคลียส(กล่าวคือ ไอโซฟลาโวนอยด์คูเมสโทรลและ 4',7-ไดไฮดรอกซีฟลาโวนในเมดิกาโก ตรันคาทูลา) และ ถุงเล็กๆ เช่นเดียวกับช่องว่างของอะพอพลาสติก (เช่น ฟลาโวน ฟลาโวนอล อะไกลโคน และไอโซฟลาโวน)[25] ระบบการขนส่งที่มีประสิทธิภาพของฟลาโวนอยด์ภายในเซลล์ดูเหมือนจะเป็นพื้นฐานของการกระจายไปยังส่วนต่างๆ ของเซลล์ในวงกว้าง ดูเหมือนว่าระบบหลักสองระบบจะมีส่วนเกี่ยวข้องกับการขนส่งสารฟลาโวนอยด์ ระบบหนึ่งขึ้นอยู่กับถุงน้ำของเยื่อหุ้มเซลล์ และอีกระบบหนึ่งอยู่บนตัวขนส่งเมมเบรน ซึ่งไม่ปรากฏว่าแยกจากกัน [25]

1.2.บทบาทของฟลาโวนอยด์ในพืช

การอนุรักษ์ยีนที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของฟลาโวนอยด์ระหว่างวิวัฒนาการของพืชบนบก เป็นการบ่งชี้อย่างชัดเจนถึงบทบาทพื้นฐานของพวกมันในสรีรวิทยาของพืช [15] ฟลาโวนอยด์มีหน้าที่รับผิดชอบต่อสีและกลิ่นของดอกไม้ มีส่วนร่วมในกลยุทธ์การสืบพันธุ์ ปกป้องเซลล์จากรังสียูวีที่เป็นอันตราย (จำเป็นสำหรับชีวิตของพืชบนบก) และมีบทบาทในการต้านทานโรค เช่นเดียวกับความสัมพันธ์ทางชีวภาพ (เช่น เป็นโมเลกุลสัญญาณในพืชและจุลินทรีย์ symbiosis) ด้วยการมีส่วนร่วมในการตอบสนองต่อความเครียด พวกเขาปกป้องพืชจากสภาพแวดล้อมที่รุนแรง [26-28] การแพร่กระจายของฟลาโวนอยด์อย่างแพร่หลายแสดงให้เห็นว่าฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระของฟลาโวนอยด์เป็นคุณลักษณะที่แข็งแกร่งสำหรับการอยู่รอดและสมรรถภาพของพืชบนบก อันที่จริง การสังเคราะห์ของพวกมันจะเพิ่มขึ้นหลังจากที่พืชได้รับความเครียดอย่างรุนแรง เนื่องจากฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระที่ทรงพลังของพวกมันสามารถต่อต้านผลกระทบที่เป็นอันตรายของ reactive oxygen species (ROS) [29,30]

1.3. สารฟลาโวนอยด์และเทคโนโลยีชีวภาพ

ฟลาโวนอยด์มีความเกี่ยวข้องกับลักษณะทางการเกษตรที่เป็นประโยชน์หลายประการและมีประโยชน์ต่อสุขภาพของมนุษย์ ดังนั้นวิศวกรรมการเผาผลาญอาหารจึงเป็นเป้าหมายที่สำคัญสำหรับเทคโนโลยีชีวภาพของพืช [25] ปริมาณฟลาโวนอยด์ในพืชแตกต่างกันไป ขึ้นอยู่กับชนิดพันธุ์ สภาพการเจริญเติบโต และระยะของการพัฒนา ในความเป็นจริง แม้ว่าพืชสมุนไพรและพืชหอมจะค่อนข้างมีประสิทธิภาพในการผลิตโมเลกุลเหล่านี้ พืชที่ปลูกในทุ่งก็ไม่สามารถเป็นตัวแทนของแหล่งที่ดีของสารเมตาบอลิซึมเหล่านี้ได้เสมอไป เนื่องจากความยากในการเพาะปลูกพืช ความผันแปรของผลผลิตตามฤดูกาล การผลิตเฉพาะเนื้อเยื่อ/อวัยวะ และปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการทำให้บริสุทธิ์ ด้วยเหตุผลเหล่านี้ อุตสาหกรรมการผลิตโพลีฟีนอลจะคงอยู่ได้ยากหากพืชที่ปลูกในแปลงเป็นแหล่งวัตถุดิบเพียงแหล่งเดียว โครงสร้างที่ซับซ้อนสูงและความจำเพาะทางสเตอริโอของฟลาโวนอยด์มักทำให้การสังเคราะห์ทางเคมีไม่สามารถทำได้ในเชิงเศรษฐกิจ เทคนิคในหลอดทดลองอาจเป็นเครื่องมือในการปรับปรุงการสังเคราะห์ฟลาโวนอยด์และความพร้อมตลอดทั้งปีเพื่อเอาชนะปัญหาเหล่านี้ การเพาะเลี้ยงพืชในหลอดทดลองที่แตกต่างกัน (เช่น แคลลัส การเพาะเลี้ยงเซลล์แขวนลอย อวัยวะ และการเพาะเลี้ยงรากที่มีขน) และเทคนิคการแปรรูปได้ถูกนำมาใช้เพื่อตรวจสอบและปรับปรุงการสังเคราะห์โมเลกุลที่สำคัญเหล่านี้ [31-35] มีการพิจารณาแนวทางหลายวิธี เช่น การเลือกสายที่ให้ผลผลิตสูง การป้อนสารตั้งต้น และการใช้ผู้ควบคุมไฟฟ้า [36] หลังเกี่ยวข้องกับการเพิ่มสื่อการเพาะเลี้ยงของโมเลกุลของการสังเคราะห์ทางชีววิทยาหรือทางเคมี ซึ่งสามารถกระตุ้นการสะสมของสารทุติยภูมิในพืชเพื่อตอบสนองต่อสภาวะความเครียด [28] กระตุ้นและกระตุ้นโดยตัวกระตุ้น[{{8} },36]. ผลลัพธ์ในเชิงบวกได้รับในสายพันธุ์ต่างๆ [37] และในมุมมองนี้ การใช้ตัวกระตุ้นสามารถพิจารณาเพื่อการพัฒนาในอนาคตในระดับอุตสาหกรรมได้

นอกจากนี้ ความรู้ที่ได้รับการปรับปรุงเกี่ยวกับบทบาทของ miRNAs ในการควบคุมวิถีการสังเคราะห์ทางชีวสังเคราะห์ของฟลาโวนอยด์จะช่วยให้มีการปรับปรุงการเผาผลาญของโมเลกุลเหล่านี้ การปรับระดับ miRNA อาจเป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพทั้งเพื่อให้ได้ผลผลิตที่ดีขึ้นและสำหรับการสังเคราะห์สารเมตาโบไลต์รวมกันที่ต้องการ [38]

2. กิจกรรมป้องกันมะเร็งของสารฟลาโวนอยด์

การกระทำทางชีวภาพในวงกว้างที่ดำเนินการโดยฟลาโวนอยด์ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับลักษณะของการเป็นสารต้านการอักเสบและสารต้านอนุมูลอิสระที่มีประสิทธิภาพซึ่งต่อต้านอนุมูลอิสระ ซึ่งเชื่อมโยงกันในลักษณะที่สำคัญสำหรับโรคความเสื่อมเรื้อรังจำนวนมาก (รูปที่ 3) ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยา การเพิ่มขึ้นของอนุมูลอิสระทำลายโมเลกุลประเภทต่างๆ เช่น กรดนิวคลีอิก โปรตีน และไขมัน และส่งผลให้เกิดการแก่และตายของเซลล์ แต่ยังส่งเสริมการก่อมะเร็งอีกด้วย [39]

2.1. สารฟลาโวนอยด์และการอักเสบเรื้อรัง

มะเร็งถือเป็นโรคที่เกี่ยวกับเรื้อรังการอักเสบ[41]. ในโรคอักเสบต่างๆ ผลลัพธ์จะนำไปสู่การก่อมะเร็ง ในทางเดินน้ำดี มะเร็งท่อน้ำดีทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังแทรกซึม เนื่องจากการติดเชื้อ Clonorchis Sinensis [42] Helicobacter pylori เป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองและมะเร็งต่อมน้ำเหลืองของเนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่เกี่ยวข้องกับเยื่อบุกระเพาะอาหาร [43] การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและซีเรื้อรังสามารถนำไปสู่มะเร็งตับ ซึ่งเป็นสาเหตุอันดับสามของการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็ง [44] ในที่สุด การติดเชื้อ papillomavirus เป็นสาเหตุสำคัญของมะเร็งองคชาตและมะเร็งต้นกำเนิดในมนุษย์ นอกจากนี้ ความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งกระเพาะปัสสาวะอาจเพิ่ม schistosomiasis ดังต่อไปนี้ เช่นเดียวกับความเสี่ยงที่จะติดเชื้อ Kaposi's sarcoma หลังการติดเชื้อเริมในมนุษย์ชนิดที่ 8 รูปแบบอื่นของการอักเสบเรื้อรังนอกเหนือจากที่เกิดจากการติดเชื้อจุลินทรีย์สามารถนำไปสู่การก่อมะเร็งได้ ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของมะเร็งตับอ่อน หลอดอาหาร และถุงน้ำดีได้รับการอธิบายว่าเป็นผลมาจากโรคที่มีการอักเสบ เช่น มะเร็งเมตาพลาเซียของบาร์เร็ตต์ หลอดอาหารอักเสบ และตับอ่อนอักเสบเรื้อรัง [45, A46] นอกจากนี้ยังพบความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้ระหว่างแผล Marjolin และมะเร็งผิวหนัง [47], แร่ใยหินและมะเร็งเยื่อหุ้มปอด [48], ควันบุหรี่และมะเร็งหลอดลม [48], โรคหอบหืดเรื้อรังและมะเร็งปอด [49], ไลเคนพลานัสแผลและมะเร็งเซลล์สความัส 50] การอักเสบของหนังหุ้มปลายลึงค์/phimosis และมะเร็งองคชาต [51 และระหว่างการอักเสบของอุ้งเชิงกราน/รังไข่กับมะเร็งรังไข่ [52] มะเร็งต่อมลูกหมากมีความเกี่ยวข้องกับต่อมลูกหมากอักเสบเรื้อรังที่เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียอย่างต่อเนื่องหรือโดยกลไกที่ไม่ติดเชื้อ [53] ดังนั้น ความเชื่อมโยงระหว่างการอักเสบเรื้อรังกับการพัฒนาของมะเร็งจึงปรากฏหลักฐานสนับสนุนที่เพิ่มขึ้น

ในเรื่องนี้ ฟลาโวนอยด์ได้แสดงให้เห็นถึงความสามารถคู่ในการลดการอักเสบและการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้องอก Taxifolin ซึ่งเป็นฟลาวาโนนอลที่พบในพระเยซูเจ้า มีฤทธิ์ต้านการอักเสบหรือต้านการงอกขยายได้ ในหนูเผือกของสวิสที่ท้าทายด้วยเบนโซไพรีน ซึ่งเป็นสารก่อกลายพันธุ์ที่มักพบในควันบุหรี่และไอเสียรถยนต์ มันออกแรงระงับการอักเสบโดยการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ Nrf2 (ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับเม็ดเลือดแดงของเม็ดเลือดแดง 2-ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง 2) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการให้ความต้านทานต่อความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบโดยการยับยั้ง NF-kB [54,55] Chrysin เป็นฟลาโวนอยด์ aglycone ที่มีฤทธิ์ต้านการอักเสบ การบริหารให้ไครซินในหนูทดลองที่ท้าทายด้วย LPS (ไลโปโพลีแซคคาไรด์) ลดการพัฒนาของการบาดเจ็บที่ปอดโดยการยับยั้งเอ็นไซม์ l / thioredoxin ที่จำเป็นต้องมีปฏิสัมพันธ์โปรตีน/วิถีทางโปรตีน 3 รีเซพเตอร์ที่คล้ายกับโดเมนโอลิโกเมอไรเซชันซึ่งจับกับนิวคลีโอไทด์ [56] ในหนูแรท จะป้องกันภาวะแทรกซ้อนของกล้ามเนื้อหัวใจตายจากความเครียดออกซิเดชันที่เกิดจากไขมันในเลือดสูงโดยการกระตุ้นการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ที่บุผนังหลอดเลือดและยีนเป้าหมาย Nrf2 เช่น SOD (ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส) และคาตาเลส [57] นอกจากนี้ ไครซินยังยับยั้งการงอกขยายอย่างมีนัยสำคัญและทำให้เกิดการตายของเซลล์มะเร็งปากมดลูกของมนุษย์ [58] และเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก [59] โดยการปรับยีน apoptotic ต่างๆ และยีนวิถี AKT/MAPK ผลลัพธ์เหล่านี้เน้นถึงกลไกที่แตกต่างกันสองอย่าง โดยที่ฟลาโวนอยด์กำหนดผลกระทบต่อการอักเสบและการเพิ่มจำนวนเซลล์: ในมือข้างหนึ่ง พวกมันกระตุ้นวิถี Nrf2 เพื่อยับยั้ง NF-kB และกระตุ้นผลต้านการอักเสบ ในทางกลับกัน พวกมันทำหน้าที่ในการเพิ่มจำนวนเซลล์โดยการปรับยีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์และวิถี AKT/MAPK (protein kinase B/mitogen-activated protein kinase)

2.2. สารฟลาโวนอยด์และความเครียดออกซิเดชัน

สภาพแวดล้อมภายในเซลล์ในเซลล์มะเร็งมีระดับ ROS สูงกว่าเซลล์ปกติ โดยเฉพาะไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ เนื่องจากระบบต้านอนุมูลอิสระไม่มีประสิทธิภาพอีกต่อไป ในเซลล์ปกติ อัตราส่วนกลูตาไธโอน (GSH/GSSG) ที่เพียงพอจะเปลี่ยนไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์เป็นน้ำ เมื่ออัตราส่วนกลูตาไธโอนลดลง ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์จะถูกแปลงเป็นไฮดรอกซิลเรดิคัล (OH') ซึ่งเป็นสารอนุมูลอิสระที่มีปฏิกิริยารุนแรงซึ่งนำไปสู่ความเสียหายของดีเอ็นเอและการกลายพันธุ์ในยีนต้านเนื้องอก ซึ่งเป็นเหตุการณ์วิกฤตในเบื้องต้นที่กระตุ้นการก่อมะเร็ง [60] อย่างน้อย 3 ระยะที่บ่งบอกถึงพัฒนาการของมะเร็ง ได้แก่ การเริ่มต้น การเลื่อนตำแหน่ง และการลุกลามความเครียดออกซิเดชันมีส่วนร่วมในทุกขั้นตอนของกระบวนการนี้ (รูปที่ 4) ในช่วงเริ่มต้น ROS สามารถทำลาย DNA ได้โดยการทำให้เกิดการกลายพันธุ์ของยีนและการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างใน DNA ในระยะการส่งเสริม ROS มีบทบาทพื้นฐานในการเพิ่มจำนวนเซลล์หรือลดการตายของเซลล์อันเป็นผลมาจากการปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีน การสื่อสารระหว่างเซลล์ และวิถีการส่งสัญญาณภายในเซลล์ [61] สุดท้าย ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมีส่วนทำให้เกิดการลุกลามของกระบวนการเนื้องอกผ่านการกลายพันธุ์เพิ่มเติมในประชากรเซลล์ที่เริ่มต้น [62] เป้าหมายการรักษาของยาต้านมะเร็งหลายชนิดคือการผลักดัน ROS ในระดับสูงที่มีอยู่แล้วในเซลล์เนื้องอกเพื่อกระตุ้นการตายแบบอะพอพโทซิส [63] แม้แต่ฟลาโวนอยด์ แม้ว่าจะเป็นที่รู้จักสำหรับกิจกรรมต้านอนุมูลอิสระ แต่ก็สามารถมีกิจกรรมโปรออกซิแดนท์ได้ ดังนั้นจึงทำให้เกิดการตายของเซลล์มะเร็ง

Naringenin เป็นฟลาโวนที่มีมากที่สุดในส้มโอ ส้มเขียวหวาน ส้ม เปลือกมะนาวดิบ และเปลือกมะนาวดิบ มันหยุดวัฏจักรของเซลล์และทำให้เกิดการตายของเซลล์ในเซลล์เนื้องอกของมนุษย์หลายเซลล์ [64,65] และยังยับยั้งการรุกรานและศักยภาพในการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหารและเซลล์มะเร็งตับ [66,67] Naringenin มีฤทธิ์โปรออกซิแดนท์ โดยลดการทำงานของกลูตาไธโอน รีดักเตส กลูตาไธโอน เอส-ทรานสเฟอเรส และไกลออกซาเลสในเซลล์เนื้องอก ซึ่งลดกลไกการขับสารพิษของไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ที่ยอมให้มีการสะสมและการเพิ่มของลิพิด เปอร์ออกซิเดชัน ส่งผลให้เยื่อหุ้มเซลล์เสียหาย [68]. ที่น่าสนใจคือ การทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ที่เพิ่งสรุปได้เน้นถึงความปลอดภัยและเภสัชจลนศาสตร์ของ naringenin [69] Naringenin 4 ชม. หลังการให้สารสกัด Citrus sinensis (ส้มหวาน) เพียงครั้งเดียว ตรวจพบได้ในพลาสมาที่ความเข้มข้น 43 μuM

2.3. Flavonoids และ Apoptosis/Autophagy

การค้นหาวิธีการรักษามะเร็งในปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่การกระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็ง [70] น่าเสียดายที่เซลล์มะเร็งสามารถหลีกเลี่ยงการกระตุ้นของ apoptotic cascade ซึ่งป้องกันตัวเองจากการตายของเซลล์ นอกจากนี้ การพัฒนาของเนื้องอกยังได้รับการสนับสนุนโดยการกระตุ้นการดื้อยา [71] การปรับ Bcl-2 และโปรตีนอื่นๆ ช่วยให้ฟลาโวนอยด์ เช่น การหล่อ แยกได้จากสายพันธุ์ Vitex agnus-castus ซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายในการแพทย์แผนจีนในฐานะสารต้านการอักเสบ เพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์โดยการปรับ Bcl{{ 5}} และการเอาตัวรอดอื่นๆ โมเลกุลนี้กระตุ้นเส้นทางที่แท้จริงของการตายของเซลล์โดยการลดระดับ Bcl-2, Bcl-xL, survivin และการควบคุม Bax ที่เพิ่มขึ้น ดังที่แสดงให้เห็นในสายเนื้องอกจำนวนมากของมะเร็งถุงน้ำดี มะเร็งหลอดอาหาร มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งเม็ดเลือดขาว และไกลโอบลาสโตมา [72] . ในทำนองเดียวกัน ไวเทซินเป็นสารประกอบฟลาโวนอยด์ที่ได้จากธรรมชาติซึ่งสกัดจากสมุนไพรจีน Crataegus pinnatifida ซึ่งแสดงให้เห็นว่าลดอัตราส่วน Bcl-2/Bax การปล่อย cytochrome c จากไมโตคอนเดรีย และในมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็กของมนุษย์ A549 เซลล์ แคสเปส-3 ความแตกแยก [73].

การแสดงออกที่ลดลงของโมเลกุลแอนติอะพอพโทซิส เช่น Bcl-2 และ Bcl-xL และการควบคุมที่เพิ่มขึ้นของการแสดงออกของโมเลกุลโปรอะพอพโทซิส เช่น แคสเปส-3 และแคสเปส-9 ถูกสังเกตพบใน การยับยั้งการแพร่กระจายของมะเร็งรังไข่ระยะแพร่กระจายของมนุษย์ (PA-1) ที่เกิดจาก quercetin [74] หนึ่งในฟลาโวนอยด์ที่มีมากที่สุดในหัวหอมและบรอกโคลี

Autophagy เป็นกระบวนการ catabolic ที่เกิดจากความเครียดที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดี ซึ่งควบคุมกระบวนการตายของเซลล์ในทางบวก ยาต้านมะเร็งหลายชนิดทำให้เกิด autophagy ดังนั้นการเหนี่ยวนำจึงเป็นกลยุทธ์ที่เป็นไปได้สำหรับการรักษามะเร็ง J751 สารสกัดที่เป็นน้ำของ Allspice อุดมไปด้วยฟลาโวนอยด์ประเภทต่างๆ ในเซลล์มะเร็งเต้านม มันกระตุ้น autophagy ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย และกระตุ้นการตายของเซลล์โดยการยับยั้งเป้าหมายของ Akt/สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของวิถี rapamycin (mTOR) [76] ในทำนองเดียวกัน ใน SK-HEP-1 เซลล์มะเร็งตับของมนุษย์ kaempferol เหนี่ยวนำให้เกิด autophagy ผ่านการส่งสัญญาณ Akt และไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟต (AMPK) และโดยการปรับลด CDK1/cyclin B นำไปสู่การจับกุม G2/M [77 ]. นอกจากนี้ การชักนำให้เกิด autophagy ของยีนในมะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมาก และมะเร็งมดลูก ดูเหมือนจะรองรับผลต้านเนื้องอก [78]

2.4. สารฟลาโวนอยด์ที่กำหนดเป้าหมายเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง

เซลล์ต้นกำเนิดจากมะเร็ง (CSCs) เป็นประชากรย่อยขนาดเล็กของเซลล์ในเนื้องอกที่มีการต่ออายุตัวเองและสามารถเริ่มต้นและรักษาการเติบโตของเนื้องอกได้ นอกจากนี้ CSCs ในมะเร็งมีบทบาทสำคัญในการเริ่มมีอาการ การคงรักษา การลุกลาม การดื้อยา และการกลับเป็นซ้ำหรือการแพร่กระจาย [79] หลักฐานที่สะสมมาบ่งชี้ว่าไฟโตเคมิคอลในอาหาร รวมทั้งฟลาโวนอยด์ เป็นสารที่มีแนวโน้มว่าจะต่อต้าน CSCs [80] ตัวอย่างเช่น มีการแสดงให้เห็นว่า naringenin ยับยั้งเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งเต้านมโดยการเพิ่มขึ้นของ p53 และตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจน เช่นเดียวกับที่พบในเฮสเพอริดิน [81]

Apigenin เป็นฟลาโวนที่พบได้ทั่วไปในดอกคาโมไมล์ ขึ้นฉ่ายฝรั่ง และผักชีฝรั่ง มีการสังเกตฤทธิ์ต้านมะเร็งของ apigenin ในมะเร็งไกลโอบลาสโตมา (เนื้องอกในสมองปฐมภูมิและลุกลามที่พบได้บ่อยที่สุด) ในความเป็นจริง Kim และเพื่อนร่วมงาน [82] แสดงให้เห็นว่า apigenin (และ quercetin) สามารถแทรกแซงความสามารถในการต่ออายุตัวเองและการบุกรุกของเซลล์ต้นกำเนิด glioblastoma ผ่านการปรับลดเส้นทางการส่งสัญญาณ c-Met Apigenin เพิ่มฤทธิ์ต้านมะเร็งของซิสพลาตินใน CD44 บวกกับประชากรเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งต่อมลูกหมาก [83] และยับยั้งคุณสมบัติคล้ายเซลล์ต้นกำเนิดและศักยภาพในการสร้างเนื้องอกของเซลล์มะเร็งเต้านม 3 ระดับเชิงลบ [84] การยับยั้งความสามารถในการต่ออายุตัวเองและการฟื้นฟูความไวต่อคลื่นวิทยุได้แสดงให้เห็นในเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งช่องปากสำหรับลูโอลิน [85] ซึ่งเป็นฟลาโวนที่พบในแหล่งอาหารที่หลากหลาย เช่น ขึ้นฉ่าย แครอท พริก น้ำมันมะกอก โรสแมรี่ และออริกาโน ฟลาโวนอล เควอซิตินเป็นโมเลกุลที่น่าสนใจทางการแพทย์ เนื่องจากมีศักยภาพในการต้านมะเร็ง [86] อันที่จริง เควอซิทินกำหนดเป้าหมาย CSC หลายประเภท รวมถึงตับอ่อน [87] เต้านม [88] และเซลล์ต้นกำเนิดในกระเพาะอาหาร [89]

2.5. คุณสมบัติต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่และต้านการแพร่กระจายของฟลาโวนอยด์

ฟลาโวนอยด์มีบทบาทที่น่าสนใจในการยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ การสร้างเส้นเลือดใหม่ประกอบด้วยการพัฒนาของหลอดเลือดใหม่ ซึ่งเป็นกระบวนการพื้นฐานสำหรับการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อ การรักษาบาดแผล และการพัฒนาของตัวอ่อน แต่มันแสดงถึงลักษณะเชิงลบในการปรากฏตัวของเนื้องอก เนื่องจากหลอดเลือดมีสารอาหารไปยังเซลล์มะเร็งมากขึ้น ให้มีชีวิตและแพร่พันธุ์ได้ดีขึ้น เป็นกระบวนการที่ควบคุมอย่างเข้มงวดโดยตัวกระตุ้นที่หลากหลาย เช่น vascular endothelial growth factor (VEGF) และโมเลกุลการยึดเกาะ ตลอดจนสารยับยั้งต่างๆ รวมถึง angiostatin และ thrombospondin และถูกกระตุ้นโดยปัจจัยต่างๆ ที่ทำให้เกิดการอักเสบและมะเร็ง กระบวนการสร้างเส้นเลือดใหม่ การอักเสบ และมะเร็งเป็นกระบวนการที่เกี่ยวข้องกันอย่างใกล้ชิด [90] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การพัฒนาสารยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่เป็นจุดสนใจของการวิจัยต้านมะเร็ง เนื่องจากกระบวนการที่ไม่สามารถควบคุมได้นี้เป็นขั้นตอนพื้นฐานในการเติบโต การบุกรุก และการแพร่กระจายของมะเร็ง จากความพยายามนี้ องค์การอาหารและยาได้อนุมัติให้ใช้ยาต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่เพื่อรักษามะเร็ง [91] กำลังทดสอบโมเลกุลใหม่ที่สามารถยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ได้ Wogonin ซึ่งเป็น O-methylated flavone ซึ่งเป็นสารประกอบทางเคมีคล้ายฟลาโวนอยด์ที่สังเคราะห์โดย Scutellaria baicalensis ยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ที่เกิดจาก LPS ทั้งในหลอดทดลองและในร่างกาย [92] Genistein ยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่โดยปรับการแสดงออกของ VEGF, metalloprotease (MMP) และตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGFR) [93] ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดของสายสะดือของมนุษย์ ซึ่งถูกกระตุ้นโดย VEGF(HUVECs) กระชายจะยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่โดยทำหน้าที่บนตัวรับ VEGF 2 กระบวนการนี้ยังดำเนินการได้ด้วยการลดระดับ P13kt/Akt ร่วมกับการกระตุ้นไมโตเจน โปรตีนไคเนส (MEK) และวิถี ERK [94]

ลูทีโอลิน (8-C- -D-glucopyranoside) ซึ่งเป็นฟลาโวนอยด์ในอาหารจากไกลโคซิล ลดการบุกรุกของเนื้องอก เข้าสู่ 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)-treated MCF{{ 7}} เซลล์มะเร็งเต้านม ซึ่งขัดขวางการแสดงออกของ MMP-9 metalloproteinase และ interleukin-8(IL-8)[95] ในเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหาร quercetin แสดงผล antitastatic ผ่านการสลายของ urokinase plasminogen activator (uPA)/uPA receptor(uPAR) โดยการปรับ NF-kB, PKC-6, ERK1/2 และ AMPK [96] ล่าสุด เหยาและคณะ รายงานว่าในเซลล์มะเร็งผิวหนังของมนุษย์ A375 ลูเทโอลินยับยั้งการแพร่กระจาย การอพยพ และการบุกรุกโดยการกระตุ้นการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับขนาดยา ในแบบจำลองเซลล์เดียวกัน ยังสังเกตการยับยั้ง Akt และ PI3Kphosphorylation ผู้เขียนคนเดียวกันได้รวบรวมหลักฐานการทดลองที่ว่า luteolin ช่วยให้การแสดงออกของสารยับยั้งเนื้อเยื่อของ metalloproteinase (TIMP)-1 และ TIMP-2 มากเกินไป และลดการแสดงออกของ MMP-2 และ MMP{{23} }]. ผลการทดลองเพิ่มเติมชี้ให้เห็นว่าลูโทลินลดการเติบโตของเนื้องอกของเซลล์ A375 อย่างมีนัยสำคัญในแบบจำลองการปลูกถ่ายวิวิธพันธุ์ของหนูเมาส์ เป็นการยืนยันว่ากิจกรรมการต่อต้านเนื้องอกได้มาจากการควบคุมการแสดงออกของ MMP-2 และ MMP-9 ผ่าน PI3K/Akt ทางเดิน [97].

2.6. สารฟลาโวนอยด์และการสร้างความแตกต่างของเซลล์มะเร็ง

การบำบัดด้วยการสร้างความแตกต่างมีจุดมุ่งหมายเพื่อกระตุ้นการสร้างความแตกต่างของเซลล์มะเร็ง ดังนั้นลดการแพร่กระจายของพวกเขา [68] การบำบัดด้วยการสร้างความแตกต่างเมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบเดิมมีข้อดีคือมีพิษน้อยกว่า ดังนั้นจึงทำให้เกิดผลข้างเคียงต่อผู้ป่วยน้อยลง [98] Quercetin และ pelargonidin ทำให้เกิดความแตกต่างในเซลล์มะเร็งเมลาโนมาของหนู B16-F10 ที่มีการแพร่กระจายสูงโดยกลไกที่เกี่ยวข้องกับทรานส์กลูตามิเนสชนิดที่ 2 [99] All-trans retinoic acid (ATRA) มีการใช้ทางคลินิกอย่างกว้างขวางในการบำบัดเพื่อสร้างความแตกต่างในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด promyelocytic leukemia (APL) อย่างไรก็ตาม การรักษาที่ยืดเยื้อส่งผลให้เกิดการดื้อยาและต้องใช้ปริมาณที่สูงขึ้นเรื่อยๆ [100] การเกิดขึ้นของปรากฏการณ์การดื้อยาจำเป็นต้องมีการพัฒนาสารใหม่ที่มีฤทธิ์กระตุ้นการสร้างความแตกต่างมากขึ้น ฟลาโวนอยด์มีลักษณะที่น่าสนใจในแง่นี้ ในความเป็นจริง พวกมันสามารถกระตุ้นการสร้างความแตกต่างของเซลล์ APL ได้ อย่างไรก็ตาม โครงสร้างฟลาโวนอาจมีความสำคัญต่อการเหนี่ยวนำให้เกิดการสร้างความแตกต่างของเซลล์ แท้จริงแล้ว ในเซลล์ APL เควอซิทินกระตุ้นการสร้างความแตกต่างของพวกมันเป็นโมโนไซต์ และ apigenin และ luteolin ทำให้เกิดความแตกต่างของพวกมันเป็นแกรนูโลไซต์ ในทางตรงกันข้าม กาลันจิน แคมป์เฟอรอล และนารินเจนินไม่ก่อให้เกิดความแตกต่างใดๆ ในเซลล์ APL [100]

เมื่อเร็ว ๆ นี้ Moradzadeh et al. [101] รายงานว่า epigallocatechin gallate (EGCG) ซึ่งเป็นโพลีฟีนอลในชาเขียว ในการสร้างความแตกต่างของแกรนูโลไซต์ของเซลล์ APL HL-60 และ NB4 มีผลคล้ายกับ ATRA ในสายพันธุ์ของเซลล์ทั้งสองนี้ EGCG ลดการแสดงออกของฮิสโตนดีอะซิติเลส 1 นอกจากนี้ ในเซลล์ NB4 EGCG ยังลดการแสดงออกของเครื่องหมายทางคลินิกที่เกี่ยวข้อง PML-RARo ความแตกต่างของเซลล์ถูกชักนำโดยโวโกนิน ในสายเซลล์ K562 ซึ่งเป็นแบบจำลองเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบมัยอีลอยด์ (CML) ปฐมภูมิ ผลลัพธ์เดียวกันนี้สังเกตพบใน CML หลักที่ได้รับจากผู้ป่วยซึ่งมีความไวและดื้อต่ออิมาทินิบ การปรับเพิ่มของปัจจัยการถอดรหัส GATA-1 และเพิ่มการจับระหว่าง GATA-1 และ FOG ตัวกระตุ้นร่วมการถอดรหัส-1ยังถูกสังเกตพบในเซลล์เหล่านี้ [12] การสังเกตหลายข้อให้หลักฐานสนับสนุนการใช้สารฟลาโวนอยด์ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งประเภทต่างๆ ในเซลล์เนื้องอกที่แยกได้จากก้อนเนื้องอกต่างๆ เช่น มะเร็งเมลาโนมา มะเร็งเต้านม มะเร็งไกลโอมา และมะเร็งตับ ความแตกต่างที่เกิดจากการรักษาด้วยฟลาโวนอยด์ได้แสดงให้เห็นแล้ว [103] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งเต้านม มีการสังเกตความแตกต่างของเซลล์ที่เกิดจากเจนิสไตน์ [78,93] และฟลาโวนอยด์ที่แยกได้จากชะเอม (Glycyrrhiza sp.), isoliquiritigenin [104]

ในการรักษาเซลล์ APL NB4 ด้วย dihydromyricetin (DMY) ซึ่งเป็นไดไฮโดรฟลาโวนอลที่สกัดจาก Ampelopsis sp. พบว่าสารนี้ประสานกับ ATRA เพื่อส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของเซลล์ [105] phosphorylation ที่เกิดจาก ATRA ของ p38 MAPKs เปิดใช้งาน STAT1 และ STAT1 มีบทบาทสำคัญในการสร้างความแตกต่างของเซลล์ไมอีลอยด์ผ่านการควบคุมของโปรตีนในวัฏจักรเซลล์และปัจจัยการถอดรหัสของมัยอีลอยด์จำเพาะ ความแตกต่างที่ปรับปรุงโดย DMY เมื่อรวมกับ ATRA ขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งานที่เพิ่มขึ้นของเส้นทางการส่งสัญญาณ p38MAPK/STAT1 ที่น่าสนใจคือ DMY เพียงอย่างเดียวไม่สามารถกระตุ้นการสร้างความแตกต่างและลดฟอสโฟรีเลชั่นของ p38 MAPK ได้ด้วยการลดลงในกิจกรรม STAT1[105] พฤติกรรมที่แตกต่างอย่างไม่คาดคิดนี้ในการกระตุ้นทางเดิน ชี้ให้เห็นว่าเป็นไปไม่ได้ที่จะทำนายผลกระทบทางชีวภาพที่ได้มาจากการผสมผสานของฟลาโวนอยด์ทั่วไปกับยาทั่วไปโดยอาศัยความรู้เกี่ยวกับกลไกการออกฤทธิ์ที่ศึกษาในการรักษาเดี่ยว เพราะมันอาจจะไม่เหมือนกัน ดังนั้น สารฟลาโวนอยด์ทั้งหมดอาจเป็นตัวเพิ่มความแตกต่างที่เป็นไปได้ร่วมกับยาทั่วไป

2.7. สารฟลาโวนอยด์เพื่อเพิ่มความรู้สึกไวต่อเคมีบำบัด

การรักษาร่วมกับหลายโมเลกุลสามารถปรับปรุงประสิทธิภาพทางคลินิกโดยรวมของยาต้านมะเร็งในปัจจุบัน [68,106] เนื่องจากการดื้อยาหลายชนิดและการกลับเป็นซ้ำของเนื้องอก การพัฒนากลยุทธ์ใหม่เพื่อปรับปรุงความไวต่อยาเคมีบำบัดและลดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ยังคงเป็นเรื่องเร่งด่วน ในเรื่องนี้ ฟลาโวนอยด์ได้รับการพิจารณาว่าเป็นสารที่มีแนวโน้มว่าจะเป็นสารต้านมะเร็ง (รูปที่ 5) หยวนและคณะ[107] จัดให้มีหลักฐานของประสิทธิภาพในการต้านการเพิ่มจำนวนของการรวมกันของอาร์เซไนต์และเดลฟินิดิน (ชนิดหลังเป็นหนึ่งในสารประกอบแอนโธไซยานิน) ต่อเซลล์ APL NB4 และ HL-60 ของมนุษย์ Delphinidin ไวแสงเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ดื้อต่ออาร์เซไนต์เพื่ออะพอพโทซิสปรับปริมาณกลูตาไธโอนและลดกิจกรรมของ NF-kB พวกเขายังแสดงให้เห็นว่าการรักษาแบบผสมผสานนั้นเลือกได้เนื่องจากเพิ่มความเป็นพิษต่อเซลล์ของ arsenite ต่อเซลล์มะเร็ง แต่ไม่ใช่ในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดของมนุษย์ [107]

นอกจากนี้ การรักษาร่วมกับฟลาโวนอยด์ยังให้ผลดีในเซลล์ประเภทต่างๆ ที่เสถียรจากเนื้องอกที่เป็นก้อน Quercetin ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถกระตุ้นเซลล์ไกลโอบลาสโตมา U87 และ U251 ของมนุษย์กับเทโมโซโลไมด์ ซึ่งเป็นสารเคมีบำบัดที่เป็นด่างในช่องปาก ในหลอดทดลอง ผ่านการยับยั้งโปรตีนช็อกความร้อน 27 [108] สารฟลาโวนอยด์สามารถเข้าสู่สมองได้ [109] ศักยภาพในการต้านมะเร็งของไอโซฟลาโวน ไบโอแชนิน A

และเทโมโซโลไมด์ที่ต่อต้านเซลล์ไกลโอบลาสโตมา U87 และ T98G สัมพันธ์กับการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ p-p53 การยับยั้งความมีชีวิตของเซลล์ และการแสดงออกของโปรตีนการอยู่รอดของเซลล์ EGFR, p-Akt, p-ERK, เมมเบรน-type-MMP1 และ c-myc[ 110]. การรักษาแบบผสมผสานในเซลล์มะเร็งทำให้เกิดการหยุดวงจรของเซลล์ในระยะ G1 และการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในการเผาผลาญพลังงานจากแบบไม่ใช้ออกซิเจนเป็นแอโรบิก [95] ในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ การหล่อหลอมกระตุ้นการตายของเซลล์จากการตายของเซลล์ที่เกิดจากลิแกนด์ (TRAIL) ที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ TNF โดยการเพิ่มการควบคุมตัวรับการตาย 5 และการปรับลดโปรตีนการรอดชีวิต เช่น survivin, Bdl-xL, Bcl-2, FLICE ระดับเซลล์ โปรตีนยับยั้งคล้าย (cFLIP) และตัวยับยั้ง X-linked ของโปรตีนอะพอพโทซิส (XIAP)[95] ในเซลล์มะเร็งลำไส้ของมนุษย์ LoVo, Palko-Labuzet al. เมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าฟลาโวนอยด์ ไบคาลีนสามารถกระตุ้นฤทธิ์ต้านการงอกขยายและโปรอะพอพโทซิสของสแตติน ทำให้การรักษาด็อกโซรูบิซินมีประสิทธิภาพในสายเซลล์ที่ดื้อต่อยา [111] นอกจากนี้ ชาเขียว EGCG catechin ยังยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกและเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาของยาในมะเร็งต่างๆ เช่น ของ 5-fluorouracil (5-FU) ต่อเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่โดยการยับยั้งโปรตีนควบคุมกลูโคส 78 (GRP78)/NF-kB/miR-155-5p/MDR1 วิถีทาง [12]

มีการแนะนำว่าโพลีฟีนอล EGCG ในชามีศักยภาพที่จะเป็นยาเสริมในการรักษามะเร็งเต้านมระยะลุกลามของมนุษย์ [113] การศึกษาทางคลินิกพบว่าผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่ได้รับรังสีรักษาและการบริหารช่องปากของ EGCG ช่วยลดการกระตุ้น MMP-9/MMP-2 ร่วมกับระดับ VEGF และ hepatocyte growth factor (HGF) ในซีรัมต่ำ[113] ในเซลล์มะเร็งเต้านมของมนุษย์ MDA-MB-231 luteolin เสริมการทำงานของ doxorubicin และ paclitaxel โดยการยับยั้ง Nrf2- การส่งสัญญาณที่เป็นสื่อกลางและการปิดกั้น STAT3 [95,114] กิจกรรมที่คล้ายกันถูกสังเกตพบสำหรับฟลาโวนอยด์ กลาบริดินในสายพันธุ์ของเซลล์มะเร็งเต้านม การดื้อต่อ MDA-MB-231/MDR1 (ที่มีการแสดงออกของ P-GP มากเกินไป) และในเซลล์ MCF-7/ADR (ที่มีการแสดงออกของ P มากเกินไป) -GP และ MRP2) ผลการแพ้ของ glabridin อาจเนื่องมาจากความสามารถในการเพิ่มการสะสม doxorubicin ในเซลล์ MDA-MB-231/MDR1 โดยการยับยั้งการแสดงออกของ P-GP และยับยั้งการทำงานของปั๊ม P-GP ที่ไหลออกมาอย่างแข่งขันได้ ซึ่งจะช่วยเพิ่มกิจกรรม apoptotic ของ doxorubicin [115]. Kundur และคณะ ได้แสดงให้เห็นว่าเควอซิทินและเคอร์คูมินที่รับประทานร่วมกันมีผลต้านเนื้องอกที่เสริมฤทธิ์กันในเซลล์มะเร็งเต้านมสามชั้น (TNBC) ซึ่งรวมถึงสาย MDA-MB-231 ซึ่งช่วยเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนที่อ่อนแอต่อมะเร็งเต้านมชนิดที่ 1 [116]

เมื่อเร็ว ๆ นี้ Moon และเพื่อนร่วมงานรายงานว่าการรักษาด้วย nobiletin ช่วยเพิ่มการสะสมของ Adriamycin (ADR) ภายในเซลล์ในสายเซลล์ NSCLC A549/ADR ของมนุษย์โดยส่งเสริมประสิทธิภาพการรักษาผ่านกลไกที่มาพร้อมกับการลดการแสดงออกของ Akt ซึ่งเป็น MYC ที่ได้มาจากนิวโรบลาสโตมา ), GSK-3 , MRP1 และ -catenin [117] นอกจากนี้ ในเซลล์ NSCLC ที่ต้านทานการกลายพันธุ์ EGFR นั้น apigenin ร่วมกับ EGFR tyrosine kinase inhibitor gefitinib ยับยั้งปัจจัยก่อมะเร็งที่สำคัญ เช่น c-Myc, hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1a) และ EGFR และด้วย ลดการใช้กลูโคสโดยการระงับการแสดงออกของตัวขนส่ง ซึ่งบ่งชี้ถึงการใช้การรวมกันของสองโมเลกุลในการปฏิบัติทางคลินิก [118] การกระตุ้นวิถีการตายของเซลล์โดยธรรมชาติโดยการจับกุมระยะ G1 และการแสดงออกของฟอสฟาเตสเพิ่มความเป็นพิษต่อเซลล์ของยาแพ็กลิแทกเซลในเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากที่ได้รับการรักษาด้วยโพลีฟีนอลฟลาโวนอยด์ที่สกัดจากส้ม นารินจินิน หนึ่งในตัวควบคุมเชิงลบที่สำคัญของเส้นทางการส่งสัญญาณ PI3K/Akt ซึ่ง tensin homolog ที่ถูกลบบนโครโมโซม 10 (PTEN) ก็มีส่วนเกี่ยวข้องกับกลไกนี้เช่นกัน พร้อมกับการปรับลด NF-kB, Snail, Twist และ c-Myc การแสดงออกของ mRNA และการปราบปรามการย้ายเซลล์ [119] ผลลัพธ์เหล่านี้จากการใช้โมเลกุลทั้งสองแบบในหลอดทดลองร่วมกัน เน้นย้ำศักยภาพในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก แม้ว่าการประเมินอย่างละเอียดของกลไกที่เป็นรากฐานของการกระทำร่วมกันในร่างกายก็จำเป็นเช่นกัน

3. บทสรุป

สารฟลาโวนอยด์ได้แสดงให้เห็นคุณสมบัติที่มีประสิทธิผลเป็นพิเศษในการต่อต้านการเจริญเติบโตของเนื้องอกและในการทำให้เซลล์มะเร็งดื้อต่อการรักษาแบบเดิมๆ ด้วยการรวบรวมข้อมูลจากวรรณคดีปัจจุบัน จึงมีความพยายามในการเน้นย้ำถึงศักยภาพของฟลาโวนอยด์ในการรักษาโรคมะเร็ง ไม่ว่าจะใช้เพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัด แม้ว่าจะเน้นถึงประสิทธิภาพของฟลาโวนอยด์ในการต่อต้านการเจริญเติบโตของเนื้องอก แต่การค้นหากลไกการออกฤทธิ์จะยังคงใช้เวลานาน

ผลงานของผู้เขียน: CFand SB คิดไอเดียในการเขียนรีวิวนี้ CF, MRIB, GF, GP, CT, CM และ SB มีส่วนช่วยในการค้นหาและเขียนวรรณกรรม CF, SB, CM และ CT แก้ไขกระดาษ CTแก้ไขกระดาษ ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและตกลงที่จะตีพิมพ์ต้นฉบับแล้ว

เงินทุน: งานวิจัยนี้ไม่ได้รับทุนจากภายนอก

รับทราบ: MRand GPare ผู้รับปริญญาเอก Program in Evolutionary Biology and Ecology, Department of Biology, University of Rome Tor Vergata, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Rome, Italy)ได้รับการสนับสนุนโดย Fondazione Umberto Veronesi ซึ่งได้รับการยอมรับอย่างล้นหลาม

ผลประโยชน์ทับซ้อน: ผู้เขียนประกาศไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

อ้างอิง

1. สเต็ค SE; Murphy, EA รูปแบบการบริโภคอาหารและความเสี่ยงมะเร็ง แนท. รายได้ มะเร็ง. 2020, 20, 125–138. [ข้ามอ้างอิง]

2. มาราย JPJ; Deavours, บี.; ดิกสัน, RA; Ferreira, D. Stereochemistry ของ Flavonoids. ในศาสตร์แห่งฟลาโวนอยด์; สปริงเกอร์: นิวยอร์ก, นิวยอร์ก, สหรัฐอเมริกา, 2550; หน้า 1–35.

3. ปานเช, AN; Diwan, โฆษณา; จันทรา เอสอาร์ ฟลาโวนอยด์: ภาพรวม เจ. นุ. วิทย์. 2016, 5, e47. [ข้ามอ้างอิง]

4. Middleton, E. สารฟลาโวนอยด์ เทรนด์ Pharmacol วิทย์. 1984, 5, 335–338. 5. Xiong, Y.; จาง, พี.; วอร์เนอร์ RD; Fang, Z. 3-Deoxyanthocyanidin Colorant: ธรรมชาติ สุขภาพ การสังเคราะห์ และการประยุกต์ใช้อาหาร คอมพ์ รายได้วิทยาศาสตร์อาหาร. อาหารปลอดภัย 2019, 18, 1533–1549. [CrossRef] [PubMed]

6. คู เขา; Azlan, A.; ถัง, เซนต์; Lim, SM Anthocyanidins และ anthocyanins: เม็ดสีที่เป็นอาหาร ส่วนผสมทางเภสัชกรรม และประโยชน์ต่อสุขภาพที่อาจเกิดขึ้น อาหาร Nutr. ความละเอียด 2017, 61, 1361779. [ข้ามอ้างอิง]

7. Hostetler, GL; รัลสตัน RA; Schwartz, SJ Flavones: แหล่งอาหาร, การดูดซึม, เมแทบอลิซึมและฤทธิ์ทางชีวภาพ โฆษณา Nutr. 2017, 8, 423–435. [ข้ามอ้างอิง]

8. เอิร์น, SA; O'Brien, NM ฟลาโวนอลในอาหาร: เคมี ปริมาณอาหาร และเมแทบอลิซึม โภชนาการ 2002, 18, 75–81 [ข้ามอ้างอิง]

9. มาซูร์ WM; ดุ๊ก, JA; Wähälä, K.; Rasku, S.; Adlercreutz, H. Isofflavonoids และ lignans ในพืชตระกูลถั่ว: ด้านโภชนาการและสุขภาพในมนุษย์ Nutr. ไบโอเคมี. 1998, 9, 193–200. [ข้ามอ้างอิง]

10. แฮมเมอร์สโตน เอฟเจ; ลาซารัส SA; Schmitz, HH Procyanidin เนื้อหาและการเปลี่ยนแปลงในอาหารบริโภคทั่วไปบางชนิด เจ. นุ. 2020, 130, 2086S–2092S. [ข้ามอ้างอิง]