ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com
Kristin Dickinson, Ph.D., RN, OCN1,2, Adam J. Case, PhD3, Kevin Kupzyk ปริญญาเอก1, และ Leorey Saligan, Ph.D., RN, CRNP, FAAN21College of Nursing, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE, USA
2 หน่วยอาการทางชีววิทยา สถาบันวิจัยการพยาบาลแห่งชาติ แห่งชาติInstitutes of Health, Bethesda, MD, USA
3 ภาควิชาสรีรวิทยาเซลล์และบูรณาการ วิทยาลัยแพทยศาสตร์ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยเนแบรสกา โอมาฮา เนแบรสกา สหรัฐอเมริกา
เชิงนามธรรม
พยาธิวิทยาของความเหนื่อยล้าที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง(CRF) ยังคงเข้าใจยาก เป็นอุปสรรคต่อการพัฒนาการรักษาแบบกำหนดเป้าหมาย รังสีการบำบัด (RT) ซึ่งเป็นการรักษาทั่วไปสำหรับผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมาก ทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์โดยการสร้างอนุมูลอิสระและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน เราตั้งสมมติฐานว่าการหยุดชะงักในการตอบสนองของเซลล์ต่อความเครียดจากออกซิเดชันที่ไม่ใช่ทางสรีรวิทยาที่เพิ่มขึ้นนี้อาจส่งผลต่อ CRF ในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ได้รับการรักษาด้วย RT เราประเมินบทบาทที่เป็นไปได้ของวิถีการทำลายเซลล์ทั้งสาม (apoptosis, autophagy, necrosis) และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันใน CRF ในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ได้รับ RTความเหนื่อยล้าวัดโดยแบบสอบถามการประเมินสมรรถภาพของมะเร็งบำบัด-ความเมื่อยล้า (FACT-F) การแสดงออกของยีนถูกวัดในเลือดครบส่วนโดยใช้อาร์เรย์ RT2 profiler™ PCR ข้อมูลถูกรวบรวมที่จุดเวลาสองจุด: เส้นพื้นฐานหรือวันที่ 1 ของการบำบัด (T1) และความสมบูรณ์ของการบำบัด (T2) ผู้เข้าร่วมถูกจัดกลุ่มเป็นเหนื่อยหรือฟีโนไทป์ที่ไม่เมื่อยล้าที่ T2 โดยใช้คะแนนการตัด FACT-F ที่แนะนำสำหรับความสำคัญทางคลินิก เราสังเกตการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของยีนเจ็ดตัวที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางความเสียหายของเซลล์สามทางในกลุ่มที่เหนื่อยล้าจาก T1 ถึง T2 และไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่ไม่เมื่อยล้า นอกจากนี้เรายังสังเกตเห็นการปรับลดยีนสองยีนที่เกี่ยวข้องกับความเครียดออกซิเดชันในกลุ่มที่เหนื่อยล้าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่เมื่อยล้าที่ T2 ผลลัพธ์โดยรวมเหล่านี้ให้หลักฐานเบื้องต้นว่าความเสียหายของเซลล์อาจถูกควบคุมในฟีโนไทป์ของ CRF การตรวจสอบความถูกต้องของการค้นพบนี้โดยใช้ตัวอย่างที่ใหญ่กว่าและหลากหลายกว่านั้นถือเป็นการรับประกัน
คำสำคัญ: ความเหนื่อยล้า, มะเร็งต่อมลูกหมาก, รังสี
บทนำ
ความเหนื่อยล้าที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง(CRF) เป็นหนึ่งในอาการที่พบบ่อยที่สุดรายงานโดยผู้ป่วยโรคมะเร็ง การรักษา CRF ถูกขัดขวางอย่างมากจากการขาดข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับสาเหตุของโรค ส่งผลให้การจัดการอาการที่น่าวิตกนี้ไม่ดี พยาธิวิทยาของ CRF นั้นซับซ้อนและน่าจะมาจากเหตุการณ์มากมาย คำอธิบายด้วยตนเองของ CRF เช่น พลังงานที่ลดลง การแพ้การออกกำลังกาย และความอ่อนแอ ให้การสนับสนุนความสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นของ CRF กับความผิดปกติของยล การตรวจสอบก่อนหน้านี้ในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากได้สำรวจการมีส่วนร่วมที่เป็นไปได้ของเอนไซม์ออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชันของไมโตคอนเดรียต่อ CRF ผลการศึกษาจากการศึกษาครั้งนั้นเผยให้เห็นรูปแบบของการเปลี่ยนแปลงที่ชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่เป็นไปได้สำหรับการมีส่วนร่วมของไมโตคอนเดรียในพยาธิชีววิทยาของ CRF (Filler et al., 2016) ไมโตคอนเดรียมีบทบาทสำคัญในกิจกรรมของเซลล์หลายอย่าง เช่น การผลิตพลังงาน เมแทบอลิซึม การผลิตออกซิเจนชนิดปฏิกิริยา และการควบคุมความเสียหายของเซลล์ (Nunnari & Suomalainen, 2012) การบำบัดด้วยรังสี (RT) ซึ่งเป็นหนึ่งในตัวเลือกการรักษามะเร็งต่อมลูกหมากที่พบบ่อยที่สุด ก่อให้เกิดความเครียดที่เพิ่มขึ้นในอนุมูลอิสระและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ส่งผลให้เซลล์เสียหายและเป็นพิษต่อเนื้อเยื่อ (Mapuskar, et al., 2019) การตอบสนองแบบปรับเปลี่ยนได้ต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและความเสียหายของสปีชีส์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาเกิดขึ้นผ่านความสมดุลของเส้นทางการทำลายเซลล์สามเส้นทาง: อะพอพโทซิส ออโตฟาจี และเนื้อร้าย (Doherty & Baehrecke, 2018) การชดเชยความเครียดเล็กน้อยจำเป็นต้องมีการกระตุ้น autophagy ซึ่งส่งผลให้มีการกำจัดส่วนประกอบภายในเซลล์ที่เสื่อมสภาพผ่านการย่อยสลายของไลโซโซม อย่างไรก็ตาม ความเสียหายที่ร้ายแรงกว่านั้นต้องการการตอบสนองระดับเซลล์ที่รุนแรงกว่า เช่น การตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสและเนื้อร้าย ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เป็นรูปแบบของการตายของเซลล์ การตายของเซลล์อย่างโจ่งแจ้งส่งผลให้เกิดการอักเสบ ซึ่งสามารถนำไปสู่การเริ่มต้นของสภาวะทางพยาธิวิทยาต่างๆ (Galluzzi et al., 2012; Mammucari & Ruzzuto, 2010) อาจรวมถึง CRF เราตั้งสมมติฐานว่าการหยุดชะงักในการตอบสนองแบบปรับตัวของเซลล์ต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันอาจส่งผลต่อ CRF ในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ได้รับ RT ดังนั้น จุดประสงค์ของการศึกษาความสัมพันธ์จีโนมเชิงสำรวจครั้งนี้คือเพื่อประเมินบทบาทที่เป็นไปได้ของเส้นทางการทำลายเซลล์ 3 ทาง (การตายของเซลล์, การตายแบบอัตโนมัติ, เนื้อร้าย) และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันใน CRF ในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ได้รับ RT
วิธี
เราได้รับข้อมูลสำหรับการศึกษานี้จากการพรรณนาอย่างต่อเนื่องการศึกษาตามยาวที่ได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน (NCT00852111) การตรวจสอบ CRF ในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ไม่แพร่กระจายโดยได้รับการบำบัดด้วยรังสีบีมภายนอก (EBRT) ผู้เข้าร่วมทั้งหมดให้ความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษร การเยี่ยมชมการศึกษาได้ดำเนินการที่แผนก Radiation Oncology ของสถาบันมะเร็งแห่งชาติ, สถาบันสุขภาพแห่งชาติ, Bethesda, MD ผู้ชายมีสิทธิ์ได้รับการรวมหาก (a) เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ไม่แพร่กระจาย (b) ถูกกำหนดให้รับ EBRT และ (c) อายุ 21 ปี ไม่รวมผู้ชายหาก (ก) มีภาวะอักเสบหรือติดเชื้อ (ข) เป็นมะเร็งประเภทอื่น (ค) มีความผิดปกติทางจิตเวชที่สำคัญหรือดื่มแอลกอฮอล์หรือยาเสพติดในทางที่ผิดภายใน 5 ปีที่ผ่านมา (ง) ได้รับเคมีบำบัด ระหว่าง EBRT (e) กำลังใช้สเตียรอยด์ ยาแก้อักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ หรือยากล่อมประสาท หรือ (f) ไม่ได้รับการบำบัดด้วยการกีดกันแอนโดรเจน (ADT)
การเก็บรวบรวมข้อมูล
ข้อมูลถูกรวบรวมที่จุดเวลาสองจุด: พื้นฐานอย่างใดอย่างหนึ่ง (ก่อนเริ่มการรักษา) หรือวันที่ 1 ของ EBRT (T1) และเสร็จสิ้น EBRT (T2) ได้ข้อมูลจากเวชระเบียนของผู้เข้าร่วม แบบสอบถามแบบรายงานตนเอง และตัวอย่างเลือด
ข้อมูลเวชระเบียน
เราใช้ข้อมูลที่รวบรวมจากทางการแพทย์บันทึกเพื่อประเมินข้อมูลประชากร (อายุ เชื้อชาติ ชาติพันธุ์) และลักษณะที่เกี่ยวข้องกับโรค (คะแนน Gleason, T-stage, ปริมาณรังสี และเศษส่วน)
ความเหนื่อยล้า.
คะแนนใน13-รายการการประเมินการทำงานของมะเร็งแบบสอบถามบำบัดความเหนื่อยล้า (FACT-F) ถูกใช้เพื่อประเมินความเหนื่อยล้าในผู้เข้าร่วม FACT-F ซึ่งได้รับการตรวจสอบในกลุ่มเนื้องอกวิทยาแล้ว มีความเชื่อถือได้ในการทดสอบซ้ำ (r ¼ .90) และความเชื่อถือได้ของความสอดคล้องภายใน (เช่น ¼ .93–.95) ในการบริหารเบื้องต้นและการทดสอบซ้ำ ซึ่งบ่งชี้ว่า เป็นการวัดหนึ่งมิติที่เชื่อถือได้ของความเหนื่อยล้า(เยลเลนและคณะ, 1997). เพื่อที่จะจับภาพ CRF ที่ถูกกระตุ้นโดย EBRT ผู้เข้าร่วมถูกฟีโนไทป์ (เมื่อยล้าและไม่เมื่อยล้า) ที่ T2 โดยใช้คะแนน FACT-F เท่ากับ 43 คะแนน < 43="">ความเหนื่อยล้า(Feng et al., 2016).
ตัวอย่างเลือด
เก็บตัวอย่างเลือดในแต่ละช่วงเวลาโดยการเจาะเลือดรอบข้าง หลอด RNA เลือด PAXgene 2.5-มล. (PreAnalytiX) ถูกใช้เพื่อรวบรวมเลือดส่วนปลายสำหรับการสกัด RNA ใช้หลอดโซเดียมเฮปารินเตรียมเซลล์ BD Vacutainer CPT™ โมโนนิวเคลียร์ 8-มล. เพื่อรวบรวมเลือดส่วนปลายสำหรับการสกัดบัฟฟี่โค้ตและพลาสมา การแยก RNA ดำเนินการโดยใช้ PAXgene Blood RNA Kit ตามโปรโตคอลของผู้ผลิต (SABiosciences, Qiagen) อาร์เรย์ปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรส (PCR) ถูกดำเนินการ u
การแสดงออกของยีนสำหรับเส้นทางการทำลายเซลล์
RT2 ปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรส (PCR) Profiler arrays (SABiosciences, Qiagen)ใช้เพื่อกำหนดโปรไฟล์การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการทำลายเซลล์ (84 ยีนต่ออาร์เรย์): RT2 Profiler™ PCR Array Human Apoptosis (PAHS-012Z), RT2 Profiler™ PCR Array Human Autophagy (PAHS{{4) }}Z) และ RT2 Profiler™ PCR Array Human Necrosis (PAHS-141Z)
การแสดงออกของยีนสำหรับความเครียดออกซิเดชัน
RT2 Profiler™ PCR Array Human Oxidative Stress Plus (SABiosciences, Qiagen)ใช้ในการวิเคราะห์โปรไฟล์การแสดงออกของ 84 ยีนที่เกี่ยวข้องกับความเครียดออกซิเดชัน
การยืนยันทางโปรตีโอมิก
ตัวอย่างพลาสมาได้รับในระหว่างการประมวลผลของหลอดเตรียมเซลล์ (CPT) พลาสม่าชั้นถูกแยกออกมาใน 250- มล. และเก็บไว้ที่ 80 C จนกระทั่งการวิเคราะห์แบบแบทช์ ตัวอย่างพลาสมาถูกส่งไปยังห้องปฏิบัติการทางคลินิกของ NIH เพื่อวิเคราะห์ความเข้มข้นของแลคเตทดีไฮโดรจีเนส (LDH)
การวิเคราะห์ทางสถิติ
ใช้สถิติเชิงพรรณนาเพื่ออธิบายข้อมูลประชากรและลักษณะทางคลินิกของกลุ่มตัวอย่างในแต่ละช่วงเวลา การทดสอบ t ที่จับคู่ถูกใช้เพื่ออธิบายการเปลี่ยนแปลงในคะแนนความล้าและความเข้มข้นของ LDH ระหว่างจุดเวลา การทดสอบตัวอย่างอิสระถูกใช้เพื่อประเมินความแตกต่างของความเข้มข้นของ LDH และการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นระหว่างกลุ่มความล้า การวิเคราะห์ทางสถิติดำเนินการโดยใช้ SPSS เวอร์ชัน 25 (IBM Corp.) ข้อมูล PCR ถูกวิเคราะห์โดยใช้ซอฟต์แวร์ที่จัดหาให้ผ่านศูนย์วิเคราะห์ข้อมูล GeneGlobe ของ Qi gen HPRT1 ถูกใช้เป็นยีนการดูแลทำความสะอาดสำหรับการปรับข้อมูลให้เป็นมาตรฐาน นอกจากนี้ เพื่อควบคุมการเปรียบเทียบหลายรายการ ค่า p ของอัตราการค้นพบเท็จ (FDR) ถูกคำนวณ ยีนที่มีการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน 2-เท่าและ FDR p < .05="">
ผลลัพธ์
ข้อมูลประชากรตัวอย่าง
เรารวบรวมข้อมูลจากชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมาก 29 คนที่เป็นเสร็จสิ้นการศึกษาต่อเนื่องที่ใหญ่ขึ้น (NCT00852111; ตารางที่ 1) ผู้เข้าร่วมถูกรวมจากการศึกษาขนาดใหญ่โดยพิจารณาจากความพร้อมและคุณภาพของตัวอย่างทางชีววิทยาที่เก็บไว้ อายุเฉลี่ยของผู้เข้าร่วมคือ 68.4 (SD 7.0) ปี ส่วนใหญ่เป็นคนผิวขาว (72.4 เปอร์เซ็นต์) ไม่ใช่ฮิสแปนิกหรือลาติน (96.6 เปอร์เซ็นต์) และมีดัชนีมวลกายเฉลี่ย 29.6 (SD 4.3) กก./ตร.ม. คะแนน Gleason เฉลี่ยเท่ากับ 7.8 (SD 0.9) และเนื้องอกส่วนใหญ่จัดฉากทั้ง T1c (41.4 เปอร์เซ็นต์) หรือ T2a (34.6 เปอร์เซ็นต์) ผู้ชายส่วนใหญ่ได้รับปริมาณ EBRT 7560 cGy (79.3 เปอร์เซ็นต์) ใน 42 เศษส่วน (82.8 เปอร์เซ็นต์) ระบบการปกครอง ADT ประกอบด้วยแอนติแอนโดรเจน Casodex และ luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) อะโกนิสต์
ลูปรอน.ผู้เข้าร่วมถูกจัดฟีโนไทป์เป็นกลุ่มเมื่อยล้าตามคะแนน T2 FACT-F ของพวกเขา เมื่อเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มที่เหนื่อยล้าและไม่เมื่อยล้า เราไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญเกี่ยวกับตัวแปรทางประชากรศาสตร์หรือด้านสุขภาพ (ตารางที่ 1)
บันทึก. ยีนทั้งหมดในตารางนี้มีอัตราการค้นพบที่ผิดพลาด p < .05 แต่พวกเขาทำไม่ได้ทั้งหมดตรงตามเกณฑ์ที่เหลือสำหรับการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในนิพจน์ (การเปลี่ยนแปลงพับมากกว่าหรือเท่ากับ 2) FD ¼ เท่าของการเปลี่ยนแปลง
คะแนนความเหนื่อยล้า
ในแต่ละช่วงเวลา กลุ่มที่เหนื่อยล้ามีระดับต่ำลงอย่างเห็นได้ชัดคะแนน FACT-F (เหนื่อยมากกว่า) มากกว่ากลุ่มที่ไม่เมื่อยล้า (p < .01;="" ตารางที่="" 2)="" ตามที่คาดไว้="" กลุ่มที่เหนื่อยล้ามีคะแนน="" fact-f="" ที่แย่ลงอย่างมีนัยสำคัญ="" (p="">< .001)="" ตั้งแต่การตรวจวัดพื้นฐานหรือวันที่="" 1="" ของ="" ebrt="" (t1)="" จนถึงเสร็จสิ้น="" ebrt="" (t2)="" ในขณะที่กลุ่มที่ไม่เมื่อยล้าไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญใน="" คะแนน="" fact-f="" จาก="" t1="" ถึง="">
การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางความเสียหายของเซลล์
เราสำรวจความแตกต่างในการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางความเสียหายของเซลล์ระหว่างกลุ่มในแต่ละจุดเวลา (T1 และ T2) และภายในแต่ละกลุ่มตั้งแต่ T1 ถึง T2 เราพิจารณาการแสดงออกที่แตกต่างกันของยีนเฉพาะจาก T1 ถึง T2
(p < .05 และพับเปลี่ยน 2) ภายในทั้งสองกลุ่มให้สัมพันธ์กันต่อผลกระทบของรังสี ดังนั้นเราจึงกำจัดยีนเหล่านั้นเนื่องจาก CRF มีความสัมพันธ์กัน (ตารางที่ 3)
อะพอพโทซิส
ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในนิพจน์ของยีนที่เกี่ยวข้องกับวิถีการตายของเซลล์ระหว่างกลุ่มที่เหนื่อยล้าและไม่เมื่อยล้า ณ จุดใดช่วงเวลาหนึ่ง (T1 หรือ T2) หลังการแก้ไข FDR ภายในกลุ่มที่เหนื่อยล้า ยีนสามตัวถูกแสดงออกอย่างแตกต่างจาก T1 ถึง T2 หลังการแก้ไข FDR: BCL2L1, CD70 และ GADD45A ภายในกลุ่มที่ไม่เมื่อยล้า ไม่มียีนที่มีลักษณะเฉพาะที่แสดงความแตกต่างจาก T1 ถึง T2 (ตารางที่ 4)
ออโตฟาจี
ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในนิพจน์ของยีนที่เกี่ยวข้องกับวิถี autophagy ระหว่างกลุ่มที่อ่อนล้าและไม่เมื่อยล้า ณ จุดใดเวลาหนึ่ง (T1 หรือ T2) หลังการแก้ไข FDR ภายในกลุ่มที่เหนื่อยล้า ยีนสี่ตัวถูกแสดงออกอย่างแตกต่างจาก T1 ถึง T2 หลังการแก้ไข FDR: TGM2, SNCA, GABARAPL2 และ BCL2L1 ภายในกลุ่มที่ไม่เมื่อยล้า ไม่มียีนที่มีลักษณะเฉพาะที่แสดงความแตกต่างจาก T1 ถึง T2 (ตารางที่ 4)
บันทึก. ไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในการแสดงออกจาก T1 ถึง T2 ในกลุ่มที่ไม่เมื่อยล้าสำหรับยีนเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการทำลายเซลล์ FDR¼ เท็จอัตราการค้นพบ; TNF¼ ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก
เนื้อร้าย
ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในนิพจน์ของยีนที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางเนื้อร้ายระหว่างผู้อ่อนล้าและกลุ่มที่ไม่เมื่อยล้า ณ จุดใดจุดหนึ่ง (T1 หรือ T2)หลังการแก้ไข FDR ภายในกลุ่มที่เหนื่อยล้า มียีนหนึ่งตัวGALNT5 แสดงความแตกต่างจาก T1 ถึง T2 หลังจาก FDRการแก้ไข ภายในกลุ่มไม่เหน็ดเหนื่อย มีเอกลักษณ์เฉพาะตัวยีนที่แสดงความแตกต่างจาก T1 ถึง T2(ตารางที่ 4).
ความเข้มข้นของ LDH
สำหรับกลุ่มโดยรวม ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในความเข้มข้นของ LDH จาก T1 ถึง T2 ในทำนองเดียวกันไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในความเข้มข้นของ LDH จาก T1 ถึง T2ภายในกลุ่มความเหนื่อยล้า ความเข้มข้นของ LDH ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มที่อ่อนล้าและไม่เมื่อยล้าที่ทั้งจุดเวลา นอกจากนี้ เปอร์เซ็นต์การเปลี่ยนแปลงใน LDHความเข้มข้นจาก T1 ถึง T2 ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มอาการเมื่อยล้า (ตารางที่ 5)
ยีนที่เกี่ยวข้องกับความเครียดออกซิเดชัน
ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการแสดงออกของยีนเกี่ยวข้องกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันระหว่างคนเมื่อยล้าและไม่เมื่อยล้ากลุ่มที่ T1 อย่างไรก็ตาม ยีนสองตัวลดลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่เหนื่อยล้าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่เมื่อยล้าที่ T2: TXNRD2 (ส่วนต่างเท่า 2.9, p ¼ .009) และ PRDX6(ส่วนต่างเท่า 2.9, p ¼ .02)
การอภิปราย
RT ทำให้เกิดการตายของเซลล์และความเป็นพิษของเนื้อเยื่อตลอดชั่วอายุคนของอนุมูลอิสระและความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน (Mapuskar et al., 2019).นวนิยายเรื่องนี้เป็นการศึกษาเชิงสำรวจเป็นครั้งแรกสำหรับความรู้ของเราที่จะสอบสวนการมีส่วนร่วมของเส้นทางการทำลายเซลล์ (apoptosis, autophagy และเนื้อร้าย) ต่อความเหนื่อยล้าที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง (CRF) ในผู้ป่วยที่ได้รับ EBRT สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากที่ไม่แพร่กระจายเราสังเกตยีนหลายตัวที่ไม่ซ้ำกันในแต่ละเส้นทางการทำลายเซลล์ที่ได้รับการควบคุมอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่เหนื่อยล้าล่วงเวลา; อย่างไรก็ตามไม่มีการเปลี่ยนแปลงยีนอย่างมีนัยสำคัญมากกว่าเวลาในกลุ่มที่ไม่เมื่อยล้า โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เราสังเกตเห็นความสำคัญการควบคุมยีนเจ็ดตัว (BCL2L1, CD70,GADD45A, GABARAPL2, SNCA, TGM2, GALNT5) ที่เกี่ยวข้องกับสามเส้นทางการทำลายเซลล์ (apoptosis, autophagy และ necrosis) ในกลุ่มที่เหนื่อยล้าจาก T1 ถึง T2 ผลลัพธ์เหล่านี้ให้หลักฐานเบื้องต้นว่าความเสียหายของเซลล์อาจถูกควบคุมในฟีโนไทป์ของ CRF ที่บ่งบอกว่าพฤติกรรมเปลี่ยนไปเช่นความเหนื่อยล้าอาจเกิดจากการไม่สามารถตอบสนองต่อ .ได้เพียงพอความเสียหายของเซลล์ที่เกิดจากรังสี อย่างไรก็ตามเราพบว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของ LDH อย่างมีนัยสำคัญในช่วงเวลาหรือความแตกต่างในความเข้มข้นระหว่างกลุ่มแนะนำว่าLDH อาจไม่ใช่เครื่องหมายดาวน์สตรีมที่เหมาะสมสำหรับสิ่งเหล่านี้ยีนที่แสดงออกอย่างแตกต่าง
ผลลัพธ์เฉพาะเส้นทาง
อะพอพโทซิส ผลการวิจัยพบว่ายีน 3 ยีนในอะพอพโทติกทางเดินถูกควบคุมในกลุ่มที่เหนื่อยล้าจาก T1 ถึงT2: BCL2 L, CD70 และ GADD45A ผลิตภัณฑ์โปรตีนของBCL2L1 ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมการต่อต้าน apoptotic ผลิตภัณฑ์โปรตีนของ CD70 เป็นไซโตไคน์ของปัจจัยเนื้อร้ายเนื้องอก (TNF) และมีบทบาทในการเพิ่มจำนวนและการกระตุ้นเซลล์ T และ B(ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ, 2563). ดิการถอดเสียงของ GADD45A ตอบสนองต่อความเครียดจากสิ่งแวดล้อมและความเสียหายของ DNA (ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ,2019). แม้ว่า GADD45A มักถูกจัดว่าเป็นโปรอะพอพโทติกมีหลักฐานว่ายีนสามารถทำหน้าที่ต่อต้าน apoptotic ได้(Portt et al., 2011). วรรณกรรมที่ผ่านมาได้แสดงความสัมพันธ์ระหว่าง upregulation ของ GADD45A และ upregulation ปลายน้ำของ BCL2L1 สำหรับการปกป้องเซลล์ในระหว่างการสัมผัสกับรังสีอัลตราไวโอเลต(UV) รังสี (Hoffman & Liebermann, 2009). วางสิ่งนี้หลักฐานร่วมกัน upregulation ของยีนเหล่านี้อาจแนะนำว่าการชดเชยทางชีวภาพต่อการรักษาด้วยรังสีมีการเปลี่ยนแปลงในผู้ป่วยในกลุ่มที่เหนื่อยล้าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ในกลุ่มที่ไม่เมื่อยล้าซึ่งไม่มีการควบคุมที่สำคัญของยีนเหล่านี้
ออโตฟาจี
ในวิถี autophagy มีสี่ยีนที่ถูกควบคุมในกลุ่มที่เหนื่อยล้าจาก T1 ถึง T2:BCL2L1, GABARAPL2, SNCA และ TGM2 ผลิตภัณฑ์โปรตีนของ GABARAPL2 เกี่ยวข้องกับ autophagy (ระเบียบการก่อรูปแวคิวโอล การขนส่งโปรตีน) รวมทั้งไมโทฟาจีautophagy จำเพาะของยล (Stelzer et al., 2016). ดิผลิตภัณฑ์โปรตีนของ SNCA และ TGM2 ทั้งสองมีบทบาทในการควบคุมการตายของเซลล์และ autophagy การปรับขึ้นของสิ่งเหล่านี้ยีนที่เกี่ยวข้องกับ autophagy แสดงให้เห็นว่า (a) กระบวนการ autophagicมีการใช้งานมากขึ้นในฟีโนไทป์ CRF เพื่อเพิ่มเกณฑ์ความเครียดของเซลล์และป้องกันความจำเป็นในการทำลายเซลล์การกระตุ้นทางเดินหรือ (b) ยีนเหล่านี้อาจแสดง apoptotic/necrotic ฟังก์ชั่นและได้รับการควบคุมผ่าน crosstalkระหว่างวิถีการปรับตัวเหล่านี้ (Marin˜o et al., 2014). ที่นั่นก่อนหน้านั้นผู้ที่อยู่ในกลุ่มที่เหน็ดเหนื่อยมีการควบคุมยีนที่เกี่ยวข้องกับ autophagic ที่ส่งผลให้เกิดหรือเป็นผลของการปรับตัวที่ผิดปกติต่อการฉายรังสี
เนื้อร้าย
ผลการวิจัยพบว่ามียีนเพียงยีนเดียวในเนื้อร้ายทางเดินถูกปรับขึ้นในเหนื่อยกลุ่ม: GALNT5. ดิผลิตภัณฑ์โปรตีนของยีนนี้มีบทบาทในเนื้อร้ายที่เกิดจาก TNF. การควบคุมของยีนนี้แสดงให้เห็นบทบาทของการอักเสบและทำลายเซลล์ในกลุ่มที่อ่อนล้า บทบาทของการอักเสบในการเกิดโรคของ CRF ได้รับอย่างมากศึกษา (Bower, 2014).
ความเครียดออกซิเดชัน
การค้นพบของเราแสดงให้เห็นว่ายีนสองตัว (TXNRD2และ PRDX6) ถูกปรับลดลงอย่างมีนัยสำคัญในสภาวะที่เหนื่อยล้าเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่เมื่อยล้าที่ T2 โปรตีนผลิตภัณฑ์ของทั้งสองยีนนี้เป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่เกี่ยวข้องในการเปลี่ยนรูปของออกซิเจนชนิดปฏิกิริยาไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์น้ำ. การปรับลดยีนต้านอนุมูลอิสระทั้งสองยีนอาจส่งผลให้มีไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์มากเกินไป ซึ่งสามารถมีส่วนทำให้เซลล์เสียหายและเสียชีวิตเพิ่มขึ้น ดังนั้นdownregulation ของยีนเหล่านี้สนับสนุน upregulationสังเกตได้จากยีนที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายของเซลล์
ปฏิสัมพันธ์ของยีนข้ามเส้นทาง
ยีนหลายตัวในเส้นทางความเสียหายทั้งสามเซลล์บอกเรื่องราวที่สอดคล้องกัน BCL2L1 ได้รับการควบคุมอย่างมีนัยสำคัญในทั้ง apoptosis และ autophagy arrays ในความเหนื่อยล้ากลุ่ม. การค้นพบของเราในการเพิ่มการควบคุม BCL2L1 นั้นสอดคล้องกับระดับก่อนหน้าการค้นพบความสัมพันธ์ระหว่าง BCL2L1 และ CRF (Hsiaoet al., 2015). ผลการตรวจพบการเพิ่มขึ้นของ GADD45A (อะพอพโทซิสarray), CD70 (autophagy array) และ GALNT5 (necrotic array)ในกลุ่มที่เหนื่อยล้าให้หลักฐานเบื้องต้นเพื่อแนะนำการมีส่วนร่วมที่อาจเกิดขึ้นของ TNF ใน CRF นักวิจัยก่อนหน้าได้รายงานความสัมพันธ์ของ TNF กับความเหนื่อยล้าในสภาวะอื่นเช่น ข้ออักเสบรูมาตอยด์ และอาการอ่อนเพลียเรื้อรัง(Brenu, et al., 2011; McInnes et al., 2015). การปรับขึ้นของยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบเหล่านี้สอดคล้องกับร่างกายที่ใหญ่ของงานวิจัยที่ได้สำรวจการมีส่วนร่วมของการอักเสบถึง CRF (Bower, 2014).การปรับ SNCA ในกลุ่มที่เหนื่อยล้าสอดคล้องกับรายงานผลการวิจัยก่อนหน้านี้ในวรรณคดีและอื่น ๆสนับสนุนบทบาทของการอักเสบโดยเฉพาะการอักเสบของเส้นประสาทในฐานะผู้มีส่วนร่วมที่มีศักยภาพใน CRF (Saligan et al., 2013)นอกจากนี้ SNCA และ GABRAPL2 ยังเป็นส่วนหนึ่งของยีนเก้าตัวลายเซ็นที่นักวิจัยพบว่ามีความเกี่ยวข้องกับทางคลินิกที่ไม่ดีผลลัพธ์ในผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมาก (Olmos et al., 2012)ดังนั้นการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจความสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นระหว่างความเหนื่อยล้าและผลลัพธ์ทางคลินิกได้รับการประกัน
จุดแข็งและข้อจำกัด
ขนาดตัวอย่างที่มีขนาดเล็กและเป็นเนื้อเดียวกันจะจำกัดลักษณะทั่วไปของผลการศึกษา การตรวจสอบเพิ่มเติมโดยใช้ตัวอย่างที่ใหญ่ขึ้นและประชากรที่หลากหลายมากขึ้น ได้รับการรับรองเพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นระหว่างเส้นทางการทำลายเซลล์และซีอาร์เอฟ จุดแข็งของการศึกษาในปัจจุบัน ได้แก่แนวทางใหม่และการให้หลักฐานเบื้องต้นสำหรับการมีส่วนร่วมของเส้นทางความเสียหายของเซลล์ต่อ CRFจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบผลลัพธ์ของเราและกำหนดความสำคัญเชิงหน้าที่ของยีนที่ระบุ เพิ่มเติมจำเป็นต้องมีการวิจัยเพื่อทำความเข้าใจผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นของการค้นพบนี้สำหรับการตอบสนองการรักษาต่อการรักษาและโรคควบคุม.
ผลกระทบทางคลินิก
ข้อค้นพบจากการศึกษาครั้งนี้ช่วยเพิ่มความเข้าใจของเราเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมที่เป็นไปได้ของวิถีการทำลายเซลล์และการเกิดออกซิเดชันเน้นย้ำประสบการณ์ของ CRF พร้อมทั้งให้แนวทางสำหรับการศึกษาการตรวจสอบที่ใหญ่กว่าในอนาคต ความเข้าใจที่เพิ่มขึ้นของสารบ่งชี้ทางชีววิทยาที่มีส่วนร่วมใน CRF สามารถช่วยระบุตัวตนได้ของเป้าหมายการรักษาทางเภสัชพลศาสตร์ที่สามารถใช้ในการพัฒนาการแทรกแซงที่เป็นนวัตกรรมสำหรับผู้บริหารของซีอาร์เอฟ
บทสรุป
การศึกษานี้เป็นหนึ่งในกลุ่มแรกๆ ที่สำรวจการมีส่วนร่วมที่เป็นไปได้ของยีนที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการทำลายเซลล์ของ CRF ในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ไม่แพร่กระจายโดยได้รับ EBRT การค้นพบเบื้องต้นของเราชี้ให้เห็นว่าการควบคุมยีนที่เกี่ยวข้องกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและเส้นทางการทำลายเซลล์อาจส่งผลต่อฟีโนไทป์ของ CRF การตรวจสอบความถูกต้องของการค้นพบนี้โดยใช้ตัวอย่างที่ใหญ่กว่าและหลากหลายกว่านั้นถือเป็นการรับประกัน
นี่คือผลิตภัณฑ์สำหรับต่อต้านความเหนื่อยล้าของเรา! คลิกที่ภาพเพื่อดูข้อมูลเพิ่มเติม!
อ้างอิง
1. Bower, J. (2014). ความเหนื่อยล้าที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง—กลไก ปัจจัยเสี่ยง และการรักษา บทวิจารณ์เกี่ยวกับธรรมชาติทางคลินิกด้านเนื้องอกวิทยา, 11, 597–609
2. Brenu, EW, van Driel, ML, Staines, DR, Ashton, KJ, Ramos, SB, Keane, J., Klimas, NG, & Marshall-Gradisnik, SM (2011) ความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในกลุ่มอาการอ่อนเพลียเรื้อรัง/โรคไข้สมองอักเสบจากกล้ามเนื้อ วารสารการแพทย์การแปล, 9, 81.
3.Doherty, J. และ Baehrecke, EH (2018) ชีวิต ความตาย และ autophagy ชีววิทยาเซลล์ธรรมชาติ, 20, 1110–1117.s41556-018-0201-5
4. Feng, LR, Dickinson, K. , Kline, N. , & Saligan, LN (2016) วิธีการฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันนำไปสู่โปรไฟล์ทางชีววิทยาที่แตกต่างกันในผู้ชายที่มีความเหนื่อยล้าเรื้อรังหลังการฉายรังสี วารสารการจัดการความเจ็บปวดและอาการ, 52, 832–840.2016.07.007
5. Filler, K. , Lyon, D. , McCain, N. , Bennett, J. Jr, Fernandez-Mart´ınez, JL, deAndr´es-Galiana, EJ, Elswick, RK Jr, Lukkahatai, N., & Saligan, L. (2016). ความสัมพันธ์ของเอ็นไซม์ไมโตคอนเดรียกับระดับความเหนื่อยล้าในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ได้รับการบำบัดด้วยรังสีบีมภายนอก การวิจัยทางชีวภาพเพื่อการพยาบาล, 18, 274–280.
6.Galluzzi, L., Kepp, O., & Kroemer, G. (2012) Mitochondria: ผู้ควบคุมหลักของการส่งสัญญาณอันตราย การทบทวนธรรมชาติอณูชีววิทยาเซลล์ 13, 780–788
7.Hoffman, B. และ Liebermann, DA (2009). การปรับ Gadd45 ของการตอบสนองต่อความเครียดภายในและภายนอกในเซลล์มัยอีลอยด์ วารสารสรีรวิทยาเซลล์, 218, 26–31.
8. Hsiao, CP, Daly, B. และ Hoppel, C. (2015) ความสัมพันธ์ระหว่างพลังงานชีวภาพของไมโตคอนเดรียกับความล้าที่เกี่ยวข้องกับรังสี: กลไกที่เป็นไปได้และเป้าหมายใหม่ วารสารหอจดหมายเหตุในการวิจัยโรคมะเร็ง, 3(2), 1–9.
9.Mammucari, C. และ Rizzuto, R. (2010). เส้นทางการส่งสัญญาณในความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและการชราภาพ กลไกการสูงวัยและการพัฒนา, 131, 536–543.
10.Mapuskar, KA, Anderson, CM, Spitz, DR, Batinic-Haberle, I., Allen, BG, & Oberley-Deegan, RE (2019) ใช้การจำลองซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตสเพื่อเพิ่มการตอบสนองต่อการรักษาด้วยรังสีในขณะที่ปกป้องเนื้อเยื่อปกติ สัมมนาใน 11.Radiation Oncology, 29, 72–80.
12.Marin ˜o, G., Niso-Santano, M., Baehrecke, EH, & Kroemer, G. (2014) การบริโภคตนเอง: การทำงานร่วมกันของ autophagy และ apoptosis การทบทวนธรรมชาติอณูชีววิทยาเซลล์ 15, 81–94
13.McInnes, IB, Buckley, CD, & Isaacs, JD (2015) Cytokines ในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์—สร้างภูมิภูมิคุ้มกัน รีวิวธรรมชาติโรคข้อ, 12, 63–688/nrheum.2015.171
14. ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ, หอสมุดแพทยศาสตร์แห่งชาติสหรัฐอเมริกา. (2019, 21 ธันวาคม). GADD45A.
15. ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ, หอสมุดแพทยศาสตร์แห่งชาติสหรัฐอเมริกา. (2020, 21 มกราคม). ซีดี70
16.นันนารี เจ. และ สุมาลัยเนน, อ. (2012). Mitochondria: ในความเจ็บป่วยและสุขภาพ เซลล์, 148, 1145–1159.2012.02.035 Olmos, D., Brewer, D., Clark, J., Danila, D., Parker, C., Attard, G., Fleisher, M., Reid, AH, Castro, E., Sandhu, SK , Barwell, L. , Oommen, N. B, Carreira, S. , Drake, CG, Jones, R. , Cooper, CSScher, HI, & de Bono, J. (2012) ค่าพยากรณ์ของลายเซ็นการแสดงออกของ mRNA ในเลือดในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะ: การศึกษาในอนาคตแบบสองขั้นตอน มีดหมอมะเร็ง, 13, 1114–11124.
17. Portt, L. , Norman, G. , Clapp, C. , Greenwood, M. , & Greenwood, MT (2011) การต่อต้านการตายของเซลล์และการอยู่รอดของเซลล์: บทวิจารณ์ Biochimica และ Biophysica Acta (BBA)—Molecular Cell Research, 1813, 238–259.
18..Saligan, LN, Hsiao, CP, Wang, D., Wang, XM, St. John, L., Kaushal, A., Citrin, D., Barb, JJ, Munson, PJ, & Dionne, RA ( 2556). การเพิ่มการควบคุมของ a-synuclein ในระหว่างการฉายรังสีเฉพาะที่ส่งสัญญาณถึงความสัมพันธ์ของความเหนื่อยล้าที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งด้วยการกระตุ้นเส้นทางการอักเสบและการป้องกันระบบประสาท สมอง พฤติกรรม และภูมิคุ้มกัน 27, 63–70.2012.09.009
19.Stelzer, G. , Rosen, R. , Plaschkes, I. , Zimmerman, S. , Twik, M. , Fish ilevich, S. , Stein, TI, Nudel, R. , Lieder, I. , Mazor, Y ., Kaplan, S. , Dahary, D. , Warshawsky, D. , Guan-Golan, Y. , Kohn, A., ท่าเรือ Rappa, N. , Safran, M. , & Lancet, D. (2016) GeneCards Suite: ตั้งแต่การทำเหมืองข้อมูลยีนไปจนถึงการวิเคราะห์ลำดับจีโนมของโรค โปรโตคอลปัจจุบันในชีวสารสนเทศ, 54, 1.30.1–1.30.33.
19. Yellen, SB, Cella, DF, Webster, K. , Blendowski, C. , & Kaplan, E. (1997). การวัดความเหนื่อยล้าและอาการอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับโรคโลหิตจางด้วยการประเมินการทำงานของระบบการวัดการรักษามะเร็ง (FACT) วารสารการจัดการความเจ็บปวดและอาการ, 13, 63–74.
