Endocytosis ที่เกิดจาก Excitotoxicity เป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการป้องกันระบบประสาทในโรคหลอดเลือดสมอง ตอนที่ 1

การส่งสัญญาณการรอดชีวิตของเส้นประสาทลดลงและความเสียหายของสมอง: โรคหลอดเลือดสมองเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตทั่วโลก สาเหตุหลักของความพิการในวัยผู้ใหญ่ และอันดับที่สองของภาวะสมองเสื่อม แม้จะมีความสำคัญทางสังคมและเศรษฐกิจของโรคนี้ และหลังจากการวิจัยอย่างเข้มข้น ยาที่ไม่มีประสิทธิภาพก็ยังไม่มาถึงคลินิก

ภาวะสมองเสื่อมเป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่ลุกลาม ซึ่งส่งผลให้การทำงานของการรับรู้ลดลงอย่างค่อยเป็นค่อยไปและความสามารถในการดำเนินกิจกรรมประจำวันเนื่องจากความเสียหายต่อสมอง อาการทางคลินิกส่วนใหญ่รวมถึงอาการต่างๆ เช่น การสูญเสียความทรงจำ ความสามารถในการคิดบกพร่อง และการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม

มีหลายปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการสูญเสียความทรงจำ หนึ่งในอาการที่พบบ่อยที่สุดของผู้ป่วยโรคสมองเสื่อม: "พลาสติก" ลดลง ความล้มเหลวในการบูรณาการ การรบกวนที่นำไปสู่การหลงลืมความทรงจำ ฯลฯ อย่างไรก็ตาม นี่ไม่ได้หมายความว่าผู้ที่เป็นโรคสมองเสื่อมจะสูญเสียความทรงจำทั้งหมด ในทางตรงกันข้าม การกักเก็บความทรงจำขึ้นอยู่กับร่องรอยความทรงจำที่ครั้งหนึ่งเคยฝังอยู่ในสมอง แม้ว่าภาวะสมองเสื่อมจะรักษาได้ยาก แต่การวินิจฉัยโรคแต่เนิ่นๆ สามารถช่วยควบคุมการลุกลามของโรคและบรรเทาอาการได้ การรักษาทัศนคติเชิงบวกต่อชีวิตและการสร้างสภาพแวดล้อมหรือกิจกรรมการใช้ชีวิตที่มีความหมายและน่ารื่นรมย์สำหรับผู้ป่วยภาวะสมองเสื่อมจะช่วยปกป้องและปรับปรุงความจำได้ในระดับหนึ่ง ตัวอย่างเช่น กิจกรรมต่างๆ เช่น การอ่าน การสร้างสรรค์งานศิลปะ การเข้าสังคม และการเดินทาง สามารถทำให้ผู้ป่วยมีสภาพจิตใจที่ดีขึ้นในขณะที่พัฒนาความสามารถของตนเองไปด้วย

สิ่งสำคัญที่สุดคือ เราควรปฏิบัติต่อผู้ที่เป็นโรคสมองเสื่อมด้วยความเคารพและเป็นมิตรกับโรคอื่นๆ สภาพจิตใจที่ดีสามารถบรรเทาอาการและผลกระทบที่ค่อยๆ แย่ลงเมื่อเวลาผ่านไปได้อย่างมีประสิทธิภาพ และช่วยให้ครอบครัวของผู้ป่วยเผชิญและจัดการกับโรคได้ดีขึ้น

แม้ว่าภาวะสมองเสื่อมจะส่งผลต่อความจำของผู้ป่วยในระดับหนึ่ง แต่ก็ไม่ได้หมายความว่าพวกเขาจะสูญเสียทุกสิ่งทุกอย่างไปโดยสิ้นเชิง ทัศนคติเชิงบวกต่อชีวิต วิธีการรักษาที่ถูกต้อง การให้คำปรึกษาด้านจิตวิทยาที่ดี และความเป็นเพื่อนสามารถช่วยให้ผู้ป่วยพัฒนาความจำและบรรเทาอาการของตนเองได้ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola เป็นยาจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche Deserticola มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche Deserticola รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองผ่านวิถีทางที่หลากหลาย

improve memory

คลิกรู้ 10 วิธีปรับปรุงความจำ

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% ของคดีทั้งหมด)

ความเสียหายในสถานการณ์นี้เป็นผลมาจากการอุดตันของหลอดเลือดแดงในสมอง ทำให้การไหลเวียนของเลือดไปยังบริเวณเฉพาะของเนื้อเยื่อสมองลดลง เซลล์ประสาทมีความไวเป็นพิเศษต่อการลดปริมาณกลูโคสและออกซิเจน

ดังนั้นจึงเป็นเรื่องสำคัญที่จะต้องพัฒนากลยุทธ์การป้องกันระบบประสาทเพื่อรักษาเซลล์ประสาทจากการบาดเจ็บของการขาดเลือด และด้วยวิธีนี้ จะช่วยลดความเสียหายของสมองและความพิการของผู้ป่วย แนวทางที่มีแนวโน้มเกี่ยวข้องกับการช่วยเหลือพื้นที่เงามัวที่ล้อมรอบบริเวณกล้ามเนื้อหัวใจตาย ซึ่งเป็นบริเวณที่มีการทำงานเงียบแต่โครงสร้างไม่บุบสลาย

อย่างไรก็ตาม เซลล์ประสาทในเงามัวสามารถเกิดกระบวนการตายล่าช้าที่เรียกว่า ความเป็นพิษต่อร่างกาย (excitotoxicity) ซึ่งเกิดจากการกระตุ้นมากเกินไปของตัวรับกลูตาเมตชนิดกระตุ้น (NMDARs) ชนิด N-methylD-aspartate มากเกินไป

บทบาทที่สำคัญของตัวรับเหล่านี้ในด้านความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก การเรียนรู้ และความจำ ร่วมกับฟังก์ชันคู่ของการอยู่รอดและความตายของเซลล์ประสาท (Hardingham etal., 2002) ถือเป็นรากฐานของความล้มเหลวของ NMDARblockade ก่อนหน้านี้ในฐานะเป้าหมายในการรักษาโรคหลอดเลือดสมอง

อย่างไรก็ตาม memantine คู่อริ NMDAR ที่ไม่สามารถแข่งขันได้ที่มีความสัมพันธ์ต่ำยังคงสามารถปรับปรุงการทำงานของการรับรู้และพฤติกรรมรบกวนในโรคอัลไซเมอร์ระดับปานกลางถึงรุนแรงได้ ซึ่งเป็นความผิดปกติของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษต่อร่างกาย

อย่างไรก็ตาม การรักษาโรคหลอดเลือดสมองตีบตัน ขณะนี้เรากำลังสำรวจกลยุทธ์ทางเลือก เช่น การยับยั้งโปรตีนที่เป็นพิษต่อระบบประสาทที่ทำหน้าที่ NMDAR ที่กระตุ้นการทำงานของกระแสน้ำมากเกินไป หรือมุ่งเป้าไปที่การเพิ่มประสิทธิภาพเส้นทางการอยู่รอดของเซลล์ประสาท

ห้องปฏิบัติการหลายแห่งได้เลือกที่จะวิเคราะห์การส่งเสริมวิถีการอยู่รอดที่ขึ้นอยู่กับนิวโรโทรฟินโดยการรักษาด้วยปัจจัย neurotrophic ที่ได้มาจากสมอง (BDNF) ซึ่งเป็นกลยุทธ์ที่เป็นไปได้สำหรับการป้องกันระบบประสาทในโรคหลอดเลือดสมอง แต่ยังรวมถึงความผิดปกติเฉียบพลันหรือเรื้อรังอื่นๆ ของระบบประสาทส่วนกลางด้วย อย่างไรก็ตาม คำเตือนที่เป็นไปได้ของแนวทางนี้คือ การส่งสัญญาณที่เป็นสื่อกลางโดย BDNF ถูกทำลายลงอย่างมากโดยความเป็นพิษต่อร่างกาย (excitotoxicity) ซึ่งเป็นกระบวนการที่ไม่เพียงแต่เป็นศูนย์กลางของโรคหลอดเลือดสมองเท่านั้น แต่ตามที่กล่าวไว้ ยังเกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางระบบประสาทอื่น ๆ อีกมากมาย (Tejedaand Diaz-Guerra, 2017)

short term memory how to improve

ในแบบจำลองของโรคหลอดเลือดสมองและตัวอย่างของมนุษย์ ความเป็นพิษต่อสิ่งแวดล้อมทำให้เกิดกลไกการถอดรหัสและโปรตีโอไลติกซึ่งเกี่ยวข้องอย่างมากกับการเสื่อมของระบบประสาทที่เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของไอโซฟอร์มสมองหลักสองรูปแบบของตัวรับ BDNF, ไคเนส B ที่เกี่ยวข้องกับโทรโพไมโอซิน (TrkB): ตัวรับความยาวเต็มที่เชิงเร่งปฏิกิริยา (TrkB-FL) และ ตัวรับที่ถูกตัดทอนขาดโดเมนไทโรซีนไคเนส (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al.,2016)

อย่างไรก็ตาม งานล่าสุดจาก mygroup ได้แสดงให้เห็นว่ามีความเป็นไปได้ที่จะรบกวนการเสื่อมของ TrkB-FL ในโรคหลอดเลือดสมอง และด้วยวิธีนี้ จะลดการตายของเส้นประสาทและความเสียหายของสมอง (Tejeda et al., 2019) สิ่งที่น่าสนใจคือผลลัพธ์เหล่านี้สำเร็จได้โดยการป้องกัน TrkB-FL endocytosis เป็นหลัก ซึ่งเกิดขึ้นอย่างรุนแรงจากความเป็นพิษต่อสิ่งแวดล้อม และนำหน้าการประมวลผลของตัวรับ (รูปที่ 1)

ในมุมมองนี้ เราจะอภิปรายแนวโน้มของการใช้การปรับสภาพของเอนโดไซโตซิสที่เกิดจากพิษจากการออกซิโตซิโตซิส และการรักษาโปรตีนการอยู่รอดของเยื่อหุ้มเซลล์ในเวลาต่อมา ในฐานะกลยุทธ์การรักษาแบบป้องกันระบบประสาทสำหรับการดูถูกสมองแบบเฉียบพลัน (โรคหลอดเลือดสมอง โรคลมบ้าหมู หรือการบาดเจ็บ) และความผิดปกติเรื้อรังที่เกี่ยวข้องกับพิษจากการกระตุ้น (เช่น โรคอัลไซเมอร์ พาร์กินสัน โรคฮันติงตัน)

บทบาทสองประการของภาวะเอนโดโทซิสในการอยู่รอดและการตายของเซลล์ประสาท: ภาวะเอนโดโทซิสเป็นกระบวนการทางสรีรวิทยาที่แพร่หลายซึ่งเป็นสื่อกลางในการดูดซึมสารอาหาร การทำให้ตัวรับภายในและการส่งสัญญาณ และเหตุการณ์สำคัญสำหรับการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์

ในเซลล์ประสาท จำเป็นต้องมีเอนโดโทซิสที่รอยแยกของซินแนปติกหลังจากปล่อยสารสื่อประสาทเพื่อรีไซเคิลเยื่อหุ้มและโปรตีนที่พื้นผิว ขณะเดียวกัน ในเยื่อโพสซินแนปติกของเซลล์ประสาทกลูตามิเนอร์จิค เอนโดโทซิสเป็นศูนย์กลางในการลดความกดดันในระยะยาวของตัวรับกลูตาเมตที่พื้นผิว ซึ่งส่วนใหญ่เป็น -อะมิโน{{2 }}กลุ่มกรดไฮดรอกซี-5-เมทิล4-ไอซอกซาโซลโพรพิโอนิก

NMDAR ยังผ่านการทำให้เป็นภายในเพื่อตอบสนองต่อการจับลิแกนด์ การสุกของไซแนปส์ หรือการซึมเศร้าในระยะยาว ในขณะที่ลำดับ C-terminal ของหน่วยย่อย GluN2A/B จะส่งตรง endocytosedNMDARs ไปยังการรีไซเคิลเอนโดโซม แต่ลวดลายอนุรักษ์ใกล้กับบริเวณ juxtamembrane ของ GluN1 และ GluN2A/B ขับเคลื่อนตัวรับไปยัง lateendosomes และการย่อยสลาย (Scott et al.,2004)

โดยเฉพาะอย่างยิ่งการค้ามนุษย์ของ TrkB isoformsis นั้นมีความสำคัญอย่างมากในทำนองเดียวกันสำหรับการส่งสัญญาณประสาทในสภาพทางสรีรวิทยา เมื่อจับกับ BDNF ไอโซฟอร์มทั้งสองจะถูกทำให้อยู่ภายในอย่างรวดเร็วและมีประสิทธิภาพในวิธีที่ขึ้นกับแคลทรินและก่อตัวเป็นเอนโดโซมส่งสัญญาณ

อย่างไรก็ตาม แม้ว่า TrkB-T1 จะรีไซเคิลกลับไปยังพื้นผิวเซลล์เป็นส่วนใหญ่โดยกลไกเริ่มต้น แต่การรีไซเคิล TrkB-FL นั้นมีประสิทธิภาพน้อยกว่า ขึ้นอยู่กับกิจกรรมไทโรซีนไคเนสของมัน และถูกควบคุมโดยการจับกันของโปรตีน Hrs (สารตั้งต้นไทโรซีนไคเนสที่ควบคุมด้วยปัจจัยการเจริญเติบโตของตับ) ไปยัง ภูมิภาค juxtamembrane ตัวรับตั้งอยู่ระหว่างโดเมนของเมมเบรนและไทโรซีนไคเนส (Huang et al., 2009)

นอกจากนี้ endocytosis ยังทำหน้าที่อนุรักษ์วิวัฒนาการในการทำลายเซลล์โดยเนื้อร้าย ซึ่งเป็นรูปแบบของการเสียชีวิตที่ศูนย์กลางของโรคหลอดเลือดสมองและโรคอื่น ๆ ที่ส่งผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง (Troulinaki และ Tavernarakis, 2012)

ways to improve memory

การควบคุมชั่วคราวของกิจกรรม endocyticPerspectiveMargarita Díaz-Guerra* ได้รับการสังเกตตั้งแต่เนิ่นๆ หลังจากการเหนี่ยวนำการตายของเซลล์ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของภาวะสมดุลของแคลเซียมที่เกิดขึ้นพร้อมกับการเสื่อมของระบบประสาท

NMDAR เป็นช่องแคลเซียมที่มีประสิทธิภาพและการเปิดใช้งานมากเกินไป ท่ามกลางกลไกอื่นๆ เปลี่ยนแปลงการควบคุมภายในเซลล์ของไอออนนี้อย่างลึกซึ้ง ในทางเดียวกัน endocytosis ได้รับการเพิ่มความเป็นพิษต่อพิษโดยกลไกแคลทริน/ไดนามินที่ใช้สื่อกลางซึ่งอยู่หน้าการตายของเซลล์ประสาทในหลอดทดลอง หรือในแบบจำลองของภาวะขาดเลือด ซึ่งเซลล์ประสาทที่เครียดแต่ทำงานได้ของ บริเวณที่ขาดเลือดได้รับการอธิบายว่าเป็น endocytic สูง (Vaslin etal., 2009)

มีการอธิบายครอสทอล์คระหว่างเอนโดไซโตซิสและการกระตุ้นโดย Ca2+ ของโปรตีเอสคาลเพนด้วย หลังจากการกระตุ้นด้วย NMDAR มากเกินไป การแตกแยกโดยคาลเพนของสารตั้งต้นที่แตกต่างกันจะกระตุ้นกลไกหลายประการของพิษต่อระบบประสาท โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การเพิ่มปริมาณแคลเซียมมากเกินไป การหยุดชะงักของโครงสร้างเซลล์ และการส่งเสริมการส่งสัญญาณการตายของเซลล์โดยการสลายโปรตีนต้านอะพอพโทติกหรือสิ่งที่เกี่ยวข้องในการส่งสัญญาณการป้องกันระบบประสาท เช่น TrkB-FL (Vidaurre ที่คณะ, 2555).

การแปล subcelularization ของการเปิดใช้งาน Calpain อยู่ระหว่างการสนทนา การกระตุ้นมักนิยมอยู่ใกล้พลาสมาและเมมเบรนเอนโดโซมาล แต่ก็สามารถเกิดขึ้นในไมโครโดเมนที่มี [Ca{0}}] เฉพาะที่สูง เช่นเดียวกับเซลล์อื่นๆ (ไมโตคอนเดรีย นิวเคลียส หรือโกลจิเมมเบรน)

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ส่วนประกอบหลายอย่างของถุงที่เคลือบด้วยแคลทริน รวมถึงและ 2-หน่วยย่อยของอะแดปเตอร์โปรตีนเชิงซ้อน2 (AP-2) เป็นสารตั้งต้นของคาลเพนและส่งผลให้เกิดไฮโดรไลซ์ในภาวะขาดเลือดขาดเลือดในการทดลองและสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ ( รูดินสกีเยต อัล., 2009) การแตกแยกของโปรตีน AP-2 เหล่านี้ได้รับการเสนอแนะให้เป็นกลไกในการลดถุงที่เคลือบด้วยแคลทรินและภาวะเอนโดไซโตซิสในระดับปานกลางในช่วงปลายของการตายของเซลล์ที่ตายแล้ว

memory enhancement