การพัฒนาการบำบัดสำหรับกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังลีบ: มุมมองสำหรับกล้ามเนื้อเสื่อมและความผิดปกติของระบบประสาท ตอนที่ 3

พยาธิวิทยาของกล้ามเนื้อใน SM

Motoneuron และการเจริญเติบโตของกล้ามเนื้อโครงร่างมีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิดและขึ้นอยู่กับการสัมผัสของเซลล์ซึ่งกันและกัน

เซลล์ประสาทมอเตอร์เป็นเซลล์ประสาทในระบบประสาทของมนุษย์ที่รับผิดชอบในการควบคุมการเคลื่อนไหวของกล้ามเนื้อ มีความสัมพันธ์ที่แยกกันไม่ออกระหว่างเซลล์ประสาทสั่งการและหน่วยความจำ การวิจัยแสดงให้เห็นว่าการออกกำลังกายที่เหมาะสมสามารถปรับปรุงความจำได้ ในขณะที่การขาดการออกกำลังกายอาจส่งผลต่อการพัฒนาความจำได้

การออกกำลังกายสามารถช่วยให้สมองสร้างการเชื่อมต่อของเซลล์ประสาทใหม่ ซึ่งสามารถทำให้การคิดและความจำมีประสิทธิภาพมากขึ้น ตัวอย่างเช่น การศึกษาชิ้นหนึ่งพบว่าพื้นที่ของสมองหลังออกกำลังกายสามารถปล่อยสารเคมีที่เรียกว่า BDNF ซึ่งส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาทและการเชื่อมต่อ และมีบทบาทสำคัญในการปรับปรุงความจำ

นอกจากนี้ การออกกำลังกายยังอาจเพิ่มปริมาณออกซิเจนไปยังสมอง ซึ่งช่วยส่งเสริมการทำงานตามปกติของสมองอีกด้วย การศึกษาชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่าคนที่วิ่งเป็นเวลานานจะใช้เวลาในการเรียนรู้น้อยลง และมีความจำและการดำเนินการที่ดีขึ้น

การออกกำลังกายสามารถทำให้ร่างกายแข็งแรงขึ้นได้ และสุขภาพที่ดียังช่วยให้สมองทำงานได้อย่างถูกต้องอีกด้วย ตัวอย่างเช่น การออกกำลังกายสามารถช่วยลดความดันโลหิตและคอเลสเตอรอล ซึ่งเป็นปัจจัยที่อาจส่งผลเสียต่อสมองและความจำ

โดยสรุป มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างเซลล์ประสาทสั่งการและความทรงจำ การออกกำลังกายที่เหมาะสมสามารถพัฒนาความจำและช่วยให้เราคิดและเรียนรู้ได้ดีขึ้น ดังนั้นเราจึงควรออกกำลังกายในระดับปานกลางมากขึ้นในชีวิตประจำวันเพื่อรักษาสุขภาพกายและสุขภาพจิตและทำให้สมองของเราทำงานได้คล่องตัวและมีประสิทธิภาพมากขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola เป็นยาจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche Deserticola มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche Deserticola รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองผ่านวิถีทางที่หลากหลาย

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงหน่วยความจำระยะสั้น

แม้ว่ากล้ามเนื้อลีบใน SMA ส่วนใหญ่จะเกิดจากการเสื่อม แต่ก็มีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นว่าการเปลี่ยนแปลงของกล้ามเนื้ออัตโนมัตินั้นเกิดขึ้นใน SMA และอาจมีส่วนทำให้เกิดโรคโดยตรง คอมเพล็กซ์ Smn ได้รับการแปลที่ sarcomeric z-disc ใน myofibrils ที่มีโครงร่าง [311]

หนูที่น่าพิศวงของ Smn เฉพาะกล้ามเนื้อโดยไม่ลดการแสดงออกของ Smn ใน motoneurons ส่งผลให้กล้ามเนื้อเสื่อมขนาดใหญ่ [47] ซึ่งหมายถึงการทำงานของเซลล์ของโปรตีน Smn ในกล้ามเนื้อโครงร่างด้วย

ข้อสังเกตที่คล้ายกันนี้ถูกรายงานโดย Kim และคณะเมื่อเร็ว ๆ นี้ [151] เนื่องจากหนูพร่อง Smn เฉพาะกล้ามเนื้อทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาใน myofbers และ NMJs สิ่งนี้สัมพันธ์กับแรงภายนอกที่ลดลงและการทำงานของมอเตอร์บกพร่องเมื่ออายุ 6-7 เดือนและอายุการใช้งานที่ลดลง [151]

การศึกษาอื่น ๆ เกี่ยวกับการฟื้นฟูการแสดงออกของโปรตีน Smn แบบเลือกสรร 50% ในเซลล์ดาวเทียมของกล้ามเนื้อแสดงให้เห็นการปรับปรุง SMAphenotype ในหนูอย่างมีนัยสำคัญ [219] สมมติฐานของกลไกโรคเฉพาะกล้ามเนื้อได้รับการกล่าวถึงโดยอาศัยการศึกษาทาง morphometric ของตัวอย่างกล้ามเนื้อโครงร่างที่ขาด SMN ของมนุษย์ [22, 87, 187]

การศึกษาเบื้องต้นดำเนินการเมื่อกว่า 20 ปีที่แล้ว โดยได้เสนอแนะแล้วว่าเส้นใยที่ได้มาจากผู้ป่วย SMA ชนิดที่ 1 และ 2 (แต่ไม่ใช่ชนิดที่ 3) จะเสื่อมลงหลังจากผ่านไปหนึ่งถึงสามสัปดาห์ในการเพาะเลี้ยงร่วมกับการใช้สารขยายไขสันหลังของหนูในครรภ์ชนิดป่า [30] สิ่งนี้บ่งชี้ว่าไมโอบลาสต์ และไมโอไฟเบอร์จากผู้ป่วย SMA ประเภท 1 และ 2 มีช่องโหว่และมีแนวโน้มที่จะเกิดการตายของเซลล์สูงกว่า

มีรายงานการแสดงออกที่ผิดปกติของเครื่องหมายสำหรับการพัฒนากล้ามเนื้อโครงร่างเช่น myosin ที่ช้าและเร็ว [186] และการรวมตัวของ myoblast ที่มีข้อบกพร่อง [12, 31, 114, 190, 271] ดังนั้น การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่าการสร้าง myogenesis เกิดความล่าช้าใน SMA เมื่อนำมารวมกัน ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าการแสดงออกของ SMN ในกล้ามเนื้อโครงร่างมีความสำคัญต่อการพัฒนาและการบำรุงรักษาที่เหมาะสม และระดับ SMN ไม่ควรต่ำกว่าเกณฑ์ที่ยังไม่มีการกำหนดไว้อย่างชัดเจน

ข้อมูลจาก Braun และคณะ [30] แนะนำว่าระดับโปรตีนของ SMN อาจเพียงพอใน SMA ประเภท 3 แต่ไม่ใช่ประเภท 1SMA แม้ว่าการศึกษาอื่น ๆ เกี่ยวกับ SMN ในกล้ามเนื้อจะรายงานผลที่ขัดแย้งกัน [99, 137]

การแสดงออกมากเกินไปของกล้ามเนื้อโดยเฉพาะของ Smn ใน Smn ที่รุนแรง - / -; แบบจำลองเมาส์ SMN2 ไม่แสดงผลทางฟีโนไทป์ที่เป็นประโยชน์ [99] ประการที่สอง Smn น็อคดาวน์เฉพาะกล้ามเนื้อผ่าน Myf5-และสร้างระบบการรวมตัวใหม่ของ Cre-loxP บนพื้นหลัง SMN2/SMNΔ7 ไม่ทำให้เกิดอาการ SMA ใดๆ[137] การศึกษานี้ได้ทำการศึกษากล้ามเนื้อยืด digitorum longus [137] ซึ่งเป็นกล้ามเนื้อที่มักจะไม่ได้รับความเสียหายอย่างมากในเมาส์รุ่น SMNΔ7 [174]

อย่างไรก็ตาม การค้นพบนี้สนับสนุนสมมติฐานที่ว่าเกณฑ์ SMN อาจมีบทบาทสำคัญในประเภทของกล้ามเนื้อที่แตกต่างกัน ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของโรค ยังไม่ชัดเจนว่าระดับการแสดงออกของ SMN เปลี่ยนแปลงชีวิตภายในอย่างไร

อาจเป็นไปได้ว่าระดับการแสดงออกในกล้ามเนื้อยังต่ำกว่าเกณฑ์วิกฤตเมื่อการแสดงออกของ SMN ลดลงในระหว่างการพัฒนาหลังคลอดในภายหลัง ซึ่งอาจนำไปสู่สถานการณ์ที่กลไกโรคของกล้ามเนื้อหัวใจตายสามารถนำไปสู่ฟีโนไทป์ของโรค หรือแม้แต่การฝ่อของกล้ามเนื้อ neurogenic ก่อนครอบงำในประเภท SMA ที่รุนแรงกว่า โดยทั่วไประดับโปรตีน SMN ในกล้ามเนื้อจะต่ำกว่าไขสันหลังหรือสมองมาก [50, 138] และคาดว่าระดับเหล่านี้จะลดลงตลอดช่วงชีวิตด้วย

ข้อมูลที่เกี่ยวข้องจากผู้ป่วย SMA เพื่อตัดสินขอบเขตของการแสดงออกของโปรตีน SMN ที่เปลี่ยนแปลงในช่วงชีวิตหายไป

สิ่งนี้ทำให้เกิดประเด็นว่าการควบคุม SMN ที่แพร่หลายด้วยวิธีการรักษาด้วยโมเลกุลขนาดเล็ก เช่น Risdiplam อาจต่อต้านฟีโนไทป์ของกล้ามเนื้อหัวใจตายได้ดีกว่าเมื่ออายุมากกว่าวิธีการรักษาโดยส่งยาผ่านช่องไขสันหลังไปยังไขสันหลังและสมองเท่านั้น

พยาธิวิทยาของกล้ามเนื้อใน non-5q-SMA

กล้ามเนื้อกระดูกสันหลังลีบที่มีภาวะหายใจลำบากประเภท 1 (SMARD1) หรือเรียกอีกอย่างว่า DSMA1 (กล้ามเนื้อลีบส่วนปลายประเภท 1) เป็นโรคมอเตอร์นิวรอนร้ายแรงที่มักเริ่มในวัยเด็กและเด็กปฐมวัย[23, 109]

SMARD1 มีลักษณะเฉพาะคือความผิดปกติและการเสื่อมของเซลล์ประสาทสั่งการในช่องท้องของไขสันหลังแบบก้าวหน้า ส่งผลให้เส้นใยกล้ามเนื้อโครงร่างและกล้ามเนื้อโครงร่างฝ่อทางระบบประสาท [107] นอกจากนี้ ไดอะแฟรมและกล้ามเนื้อหัวใจยังได้รับผลกระทบเป็นหลักในเมาส์รุ่นดังกล่าว ซึ่งส่งผลให้เกิดฟีโนไทป์แบบผสมซึ่งประกอบด้วยการเสื่อมของกล้ามเนื้อทั้งปฐมภูมิและระบบประสาท

กล้ามเนื้ออ่อนแรงในผู้ป่วย SMARD1 ส่วนใหญ่จะส่งผลต่อกลุ่มกล้ามเนื้อส่วนปลาย โดยมักเริ่มต้นที่แขนขาส่วนล่าง อาการที่โดดเด่นและชัดเจนที่สุดของ SMARD1 คือภาวะหายใจลำบากที่คุกคามถึงชีวิตเนื่องจากอัมพาตอย่างรุนแรงของกะบังลม [107, 108, 259] การเสื่อมของกล้ามเนื้อและกล้ามเนื้อ (Nmd2J) เป็นระบบต้นแบบสำหรับรูปแบบเด็กและเยาวชนของ SMARD1 [51]

ลักษณะทางพยาธิวิทยาของเมาส์ Nmd2J นั้นเทียบได้กับมนุษย์ อย่างไรก็ตาม การเสื่อมของเส้นใยกล้ามเนื้อในไดอะแฟรมไม่มีความสัมพันธ์กับการสูญเสียแอกซอนของมอเตอร์ในเส้นประสาท thephrenic [106, 158, 307] นั่นหมายความว่ามีความแตกต่างที่ชัดเจนระหว่างความเสื่อมของ motoneuron และผงาดในรูปแบบการฝ่อของกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังนี้

การรักษาที่ได้รับการอนุมัติสำหรับ SMA

ความก้าวหน้าที่สำคัญในการวิจัยขั้นพื้นฐานและการศึกษาทางคลินิกปูทางให้ FDA (สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา สหรัฐอเมริกา) และ EMA (สำนักงานยาแห่งยุโรป,สหภาพยุโรป) อนุมัติการบำบัดด้วย SMA

การรักษาที่ได้รับอนุมัติทั้งหมดนี้มุ่งเน้นไปที่กลยุทธ์ที่มุ่งเป้าไปที่การเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน SMN ไม่ว่าจะโดยการปรับการเชื่อมต่อ SMN2 เพื่อเพิ่มการรวม exon 7 ผ่านทาง Antisense Oligonucleotides (ASOs: Nusinersen/Spinraza™) หรือโมเลกุลขนาดเล็ก (Risdiplam/Evrysdi™) หรือโดยการถ่ายโอนยีนของไวรัสสำหรับ การแนะนำ SMN1 cDNAcopy เพิ่มเติมที่ไม่เสียหาย (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (รูปที่ 2)

รูปที่ 2 สรุปการศึกษาทั้งหมดที่อธิบายและอภิปรายในรายละเอียดเพิ่มเติมต่อไปนี้ สามารถรับข้อมูลเพิ่มเติมได้จาก https://clinicaltrials.gov การรักษาทั้งหมดได้รับการพัฒนาในแบบจำลองเมาส์สำหรับ SMA และประสิทธิภาพของพวกมันได้รับการปรับให้เหมาะสมกับแบบจำลองการเพาะเลี้ยงเซลล์ที่เป็นที่ยอมรับ

สิ่งเหล่านี้จึงเป็นเรื่องราวความสำเร็จสำหรับการวิจัยแปลจากแบบจำลองประสาทวิทยาศาสตร์ระดับเซลล์และโมเลกุลขั้นพื้นฐาน ไปสู่การรักษาแบบใหม่สำหรับการรักษาโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท ในปัจจุบัน การรักษาที่แตกต่างกันสามวิธีสำหรับ SMA ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA และ EMA ใช้กลยุทธ์ที่แตกต่างกันเพื่อปรับปรุง SMN ที่ใช้งานได้เต็มรูปแบบ ระดับโปรตีน

Antisense Oligonucleotides (ASOs) หรือที่รู้จักกันในชื่อ Spinraza™ ได้รับการฉีดเข้าช่องไขสันหลังและได้รับการออกแบบเพื่อยับยั้งการข้ามของ exon 7 ในทรานสคริปต์ SMN2 โมเลกุลขนาดเล็ก เช่น Evrysdi™ จะถูกนำไปใช้ทางปากและปรับการรวมของ exon 7 ในทำนองเดียวกันกับ ASO

ทางเลือกการรักษาที่สามคือการบำบัดด้วยยีนผ่านการฉีดไวรัส 9 (scAAV9) ที่เกี่ยวข้องกับอะดีโนเสริมตัวเองที่ไม่ทำซ้ำในหลอดเลือดดำอย่างเป็นระบบ ซึ่งจะนำ SMN1 cDNA (Zolgensma™) เข้าสู่เซลล์ที่ติดเชื้อ

For more information:1950477648nn@gmail.com