กลไกภายนอกของการป้องกันระบบประสาท: เพื่อเพิ่มหรือไม่เป็นส่วนที่ 1

เชิงนามธรรม:

เซลล์หลังไมโทติค เช่น เซลล์ประสาท จะต้องมีชีวิตไปตลอดชีวิต ด้วยเหตุนี้ สิ่งมีชีวิต/เซลล์โกนจึงมีวิวัฒนาการโดยมีกลไกการซ่อมแซมตัวเองที่ช่วยให้พวกมันมีอายุยืนยาว

เซลล์ประสาทเป็นหน่วยพื้นฐานที่ประกอบเป็นสมองของมนุษย์ พวกเขาส่งข้อมูลผ่านสัญญาณไฟฟ้าและเชื่อมต่อความคิดและความทรงจำของเรากับโลกภายนอก หน่วยความจำหมายถึงความสามารถของมนุษย์ในการจัดเก็บและเรียกคืนข้อมูลภายนอกผ่านการรับรู้ ประสบการณ์ และการคิด และเซลล์ประสาทก็เป็นส่วนสำคัญของกระบวนการนี้

เมื่อคนเราอายุมากขึ้น จำนวนและกิจกรรมของเซลล์ประสาทจะค่อยๆ ลดลง ซึ่งส่งผลต่อระดับความจำ ดังนั้นเราจึงจำเป็นต้องส่งเสริมสุขภาพของเซลล์ประสาทและความทรงจำโดยการรักษาทัศนคติในแง่ดีและนิสัยการใช้ชีวิตที่ดีต่อสุขภาพ

ประการแรก การรักษาทัศนคติในแง่ดีเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการปรับปรุงกิจกรรมของเส้นประสาท ทัศนคติในแง่ดีสามารถกระตุ้นให้สมองปล่อยสารที่คล้ายกัน เช่น โดปามีนและคาเทโคลามีน ซึ่งจะช่วยส่งเสริมการทำงานของเซลล์ประสาทและปรับปรุงระดับความจำ

ประการที่สอง การรักษานิสัยการใช้ชีวิตให้มีสุขภาพดีก็เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับสุขภาพของเซลล์ประสาทเช่นกัน การออกกำลังกายและการออกกำลังกายบางอย่างสามารถส่งเสริมการไหลเวียนโลหิตและการจัดหาออกซิเจน ซึ่งช่วยปรับปรุงกิจกรรมและระดับความจำของเซลล์ประสาท นอกจากนี้ นิสัยการกินที่ดียังช่วยให้เซลล์ประสาทได้รับสารอาหารที่เพียงพอและส่งเสริมการพัฒนาความจำอีกด้วย

กล่าวโดยสรุป ความสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ประสาทและความทรงจำแยกจากกันไม่ได้ การรักษาทัศนคติในแง่ดีและนิสัยการใช้ชีวิตที่ดีต่อสุขภาพเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการปรับปรุงกิจกรรมของเส้นประสาทและระดับความจำ มารักษานิสัยการใช้ชีวิตที่ดี รักษาทัศนคติเชิงบวก และสร้างชีวิตที่มีความสุข สุขภาพดี และมีพลังไปด้วยกัน จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมากเนื่องจากเป็นสมุนไพรจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ผลของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี

คลิกรู้ 10 วิธีปรับปรุงความจำ

ขั้นตอนการค้นพบอุปกรณ์ป้องกันระบบประสาทในช่วงหลายปีที่ผ่านมามุ่งเน้นไปที่การปิดกั้นกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาที่นำไปสู่การสูญเสียเส้นประสาทในการเสื่อมของระบบประสาท

น่าเสียดายที่มีเพียงไม่กี่กลยุทธ์จากการศึกษาเหล่านี้เท่านั้นที่สามารถชะลอหรือป้องกันการเสื่อมของระบบประสาทได้ มีหลักฐานที่น่าสนใจที่แสดงให้เห็นว่าการสนับสนุนกลไกการรักษาตนเองที่สิ่งมีชีวิต/เซลล์มีอยู่ภายนอก ซึ่งโดยทั่วไปเรียกว่าความยืดหยุ่นของเซลล์ สามารถติดอาวุธให้กับเซลล์ประสาทและส่งเสริมการรักษาตนเองของพวกมันได้

แม้ว่าการปรับปรุงกลไกเหล่านี้ยังไม่ได้รับความสนใจเพียงพอ แต่วิถีทางเหล่านี้เปิดช่องทางการรักษาใหม่ๆ เพื่อป้องกันการตายของเส้นประสาทและชะลอการเสื่อมของระบบประสาท ที่นี่เราเน้นกลไกการป้องกันภายนอกหลักและอธิบายบทบาทของพวกเขาในการส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ประสาทในระหว่างการเสื่อมของระบบประสาท

คำสำคัญ: การกินอัตโนมัติ; ความยืดหยุ่นของเซลล์ กลไกภายนอก การป้องกันระบบประสาท; การอยู่รอดของเส้นประสาท; การตอบสนองของโปรตีนที่กางออก

1. กระบวนการเสื่อมของระบบประสาท

เนื่องจากอายุขัยที่เพิ่มขึ้นในประเทศที่พัฒนาแล้ว ความถี่ของโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม เช่น โรคอัลไซเมอร์ (AD), โรคพาร์กินสัน (PD) หรือโรคฮันติงตัน (HD) หรือการทำงานของระบบประสาทของเราลดลงตามอายุ มีแนวโน้มที่จะเพิ่มขึ้น

แม้ว่าจะมีหลักฐานหลายบรรทัดที่บ่งชี้ว่าโรคเหล่านี้มีส่วนประกอบของเส้นประสาท แอสโทรไกลเลีย และไมโครเกลีย แต่การทำงานในแต่ละวันที่ลดลงมีสาเหตุจากการสูญเสียเส้นประสาทที่ก้าวหน้า

เนื่องจากการหมุนเวียนของเซลล์ประสาทต่ำ เซลล์ประสาทจึงเป็นเซลล์หลังไมโทติคที่ต้องมีชีวิตอยู่ไปตลอดชีวิต ด้วยเหตุนี้พวกเขาต้องการเครื่องจักรป้องกันภายในที่มีประสิทธิภาพเพื่อรับมือกับการดูถูกทั้งภายนอกและภายในซึ่งจะทำให้พวกเขาถึงแก่กรรม

อันตรายภายนอก/ภายในเหล่านี้ ได้แก่ การบาดเจ็บที่บาดแผลหรือสารประกอบที่เป็นพิษต่อร่างกาย สายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา (ROS) มวลรวมของโปรตีน และโมเลกุลที่เป็นพิษอื่นๆ

โชคดีที่เซลล์มีกลไกภายในที่ขัดขวางความตายโดยการเปิดใช้งานกลไกความยืดหยุ่นหรือส่งเสริมวิถีการงอกใหม่ ในขณะที่เซลล์ประสาทอายุน้อยมีการทำงานที่เหมาะสมของกลไกการป้องกันการรักษาตนเองเหล่านี้ ความชราจะรบกวนพวกมัน และทำให้เซลล์ประสาทไม่ได้รับการปกป้อง ในทิศทางเดียวกัน ความผิดปกติในกลไกการรักษาตนเองเหล่านี้ยังได้รับการอธิบายถึงโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทอีกด้วย

ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา มีความพยายามอย่างมากในการได้รับการบำบัดป้องกันระบบประสาทแบบใหม่ที่มีประสิทธิภาพ

อย่างไรก็ตาม มีจุดมุ่งหมายเพื่อกำหนดเป้าหมายกลไกทางพยาธิสรีรวิทยา ซึ่งท้ายที่สุดจะกลายเป็นการเร่งการตายของเซลล์ประสาท ดังนั้น ทำไมไม่ส่งเสริมกลไกที่เซลล์ประสาทมีตามธรรมชาติเพื่อให้ได้แนวทางการป้องกันระบบประสาทที่มีประสิทธิผลล่ะ

เครือข่ายการป้องกันนี้ขับเคลื่อนโดย crosstalk ของกระบวนการเซลล์ต่างๆ (เช่น การตอบสนองของโปรตีนที่กางออก (UPR) การดูดเลือดอัตโนมัติ ฯลฯ) แต่สิ่งเหล่านี้มาบรรจบกันเป็นกระบวนการเดียวกัน: ทำให้เซลล์สามารถปรับตัวเข้ากับความเครียดและอยู่รอดได้ [1–3] .

เมื่อเร็วๆ นี้ เราได้พิจารณาเหตุผลใหม่ๆ ในการค้นพบสารปกป้องระบบประสาท: ถอดรหัสกลไกระดับโมเลกุลของเซลล์ประสาทหลังจากการบาดเจ็บของเส้นประสาทที่แตกต่างกันสองครั้งซึ่งมีฟีโนไทป์ที่ตรงกันข้าม การรอดชีวิตหรือความตาย ซึ่งมีความคล้ายคลึงกับสุขภาพและการเสื่อมของระบบประสาท/ความชรา ในการทำเช่นนั้น เราใช้แบบจำลองการบาดเจ็บของเส้นประสาทส่วนปลายที่ใช้ร่างกายแบบ twoin ซึ่งเลียนแบบการทำงานหรือความผิดปกติของกลไกการป้องกันภายนอก

พวกมันกระตุ้นให้เกิดการตายของมอเตอร์นิวรอน (MN) (การหลุดออกจากราก (RA)) หรือการอยู่รอด (การผ่าตัด axotomy ส่วนปลาย (DA)) ขึ้นอยู่กับระยะห่างของโสม–การบาดเจ็บ [2] ด้วยความช่วยเหลือของแบบจำลองเหล่านี้และการใช้วิธีการที่ใช้ระบบชีววิทยา เรายืนยันว่าการเสียชีวิตของ MN หลังจาก RA มีความคล้ายคลึงกันกับการสูญเสียของเส้นประสาทที่พบในโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท และเรายังอธิบายด้วยว่า MN ใช้กลไกใดเพื่อความอยู่รอดหลังจากได้รับบาดเจ็บที่เส้นประสาท [2 ]

กระบวนการเสื่อม ได้แก่ อะพอพโทซิส เนื้อตาย อะโนคิส ความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) ความเครียดของนิวเคลียส การจัดเรียงตัวใหม่ของไซโตสเกเลทัล และความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ในขณะที่ปัจจัยขับเคลื่อนการอยู่รอดได้แก่ UPR ที่ถูกต้อง การตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงอุณหภูมิอย่างฉับพลัน วิถีทางอัตโนมัติ ยูบิควิติน-โปรตีเอโซม ระบบ ระบบพี่เลี้ยง เครื่องจักรการย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับ ER และการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ (ตารางที่ 1)

สิ่งที่น่าสนใจคือกลไกทั้งหมดนี้มีการอธิบายแยกกันเมื่อหลายปีก่อนและเรียกว่าการบาดเจ็บก่อนการปรับสภาพ (ดูด้านล่าง)

เราได้แสดงให้เห็นว่าการส่งเสริมกลไกภายนอกของการป้องกันระบบประสาทผ่านการรักษาทางเภสัชวิทยาทำให้ MN สามารถอยู่รอดได้ในสถานการณ์การเสียชีวิตที่แตกต่างกัน ตั้งแต่สายพันธุ์ที่แตกต่างกันไปจนถึงระยะการพัฒนาที่แตกต่างกัน [23,54,55]

2. ข้อพิสูจน์แรกของกลไกภายนอก: การปรับสภาพล่วงหน้า

ผลกระทบทางฟีโนไทป์ของกลไกการป้องกันภายนอกได้อธิบายไว้เมื่อ 40 ปีที่แล้ว ในปี พ.ศ. 2529 Murry และคณะ อธิบายว่าความเครียดทางสรีรวิทยาไม่ถึงตายหรือที่เรียกว่าการบาดเจ็บล่วงหน้าช่วยเพิ่มการฟื้นตัวของเนื้อเยื่อในหัวใจ [56] จากที่นี่ กลไกการรักษาเหล่านี้ยังพบได้ในสมองและไขสันหลัง (SC) [57]

ตัวอย่างเช่น การตอบสนองของเซลล์เหล่านี้สังเกตได้หลังจากได้รับบาดเจ็บที่เส้นประสาทหรือระหว่างการสร้างหัวใจใหม่ ซึ่งการผลิต ROS หรือถุงนอกเซลล์ตามลำดับ จะช่วยขับเคลื่อนการฟื้นตัวตามหน้าที่ [58–60] น่าประหลาดใจที่การปรับสภาพอวัยวะเฉพาะล่วงหน้าจะออกแรงปกป้องผู้อื่นจากการบาดเจ็บ [61] เอฟเฟกต์เฉพาะหลายตัวมีหน้าที่รับผิดชอบต่อผลกระทบเหล่านี้

หลังจากปรับสภาพอาการบาดเจ็บล่วงหน้าแล้ว การผลิตตัวกลางที่แตกต่างกัน (ไนตริกออกไซด์หรือ ROS) จะกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณฟอสฟาทิดิลิโนซิทอล 3-ไคเนส (PI3K)/โปรตีนไคเนส B (AKT), โปรตีนไคเนส C (PKC) และวิถีการส่งสัญญาณอื่นๆ ที่จะปรับเปลี่ยนการถอดรหัส ปัจจัยต่างๆ เช่น ปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน 1-อัลฟา (Hif1- ) หรือ NF-κB

สิ่งเหล่านี้จะส่งผลให้เกิดการผลิตไนตริกออกไซด์ซินเทส (iNOS), โปรตีนช็อตความร้อน (HSPs) และไซโคลออกซีเจเนส-2 (COX-2) ซึ่งเรียกว่า "เอฟเฟกต์สุดท้าย" และจะส่งเสริมการป้องกัน ผลภายในเนื้อเยื่อต่อการดูถูกในอนาคต [61]

การศึกษาเหล่านี้ร่วมกันชี้ให้เห็นว่าสิ่งมีชีวิต/เซลล์มีกลไกการปกป้องจากภายนอก และการส่งเสริมกลไกเหล่านี้อาจเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีประสิทธิภาพ

3. กลไกภายนอกของการป้องกันระบบประสาท

3.1. การปรับแต่ง Autophagy แบบละเอียด

เซลล์ประสาทต้องการการรีไซเคิลวัสดุภายในเซลล์อย่างต่อเนื่องเพื่อรักษาสภาวะสมดุล Macro-autophagy ซึ่งต่อไปนี้จะเรียกว่า autophagy เป็นเครือข่ายโมเลกุลที่มีการประสานงานสูงในเซลล์ยูคาริโอตที่พยายามรีไซเคิลเนื้อหาไซโตพลาสซึมผ่านการย่อยสลายไลโซโซมอล

แม้ว่ากลไกการย่อยสลายนี้จะถูกสังเกตในตอนแรกเพียงแต่ขาดความอดอยาก แต่การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าเซลล์มีระดับพื้นฐานของการกินอัตโนมัติเพื่อควบคุมภาวะสมดุลของโปรตีน

ระดับพื้นฐานเหล่านี้จำเป็นสำหรับการบำรุงรักษาแอกซอนและการอยู่รอดของเซลล์ประสาทภายใต้สภาวะปกติ [62,63] ฟลักซ์อัตโนมัติเชิงฟังก์ชันเป็นกระบวนการที่มีการประสานงานอย่างมากโดยยีน ไคเนส และโปรตีนควบคุมอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการกินอัตโนมัติ (ATG) ที่แตกต่างกัน พวกมันทั้งหมดทำงานร่วมกันเพื่อประสานการเริ่มต้น นิวเคลียส การยืดตัว การปิด และการหลอมรวมของออโตฟาโกโซมกับไลโซโซมที่ถูกต้อง เพื่อลดปริมาณไซโตซิลิก [64]

การไหลของการกินอัตโนมัติที่ลดลงจะสังเกตได้ในฮิบโปแคมปัสในช่วงอายุ ในขณะที่การสร้างระดับของมันขึ้นมานั้นเอื้อต่อการสร้างความทรงจำใหม่ ๆ [65]

autophagy ที่ผิดปกติในเซลล์ประสาทมีความบกพร่องมีความเกี่ยวข้องกับการเสื่อมของระบบประสาท ในขณะที่การกระตุ้น autophagy ทำให้เกิดการป้องกันระบบประสาท [5,54] การเปลี่ยนแปลงของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับระยะเริ่มต้นและการยืดตัวได้รับการสังเกตใน amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [66,67] และตัวกระตุ้นให้เกิด autophagy เช่น rapamycin ออกแรงป้องกันระบบประสาทหลังจากสมองขาดเลือด การบาดเจ็บที่สมอง (TBI) และ AD [68–70].

การน็อกเอาท์เฉพาะของเซลล์ประสาท (KO) ของ ATG5 หรือ ATG7 ทำให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาท การสะสมของไซโตพลาสซึมในร่างกาย และการตายของเซลล์ประสาท [62,71] ในขณะที่การแสดงออกที่มากเกินไปมีประโยชน์ในรูปแบบ PD [4]

ในที่สุด p62 ซึ่งจัดการประจุใน autophagosome และมีบทบาทสำคัญในระยะสุดท้ายของการสร้าง autophagosome นั้นมีการป้องกันระบบประสาทในแบบจำลองแมลงวันที่มีลักษณะของการรวมตัวของโปรตีน ซึ่งเป็นจุดเด่นของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท [6]

มีงานวิจัยหลายชิ้นที่แสดงให้เห็นถึงการสะสมของออโตฟาโกโซมและออโตไลโซโซมระหว่างการเสื่อมของระบบประสาท ซึ่งบ่งชี้ว่าการกินอัตโนมัตินั้นถูกกระตุ้นมากเกินไปและอาจกระตุ้นให้เส้นประสาทเสียชีวิตได้

การสะสมของกระบวนการ autophagic ที่ผิดปกติภายในไซโตพลาสซึมอาจเกิดจากความผิดปกติของไลโซโซมมากกว่าการใช้ autophagy มากเกินไป [72] autophagyis เริ่มต้นอย่างเหมาะสมหลังจาก TBI แต่ autophagosomes จะไม่ถูกกำจัดเนื่องจากการทำงานของ lysosomaldys ทำให้เกิด autophagy ที่ไม่ได้รับการแก้ไขซึ่งส่งเสริมการตายของเซลล์ประสาท [73]

วิถีทางไลโซโซมที่ไม่ทำงานเหล่านี้ยังพบเห็นได้หลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลัง (SCI) ซึ่งขัดขวางการฟื้นตัวจากการทำงาน [74] การอุดตันที่คล้ายกันในการกวาดล้างของออโตฟาโกโซมยังอธิบายไว้ในโรคทางระบบประสาท (เช่น สมองมนุษย์ของ AD) [75]

การบูรณาการหลักฐานทั้งหมดนี้ชี้ให้เห็นว่าการเพิ่มความละเอียดของการกินอัตโนมัติสามารถให้การป้องกันได้ เมื่อเร็ว ๆ นี้แพลตต์ได้เน้นย้ำแนวทางการรักษาในการปรับปรุงการทำงานของไลโซโซมอลโปรตีนเพื่อป้องกันการเสื่อมของระบบประสาท [76]

การแสดงออกมากเกินไปของ transcription factorEB (TFEB) ซึ่งปรับเปลี่ยนเครือข่ายการถอดรหัสที่จำเป็นสำหรับการทำงานของไลโซโซมและการทำงานของไลโซโซม ได้ส่งเสริมผลกระทบในการป้องกันระบบประสาทในแบบจำลองหนูของ PD [7] และแบบจำลอง ADmice [8]

การเหนี่ยวนำให้เกิดการกินอัตโนมัตินั้นไม่ดีเท่าที่เราต้องการ แม้ว่าจะเป็นกลไกการป้องกันตามแบบบัญญัติ แต่เครื่องจักรหรือการเปิดใช้งานมากเกินไปสามารถช่วยให้เซลล์ตายได้ [77,78]

การยับยั้งการกินอัตโนมัติหลังจากได้รับพรีออนของมนุษย์จะช่วยลดความเสียหายของเส้นประสาท ซึ่งบ่งชี้ว่าการชักนำการกินอัตโนมัติยังทำให้เสียชีวิตอีกด้วย [79] และการเริ่มต้นการกินอัตโนมัติที่ลดลงส่งเสริมการฟื้นตัวของการทำงานหลังจากการตัดซีก SC ป้องกันการตายของเซลล์ และลดการเสียชีวิตแบบเสี้ยมหลังจากขาดเลือดขาดเลือดในหนูแรกเกิดและผู้ใหญ่ [80– 82].

หากเรามุ่งเน้นไปที่เซลล์ประสาท axotomized การปิดกั้น autophagy จะเป็นการป้องกันระบบประสาทสำหรับเซลล์ rubrospinal [80] ในขณะที่การเพิ่มระดับ ATG5 จะช่วยปกป้อง MN ของกระดูกสันหลัง [5] การเพิ่มข้อโต้แย้งคือเซลล์มะเร็งที่รักษาด้วยเคมีบำบัดจะกระตุ้นการกินอัตโนมัติเพื่อเอาชนะการเสียชีวิตแบบอะพอพโทซิสที่เกิดจากการรักษา ในขณะที่การกินอัตโนมัติที่ขึ้นกับ MN จะยับยั้งการตายของเซลล์ (54)

นอกจากนี้ ATG ยังกระตุ้นให้เส้นประสาทตายอีกด้วย ATG5 สูญเสียความสามารถในการโปรออโตฟาจิคเมื่อแยกออก โดยเคลื่อนกิจกรรมไปสู่การเหนี่ยวนำการตายของเซลล์ [83–85] Beclin1 มีฤทธิ์ต้านการตายของเซลล์ภายใต้สภาวะปกติ แต่ความแตกแยกที่ปลาย C จะทำให้เซลล์ไวต่อสัญญาณอะพอพโทติก [9]

ดังนั้นจึงเกิดความขัดแย้งระหว่างกระบวนการของเซลล์ทั้งสอง และเซลล์สามารถเปลี่ยนเส้นทางเพื่อเพิ่มโอกาสรอดชีวิตเพื่อรับมือกับการดูถูก [83]แล้วอะไรคือสิ่งสำคัญสำหรับการป้องกันระบบประสาท? ส่งเสริมหรือปิดกั้นการกินอัตโนมัติ?

การปรับแต่งอย่างละเอียดคือคำตอบ [86] การเหนี่ยวนำของการกินอัตโนมัติที่ได้รับการปรับแต่งอย่างละเอียดจะให้ผลประโยชน์โดย (i) การกำจัดโปรตีน/ออร์แกเนลล์ที่ไม่สามารถทำงานได้ (ii) ทำให้เซลล์ปรับตัวเข้ากับสถานการณ์ใหม่ได้ และ (iii) ลดระดับผลกระทบที่เป็นอันตราย เช่น การอักเสบหรือตัวเหนี่ยวนำอะพอพโทติส [87,88] ซึ่งเป็นสื่อกลางในการตายของเส้นประสาท

อย่างไรก็ตาม การกินอัตโนมัตินี้จะต้องถูกเปิดใช้งานในช่วงเวลาที่เฉพาะเจาะจง โดยหลีกเลี่ยงการย่อยสลายมากเกินไปจนกระตุ้นให้เซลล์ตาย

สุดท้ายนี้ การกินอัตโนมัติยังมีฟังก์ชันที่ไม่เป็นที่ยอมรับ/เสื่อมสลาย เช่น การปรับการตอบสนองต่อการอักเสบ การสร้างความทรงจำใหม่ [65] การบำรุงรักษาสภาวะสมดุลของซินแนปติก [89] และการขนส่งสินค้าภายในเซลล์ [90] ดังนั้นการปิดกั้นอย่างสมบูรณ์จะนำไปสู่ความเสียหายต่อระบบประสาทและ/หรือเซลล์ประสาทอย่างถาวร

3.2. จัดการกับส่วนที่เซ็กซี่ของการตอบสนองของโปรตีนที่กางออก

เซลล์ประสาทมีความไวอย่างยิ่งต่อโปรตีนและมวลรวมที่พับผิด

ER มีหน้าที่รับผิดชอบในการสร้างโปรตีโอสเตซิสของเซลล์ ซึ่งก็คือการสังเคราะห์ การพับ และการเรียงลำดับของโปรตีน การเปลี่ยนแปลงใดๆ ในความเหมาะสมจะนำไปสู่การสะสมของโปรตีนที่พับผิด ทำให้เกิดความเครียด และกระตุ้นการตอบสนองของ ER-overload (ERO) ซึ่งเกี่ยวข้องกับ ER เส้นทางการย่อยสลาย (ERAD) หรือ UPR ซึ่งเป็นการตอบสนองของเซลล์ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูง

การเปลี่ยนแปลงในการกระจายและสัณฐานวิทยาของ ER และ UPR ได้รับการสังเกตในโรคทางระบบประสาท [91–93] และเมื่อเซลล์ประสาทถูกแยกออกหลังจากได้รับบาดเจ็บที่เส้นประสาท [16,94]

การจับโปรตีนอิมมูโนโกลบูลิน (BIP) หรือที่เรียกว่า GRP78 นั้นเป็นพี่เลี้ยงประจำห้อง ER ซึ่งเป็นเซ็นเซอร์หลักของ UPR ในสถานะไม่ใช้งาน BIP ยังคงผูกพันกับเอฟเฟกต์ UPR หลักสามตัว: ER ไคเนสคล้ายโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของ RNA (PERK) ซึ่งชักนำให้เกิดโปรตีนโฮโมโลกัส C/EBP (CHOP) ซึ่งเป็นโปรตีนที่ต้องการอิโนซิทอล-1 อัลฟา ( IRE1 ) ซึ่งเชื่อมต่อ mRNA ของโปรตีนการจับ X-box 1 (Xbp1) และปัจจัยการถอดรหัสที่กระตุ้น-6อัลฟา (ATF6) [95,96]

เมื่อ BIP ตรวจพบโปรตีนที่พับผิด ทรานสดิวเซอร์เหล่านี้จะถูกกระตุ้นและขับเคลื่อนการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนของโปรตีนจำเพาะ (เช่น แชเปโรน ปัจจัยการถอดรหัส) เพื่อเพิ่มความสามารถของเซลล์ในการพับโปรตีนอย่างถูกต้องโดยการปรับการแสดงออกของยีน เพิ่มการกวาดล้างของการกวาดล้างของโปรตีนที่พับผิด หรือยับยั้งโปรตีน การสังเคราะห์ช่วยให้เซลล์ปรับตัวเข้ากับความเครียดและอยู่รอดได้ [97]

เพื่อเป็นข้อพิสูจน์แนวคิด การแสดงออกที่มากเกินไปของ BIP ในเซลล์ประสาทโดปามีนช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิต ในขณะที่การลดการควบคุมลงทำให้เกิดการตายของเซลล์ประสาทโดปามีนไนกราล [10] นอกจากนี้ BIP +/− หนูยังแสดงการเร่งการแพร่กระจายของการเกิดโรคพรีออน [98]

โดยรวมแล้ว การปรับ UPR อาจส่งผลในการป้องกันความเสื่อมของระบบประสาท [94] ตามที่กลุ่มของเราตรวจสอบเมื่อเร็ว ๆ นี้ [99] การเปิดใช้งาน UPR เป็นเหตุการณ์เริ่มแรกในโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท และการปรับที่แม่นยำนั้นมีประโยชน์ต่อการลุกลามทางพยาธิวิทยา [100,101] แม้ว่า UPR อาจทำหน้าที่เป็นกลไกภายนอกของการปกป้องเซลล์ แต่การกระตุ้น (มากเกินไป) จะส่งเสริมการตายของเซลล์ [102] (กล่าวคือ แกน PERK มีความสามารถในการป้องกันหรือต่อต้านการตายของเซลล์ [91])

นอกจากนี้ หลักฐานล่าสุดชี้ให้เห็นว่าการรบกวนที่แตกต่างกันของ ER จะกระตุ้น UPR ทั้ง 3 สาขาที่แตกต่างกัน ซึ่งบ่งชี้ว่าการเปิดใช้งานร่วมที่ประสานงานกันนั้นไม่ได้เกิดขึ้นเสมอไป ดังนั้น ห้องขังจึงมีโปรแกรมเฉพาะเพื่อตอบสนองต่อการดูถูกโดยเฉพาะ

ตัวอย่างเช่น CHOPblockage หรือการแสดงออกมากเกินไปของ Xbp1 ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของเซลล์ประสาทหลังจากได้รับบาดเจ็บที่เส้นประสาท ซึ่งบ่งชี้ว่าแต่ละสาขามีบทบาทที่แตกต่างกันในการตายของเซลล์ประสาท [16]

การเปิดใช้งาน PERK ในระยะเริ่มต้นหลังจากการบาดเจ็บของสมองทำให้เกิดการป้องกันระบบประสาท ในขณะที่การส่งสัญญาณอย่างต่อเนื่องผ่านเส้นทางนี้จะทำให้การสูญเสียเซลล์รุนแรงขึ้น [11] การเปิดใช้งาน PERK ที่แสดงออกมากเกินไปหรือทางเภสัชวิทยาจะช่วยลดพยาธิสภาพของเอกภาพ [12] ในขณะที่การป้องกันการเปิดใช้งานอย่างยั่งยืนจะช่วยลดการตายของเซลล์ประสาท [13] และปรับปรุงความจำเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับอายุ [14]

การยับยั้ง PERK ในแอสโตรไซต์จะชะลอการสูญเสียเส้นประสาทในโรคพรีออน ในแบบจำลองวิฟ สิ่งที่น่าสนใจคือ การเปิดใช้งาน PERK ในแอสโตรไซต์รบกวนการหลั่ง เปลี่ยนแปลงการทำงานของซินแนปโตเจนิก และทำให้เกิดการสูญเสียซินแนปติก [15]

ผู้เขียนคนเดียวกันอธิบายว่ากลไกกระแสหลักที่เกี่ยวข้องกับผลกระทบที่เป็นอันตรายของ PERK คือวิถีการยึดเกาะระหว่างเมทริกซ์-เซลล์นอกเซลล์ ซึ่งเชื่อมโยง UPR กับอะโนอิคิส (ดูด้านล่าง หัวข้อ 3.4)

การเปิดใช้งานระดับปัจจัยการถอดรหัส 5 (ATF5) ขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งานปัจจัยการเริ่มต้นการแปล PERK/ยูคาริโอต 2a (eIF2a) โดยตรง ATF5 ได้รับการเชื่อมโยงโดยตรงกับเซลล์ประสาทเหล่านั้นที่มีความยืดหยุ่นต่อการเสียชีวิตในโรคลมบ้าหมูของมนุษย์ได้ดีกว่า [26]

อย่างไรก็ตาม ผลที่ตามมาของผลกระทบเหล่านี้ยังไม่ชัดเจนนัก ATF5 ชักนำให้เกิดการแสดงออกของเอฟเฟกต์ต้านอะพอพโทซิสสองตัว (ดูด้านล่าง), มะเร็งต่อมน้ำเหลือง B-cell 2 (Bcl-2) และเหนี่ยวนำให้เกิดโปรตีนสร้างความแตกต่างของเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดมัยอิลอยด์ (Mcl-1) [103] ซึ่งจะยับยั้งการตายของเซลล์

ATF5 ยังปรับเป้าหมายกลไกของ rapamycin (mTOR) ในเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่เส้นประสาท ซึ่งเป็นตัวปรับหลักของ autophagy ซึ่งเชื่อมโยง UPR และ autophagy ที่สัมพันธ์กัน

การเปิดใช้งาน IRE1 ช่วยแก้ไขความล้มเหลวของตับ [17] และเอฟเฟกต์ดาวน์สตรีม Xpb1 ส่งเสริมการป้องกันหัวใจ [18] และการป้องกันระบบประสาทใน AD, PD และหลังโรคหลอดเลือดสมอง [19–21]

การศึกษาเกี่ยวกับจอประสาทตาที่เกิดจากโรคเบาหวานและภาวะขาดเลือดขาดเลือดแสดงให้เห็นว่าผลการป้องกันของ UPR ได้รับการไกล่เกลี่ยโดย Xbp1 [22] อย่างไรก็ตาม การกระตุ้นสาขา IRE1 อย่างเรื้อรังจะนำไปสู่การเกิดฟอสโฟรีเลชั่นของปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก-a (TNF-) ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ 2 (TRAF2) ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ apoptotic ในรูปแบบที่แตกต่างกัน [104–106]

การแสดงออกมากเกินไปนอกมดลูกของ Ire1 จะนำไปสู่การตายของเซลล์ประสาทที่ขึ้นกับ autophagy ในแบบจำลอง PD Drosophila [107] ดังนั้น การปรับ IRE1 -Xbp1 ที่ปรับแล้วระหว่างหน้าต่างเฉพาะอาจใช้การป้องกัน [108]

เราอธิบายเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าการรักษาทางเภสัชวิทยาของ NeuroHeal หรือการแสดงออกมากเกินไปของ sirtuin1 (SIRT1) ทำให้เกิดการอยู่รอดของ MN หลังจากได้รับบาดเจ็บที่เส้นประสาท และเพิ่มการปรากฏตัวของ ATF6 ที่แยกออกในขณะที่ลด IRE1 phosphorylation [23]

การกระตุ้นทางเภสัชวิทยาของ ATF6 ทำให้เกิดการป้องกันในรูปแบบภาวะขาดเลือดที่แตกต่างกันโดยการกระตุ้นการทำงานของโปรตีโอสเตซิส [24] และการอุดตันของปัจจัยการถอดรหัสนี้มีผลเสีย

ในรายละเอียด ATF6 ปรับการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อสารต้านอนุมูลอิสระโดยปรับฮอร์โมน ROS [109] การแสดงออกที่ถูกบังคับของ ATF6 ช่วยปรับปรุงผลลัพธ์การทำงานหลังโรคหลอดเลือดสมอง และผู้เขียนแนะนำว่าผลกระทบนี้อาจถูกสื่อกลางโดยการเหนี่ยวนำของ autophagy [25]

ดังนั้นอะไรคือสิ่งที่น่าสนใจในการบำบัด กระตุ้นหรือลด UPR? การเปิดใช้งานสาขาเฉพาะของ UPR คือประเด็นสำคัญ การเปิดใช้งาน UPR ที่แม่นยำสามารถส่งเสริมผลการป้องกันโดยการช่วยให้เซลล์ฟื้นฟูโปรตีโอสเตซิส

อย่างไรก็ตาม แนวคิดนี้ควรใช้ด้วยความระมัดระวัง เพราะหากความเครียดยังคงมีอยู่และโปรตีโอสตาซิสไม่กลับคืนมา UPR จะกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ประสาทซึ่งเป็นสื่อกลางโดยสาขา PERK หรือ IRE1 [110] นอกจากนี้ UPR ยังเชื่อมต่อกับการกินอัตโนมัติและในทางกลับกัน

BIP ไกล่เกลี่ยการตอบสนองของ autophagic ส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ประสาท [111] สุดท้าย UPR ทั้ง 3 สาขาจะปรับการถอดรหัส ATGs [112] ซึ่งแสดงถึงความเชื่อมโยงที่ซับซ้อนระหว่างกระบวนการทั้งสองเซลล์

For more information:1950477648nn@gmail.com