Empagliflozin Ameliorates อาการของโรคเบาหวานและความผิดปกติของท่อไตในรูปแบบหนูของโรคเบาหวานที่มีไตขยาย (DEK)

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

อายากะ โดมอน¹, เคนทาโร่ คาตายามะID¹, โทโกะ ซาโต้², ยูกิ โทชิงิ¹, ฮิโรยูกิ ทาซากิ², Hiroetsu SuzukiID^1*

เชิงนามธรรม

ข้อมูลประกอบ: สารยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 (SGLT2) ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการลดน้ำตาลในเลือดสูง การศึกษานี้ศึกษาผลของสารยับยั้ง SGLT2, เอ็มพากลิโฟลซิน, ต่อภาวะน้ำตาลในเลือดสูงในรูปแบบใหม่ของหนูที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ไม่เป็นโรคอ้วนที่มีการขยายตัวไต(DEK). Methods: Male DEK rats with non-fasting blood glucose concentrations ≤300 mg/dl and >300 มก./ดล. จัดเป็นผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวานและเบาหวาน ตามลำดับ กลุ่มของหนูที่ไม่เป็นเบาหวาน (กลุ่มควบคุม) และหนูที่เป็นเบาหวาน (DM-cont) ถูกเลี้ยงแบบมาตรฐานเป็นเวลา 12 สัปดาห์ ในขณะที่หนูกลุ่มอื่นที่เป็นโรคเบาหวาน (DM-empa) ได้รับอาหารเชามาตรฐานที่มีเอ็มพากลิโฟลซิน (300 มก./กก./วัน) เป็นเวลา 12 สัปดาห์ . วัดระดับน้ำตาลในเลือด น้ำหนักตัว ความทนทานต่อกลูโคส การบริโภคอาหารและน้ำ ปริมาณปัสสาวะ พลาสมา และพารามิเตอร์ทางชีวเคมีของปัสสาวะ และความหนาแน่นของแร่ธาตุของกระดูกไตและวิเคราะห์เนื้อเยื่อตับอ่อน ผลลัพธ์: การรักษาด้วย Empagliflozin ช่วยลดความเข้มข้นของกลูโคสในเลือดและการรับประทานอาหารในหนูเบาหวาน แต่ยับยั้งการสูญเสียบังเหียน adeps และทำให้น้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น Empagliflozin ลดระดับ polyuria และ polydipsia แต่เพิ่มความเข้มข้นในพลาสมาของคอเลสเตอรอลรวม โซเดียม และโปรตีนทั้งหมดให้อยู่ในระดับปกติ Empagliflozin ยังช่วยลดการขับโปรตีนและอิเล็กโทรไลต์ในปัสสาวะได้อย่างมีนัยสำคัญ และฟื้นฟูความหนาแน่นของกระดูกและความเข้มข้นของวาลีนและไอโซลิวซีนในพลาสมาให้อยู่ในระดับปกติ นอกจากนี้ การขยายท่อไตและไตการขยายไม่ถูกลดทอนในกลุ่ม DM-empa สรุป: การตอบสนองของหนู DEK ต่อ Empagliflozin แตกต่างจากสัตว์ทดลองที่เป็นเบาหวานชนิดอื่น โดยบอกว่าหนู DEK มีลักษณะเฉพาะสำหรับการศึกษาและประเมินผลทางชีวภาพหลายอย่างของสารยับยั้ง SGLT2 ผลการวิจัยเหล่านี้ยังชี้ให้เห็นว่า Empagliflozin สามารถปรับปรุงการเผาผลาญของระบบและปรับปรุงได้ไตฟังก์ชั่นท่อในเบาหวานเงื่อนไข.

Cistanche tubulosa ป้องกันไตโรคคลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

บทนำ

ความชุกของโรคเบาหวานทั่วโลก (DM) ยังคงเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง โดยจำนวนผู้ป่วยที่คาดว่าจะถึง 700 ล้านคนภายในปี 2045 [1] ผู้ป่วยประมาณ 90–95 เปอร์เซ็นต์มี DM ชนิดที่ 2 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะด้วยการลดการหลั่งอินซูลินแบบก้าวหน้าโดยมีหรือไม่มีความต้านทานต่ออินซูลิน [2] และเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับโรคไตและโรคหัวใจและหลอดเลือด [3] DM ชนิดที่ 2 เป็นสาเหตุสำคัญของภาวะไตวายระยะสุดท้าย (ESRD) โดยมีโรคไตจากโรคเบาหวานหรือที่เรียกว่าโรคเบาหวานไตโรคที่รับผิดชอบ ESRD ใน 20-40 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยเหล่านี้ [4] ผู้ป่วยที่มี ESRD ต้องฟอกไตหรือปลูกถ่ายไตให้เป็นปกติการทำงานของไต. ขั้นตอนเหล่านี้สร้างภาระทางสังคมและเศรษฐกิจให้กับสังคมและบุคคล ตลอดจนส่งผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย [5] ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีความพยายามในการป้องกันหรือแก้ไข DM และโรคไตจากเบาหวาน [6]

สารยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 (SGLT2) เป็นยาต้านเบาหวานประเภทใหม่ที่ทำงานโดยไม่ขึ้นกับอินซูลินภายในร่างกาย [7] สารยับยั้ง SGLT2 ลดความเข้มข้นของกลูโคสในเลือดโดยการยับยั้งการดูดซึมกลูโคสที่ท่อไตส่วนต้น [7] สารยับยั้ง SGLT2 ยังมีผลดีต่อภาวะแทรกซ้อนของไตและหัวใจและหลอดเลือดของ DM [8–10] เช่นเดียวกับการปรับปรุงการเผาผลาญ [11] ซึ่งทั้งหมดไม่ขึ้นกับผลในการลดน้ำตาลกลูโคส นอกจากนี้ สารยับยั้ง SGLT2 ยังปรับปรุงผลลัพธ์ของไตในผู้ป่วยที่ไม่ใช่ DM ที่เป็นโรคเรื้อรังไตโรคภัยไข้เจ็บ [12]. อย่างไรก็ตาม ผลกระทบของสารยับยั้ง SGLT2 รวมถึงผลลัพธ์ของไต แตกต่างกันไปในผู้ป่วยแต่ละราย [13] ความผันแปรเหล่านี้น่าจะสะท้อนถึงความแตกต่างในหลายปัจจัย รวมถึงความบกพร่องทางพันธุกรรม สถานะการเผาผลาญ การไหลเวียนโลหิต และรูปแบบการใช้ชีวิต

เมื่อเร็ว ๆ นี้เราได้สร้างสายพันธุ์หนูใหม่ที่ไม่เป็นโรคอ้วนประเภท 2 DM พร้อมขยายใหญ่ไต(DEK) จาก LEA PET-สัตว์เลี้ยงสายพันธุ์ congenic. ในสายพันธุ์ DEK เพศชายประมาณ 50 เปอร์เซ็นต์แสดงโรคเบาหวานเมื่ออายุ 30 สัปดาห์ หนูที่เป็นเบาหวานเหล่านี้มีการลดลงของความเข้มข้นของอินซูลินในพลาสมาเนื่องจากการสูญเสียเซลล์ตับอ่อน, เนื้อเยื่อของไตเพิ่มขึ้น, และการขยายตัวอย่างเห็นได้ชัดของไตด้วยการขยายท่อไต [14] หนู DEK ยังแสดงให้เห็นการลดลงของความเข้มข้นของคอเลสเตอรอลรวม (TCHO) ในพลาสมา โปรตีนทั้งหมด และอัลบูมิน [14] ลักษณะทางจุลกายวิภาคและเมตาบอลิซึมเหล่านี้มีลักษณะเฉพาะสำหรับหนู DEK โดยทำให้แบบจำลองนี้แตกต่างจากแบบจำลองสัตว์อื่นๆ ที่เป็นโรคเบาหวาน และแนะนำว่าหนู DEK อาจมีประโยชน์สำหรับการศึกษาผลทางเภสัชวิทยาของยาต้านเบาหวานที่มีต่อไตและการเผาผลาญ ดังนั้น การศึกษานี้จึงประเมินผลของสารยับยั้ง SGLT2, empagliflozin ต่อไตและการเผาผลาญอย่างเป็นระบบของหนู DEK

Materials and methods Animals Blood samples were obtained from the tail veins of non-fasting male DEK rats (total n = 33), and glucose concentrations were measured with GLUCOCARD PlushCare (Arkray Inc., Kyoto, Japan). Male DEK rats with non-fasting blood glucose concentrations≤300 mg/dl and >300 มก./ดล. จัดเป็นผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวานและเบาหวาน ตามลำดับ [14] หนูทั้งหมดได้รับการดูแลภายใต้สภาวะปกติ รวมทั้งแสง 14:10 ชั่วโมง: รอบมืด อุณหภูมิห้อง 20 ±2˚C และความชื้นสัมพัทธ์ 50±10 เปอร์เซ็นต์ การศึกษาในสัตว์ทั้งหมดได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ของมหาวิทยาลัย Nippon Veterinary and Life Science และดำเนินการตามแนวทางของคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ของ NipponVeterinary and Life Science University

Male rats with blood glucose concentrations >300 มก./ดล. ที่อายุ 15-20 สัปดาห์ในสายพันธุ์ DEK ถูกสุ่มแบ่งออกเป็นกลุ่มอาหาร Empagliflozin (DM-empa) (n=5) และกลุ่มอาหารมาตรฐาน (DM-cont) (n {{6} }) ภายใน 2-3 สัปดาห์หลังจากพัฒนา DM หนูเพศผู้ที่ไม่มี DM (ระดับน้ำตาลในเลือดยังคงต่ำกว่า 300 มก./ดล. ที่อายุ 30 สัปดาห์) ในสายพันธุ์ DEK ถูกกำหนดให้เป็นกลุ่มควบคุม (n=12) กลุ่มควบคุมและกลุ่มควบคุม DM มีการเข้าถึงน้ำและอาหารมาตรฐานโดยอิสระ (CR-LPF, Oriental Yeast Co., Ltd., Tokyo. Japan) เป็นเวลา 12 สัปดาห์ ในขณะที่หนูในกลุ่ม DM-empa มีการเข้าถึงน้ำโดยอิสระ และอาหารมาตรฐานพร้อมเอ็มพากลิโฟลซิน (300 มก./กก.; Eli Lilly Japan; Kobe, Japan) ขนาดยาของเอ็มพากลิโฟลซินได้รับการออกแบบโดยอ้างอิงจากรายงานก่อนหน้า [15, 16] วัดความเข้มข้นของกลูโคสในเลือดที่ไม่อดอาหาร น้ำหนักตัว และการบริโภคอาหารทุกสัปดาห์ หนูทุกตัวถูกสังเวยหลังจากผ่านไป 12 สัปดาห์และไต, ตับอ่อนและตัวอย่างเลือดถูกเก็บรวบรวม เรากำหนดจุดยุติอย่างมีมนุษยธรรมสำหรับสัตว์ใดๆ ที่ลดน้ำหนักตัวลง 25 เปอร์เซ็นต์หรือแสดงอาการที่เกี่ยวข้องกับการป่วยหนัก อย่างไรก็ตาม ไม่มีหนูที่แสดงว่าน้ำหนักตัวและอาการป่วยลดลงอย่างรุนแรงในการศึกษานี้

การทดสอบความทนทานต่อกลูโคสในช่องปาก (OGTT)

การทดสอบความทนทานต่อกลูโคสในช่องปาก (OGTT) ดำเนินการในวันหลังจากระยะเวลาการรักษา 12 สัปดาห์ ตามที่อธิบายไว้ [14] โดยสังเขป หนูถูกอดอาหารเป็นเวลา 16 ชั่วโมงและบริหารกลูโคสให้ 2 กรัม/กก. น้ำหนักตัว (BW) ทางปาก ได้รับเลือดจากหลอดเลือดดำส่วนหาง และวัดความเข้มข้นของกลูโคส 0, 30, 60, 120, 180, และ 240 นาทีหลังการให้น้ำตาลกลูโคส ตัวอย่างเลือดยังถูกเก็บจากหลอดเลือดดำคอภายใต้การดมยาสลบที่ควบคุมโดยยาสลบสำหรับสัตว์ขนาดเล็ก (TK-7, Biomachinery, Chiba, Japan) ที่ 0, 30 และ 60 นาทีหลังจากการโหลดกลูโคส ผสมกับเฮปารินและหมุนเหวี่ยง เป็นเวลา 15 นาทีที่อุณหภูมิ 4˚C เพื่อให้ได้พลาสมา วัดความเข้มข้นของอินซูลินในพลาสมาโดยใช้ LBIS Rat Insulin ELISA Kit (RTU) (Shibayagi, Gunma, Japan)

การวัดค่าพารามิเตอร์ของไต

ในช่วงสัปดาห์ที่ 12 หนูถูกเลี้ยงแยกกันในกรงเมตาบอลิซึมเป็นเวลา 24 ชั่วโมง และวัดปริมาตรของปัสสาวะและปริมาณน้ำดื่ม [14] วัดความเข้มข้นของครีเอตินีน (Cre), ยูเรียไนโตรเจน (UN), แคลเซียม (Ca), Na-K-Cl และกลูโคส (Glu) ในปัสสาวะด้วย Dri Chem 3500V (FUJIFILM, Tokyo, Japan) วัดความเข้มข้นของโปรตีนในปัสสาวะโดยใช้ Protein Assay Rapid Kit Wako II (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, Tokyo, Japan) เก็บเลือดจาก caudal vena cava ภายใต้การดมยาสลบ และวัดความเข้มข้นในพลาสมาของ UN, อัลบูมิน (Alb), โปรตีนทั้งหมด (TP), คอเลสเตอรอลรวม (Tcho), Ca และ Na K-Cl โดยใช้ Dri-Chem 3500V วัดความเข้มข้นของ Cre ในพลาสมาโดยใช้ FUJIFILM VET Systems Co., Ltd. (โตเกียว ประเทศญี่ปุ่น) ครีเอทินีน (Ccre), กลูโคส (Cglu), แคลเซียม (Cca), โซเดียม (กระป๋อง), โพแทสเซียม (Ck) และคลอรีน (Ccl) กวาดล้างคำนวณโดยใช้สูตร:

ระยะห่าง (Cx) (มล./นาที/กก.)=[ความเข้มข้นของปัสสาวะ (มก./ดล. หรือ มล./ลิตร) × ปริมาตรของปัสสาวะ (มล./ นาที)] / ความเข้มข้นในพลาสมา (มก./ดล. หรือ มล./ลิตร) / น้ำหนักตัว (กก.)

การขับถ่ายเศษส่วนของกลูโคส (FEglu), แคลเซียม (FEca), โซเดียม (FEna), โพแทสเซียม (FEk) และคลอรีน (FEcl) คำนวณโดยใช้สูตร:

การขับถ่ายเศษส่วน (FEx) ( เปอร์เซ็นต์ )=Cx (มล./นาที/กก.) / Ccre (มล./นาที/กก.) × 100

ความเข้มข้นของปัสสาวะของการจับกับไขมันในตับ (L-FABP) ถูกวัดโดยใช้ชุดอุปกรณ์ FABP1/L-FABP ของหนู/หนู (R&D Systems, Inc., MN, USA)

จุลพยาธิวิทยา อิมมูโนฟลูออเรสเซนส์ และการคำนวณพื้นที่อินซูลินบวก

สัตว์ถูกทำการุณยฆาตด้วยยาเพนโทบาร์บิทัลโซเดียมเกินขนาดหลังช่วงการบำบัด 12 สัปดาห์ ดิไตและตับอ่อนถูกนำออกจากหนูที่ถูกทำการุณยฆาตแต่ละตัวและชั่งน้ำหนัก ตัวอย่างเนื้อเยื่อได้รับการแก้ไขด้วยพาราฟอร์มัลดีไฮด์ 4 เปอร์เซ็นต์ในน้ำเกลือบัฟเฟอร์ฟอสเฟต (PBS) ที่ฝังอยู่ในพาราฟินตามขั้นตอนมาตรฐาน และแบ่งส่วนที่ความหนา 1 ไมโครเมตรหรือ 4 ไมโครเมตรสำหรับเป็นระยะกรด-ชิฟฟ์ (PAS) และการย้อมสีอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ การขยายท่อไตได้คะแนนตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [17] สิบสุ่มไม่ทับซ้อนกัน 40 x ขยายขอบเขตของเยื่อหุ้มสมองไตและของบริเวณ juxtamedullary การขยายท่อถูกทำคะแนนในระดับ {{10}}–3 โดยที่ 0, 1, 2 และ 3 แสดงถึง 0,<5, 5–10,="" and="">10 dilated tubules per field, respectively. Pancreas sections were blocked with 3% bovine serum albumin (BSA) in PBS and incubated overnight at 4˚C with guinea pig anti-insulin polyclonal antibody (1: 100, Abcam K. K., Tokyo, Japan) or mouse anti-glucagon polyclonal antibody (1: 200, Abcam K.K.). The sections were rinsed with PBS and incubated for one hour at room temperature with Alexa Fluor 488 conjugated goat anti-guinea pig IgG antibody (1: 1000, Life Technologies, Carlsbad, CA) or Alexa Fluor 568 conjugated donkey anti-mouse IgG antibody (1: 1000, Life Technologies). After rinsing in PBS, the sections were mounted with ProLong Gold Antifade Reagent with DAPI (Life Technologies, Carlsbad, CA). Images were acquired with a Biozero BZ-X800 all-in-one fluorescence microscope, (KEYENCE, Tokyo, Japan). Islet areas and insulin-positive areas were measured in >10 เกาะเล็กเกาะน้อยต่อหนูหนึ่งตัวโดยใช้ซอฟต์แวร์ Image J และคำนวณเปอร์เซ็นต์ของพื้นที่ที่ให้อินซูลินบวกต่อพื้นที่เกาะเล็กเกาะน้อย

การวิเคราะห์ความหนาแน่นของกระดูกของกระดูกโคนขา

กระดูกโคนขาถูกตัดออกจากกลุ่มควบคุมที่ไม่ใช่ DM ที่ถูกทำการุณยฆาตสี่ตัว, DM-cont สามตัว และหนู DM-empa สามตัวหลังจากระยะเวลาการรักษา 12 สัปดาห์และสแกนด้วยระบบ micro-CT (Latheta LCT-100, Aloka, Tokyo, Japan) . ความหนาแน่นของแร่ธาตุในกระดูก (BMD, มก./ซม.3) และปริมาณแร่ธาตุในกระดูก (BMC, มก.) คำนวณโดยใช้ซอฟต์แวร์ Latheta

การวิเคราะห์แก๊สโครมาโตกราฟี-แมสสเปกโตรเมทรี (GC-MS) ของกรดอะมิโนในพลาสมา

ตัวอย่างพลาสม่าได้มาจากหนูกลุ่มควบคุมอายุ 30-สัปดาห์และจากหนู DM ที่มีอายุ 27-32 สัปดาห์และหนู DM-empa หลังระยะเวลาการรักษา 12- สัปดาห์ ตัวอย่างพลาสมาได้รับการรักษาด้วย Phenomenex EZ: fast AA analysis kit (Phenomenex, Torrance, CA) โดย norvalin ใช้เป็นมาตรฐานภายใน [18] GCMS-QP2010Plus และซอฟต์แวร์โซลูชัน GCMS (Shimadzu, Kyoto, Japan) ถูกใช้สำหรับการวิเคราะห์ GC-MS [19]

การวิเคราะห์ทางสถิติ

ผลลัพธ์ที่นำเสนอเป็นค่าเฉลี่ย±ข้อผิดพลาดมาตรฐาน (SE) ถูกเปรียบเทียบในสองกลุ่มโดยการทดสอบ t ของนักเรียนแบบสองด้านและในหลายกลุ่มโดยการทดสอบ Tukey-Kramer ค่า p < 0.05="">

ผลลัพธ์

ภาวะทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน

การวัดปริมาณอาหารทุกสัปดาห์แสดงให้เห็นว่าการบริโภคอาหารเฉลี่ยต่อวันโดยประมาณใน DM-cont สูงกว่าในกลุ่ม DM-empa เล็กน้อย (36.9±1.5 g เทียบกับ 34.3±1.0 g) ขนาดยารายวันโดยประมาณของเอ็มพากลิโฟลซินในกลุ่ม DM-empa คือ 23.7±0.7 มก./กก. ของน้ำหนักตัว (BW) Empagliflozin ลดความเข้มข้นของกลูโคสในเลือดได้อย่างมากในวันรุ่งขึ้นหลังเริ่มการรักษา จาก 404.6±36.3 มก./ดล. เป็น 143.8±14.6 มก./ดล.) โดยที่ระดับน้ำตาลในเลือดในกลุ่ม DM-empa ต่ำกว่า DM อย่างมีนัยสำคัญ -กลุ่มต่อเนื่องในช่วงการรักษา 12-สัปดาห์ (รูปที่ 1A) ระดับนี้ใน DM-empa คล้ายกับการควบคุมปกติด้วยการรับประทานอาหารปกติ (147.{{40}}±1.2 mg/dl) [14] BW ค่อยๆ เพิ่มขึ้นตามอายุในกลุ่ม DM-empa แต่ไม่ได้อยู่ในกลุ่ม DM-cont (รูปที่ 1B) โดย BW สุดท้ายหลังจาก 12 สัปดาห์คือ 444.6±18.0 g ใน DM empa และ 372.3±26.4 g ใน DM- กลุ่มต่อ เมื่ออายุเท่ากัน น้ำหนักของการควบคุมอยู่ที่ประมาณ 533.4±9.8 กรัม [14] สอดคล้องกับน้ำหนักตัวที่เพิ่มขึ้น บังเหียน adeps (1.4 ± 0.2 g) ยังคงอยู่ใน DM-empa แต่ไม่อยู่ในกลุ่ม DM-cont

ก่อนหน้านี้หนู DEK ที่ได้รับผลกระทบแสดงการแพ้กลูโคสอย่างรุนแรง ไม่มีการหลั่งอินซูลินเพื่อตอบสนองต่อการรับกลูโคส และการสูญเสียเซลล์ [14] เราตรวจสอบว่า Empagliflozin ปรับปรุงความทนทานต่อกลูโคสและการหลั่งอินซูลินหรือไม่ และป้องกันการสูญเสียเซลล์ ระดับน้ำตาลในเลือดหลังการอดอาหาร 16 ชั่วโมงใน DM-empa ต่ำกว่าในกลุ่ม DMcont อย่างมีนัยสำคัญ เช่นเดียวกับระดับน้ำตาลในเลือด 60–240 นาทีหลังการให้น้ำตาลกลูโคส (รูปที่ 1C) การเปลี่ยนแปลงของระดับน้ำตาลในเลือดที่เกี่ยวข้องกับเวลาใน OGTT ของ DM-empa เกือบจะคล้ายกับในหนูทดลองที่ไม่เป็นเบาหวานของสายพันธุ์ DEK [14] อย่างไรก็ตาม การหลั่งอินซูลินที่เหนี่ยวนำโดยกลูโคสไม่เกิดขึ้นในทั้งสองกลุ่ม (รูปที่ 1D) การย้อมสีอินซูลินด้วยอิมมูโนฟลูออเรสเซนต์ในตับอ่อนเกาะเล็กไม่มีสัญญาณอินซูลินหรือจาง ๆ ในกลุ่ม DM-cont และสัญญาณบวกเกือบ 100 เปอร์เซ็นต์ในหนูควบคุม ในขณะที่สัญญาณอินซูลินที่อ่อนแอ ซึ่งประกอบด้วย 24.2±3.5 เปอร์เซ็นต์ต่อพื้นที่เกาะเล็กเกาะน้อยพบได้ในหนูสามตัวใน กลุ่ม DM-empa (รูปที่ 2)

พารามิเตอร์การเผาผลาญและไตและการวัดความหนาแน่นของกระดูก

การวัดค่าพารามิเตอร์การเผาผลาญหลังจากระยะเวลาการรักษา 12 สัปดาห์พบว่าการรับประทานอาหารใน DM-empa ต่ำกว่าในกลุ่ม DM-cont อย่างมีนัยสำคัญทั้งในค่าสัมพัทธ์ (รูปที่ 3A) และค่าสัมบูรณ์ (S1 รูป) นอกจากนี้ ปริมาณน้ำที่บริโภค (รูปที่ 3B, S1 รูปที่) และปริมาตรของปัสสาวะ (รูปที่ 3C, รูปที่ S1) ลดลงใน DM-empa ประมาณ 50 เปอร์เซ็นต์เมื่อเทียบกับในกลุ่ม DM-cont

เมื่อสิ้นสุดระยะเวลาการรักษา 12-สัปดาห์ ความเข้มข้นของ Tcho, Cre, Alb, TP และ Na ในพลาสมาลดลงอย่างมีนัยสำคัญใน DM-cont มากกว่าในกลุ่มควบคุม โดยส่วนใหญ่การลดลงเหล่านี้ใน DM-cont กลุ่มที่แสดงการกู้คืนบางส่วนในกลุ่ม DM-empa โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความเข้มข้นของ Tcho, TP และ Na ในพลาสมาใน DM-empa สูงกว่าในกลุ่ม DM-cont อย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าความเข้มข้นทั้งหมดเหล่านี้จะต่ำกว่าใน DM-empa มากกว่าในกลุ่มควบคุม ระดับ Plasma Alb และ Cre ก็สูงกว่าใน DM-empa มากกว่าในกลุ่ม DM-cont แต่ความแตกต่างเหล่านี้ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (ตารางที่ 1) การขับกลูโคส, UN, Ca, Na, K, Cl และโปรตีนในปัสสาวะมีนัยสำคัญใน DM-cont มากกว่าในกลุ่มควบคุม โดยส่วนใหญ่การเพิ่มขึ้นเหล่านี้บรรเทาลงในกลุ่ม DM-empa โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การขับถ่ายของ Glu, UN, Na, K และ Cl ในปัสสาวะลดลงอย่างมีนัยสำคัญใน DM-empa มากกว่าในกลุ่ม DM-cont แม้ว่าการขับถ่ายทั้งหมดเหล่านี้ใน DM-empa จะสูงกว่าในกลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ . การขับถ่าย Ca และโปรตีนในปัสสาวะเพิ่มขึ้นก็บรรเทาลงในกลุ่ม DM-empa โดยไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่าง DM-empa และกลุ่มควบคุม (ตารางที่ 2) ยกเว้น Ccre ซึ่งไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในทั้งสามกลุ่ม การขจัดและการขับถ่ายเศษส่วนที่ตรวจสอบมีค่าสูงกว่าในกลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ (ตารางที่ 3) นอกจากนี้ ยกเว้น Cglu และ FEglu ซึ่งยังคงสูงกว่าในกลุ่ม DM-empa การเพิ่มขึ้นส่วนใหญ่ในกลุ่ม DM-cont ได้รับการบรรเทาในกลุ่ม DM-empa โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Cca, Cna และ Ccl ในกลุ่ม DM-empa ต่ำกว่าในกลุ่ม DM-cont อย่างมีนัยสำคัญ แต่ยังคงสูงกว่าในกลุ่มควบคุม (ตารางที่ 3)

Femoral BMD มีค่าต่ำกว่า DM-cont อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม โดยพบว่า empagliflozin สามารถคืนค่า femoral BMD ในกลุ่ม DM-empa (ตารางที่ 4) BMC มีแนวโน้มที่จะสูงกว่าในกลุ่ม DM-empa มากกว่าในกลุ่ม DM-cont แต่ความแตกต่างไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (ตารางที่ 4)

พยาธิวิทยาของไต

หนู DEK ที่ได้รับผลกระทบแสดงการขยายตัวของไตแบบก้าวหน้าด้วยท่อขยาย [14] แม้ว่าการรักษาด้วย Empagliflozin จะช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดได้อย่างมาก แต่ก็ไม่ลด

น้ำหนักไต ซึ่งใกล้เคียงกันในกลุ่ม DM-empa และ DM-cont (2.35±0.08 ก. เทียบกับ 2.24 ±0.08 ก.) การตรวจทางจุลพยาธิวิทยาพบว่าการขยายตัวอย่างรุนแรงในท่อไตในบริเวณที่ตีบของเส้นประสาทไขสันหลังอักเสบในหนูแรท DM-cont และ DM-empa (รูปที่ 4A) เอ็มพากลิโฟลซินไม่ได้ทำให้การขยายตัวของท่อไตลดลง (รูปที่ 4B และ 4C) ในทำนองเดียวกัน การขับถ่ายของ L-FABP ในปัสสาวะซึ่งเป็นตัวบ่งชี้อาการบาดเจ็บของท่อไต [20] นั้นสูงกว่าใน DM-cont และ DM-empa เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม และไม่มีความแตกต่างระหว่าง DM-cont และ DM-empa ( รูปที่ 4D และ 4E) ตามที่รายงานไว้ก่อนหน้านี้ [14] ไม่มีรอยโรคไตทั่วไป เช่น hypertrophy ใน Control, DM-cont และ DM-empa (รูปที่ 4F)

การวิเคราะห์ GC-MS ของกรดอะมิโนในพลาสมา

Metabolic profiling using PLS-DA multivariate analysis showed differences in amino acid status among the control, DM-cont, and DM-empa groups (S2 Fig). The loading plot corresponded to a score plot consisting of 24 amino acids (S2 Fig). The variable influences on projection (VIP) parameters are shown in S2 Fig. Amino acids colored red had VIP >1 and were considered to have a relatively high impact for separating these groups. Moreover, statistical analysis of amino acids showed a VIP >1.

Plasma sarcosine มีแนวโน้มจะสูงกว่าในกลุ่มควบคุม DM-cont โดยที่ empagliflozin จะเพิ่ม plasma sarcosine ในทางตรงกันข้าม ทริปโตเฟนในพลาสมามีแนวโน้มว่าจะต่ำกว่าใน DM-cont มากกว่าในกลุ่มควบคุม โดยที่ empagliflozin จะลดระดับทริปโตเฟนในพลาสมา (ตารางที่ 5) ระดับไกลซีนในพลาสมามีความคล้ายคลึงกันในกลุ่ม DM-cont และกลุ่มควบคุม แต่ใน DM-empa นั้นสูงกว่ากลุ่มอื่นอย่างมีนัยสำคัญ ความเข้มข้นของกลูตามีนและออร์นิทีนใน DM-cont ต่ำกว่าในกลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ และไม่ได้รับการฟื้นฟูโดยการรักษาด้วย Empagliflozin เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม กรด -aminobutyric ในพลาสมาลดลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่ม DM-cont โดยที่ empagliflozin จะลดความเข้มข้นลงต่อไป ความเข้มข้นของวาลีนในพลาสมาและไอโซลิวซีนใน DM-cont สูงกว่าในกลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ โดยความเข้มข้นเหล่านี้กลับคืนสู่ระดับควบคุมโดยการบำบัดด้วยเอ็มพากลิโฟลซิน

การอภิปราย

สารยับยั้ง SGLT2 ช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับอินซูลินและแสดงผลในผู้ป่วยที่มี DM ชนิดที่ 2 เช่นเดียวกับในสัตว์หลายตัว [8, 12, 21-23] การศึกษาในสัตว์ส่วนใหญ่ที่มีสารยับยั้ง SGLT2 ได้ดำเนินการในสัตว์อ้วนที่มี DM ชนิดที่ 2 [22, 24–28] อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วย DM ชนิดที่ 2 จำนวนมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเอเชีย ไม่ใช่คนอ้วน [29] ผลของสารยับยั้ง SGLT2 ต่อผู้ป่วยโรคไตหรือโรคเบาหวานที่ไม่เป็นโรคอ้วนยังคงไม่ชัดเจน [29, 30] การศึกษานี้ศึกษาผลของยาเอ็มพากลิโฟลซินต่อเมแทบอลิซึม การทำงานของไต และจุลพยาธิวิทยาในหนู DEK ซึ่งเป็นแบบจำลองหนูทดลองที่เป็นเบาหวานที่ไม่เป็นโรคอ้วนแบบใหม่ที่มีความโน้มเอียงที่จะไตโต [14] เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ที่เป็นโรคเบาหวานที่เป็นโรคอ้วน ฟีโนไทป์ของหนู DEK ที่เป็นโรคเบาหวานนั้นมีลักษณะเฉพาะโดยการลดความเข้มข้นของอินซูลินในพลาสมาอย่างต่อเนื่องเนื่องจากการสูญเสียเซลล์ตับอ่อนมากกว่าการดื้อต่ออินซูลิน ดังนั้นหนู DEK ที่เป็นเบาหวานมี BW และไขมันลดลงด้วย ความคืบหน้าของ DM นอกจากนี้ หนู DEK ที่เป็นโรคเบาหวานพบว่ามีเนื้อเยื่อของไตเพิ่มขึ้นและมีการขยายตัวของไตอย่างเห็นได้ชัดด้วยการขยายท่อไต [14]

สารยับยั้ง SGLT2 ส่งเสริมการใช้ไขมัน กล้ามเนื้อ และกรดอะมิโนเป็นแหล่งพลังงาน [31-13] ลดมวลไขมันและ BW ในคนอ้วนและสัตว์ [28, 34, 35] นอกจากนี้ยังพบการสูญเสียมวลไขมันและการเพิ่มของน้ำหนักที่ลดลงในสัตว์ฟันแทะที่เป็นเบาหวานที่ไม่เป็นโรคอ้วนที่รักษาด้วยสารยับยั้ง SGLT2 [31] นอกจากนี้ ทั้งมนุษย์และสัตว์ฟันแทะที่ได้รับสารยับยั้ง SGLT2 ยังแสดงอาการ hyperphagia ชดเชยเพื่อรักษาสมดุลของพลังงานและสารอาหาร [27, 32, 36] ในการศึกษานี้ การรักษาด้วย Empagliflozin ช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดของหนู DEK ภายใน 24 ชั่วโมง โดยความเข้มข้นที่ต่ำกว่าเหล่านี้จะคงอยู่ตลอดระยะเวลาการรักษา 12- สัปดาห์ คล้ายกับการศึกษาอื่นๆ ของสารยับยั้ง SGLT2 [15, 24] ตรงกันข้ามกับการค้นพบครั้งก่อน [27, 28,36] เราพบว่าการรักษาด้วย Empagliflozin ลดการรับประทานอาหารและลดการสูญเสียบังเหียน adeps และการยับยั้งการเพิ่ม BW ผลลัพธ์ที่คาดไม่ถึงนี้อาจเกี่ยวข้องกับการปรับปรุงสมดุลพลังงาน ในขั้นต้น การขับกลูโคสในปัสสาวะลดลงอย่างมีนัยสำคัญใน DM-empa เมื่อเทียบกับหนูที่มี DM-cont แม้ว่า Cglu ที่สูงขึ้นอย่างเห็นได้ชัดในกลุ่ม DM empa นั้นเป็นผลมาจากการยับยั้งการดูดซึมกลูโคสกลับคืนมาอย่างสมบูรณ์ โดย FEglu มีค่าเกือบ 100 เปอร์เซ็นต์ การค้นพบนี้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมจากการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในการขับถ่ายของ UN ในปัสสาวะ ซึ่งเป็นพารามิเตอร์ของแคแทบอลิซึมของโปรตีน ในกลุ่ม DM-empa แม้ว่าจะมีระดับ BUN ปกติ นอกจากนี้ การเพิ่มขึ้นของ TP ในพลาสมาและการลดลงของโปรตีนในปัสสาวะในกลุ่ม DM-empa บ่งชี้ว่า Empagliflozin ช่วยเพิ่มการกักเก็บโปรตีน การเก็บรักษาและการใช้กลูโคสและการกลับตัวจาก catabolic ไปเป็นสถานะที่หลอมรวมในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย Empagliflozin อาจเกิดจากการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดที่ประสบความสำเร็จ

สารยับยั้ง SGLT2 ช่วยเพิ่มปริมาตรของปัสสาวะ โดยการดูดซึมกลับของท่อเพิ่มขึ้นเพื่อชดเชยการสูญเสียของเหลวในร่างกายและอิเล็กโทรไลต์ [21, 25, 38] ดังนั้นปริมาณปัสสาวะจะเพิ่มขึ้นทันทีหลังจากเริ่มการรักษาตัวยับยั้ง SGLT2 แต่การรักษาในระยะยาวอาจลดทั้งปริมาณปัสสาวะและปริมาณน้ำที่บริโภค [38, 39] แม้ว่าระดับ Cre ในพลาสมาจะต่ำกว่าใน DM-cont และ DM-empa อย่างมีนัยสำคัญมากกว่าในกลุ่มควบคุม แต่ Ccre ก็ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มควบคุม DM-cont และ DM-empa ดังนั้น เนื่องจากไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดของภาวะไตโตมากเกินไปในหนู DEK-DM [14] การกรองของไตอาจแทบไม่เกิดขึ้นหรือไม่รุนแรงใน DM-cont นอกจากนี้ ไตที่ขยายใหญ่ที่มีเนื้อเยื่อเพิ่มขึ้นอาจมีจำนวน nephron เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่าไตที่ขยายใหญ่ขึ้นทั้งใน DM-cont และ DM-empa อาจเกี่ยวข้องกับระดับ Cre ในพลาสมาที่ลดลง ดังนั้น ปริมาณปัสสาวะที่ลดลงในกลุ่ม DM-empa อาจเป็นผลมาจากการดูดซึมน้ำในท่อไตดีขึ้น ไม่ใช่จากอัตราการกรองไตที่ลดลง โดยรวมแล้ว การขับอิเล็กโทรไลต์ในปัสสาวะที่เพิ่มขึ้นในกลุ่ม DM-cont ลดลงในกลุ่ม DM empa ซึ่งบ่งชี้ว่าความเข้มข้นในพลาสมาที่ลดลงของอิเล็กโทรไลต์ในกลุ่ม DM-cont ถูกลดทอนโดยการรักษาด้วย Empagliflozin ผ่านการปรับปรุงการทำงานของท่อไต สมมติฐานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการลดช่องว่างที่สม่ำเสมอด้วยการขับถ่ายเศษส่วนลดลงในกลุ่ม DM-empa

มีรายงานว่าสารยับยั้ง SGLT2 มีผลเสียต่อกระดูก [31, 40] เนื่องจากโรคกระดูกพรุนเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยของ DM เราจึงเปรียบเทียบ BMD และ BMC ในหนูสามกลุ่ม BMD และ BMC ในกลุ่ม DM-cont ต่ำกว่าในกลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ แต่การลดลงเหล่านี้ถูกลดทอนลงในกลุ่ม DM-empa นอกจากนี้ การเพิ่มขึ้นของ BMD และ BMC ในกลุ่ม DM-empa ยังมาพร้อมกับการขับถ่าย Ca ในปัสสาวะลดลง เนื่องจากระดับ Ca ในพลาสมาได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวด จึงไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในระดับ Ca ในพลาสมาระหว่างกลุ่มควบคุม DM-cont และ DM-empa การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าสมดุล Ca เชิงลบในกลุ่ม DM-cont อาจถูกชดเชยโดยการระดมของ a จากกระดูกไปสู่การไหลเวียน โดยเงื่อนไขนี้จะถูกลดทอนบางส่วนโดยการทำงานของท่อไตที่ดีขึ้นของ Ca ในกลุ่ม DM-empa

การลดทอนของภาวะโปรตีนในเลือดต่ำในกลุ่ม DM-empa อาจเป็นผลมาจากการปรับปรุงโปรตีนในปัสสาวะ แม้ว่าการกรองไตและการเจริญมากเกินไปจะไม่แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนในกลุ่ม DM-cont แต่ระดับน้ำตาลในเลือดที่ลดลงอาจลดการกรองของไตของ Alb นอกจากนี้ การปรับปรุงการดูดกลับของโปรตีนและกรดอะมิโนในท่ออาจมีส่วนช่วยในการสังเคราะห์โปรตีนในพลาสมาในตับ หนู DEK ที่ได้รับผลกระทบนั้นมีความเข้มข้นของ Tcho ในพลาสมาต่ำ [14] เนื่องจากการผลิตที่เพิ่มขึ้นของ Alb มาพร้อมกับการผลิต Tcho ในตับที่เพิ่มขึ้น [41] ระดับ Tcho ในพลาสมาที่สูงขึ้นในกลุ่ม DM-empa อาจเกี่ยวข้องกับการผลิตตับที่เพิ่มขึ้นของ Alb อย่างหลังอาจเป็นผลมาจากการเพิ่มกรดอะมิโนและแหล่งพลังงานที่เกี่ยวข้องกับการปรับปรุงในการกักเก็บโปรตีนและความสมดุลของพลังงาน

Branched-chain amino acid (BCAA) homeostasis ส่วนใหญ่ถูกกำหนดโดยกิจกรรม catabolic ของ BCAA ในเนื้อเยื่อ [42] โดยมีข้อบกพร่องใน BCAA homeostasis ซึ่งถือเป็นดัชนีการดื้อต่ออินซูลินหรือภาวะเบาหวาน [43–45] การวิเคราะห์กรดอะมิโนด้วย GC-MS ของเราแสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นของวาลีนและไอโซลิวซีนในพลาสมาในหนู DM-empa เท่ากับในหนูควบคุมที่ไม่เป็นเบาหวาน ซึ่งบ่งชี้ว่าการรักษาด้วยยาเอ็มพากลิโฟลซินช่วยเร่งการแคแทบอลิซึมของโปรตีนและภาวะเบาหวาน นอกจากนี้ เราสังเกตเห็นว่าการเพิ่มขึ้นของระดับไกลซีนในพลาสมาที่จำเพาะต่อยาเอ็มพากลิโฟลซินนั้นสัมพันธ์กับการพัฒนาของโรคเบาหวาน ที่น่าสนใจคือมีระดับไกลซีนในพลาสมาต่ำในผู้ป่วยโรคเบาหวานในมนุษย์ [46] และพบว่าการให้ไกลซีนสามารถกระตุ้นฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและฤทธิ์ป้องกัน renoprotective ในหนูที่เป็นโรคเบาหวานที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซิน [47] ดังนั้นระดับไกลซีนในพลาสมาที่สูงขึ้นจึงอาจสัมพันธ์กับการลดทอนความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและโรคไตจากเบาหวานในผู้ป่วยเบาหวานและสัตว์ทดลองที่ได้รับการรักษาด้วยเอ็มพากลิโฟลซิน ระดับกรดอะมิโนในพลาสมาได้รับอิทธิพลจากการใช้ประโยชน์โดยเนื้อเยื่อและอวัยวะทั่วร่างกาย และขึ้นอยู่กับสภาวะของอะนาโบลิกและแคแทบอลิซึม จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่าการเปลี่ยนแปลงในระดับของกรดอะมิโนเหล่านี้และกรดอะมิโนอื่นๆ สัมพันธ์กับสภาวะการเผาผลาญอย่างไร

สารยับยั้ง SGLT2 ออกแรงกระตุ้นการทำงานของไตโดยการยับยั้งกระบวนการต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับโรคไต เช่น อัลบูมินูเรียและน้ำหนักไตที่เพิ่มขึ้น [15, 24, 48, 49] การขยายท่อไตและโปรตีนในปัสสาวะเป็นเครื่องหมายของความเสียหายของไตที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน [50] อย่างไรก็ตาม Empagliflozin ไม่สามารถยับยั้งการขยายท่อไตและเพิ่มการขับ L-FABP ในปัสสาวะในแบบจำลองหนู แต่ปรับปรุงการทำงานของท่ออย่างมีนัยสำคัญ ความแตกต่างนี้ชี้ให้เห็นว่าการปรับปรุงการทำงานของท่อที่เกี่ยวข้องกับ empagliflozin เป็นผลมาจากผลกระทบเล็กน้อยหรือรองที่ไม่ได้มาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงอินทรีย์ในท่อไต อีกวิธีหนึ่ง เนื่องจากการขยายท่อด้วยอาการบาดเจ็บและน้ำหนักไตที่เพิ่มขึ้นนั้นยังคงรักษาระดับน้ำตาลในเลือดปกติในหนู DEK ที่ได้รับผลกระทบ การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาจเป็นลักษณะทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานในหนู DEK มากกว่าที่จะเป็นรองจากระดับน้ำตาลในเลือดสูง

แม้ว่าสารยับยั้ง SGLT2 จะมุ่งเป้าไปที่ท่อไต แต่ก็ยังไม่ค่อยมีใครทราบเกี่ยวกับผลกระทบของสารเหล่านี้ต่อการเปลี่ยนแปลงโดยรวมในการทำงานของท่อไต ยกเว้นว่าการโตมากเกินไปของไตนั้นเกี่ยวข้องกับการขนส่งร่วมทางท่อของโซเดียมกับกลูโคส [13, 22, 24] การศึกษาผลของสารยับยั้ง SGLT2 ต่อการทำงานของท่อแสดงให้เห็นว่าการดูดซึมน้ำไม่ได้ถูกระงับโดยออสโมติกไดยูเรซิสเท่านั้น แต่ยังได้รับการปรับปรุงโดยการควบคุม aquaporin และตัวขนส่งยูเรียด้วยกลไกที่ยังไม่ระบุ [21, 25] เซลล์เยื่อบุผิวท่อไตของผู้ป่วยเบาหวานได้รับอิทธิพลไม่เพียงแค่ความดันออสโมติกของกลูโคสที่มีอยู่ในของเหลวในท่อ แต่โดยกลูโคสและโซเดียมส่วนเกินที่ถูกนำเข้าสู่เซลล์ผ่านทาง SGLT2 เมื่อเร็ว ๆ นี้ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในท่อไตได้รับการพิจารณาว่ามีความสำคัญต่อการลุกลามของโรคไตจากเบาหวาน (DN) และ ipragliflozin แสดงผลการทำงานของไตโดยการป้องกันไม่ให้ ROS มากเกินไปในท่อไต [51] แม้ว่าจะไม่พบความก้าวหน้าที่รุนแรงของ DN ในหนู DEK ที่ได้รับผลกระทบ แต่ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันอาจทำให้การทำงานของท่อลดลง ปัจจุบันยังไม่มีความเห็นเป็นเอกฉันท์เกี่ยวกับผลกระทบของสารยับยั้ง SGLT2 ต่อการทำงานของท่อ ชี้ให้เห็นถึงความจำเป็นสำหรับการศึกษาเพิ่มเติมเพื่ออธิบายกลไกที่ empagliflozin ปรับปรุงการทำงานของท่อในหนู DEK

พบสารยับยั้ง SGLT2 เพื่อรักษามวลเซลล์ในแบบจำลอง DM ชนิด 1 และโรคอ้วนประเภท 2 [52, 53] เราตรวจพบเซลล์ที่มีสัญญาณอินซูลินอ่อนแอในกลุ่ม DM-empa แต่ไม่มีเซลล์ในกลุ่ม DM-cont อย่างไรก็ตาม OGTT แสดงให้เห็นการปรับปรุงในระดับปานกลางในความทนทานต่อกลูโคสโดยไม่มีการหลั่งอินซูลินในกลุ่ม DM-empa เนื่องจาก Empagliflozin มีครึ่งชีวิตสั้นประมาณ 8 ชั่วโมง ระดับน้ำตาลในเลือดที่ลดลงที่สังเกตได้หลังจากอดอาหาร 16 ชั่วโมงและการปรับปรุงความทนทานต่อกลูโคสไม่ได้เกิดจากผลของ Empagliflozin ที่เหลืออยู่ การค้นพบนี้จึงแนะนำว่าการใช้ Empagliflozin ในระยะยาวอาจช่วยปรับปรุงการเผาผลาญของกลูโคสและลดระดับน้ำตาลในเลือดได้ในระดับปานกลางหลังจากโหลดกลูโคสเพียงครั้งเดียวในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับอินซูลิน

โดยสรุป ผลการศึกษาครั้งนี้ระบุว่าเอ็มพากลิโฟลซินช่วยปรับปรุงระบบเมตาบอลิซึมและการทำงานของท่อไตในหนู DEK แม้ว่ากลไกรายละเอียดที่เป็นรากฐานของการตอบสนองที่เป็นเอกลักษณ์ของสัตว์เหล่านี้ต่อเอ็มพากลิโฟลซินยังคงไม่ชัดเจน การค้นพบนี้ยังระบุด้วยว่าหนู DEK เป็นแบบอย่างที่มีประโยชน์สำหรับการศึกษาและประเมินผลทางชีวภาพหลายอย่างของสารยับยั้ง SGLT2 ในผู้ป่วยเบาหวาน

อ้างอิง

1. สหพันธ์เบาหวานนานาชาติ IDF Diabetes Atlas ฉบับที่ 9 บรัสเซลส์ ประเทศเบลเยียม 2019

2. สมาคมโรคเบาหวานแห่งอเมริกา การจำแนกและวินิจฉัยโรคเบาหวาน. ส่วนที่ 2 มาตรฐานการรักษาพยาบาลในผู้ป่วยเบาหวาน-2019 การดูแลผู้ป่วยเบาหวาน. 2019; 42 (ข้อ 1): S13–S28

3. Zheng Y, Ley SH, Hu FB. สาเหตุระดับโลกและระบาดวิทยาของโรคเบาหวานประเภท 2 และภาวะแทรกซ้อน แนท เรฟ เอนโดครินอล. 2018; 14(2):88–98.

4. Lin CC, Li CI, Liu CS, Lin WY, Lin CH, Yang SY และอื่น ๆ การพัฒนาและตรวจสอบแบบจำลองการทำนายความเสี่ยงสำหรับโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ตัวแทนวิทย์ 2017; 7(1):10177.

5.Valderra´bano F, Jofre R, Lo´pez-Go´mez JM. คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย Am J ไต Dis. 2544; 38(3):443–64.

6. ฮอลล์ PM ป้องกันความก้าวหน้าในโรคไตจากเบาหวาน สเปกตรัมเบาหวาน 2549; 19(1): 18–24.

7. Hsia DS, Grove O, Cefalu WT. ข้อมูลอัปเดตเกี่ยวกับสารยับยั้งการขนส่งร่วมของโซเดียม-กลูโคส-2สำหรับการรักษาโรคเบาหวาน Curr Opin Endocrinol เบาหวาน Obes. 2017; 24(1):73–79.

8. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM และอื่น ๆ Canagliflozin และผลลัพธ์ของไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไต N Engl เจ เมด 2019; 380(24):2295–2306.

9. Sarafidis PA, Tapas A. Empagliflozin, โรคหัวใจและหลอดเลือด, และอัตราการเสียชีวิตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl เจ เมด 2559; 374(11):1092.

10. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, และคณะ Dapagliflozin และผลลัพธ์ของโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl เจ เมด 2019; 380(4):347–357.

11. Brown E, Rajeev SP, Cuthbertson DJ, Wilding JPH การทบทวนกลไกการออกฤทธิ์ ข้อมูลการเผาผลาญ และผลกระทบทางโลหิตวิทยาของสารยับยั้งการขนส่งร่วมของโซเดียม-กลูโคส-2 โรคเบาหวาน Obes Metab. 2019; 21 สนับสนุน 2:9–18

12. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, Correa-Rotter R, Greene T, Hou FF, และคณะ เหตุผลและระเบียบการของ Dapagliflozin และการป้องกันผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ในโรคไตเรื้อรัง (DAPA-CKD) การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2020; 35(2):274–282.

13.Bae JH, Park EG, Kim S, Kim SG, Hahn S, Kim NH. ผลของสารยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 ต่อผลลัพธ์ของไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาของการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มเปรียบเทียบ ตัวแทนวิทย์. 2019; 9(1):13009.

14. Domon A, Katayama K, Tochigi Y, Suzuki H. การแสดงลักษณะเฉพาะของหนูที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 แบบใหม่ที่มีไตโต J เบาหวาน Res. 2019; 2019:8153140. PMID: 31467929

15. Vallon V, Gerasimova M, Rose MA, Masuda T, Satriano J, Mayoux E และอื่น ๆ เอ็มพากลิโฟลซิน (empagliflozin) ที่ยับยั้ง SGLT2 ช่วยลดการเจริญเติบโตของไตและอัลบูมินูเรียในสัดส่วนของภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและป้องกันการกรองไตในหนูอาคิตะที่เป็นเบาหวาน แอม เจ ฟิสิออล รีนัล ฟิสิออล 2014; 306(2): F194–204.

16. Vickers SP, Cheetham SC, Headland KR, Dickinson K, Grempler R, Mayoux E และอื่น ๆ การรวมกันของโซเดียม-กลูโคสโคทรานสปอร์เตอร์-2ตัวยับยั้งเอ็มพากลิโฟลซินกับออร์ลิสแทตหรือซิบูทรามีนช่วยปรับปรุงการลดน้ำหนักตัวและสภาวะสมดุลของกลูโคสในหนูอ้วนที่เลี้ยงด้วยอาหารแบบโรงอาหาร โรคเบาหวาน Metab Syndr Obes 2014; 7:265–75.

17. Glastras SJ, Chen H, The R, McGrath RT, Chen J, Pollock CA, et al. หุ่นจำลองโรคเบาหวาน โรคอ้วน และโรคไตที่เกี่ยวข้อง ป.ล. หนึ่ง 2559; 11(8):e0162131.

18.Badawy AA, มอร์แกน ซีเจ, เทิร์นเนอร์ เจเอ การใช้ชุดวิเคราะห์กรดอะมิโน Phenomenex EZ:faast™ สำหรับการวิเคราะห์แก๊สโครมาโตกราฟีอย่างรวดเร็วของความเข้มข้นของทริปโตเฟนในพลาสมาและคู่แข่งในการดูดซึมของสมอง กรดอะมิโน. 2551; 34(4):587–96.

19. Michisita M, Saito N, Nozawa S, Furumoto R, Nakagawa T, Sato T และอื่น ๆ การทำโปรไฟล์เมตาโบไลต์ในเซลล์ที่สร้างรูปทรงกลมจากสายพันธุ์ของเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองของเต้านมในสุนัขโดยใช้แก๊สโครมาโตกราฟี-แมสสเปกโตรเมทรี เจ เวท เมด วิทย์. 2019; 81(9):1238–1248.

20. Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Kimura K. โปรตีนที่จับกับกรดไขมันในปัสสาวะในโรคไต คลินชิมแอคตา. 2549; 374(1–2):1–7.