CNS Redox Homeostasis และความผิดปกติในโรคระบบประสาทส่วนที่ 1

เชิงนามธรรม:

ย่อหน้าเดียวมีความยาวสูงสุดประมาณ 200 คำ: โรคทางระบบประสาท (ND) เช่น โรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (amyotrophic lateral sclerosis) ก่อให้เกิดความท้าทายระดับโลกในประชากรสูงวัยเนื่องจากขาดวิธีการรักษา

เส้นโลหิตตีบด้านข้าง Amyotrophic (ALS) เป็นโรคที่ส่งผลต่อระบบประสาทและอาจทำให้เกิดปัญหาต่างๆ เช่น กล้ามเนื้ออ่อนแรง ฝ่อ การกลืน และหายใจลำบาก แม้ว่า ALS มักจะสับสนกับโรคที่ทำให้สูญเสียความจำและความสามารถในการรับรู้ แต่ ALS ไม่ส่งผลต่อการทำงานของสมอง

อย่างไรก็ตาม ALS อาจมีผลกระทบทางจิตต่อผู้ป่วย รวมถึงความเป็นไปได้ของปัญหาเล็กน้อยเกี่ยวกับความจำและการรับรู้ เช่น สมาธิไม่ดีและเหนื่อยล้า อย่างไรก็ตามปัญหาเหล่านี้มักจำกัดอยู่เพียงอาการเล็กน้อย และไม่ส่งผลกระทบต่อชีวิตประจำวันของผู้ป่วยหรือกิจกรรมส่วนใหญ่ที่สามารถเข้าร่วมได้

การมี ALS ไม่ได้หมายความว่าจะมีปัญหาเรื่องความจำ ในทางตรงกันข้ามทัศนคติเชิงบวกจะเป็นประโยชน์ต่อการฟื้นตัวของผู้ป่วยและการฟื้นฟูสมรรถภาพทางกาย ดังนั้น เมื่อต้องรับมือกับโรค ALS ผู้ป่วยจำเป็นต้องรักษาทัศนคติในแง่ดีและร่าเริง และปรับปรุงการทำงานของร่างกายด้วยการออกกำลังกายและการบำบัดฟื้นฟูที่เหมาะสม

คลิกรู้วิธีปรับปรุงการทำงานของสมอง

กล่าวโดยสรุป ไม่มีความเชื่อมโยงโดยตรงระหว่าง ALS และความทรงจำ แต่ผู้ป่วยจำเป็นต้องรักษาสภาพจิตใจที่ดีและทัศนคติเชิงบวก ซึ่งจำเป็นสำหรับการฟื้นฟูร่างกายและการฟื้นฟูสมรรถภาพ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญเนื่องจากมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

แม้จะมีอาการทางคลินิกเฉพาะโรคต่างๆ ND ก็มีกลไกทางพยาธิวิทยาพื้นฐานทั่วไปบางประการที่เกี่ยวข้องกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบของระบบประสาท

การทบทวนนี้มุ่งเน้นไปที่สาเหตุหลักของความไม่สมดุลของรีดอกซ์สภาวะสมดุลของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ซึ่งประกอบด้วยความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและความเครียดของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER)

การรบกวนของไมโตคอนเดรีย ซึ่งนำไปสู่การลดการทำงานของไมโตคอนเดรีย และการผลิตสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) ที่เพิ่มขึ้น เชื่อว่าเป็นผู้มีส่วนสำคัญในการเกิดโรคของ ND ความผิดปกติของ ER มีส่วนเกี่ยวข้องใน ND ซึ่งโปรตีนที่พับผิดทำให้เกิดความเครียดจาก ER ผลที่ตามมาของความเครียด ER มีตั้งแต่การเพิ่มขึ้นของการผลิต ROS ไปจนถึงการเปลี่ยนแปลงของแคลเซียมที่ไหลออก และการส่งสัญญาณการอักเสบในเซลล์ glial

เส้นทางพยาธิวิทยาทั้งสองมีการเชื่อมโยงการตายของเซลล์โทนโครพโตติค ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องในการมีบทบาทสำคัญใน ND การกำหนดเป้าหมายทางเภสัชวิทยาของวิถีทางพยาธิวิทยาเหล่านี้อาจช่วยบรรเทาหรือชะลอการเสื่อมของระบบประสาท

คำสำคัญ: ไมโตคอนเดรีย; สายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา (ROS); ความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER); การตอบสนองของโปรตีนที่กางออก (UPR); การอักเสบของระบบประสาท; ภาวะเฟอร์รอปโทซิส; โรคอัลไซเมอร์; โรคพาร์กินสัน; เส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic

1. บทนำ

สภาวะสมดุลของรีดอกซ์ได้รับการยอมรับว่ามีบทบาทสำคัญในทั้งการทำงานของเซลล์ปกติและโรคของระบบประสาทส่วนกลางของมนุษย์ (CNS)

การทบทวนนี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อครอบคลุมเส้นทางภายในเซลล์ที่สำคัญหลายเส้นทางที่ส่งผลต่อสภาวะสมดุลของรีดอกซ์ และมีความเกี่ยวข้องในขอบเขตของโรคความเสื่อมของระบบประสาทส่วนกลาง ที่นี่เราเปิดเผยแกนเชื่อมโยงที่สำคัญหลายประการระหว่างวิถีทางของการผลิตไมโตคอนเดรียชนิดออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) และเฟอร์โรโทซิส และการจัดเรียงโปรตีนออกซิเดชั่นใหม่ในเรติเคิลเอนโดพลาสมิก (ER) และการอักเสบของระบบประสาท

ในที่สุด เราจะหารือเกี่ยวกับความเกี่ยวข้องของวิถีทางเหล่านี้ในการเกิดโรคของ ND หลายชนิด โดยเฉพาะโรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน โรคอะไมโอโทรฟิก แลเทอรีสเกลอโรซิส และโรคฮันติงตัน

2. รีดอกซ์สภาวะสมดุลในไมโตคอนเดรียและการผลิต ROS

เมตาบอลิซึมแบบแอโรบิกที่ขึ้นกับไมโตคอนเดรียมีข้อได้เปรียบที่ชัดเจนสำหรับการผลิตซับสเตรตที่นำพาพลังงาน เช่น (อะดีโนซีน 50-ไตรฟอสเฟต) ATP และการรักษาอุณหภูมิของร่างกายหรือสภาวะสมดุลของเมตาบอไลต์

ในทางกลับกัน ไมโตคอนเดรียยังดำรงตำแหน่งศูนย์กลางในการผลิตสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) ภายในเซลล์ [1] การสร้าง ROS ของไมโตคอนเดรียเริ่มต้นจากการหลบหนีของอิเล็กตรอนจากห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน (ETC) และปฏิกิริยาของอิเล็กตรอนนี้กับออกซิเจนโดยตรง ส่งผลให้เกิดการลดอิเล็กตรอนหนึ่งตัวและการก่อตัวของอนุมูลไอออนซูเปอร์ออกไซด์ไอออน O2− (รูปที่ 1a)

การลดลงของซูเปอร์ออกไซด์อย่างต่อเนื่องทำให้เกิดอนุมูลอิสระและไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ ซึ่งสามารถแพร่กระจายได้อย่างอิสระและค่อนข้างเสถียร กลไกการล้างพิษซูเปอร์ออกไซด์ทางสรีรวิทยาขึ้นอยู่กับปฏิกิริยาการสลายซึ่งให้ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และโมเลกุลของน้ำ ปฏิกิริยานี้ถูกเร่งโดยซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส (SOD) รวมถึง cytosolicSOD1 และ SOD2 ของไมโตคอนเดรีย

ในทางกลับกัน ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์จะลดลงด้วยเอนไซม์หลายชนิดที่ประกอบด้วยกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส (GPX) เปอร์รอกซิรีด็อกซิน และคาตาเลส แม้ว่าส่วนใหญ่จะอยู่ในไซโตโซล แต่ส่วนหนึ่งของ SOD1 จะย้ายไปยังพื้นที่ไมโตคอนเดรียลินเทอร์เมมเบรน (IMS) บทบาทของ SOD1 ในส่วนนี้อยู่ภายใต้การถกเถียงกัน เนื่องจากIMS มีไซโตโครม C ที่มีความเข้มข้นสูง ซึ่งทำหน้าที่เป็นพาหะของอิเล็กตรอนใน ETC [2]

ไซโตโครม C ในรูปแบบออกซิไดซ์มีความสามารถที่โดดเด่นในการออกซิไดซ์ซูเปอร์ออกไซด์ จึงส่งอิเล็กตรอนที่หลบหนีกลับไปยัง ETC และป้องกันการสร้าง ROS เพิ่มเติม [3] ความไม่ลงรอยกัน วิถีทางเลือกอีกทางหนึ่งที่เร่งปฏิกิริยาโดย SOD1 ใน IMS จะผลิตไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (H2O2) ซึ่งอาจทำให้เกิดการออกซิเดชันของไซโตโครม C ต่อไป และการเกิดเปอร์ออกซิเดชันของฟอสโฟลิพิดของไมโตคอนเดรียในไมโตคอนเดรีย ซึ่งรวมถึงคาร์ดิโอลิพินด้วย [4]

การสะสมของลิพิดไฮโดรเปอร์ออกไซด์อาจส่งเสริมการเกิดภาวะเฟอร์โรพโตซิส ดังที่กล่าวไว้ด้านล่าง ในระดับหนึ่ง ROS จะถูกสร้างขึ้นเสมอในระหว่างการเผาผลาญแอโรบิกของไมโตคอนเดรียสำหรับการส่งสัญญาณในเซลล์ [5–7] อย่างไรก็ตาม ความไม่สมดุลของกิจกรรมรีดอกซ์อาจส่งผลให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การผลิต ROS ที่มากเกินไปก่อให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และเป็นส่วนสำคัญของกระบวนการชราและโรคความเสื่อมต่างๆ รวมถึง NDs [8]

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นมีการเชื่อมโยงอย่างกว้างขวางกับโปรตีโอพาธีของ A และ -synuclein ในโรคอัลไซเมอร์ (AD) และโรคพาร์กินสัน (PD) ตามลำดับ การศึกษาก่อนหน้านี้เปิดเผยว่า A สามารถทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียได้ [9]

ไมโทคอนเดรียที่เสียหายและทำงานผิดปกติจะถูกกำจัดออกไปอย่างกว้างขวางโดยไมโทแฟจี ซึ่งเป็นกลไกสำคัญในการรักษาสภาวะสมดุลของออร์แกเนลล์ในเซลล์ประสาท [10] เนื่องจากเซลล์ประสาทพึ่งพาออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชั่นเป็นแหล่งพลังงานหลัก การทำงานของไมโตคอนเดรียจึงมีความสำคัญสูงสุดในการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับ ND

2.1. โรคอัลไซเมอร์

โรคอัลไซเมอร์ (AD) เป็นโรค ND ที่แพร่หลายที่สุดโดยมีต้นกำเนิดจากหลายปัจจัย โรคนี้ส่งผลกระทบโดยเฉพาะเปลือกสมองและฮิบโป จุดเด่นของโรคนี้ได้รับการยอมรับว่าเป็นการรวมตัวของโปรตีนเบต้าอะไมลอยด์ (A) และเทาที่ทำให้เกิดการสะสมของแผ่นอะไมลอยด์และเส้นใยประสาทที่พันกันตามลำดับ [11]

มีต้นกำเนิดมาจากโปรตีนสารตั้งต้นของ theamyloid (APP) ที่สามารถเกิดการแตกแยกได้ในบริเวณต่างๆ ไม่ว่าจะโดยวิถีทางที่ไม่ใช่อะไมลอยด์หรืออะไมลอยด์เจนิก ในขณะที่การรวมตัวของเทาเชื่อมโยงกับภาวะไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชั่น [12]

การตรวจสอบมานานหลายทศวรรษได้แสดงให้เห็นถึงความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่โดดเด่นในสมองของผู้ป่วย AD [13] ด้วยเหตุนี้ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียจึงถือเป็นลักษณะเด่นในระยะแรกและโดดเด่นของ AD ซึ่งสอดคล้องกับการเผาผลาญพลังงานที่ถูกบุกรุกซึ่งสังเกตได้ชัดเจนก่อนเริ่มเกิดโรค [14]

การค้นพบนี้อิงจากการถ่ายภาพ PET ของฟลูออโร-2-ดีออกซีกลูโคสซึ่งบ่งชี้ถึงการใช้กลูโคสที่ถูกระงับในฮิบโปแคมปัสและเยื่อหุ้มสมองของผู้ป่วย AD เมื่อเปรียบเทียบกับบุคคลที่ไม่มีภาวะสมองเสื่อม [15,16]

เพื่อให้สอดคล้องกับสิ่งนี้ พลังงานชีวภาพของไมโตคอนเดรียที่ถูกรบกวนและความเครียดจากออกซิเดชั่นที่เพิ่มขึ้นได้แสดงให้เห็นใน AD [17] กลไกที่อยู่เบื้องหลังความผิดปกติของไมโตคอนเดรียใน AD คิดว่าเกี่ยวข้องกับความบกพร่องของการสร้างไบโอไมโทฟาจี/ไมโตคอนเดรีย, ปฏิสัมพันธ์ระหว่างไมโตคอนเดรียกับ ER-ไมโตคอนเดรียที่ถูกรบกวน, ฟิวชั่นไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติ และการขาดดุลการขนส่งฟิชชันและแอกซอน

การสะสมของไมโตคอนเดรียที่บวมพร้อมกับคริสตาอีฮาที่บิดเบี้ยวถูกระบุในกรณี AD ของมนุษย์และสัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมของ AD [18,19] ในทางกลับกัน อัลฟา (PGC{{5) ที่กระตุ้นการทำงานของตัวรับ-แกมมาที่กระตุ้นการทำงานของเปอร์ออกไซด์ }}) ซึ่งเป็นตัวควบคุมหลักของการกำเนิดทางชีวภาพแบบไมโตคอนเดรีย ได้ลดการแสดงออกในผู้ป่วย AD และเมาส์จำลองพันธุ์ของ AD [20]

เพื่อสนับสนุนการรบกวนของเมมเบรนที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า C99 ซึ่งเป็นส่วนย่อยของเทอร์มินัล C ที่ได้มาจาก APP โดยความแตกแยกของ -secretase มีอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ ER ที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย (MAMs)

ที่สำคัญระดับของ C99 จะเพิ่มขึ้นใน AD ส่งผลให้การหายใจแบบไมโตคอนเดรียลดลง [21] ในหลอดทดลอง การแสดงออกมากเกินไปของ APP ชนิดไวด์หรือกลายพันธุ์ทำให้เกิดการกระจายตัวของไมโตคอนเดรียในเซลล์นิวโรบลาสโตมาและเซลล์ประสาทปฐมภูมิ [22]

การกระจายตัวที่ตรวจพบมีความไวต่อการยับยั้ง beta-secretase 1 (BACE1) ซึ่งบ่งชี้ว่าแอโรลของ A ในการแบ่งตัวของไมโตคอนเดรียมากเกินไป

นอกจากนี้ การยับยั้งการแบ่งแยกไมโตคอนเดรียด้วยตัวยับยั้งการแบ่งไมโตคอนเดรีย 1 ช่วยลดการสะสมของอะไมลอยด์นอกเซลล์ อัตราส่วน A 1-42/A 1-40 และป้องกันการพัฒนาของการขาดดุลการรับรู้ในแบบจำลอง Arodent สำหรับ AD [23]

รูปที่ 1 แหล่งที่มาหลักของการผลิตสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) ภายในเซลล์และการบรรจบกันของพวกมันไปสู่ภาวะเฟอร์โรพโตซิสผ่านการสร้าง H2O2 (a) ในไมโตคอนเดรีย ซูเปอร์ออกไซด์ที่ผลิตโดย ETC จะถูกแปลงเป็นไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์โดย SOD2 และ SOD1

Cytochrome C ซึ่งอยู่ใน mitochondrialIMS อาจมีบทบาทสองประการโดยการขับซูเปอร์ออกไซด์หรือทำปฏิกิริยากับเปอร์ออกไซด์และมีส่วนทำให้เกิด cardiolipin peroxidation

กิจกรรมของไมโตคอนเดรียโดยการสนับสนุนการสังเคราะห์ไขมันอาจเพิ่มภาวะเฟอร์รอปโตซิส (b) การ refolding โปรตีนที่มากเกินไปใน ER เพิ่มกิจกรรม PDI/Ero1a ส่งผลให้การผลิต H2O2 เพิ่มขึ้น การไหลออกของแคลเซียม การกระตุ้น NADPH oxidase และความเครียด ER ทั่วไปที่เชื่อมโยงกับการอักเสบ (c) การมีธาตุเหล็กมากเกินไป ระดับ H2O2 ที่เพิ่มขึ้น และการขาด GPX4 ทำให้เกิดการสะสมของไขมันเปอร์ออกไซด์และการเริ่มต้นการตายของเซลล์เฟอร์โรพโทติก

ACSL4 และ LPCAT3 กระตุ้นการรวมตัวของ PUFA เข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ จึงทำให้พวกมันไวต่อการเกิดภาวะเฟอร์รอพโทซิส (d) ในเปอร์รอกซิโซม ROS ผลิตโดยกรดไขมันเบต้าออกซิเดชันเป็นหลักซึ่งเร่งปฏิกิริยาโดย ACOX

ตัวย่อ: IMS-intermembranespace; ห่วงโซ่การขนส่ง ETC-อิเล็กตรอน SOD1-Cu, Zn ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส; SOD2-Mn ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส; PDI-โปรตีนไดซัลไฟด์ไอโซเมอเรส; ERO1a-เอนโดพลาสมิกเรติคูลัมออกซิโดรีดักเตส1 อัลฟา; NOX-NADPH ออกซิเดส; GPX4-กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4; PERK-โปรตีนไคเนส RNA-likeendoplasmic reticulum kinase; ATF6-การเปิดใช้งานปัจจัยการถอดความ 6; IRE1-อิโนซิทอล-รีไคริงเอ็นไซม์ 1; NFkB-ปัจจัยนิวเคลียร์แคปปา-แสง-สายโซ่-สารเพิ่มประสิทธิภาพของเซลล์ B ที่ถูกกระตุ้น; TRAF2-ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับ TNFreceptor 2; JNK-c-Jun ไคเนสที่ปลาย N ACSL4-สมาชิกตระกูลสายยาวสังเคราะห์ของ Acyl-CoA 4; LPCAT3-ไลโซฟอสฟาทิดิลโคลีน เอซิลทรานสเฟอเรส 3; กรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อน PUFA; ACOX-Acyl-CoA ออกซิเดส

นอกจากนี้ การกระจายตัวของไมโตคอนเดรียยังเปลี่ยนแปลงไปในสมอง AD เนื่องจากการขนส่งแบบแอกซอนที่ถูกรบกวน ไมโตคอนเดรียมีกระบวนการของเซลล์ประสาทในเซลล์ประสาทเสี้ยม AD ที่มีความเสี่ยงน้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี [24]
การกระจายตัวที่ผิดปกติของไมโตคอนเดรียดูเหมือนจะเชื่อมโยงกับ ROS เนื่องจากการเพิ่มระดับอะซิติเลชั่นของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ Prx1 โดยการยับยั้ง HDAC6 deacetylase ช่วยฟื้นฟูการขนส่งแอกซอนของไมโตคอนเดรียที่บกพร่อง ระดับ ROS ลดลง และความไม่สมดุลของ Ca2+ ใน ADmodels [25]

2.2. โรคพาร์กินสัน

โรคพาร์กินสัน (PD) เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่พบบ่อยเป็นอันดับสองซึ่งมีภูมิหลังหลายปัจจัย ในระดับจุลพยาธิวิทยา มีลักษณะเฉพาะคือการมีรอยโรคในเซลล์ชื่อ Lewy bodies และการตายของเซลล์โดปามิเนอร์จิคที่รุนแรงขึ้น [26] เช่นเดียวกับ AD PD สามารถเกิดขึ้นได้เนื่องจากสาเหตุทางพันธุกรรม (ทางครอบครัวที่สืบทอดได้) หรือเกิดขึ้นประปราย [27]

PD อยู่ในกลุ่มอาการซินนิวคลีโอพาทีและมีลักษณะเฉพาะคือโปรตีโอสตาซิสของอัลฟา-ซินนิวคลิน ( -Syn) ที่ถูกรบกวนซึ่งเป็นผลมาจากการก่อตัวของ -Syn โอลิโกเมอร์และไฟบริล การตรวจสอบภายนอกร่างกายของ -Syn ในเซลล์ประสาทไฮโปทาลามัส GT1-7 เปิดเผยว่ามีการแสดงออกมากเกินไป ทำให้เกิดการก่อตัวของโครงสร้างที่คล้ายการรวมและการขาดดุลของไมโตคอนเดรียพร้อมกับระดับ ROS ที่เพิ่มขึ้น [28]

การศึกษาล่าสุดได้แสดงให้เห็นการโยกย้าย -Syn ไปยังเมทริกซ์ไมโตคอนเดรียและการด้อยค่าของ ETC complexI ทำให้เกิดการยับยั้งการสังเคราะห์ ATP และการผลิต ROS เพิ่มขึ้น [29]

นอกจากนี้ -Syn oligomers ยังช่วยลดการขนส่งไมโตคอนเดรียของแอกโซนัลในเซลล์ประสาทที่ได้รับจากเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent (iPSC) [30] นอกจากนี้ ยังมีการค้นพบไมโทฟาจีที่ถูกรบกวนในเซลล์ประสาทของผู้ป่วย PD ซึ่งเชื่อมโยงกับการสะสมโปรตีน Miro ที่ผิดปกติ [31]

เมื่อเร็วๆ นี้ การเชื่อมโยงของ -Syn กับไมโตคอนเดรียส่งผลให้ระดับไมโตคอนเดรีย SIRT3 ลดลง และแสดงให้เห็นว่าการสร้างไบโอไมโตคอนเดรียลดลง การเปลี่ยนแปลงนี้มาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรียที่บกพร่อง และอัตราการใช้ออกซิเจนลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งบ่งชี้ถึงการขาดดุลระบบทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรีย [32]

2.3. เส้นโลหิตตีบด้านข้าง Amyotrophic

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) เป็นโรคที่เริ่มมีอาการของผู้ใหญ่ที่เริ่มมีอาการบ่อยที่สุด โดยมีลักษณะเฉพาะคือการตายแบบเลือกสรรของเซลล์ประสาทสั่งการส่วนบนและ/หรือส่วนล่าง โรคนี้นำไปสู่อัมพาตของกล้ามเนื้อโดยสมัครใจและเสียชีวิตในที่สุด มีการศึกษากลไกที่ทำให้เกิดความเสื่อมของเส้นประสาทใน ALS อย่างกว้างขวาง รวมถึงโรคโปรตีโอสเตซิสของมอเตอร์นิวรอนที่ถูกรบกวน [33]

แม้ว่าประมาณ 90% ของผู้ป่วย ALS จะเป็นระยะ ๆ แต่อีก 10% ที่เหลือเป็นแบบครอบครัว ภายใน ALS ในครอบครัว การกลายพันธุ์ในยีน SOD1 เป็นตัวแทนโดยประมาณ 20% ของการกลายพันธุ์ในครอบครัวที่สืบทอดมาอย่างเด่นชัด ซึ่งทำให้โปรตีนพับผิดและรวมตัวกัน

สาเหตุหลักทางครอบครัวอีกประการหนึ่งของ ALS และภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้าคือการขยายตัวซ้ำของ G4C2 เฮกซะนิวคลีโอไทด์ที่เกิดขึ้นภายในบริเวณโปรโมเตอร์ของโครโมโซม 9 open reading frame 72-C9orf72 [34]

แม้ว่าความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ ALS เนื่องจากการขยายตัวของ C9orf72 ได้รับการบันทึกไว้อย่างดี แต่กลไกที่แน่นอนที่ทำให้เกิดความเสื่อมของระบบประสาทยังไม่ได้รับการจัดตั้งขึ้นอย่างสมบูรณ์ [35,36] อย่างไรก็ตาม การศึกษาล่าสุดบ่งชี้ว่าการทำงานของไมโตคอนเดรียที่ถูกบุกรุกและการขาดพลังงานทางชีวภาพเป็นปัจจัยทางพยาธิวิทยาที่สำคัญใน C9orf72-ที่เชื่อมโยงกับ ALS [37,38]

การศึกษาเกี่ยวกับแบบจำลองสัตว์ในรูปแบบครอบครัวของ ALS ได้ให้หลักฐานที่ชัดเจนเกี่ยวกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในการเสื่อมของเซลล์ประสาทมอเตอร์ [39–41] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ยังมีหลักฐานของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่คล้ายกันในกรณี ALS ประปราย

การวิเคราะห์ตัวอย่างการชันสูตรพลิกศพของผู้ป่วยเผยให้เห็นความหนาแน่นของไมโตคอนเดรียที่เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทสั่งการ เช่นเดียวกับกิจกรรมทางหลอดเลือดดำที่ซับซ้อนของ ETC ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเนื้อสีเทาในไขสันหลังส่วนคอทั้งสองข้าง [42]

นอกจากนี้ การทำโปรไฟล์การแสดงออกของยีนในเซลล์ต้นกำเนิดพลูริโพเทนต์ของมนุษย์ (iPSC) ที่ได้มาจากเซลล์ประสาทสั่งการจากผู้ป่วย ALS ประปรายแสดงให้เห็นความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่างการทำงานของไมโตคอนเดรียและการเสื่อมของระบบประสาท [43,44] การศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับเซลล์ประสาทสั่งการที่ได้รับ iPSC ของผู้ป่วย ALS ประปรายได้แสดงให้เห็นว่าความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในเส้นโลหิตตีบด้านข้างอะไมโอโทรฟิคประปรายนั้นได้รับการควบคุมโดยการพัฒนา [45]

2.4. โรคฮันติงตัน

โรคฮันติงตัน (HD) เป็นโรค ND ที่โดดเด่นแบบออโตโซม โดยมีอายุเริ่มมีอาการเฉลี่ย 40 ปี โดยมีลักษณะของการขยายตัวของโพลีกลูตามีนซ้ำในโปรตีนที่เรียกว่าฮันทิงติน (ตี) สิ่งนี้นำไปสู่การได้รับคุณสมบัติที่เป็นพิษต่อการทำงานของโปรตีนในเซลล์ประสาท striatal และ cortex ทำให้เกิดการขาดดุลของมอเตอร์และการรับรู้ [46] บุคคลที่มีความโน้มเอียงซ้ำซากมากกว่า 40 ราย ขณะเดียวกันก็ยอมรับได้น้อยกว่า 26 ราย [47]

มีงานวิจัยจำนวนมากเกี่ยวกับแบบจำลอง HD และตัวอย่างผู้ป่วยที่บ่งบอกถึงความไม่สมดุลของรีดอกซ์ ดังที่เห็นได้จากระดับที่สูงขึ้นของเครื่องหมายของการเกิดออกซิเดชันของโปรตีนและการเกิดออกซิเดชันของไขมัน [48] มันแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ huntingtin (mhtt) ส่งผลกระทบต่อการทำงานของโปรตีนและปัจจัยการถอดรหัสที่เกี่ยวข้องกับสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรีย

มันอาจทำให้เกิดการแสดงออกที่ถูกยับยั้งของ PGC-1 ซึ่งเป็น coactivator การถอดรหัสที่ทราบกันว่าควบคุมการหายใจของไมโตคอนเดรียและการสร้างทางชีวภาพ [49] หลักฐานอีกประการหนึ่งชี้ให้เห็นถึงการทำงานของ ETC ที่ประนีประนอม ซึ่งแสดงให้เห็นว่าระดับแลคเตทเพิ่มขึ้นและกิจกรรมที่ลดลงของสมองผู้ป่วย HD ที่ซับซ้อน II, III และ IV [50,51]

3. ความเชื่อมโยงระหว่างความเครียด ER และการอักเสบของระบบประสาท

การสะสมโปรตีนในเซลล์เป็นจุดเด่นของ ND หลายชนิด รวมถึง AD, PD, ALS และ HD [52] แม้ว่าบทบาทที่แท้จริงของการรวมตัวของโปรตีนเหล่านี้ในพยาธิวิทยาของการเสื่อมของระบบประสาทยังอยู่ระหว่างการถกเถียง แต่ผลลัพธ์ประการหนึ่งในสมองก็คือความเครียดจากเอนโดพลาสมิเครติคูลัม (ER)

ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา ER มีหน้าที่รับผิดชอบในการสังเคราะห์โปรตีน การประมวลผลภายหลังการแปลผล การพับโปรตีนที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่ และสุดท้ายคือการส่งโปรตีนออกฤทธิ์ทางชีวภาพไปยังตำแหน่งเป้าหมายที่เหมาะสม

สิ่งเร้าที่เป็นอันตรายต่างๆ เช่น การเกิดออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้น การแก่ของเซลล์ประสาท หรือการกลายพันธุ์อาจส่งผลให้เกิดกิจกรรมที่เหนือกว่าของ ER และการหยุดชะงักของ ER ในสภาวะทางสรีรวิทยาปกติ ซึ่งท้ายที่สุดก็นำไปสู่ความเครียดของ ER

การฟื้นตัวสู่ความสมดุลทางสรีรวิทยาตามปกติจำเป็นต้องมีการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณโปรตีนตอบสนอง (UPR) ที่กางออก หาก UPR ล้มเหลวในการฟื้นฟูความสมบูรณ์ของเซลล์ การส่งสัญญาณการตายของเซลล์จะถูกเปิดใช้งานและเซลล์จะเข้าสู่กระบวนการอะพอพโทซิส [53]

นอกจากนี้ คิดว่าการส่งสัญญาณ ERstress และ UPR มีส่วนทำให้เกิดโรคของ NDs [54] พวกมันมีอิทธิพลต่อการอักเสบผ่านกลไกต่างๆ เช่น การผลิต ROS, การปลดปล่อยแคลเซียมจากห้องฉุกเฉิน, การกระตุ้นการทำงานของตัวควบคุมหลักของปัจจัยการถอดรหัสการตอบสนองต่อการอักเสบ, ปัจจัยทางนิวเคลียร์-κB (NF-κB) และโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจน ( MAPK) ที่รู้จักกันในชื่อ JNK (JUN N-terminal kinase) และการเหนี่ยวนำของการตอบสนองระยะเฉียบพลัน [55] (รูปที่ 1b)

ในแบบคู่ขนาน วิถีการส่งสัญญาณที่เกิดจากความเครียดของ ER ของ PERK ไปยังปัจจัยการเริ่มต้นการแปล 2 (eIF2) จะระงับการสังเคราะห์โปรตีนและส่งเสริมการถอดรหัสที่ขึ้นกับ NF-κB เนื่องจากอัตราส่วนที่เพิ่มขึ้นของ NF-κB ต่อ IκB (ตัวยับยั้งของปัจจัยนิวเคลียร์คัปปา B) [56] . ยิ่งไปกว่านั้น จากความเครียดของ ER ปฏิสัมพันธ์ของ IRE1 กับปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับ TNFreceptor 2 (TRAF2) อาจนำไปสู่การเปิดใช้งาน NF-kB [57,58]

โดยทั่วไปกลไกของความเครียดของ ER ที่เอื้อต่อการอักเสบของระบบประสาทและการเกิดโรคของ ND โดยเฉพาะนั้นยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ เมื่อเร็ว ๆ นี้ การทำงานร่วมกันระหว่าง UPR และวิถีการอักเสบได้รับการตรวจสอบอย่างละเอียดโดย Sprenkleet al [59].

ขึ้นอยู่กับชนิดของโรคและโมเลกุลการส่งสัญญาณเฉพาะที่ศึกษา การปรับเปลี่ยน UPR ในแบบจำลองโรคต่างๆ ทำให้เกิดความขัดแย้งและผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกัน [60] การศึกษาในสัตว์ทดลองเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าความเครียดจาก ER ที่เกิดจากพาราควอตทำให้จำนวนเซลล์ต้นกำเนิดจากระบบประสาทลดลง และการอักเสบของระบบประสาทดีขึ้นทั้งในโซนใต้แกรนูลและโซนใต้กระเป๋าหน้าท้อง [61]

นอกจากการส่งสัญญาณการอักเสบที่ผิดปกติที่อธิบายไว้ข้างต้นแล้ว ความเครียดของ ER ที่ยั่งยืนยังส่งผลต่อการทำงานของการป้องกันของ UPR inNDs ซึ่งนำไปสู่การเหนี่ยวนำของวิถีทางที่กระตุ้นการตายของเซลล์และการกระตุ้นการอักเสบของระบบประสาทของ glia หลักฐานที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ว่าอาจมีการเกิดการแทรกซึมระหว่าง UPR ในเซลล์ภูมิคุ้มกันและการอักเสบของระบบประสาท [62]

3.1. โรคอัลไซเมอร์

เนื่องจากการรวมตัวของโปรตีนที่เห็นได้ในระหว่างการลุกลามของโรค จึงไม่น่าแปลกใจที่มีสัญญาณหลายประการของความเครียดจาก ER แสดงให้เห็นทั้งในสัตว์ทดลองและตัวอย่างหลังชันสูตรศพที่ไร้มนุษยธรรมของ AD [63] เป็นโรคที่มีลักษณะหลายปัจจัย AD แสดงการสูญเสีย synaptic ร่วมกับความเครียดของ ER และการอักเสบของระบบประสาท ซึ่งเชื่อมโยงและมีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของความก้าวหน้าทางพยาธิวิทยา [64]

การวิจัยที่ใช้ iPSCin ถอดรหัสบทบาทของความเครียด ER และ UPR ใน AD ดูเหมือนจะกระจัดกระจาย อาจเนื่องมาจากระยะการพัฒนาที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะหรือระยะเริ่มต้นซึ่งแบบจำลองที่ได้มาจาก iPSC มักจะเป็นตัวแทน อย่างไรก็ตาม Kondo และคณะ ได้แสดงให้เห็น ER และความเครียดออกซิเดชันในเซลล์ประสาทที่ได้มาจาก iPSC ทั้งในผู้ป่วยครอบครัวและประปราย [65]

นอกจากนี้ Oksanen และคณะ ได้แสดงให้เห็นว่าฟีโนไทป์ที่ทำให้เกิดการอักเสบของแอสโตรไซต์ที่ได้รับจาก iPSC กลายพันธุ์ presenilin-1 มีความสัมพันธ์กับการรั่วไหลของแคลเซียมที่เพิ่มขึ้นจาก ER ซึ่งเป็นจุดเด่นของ ERstress [66] สิ่งที่น่าสนใจคือการศึกษาล่าสุดได้ค้นพบว่าความเครียดจาก ER ยังสามารถกระตุ้นการป้องกันภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเพื่อปกป้องสมอง [59,67]

แม้จะมีงานที่กว้างขวางในการศึกษาบทบาทของการอักเสบใน AD แต่ก็ยังไม่มีคำตอบที่ชัดเจนสำหรับคำถามว่าความเครียดของ ER เชื่อมโยงกับการอักเสบใน AD อย่างไร [68–70]

3.2. โรคพาร์กินสัน

ข้อมูลการวิจัยจำนวนมหาศาลแสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงระหว่างความเครียดของ ER และพยาธิวิทยาของ UPRin PD คอสตาและคณะ [71] สรุปหลักฐานปัจจุบันจากการตรวจชันสูตรศพและจากการศึกษาทางเภสัชวิทยาและพันธุกรรมในสัตว์ทดลองและในหลอดทดลอง

อย่างไรก็ตาม สิ่งสำคัญคือต้องจำไว้ว่าหลักฐานมีข้อขัดแย้งอยู่บ้าง แม้ว่าการยับยั้งโปรตีนไดซัลไฟด์ไอโซเมอเรส (PDI) มักถูกมองว่าเป็นโมเลกุลที่เป็นประโยชน์ในความเครียด ER แต่สามารถยับยั้งการพับโปรตีนมากเกินไปและความเครียด ER ได้อย่างขัดแย้ง และชักนำให้เกิดการชำระล้างของการรวมตัว -Syn โดยการกินอัตโนมัติเป็นวิถีการย่อยสลายทางเลือก

การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นถึงแบบจำลองใหม่ที่อธิบายการมีส่วนร่วมของความผิดปกติของ ER ต่อการเสื่อมของระบบประสาทที่เกิดจาก MPP(+) ซึ่งเป็นแบบจำลองสารพิษที่พบมากที่สุดของ PD โดยเน้นที่สารยับยั้ง PDI เป็นวิธีการรักษาที่มีศักยภาพในโรคที่เกี่ยวข้องกับการพับโปรตีนผิดทาง (72)

ความเครียดของ ER ที่เกิดขึ้นใน microglia และส่งผลให้ฟีโนไทป์ของระบบประสาทอักเสบนั้นมีส่วนเกี่ยวข้องในการลดลงของเซลล์ต้นกำเนิดจากประสาทในรูปแบบสัตว์ของ paraquatexposure [61]

For more information:1950477648nn@gmail.com