ความสัมพันธ์ระหว่างระดับ Resistin ในซีรัมและผลลัพธ์ในผู้รับการปลูกถ่ายไต

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

คริสตอฟ นากี,¹อากอส อุจซาสซี,²มาเรีย อี. ซีรา,³อดัม รีพอร์ต,¹ซีบา พี. โคเวสดี,^4,5ซอลแทน แมธ,¹คอนนี่ เอ็ม. รี⁶Istvan Mucsi⁷และ Miklos Z. Molnar⁴

สรุป

รีซิสตินเป็นอะดิโปไซโทไคน์ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ โรคหลอดเลือดหัวใจ และโรคหลอดเลือดหัวใจชนิดอื่นๆ ในผู้ป่วยที่มีภาวะปกติไตการทำงาน. อย่างไรก็ตาม ไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับความสัมพันธ์ของ resistin กับผลลัพธ์ในไตผู้รับการปลูกถ่าย เราเก็บรวบรวมพารามิเตอร์ทางสังคมวิทยาและทางคลินิก ประวัติทางการแพทย์และการปลูกถ่าย และข้อมูลในห้องปฏิบัติการจากผู้รับการปลูกถ่ายไตที่แพร่หลาย 988 รายที่ลงทะเบียนในภาวะทุพโภชนาการ-การอักเสบในการปลูกถ่าย—การศึกษาฮังการี (การศึกษา MINIT-HU) ระดับรีซิตินในซีรัมถูกวัดที่การตรวจวัดพื้นฐาน ความสัมพันธ์ระหว่างระดับการดื้อยาในซีรัมและการเสียชีวิตด้วยการปลูกถ่ายการทำงานในช่วง 6-ปีการติดตามได้รับการตรวจสอบในแบบจำลองที่ไม่ได้ปรับแต่งและปรับเปลี่ยน อายุเฉลี่ย SD ของประชากรที่ศึกษาคือ 51 - 13 ปี โดย 57 เปอร์เซ็นต์เป็นผู้ชายและ 21 เปอร์เซ็นต์เป็นผู้ป่วยโรคเบาหวาน ค่ามัธยฐานของความเข้มข้นของ resistin ในซีรัมสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่เสียชีวิตด้วยการปลูกถ่ายอวัยวะเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ที่ไม่เสียชีวิตในช่วงติดตามผล (มัธยฐาน [IQR]: 22[15–26] เทียบกับ 19[14–22] ng /ml ตามลำดับ P < 0.001)="" ระดับ="" resistin="" ในซีรัมที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตที่สูงขึ้นในแบบจำลองทั้งที่ไม่ได้ปรับและปรับอย่างเต็มที่:="" hrs="" (95="" เปอร์เซ็นต์="" ci):="" 1.33="" (1.16–1.54)="" และ="" 1.21="" (1.01–1.46)="" ตามลำดับ="" ในผู้รับการปลูกถ่ายไตที่แพร่หลาย="" เซรั่ม="" resistin="">

คีย์เวิร์ดการสูญเสียการรับสินบน, การปลูกถ่ายไต, การตาย, เซรั่มต่อต้าน

บทนำ

รีซิสตินเป็นฮอร์โมนเฉพาะของเนื้อเยื่อไขมัน ซึ่งถูกค้นพบในทศวรรษที่ผ่านมาโดยกลุ่มวิจัยอิสระสามกลุ่ม [1] เป็นโปรตีนที่อุดมด้วยซิสเทอีนขนาด 12.5-kDa ซึ่งมีไอโซฟอร์มต่างกันไหลเวียนอยู่ในกระแสเลือด [2–4] Resistin เชื่อมโยงกับการดื้อต่ออินซูลิน จึงเป็นที่มาของชื่อ

เรซิตินยังมีบทบาทสำคัญในระบบภูมิคุ้มกัน มันถูกสังเคราะห์เป็นส่วนใหญ่ในเซลล์มาโครฟาจ กระตุ้นการผลิตไซโตไคน์อักเสบ ยกระดับการแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ เช่น โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์หลอดเลือด (VCAM), โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ภายในเซลล์ (ICAM) และโปรตีนเคมีโมโนไซต์ (MCP); และส่งเสริมการเพิ่มจำนวนกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและการแทรกซึมของหลอดเลือดโมโนไซต์ [5–7]

รีซิสตินอาจส่งผลต่อผลลัพธ์ของผู้ป่วยผ่านวิถีทางชีววิทยาที่หลากหลาย แม้ว่าจะขัดแย้งกัน แต่ข้อมูลของมนุษย์แนะนำว่าสารต่อต้านนั้นเชื่อมโยงกับการดื้อต่ออินซูลินและโรคอ้วน [8–10] การศึกษาอื่น ๆ พบว่า resistin ทำหน้าที่เป็น cytokine ที่ทำให้เกิดการอักเสบและระดับซีรั่มมีความสัมพันธ์กับระดับ serum tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) และ interleukin 6 (IL-6) [11] ระดับความต้านทานที่สูงขึ้นยังเกี่ยวข้องกับโรคอักเสบเรื้อรัง เช่น โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์หรือโรคลำไส้อักเสบ และอาจมีบทบาทในพยาธิสรีรวิทยาของหลอดเลือดและการบาดเจ็บของเซลล์บุผนังหลอดเลือด [12,13] จากข้อมูลเหล่านี้ ตัวต้านทานอาจเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและอาจเป็นปัจจัยทางพยาธิสรีรวิทยาในการพัฒนาของโรคหัวใจและหลอดเลือดและการเสียชีวิต [14– 17]

ในขณะที่มีการศึกษาก่อนหน้านี้จำนวนหนึ่งที่ตรวจทานยาต่อต้านในผู้ป่วยที่มีอาการเรื้อรังไตโรค(CKD) มีการศึกษาเพียงครั้งเดียวในกลุ่มผู้รับการปลูกถ่ายไต [18] ในการศึกษานี้ ความต้านทานในซีรัมที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับเครื่องหมายของการอักเสบเรื้อรัง (เช่น โปรตีน C-reactive ที่มีความไวสูง [CRP] และจำนวนเซลล์เม็ดเลือดขาว) รวมทั้งความบกพร่องไตการทำงาน.จากผลลัพธ์เหล่านี้ ยาต้านทานอาจเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเสียชีวิตในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง เป้าหมายหลักของเราคือการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างระดับการต่อต้านในซีรัมและผลลัพธ์ในผู้รับการปลูกถ่ายไตที่แพร่หลาย เราตั้งสมมติฐานว่าระดับความต้านทานที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตและการสูญเสียการรับสินบนที่สูงขึ้น

วิธีการ

ศึกษาประชากรและการเก็บรวบรวมข้อมูล

เราคัดเลือกที่แพร่หลายทั้งหมดไตผู้รับการปลูกถ่าย (n=1214) ซึ่งได้รับการติดตามที่คลินิกผู้ป่วยนอกที่ปลูกถ่ายเพียงแห่งเดียวที่ภาควิชาการปลูกถ่ายและศัลยกรรมที่คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัย Semmelweis ในบูดาเปสต์ ประเทศฮังการี ในช่วงเวลารวมของวันที่ 31 ธันวาคม 2549 ถึงเดือนธันวาคม 31, 2007 (ภาวะทุพโภชนาการ-การอักเสบในการปลูกถ่าย—การศึกษาฮังการี [การศึกษา MINIT-HU]) [19–25] ลักษณะพื้นฐานถูกกำหนดให้เป็นข้อมูลที่ตรวจพบในเวลาที่รวมกลุ่มประชากรตามรุ่น เราคัดแยกผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาที่เข้ารับการศึกษาในระยะเวลา 4 สัปดาห์ที่เข้าร่วมการศึกษา โดยได้รับการปฏิเสธอย่างเฉียบพลันไตการปลูกถ่ายในช่วง 3 เดือนที่ผ่านมา หรือมีการติดเชื้อเฉียบพลันหรือมีเลือดออก อัลกอริธึมการศึกษาตามรุ่นแสดงในรูปที่ S1 และส่งผลให้มีผู้ป่วย 988 ราย

ประวัติทางการแพทย์และข้อมูลทางสังคมและประชากรถูกเก็บรวบรวมที่การตรวจวัดพื้นฐาน รวมถึงข้อมูลเกี่ยวกับอายุ เพศ สาเหตุของเรื้อรังไตโรค, โรคร่วม (Charlson Comorbidity Index (CCI) ที่แก้ไขแล้ว) และข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่าย รวมถึงยากดภูมิคุ้มกัน [26] อัตราการกรองไตโดยประมาณ (eGFR) คำนวณโดยใช้ Chronicไตสมการความร่วมมือด้านระบาดวิทยาของโรค (CKD-EPI) [27].

การศึกษาได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมของมหาวิทยาลัย Semmelweis (49/2006) ก่อนลงทะเบียน ผู้ป่วยจะได้รับข้อมูลที่เป็นลายลักษณ์อักษรและด้วยวาจาโดยละเอียดเกี่ยวกับเป้าหมายและระเบียบการของการศึกษา และให้ความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรให้เข้าร่วม

ข้อมูลในห้องปฏิบัติการ ข้อมูลในห้องปฏิบัติการทั้งหมดถูกรวบรวมและวัดที่การนัดตรวจของคลินิกที่การตรวจวัดพื้นฐาน และรวมถึงตัวต้านทาน, TNF-alpha, IL-6, ฮีโมโกลบินในเลือด (Hb), CRP ในซีรัม, ครีเอตินีนในซีรัม, ยูเรียไนโตรเจนในเลือด (BUN) และซีรัม ระดับอัลบูมิน ความเข้มข้นของตัวต้านทานในซีรัมถูกวัดโดยใช้ชุดตรวจอิมมูโนแอสเซย์ที่อิงจากการทดสอบอิมมูโนดูดซับที่เชื่อมโยงด้วยเอนไซม์โซลิดเฟส (ELISA) (ระบบ R&D, มินนิอาโปลิส, MN, ค่าสัมประสิทธิ์การแปรผัน<>

ไตข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายและลักษณะผู้บริจาค ข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายได้มาจากเวชระเบียนและยาที่รวมอยู่ด้วย (รวมถึงการรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกันในปัจจุบัน) การปลูกถ่ายแบบวินเทจ (เช่น เวลาที่ผ่านไปตั้งแต่วันที่ปลูกถ่าย) ระยะเวลาในการฟอกไตก่อนการปลูกถ่าย , ประเภทของการปลูกถ่ายทั้งหมด, ประวัติการปฏิเสธเฉียบพลันที่ได้รับการรักษาหลังการปลูกถ่าย, แอนติเจนของเม็ดโลหิตขาวของมนุษย์ (HLA) ไม่ตรงกัน, ไทเทอร์แอนติบอดีที่ตอบสนองต่อแผง (PRA), เวลาขาดเลือดเย็น (CIT), อายุและเพศของผู้บริจาค และประวัติ ของฟังก์ชันการรับสินบนล่าช้า เวลาทั้งหมดที่เป็นโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย (ESRD) หมายถึงเวลารวมของการบำบัดทดแทนไตทุกประเภท รวมทั้งการฟอกไตหรือไตการปลูกถ่าย

ภูมิคุ้มกันบำบัด

การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบมาตรฐานรวมถึง prednisolone ร่วมกับ cyclosporine (CSA) A microemulsion formulation (Neoral) หรือ tacrolimus ร่วมกับ mycophenolate mofetil (MMF) หรือ azathioprine หรือ sirolimus

การตรวจสอบผลลัพธ์

ผู้ป่วยได้รับการติดตามเป็นระยะเวลาเฉลี่ย (IQR) 76 (46–79) เดือน ผลลัพธ์หลักที่น่าสนใจคือการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุด้วยการปลูกถ่ายอวัยวะที่ใช้งานได้ เรายังประเมินความสัมพันธ์ระหว่างระดับการต้านทานซีรัมในเลือดพื้นฐานและการสูญเสียการรับสินบนที่เซ็นเซอร์ความตายเป็นผลลัพธ์รอง การเสียชีวิตและการเริ่มต้นใหม่ของการล้างไตเพื่อการบำรุงรักษานั้นได้รับการยืนยันจากเวชระเบียนของโรงพยาบาล การเสียชีวิตได้รับการตรวจสอบโดยการอ้างอิงโยงกับบันทึกของสำนักงานบริหารและการบริการสาธารณะทางอิเล็กทรอนิกส์ของฮังการี ซึ่งเป็นหน่วยงานของรัฐที่เก็บรักษาข้อมูลสถานะสำคัญอย่างเป็นทางการ

การวิเคราะห์ทางสถิติ

การวิเคราะห์ทางสถิติดำเนินการโดยใช้ซอฟต์แวร์ STATA 13 (Stata Corp, College Station, TX, USA) สรุปข้อมูลเชิงพรรณนาโดยใช้สัดส่วน ค่าเฉลี่ย (ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน SD) หรือค่ามัธยฐาน [IQR] ตามความเหมาะสม เปรียบเทียบตัวแปรตามหมวดหมู่โดยใช้การทดสอบไคสแควร์ และเปรียบเทียบตัวแปรต่อเนื่องโดยใช้การทดสอบ t ของนักเรียนหรือการทดสอบ Mann–Whitney U ตามความเหมาะสมและ P สำหรับการทดสอบแนวโน้ม ความสัมพันธ์ระหว่างโควาเรียตได้รับการประเมินโดยสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์แบบเพียร์สัน ในการวิเคราะห์ทั้งหมด ใช้การทดสอบแบบสองด้านและถือว่าผลลัพธ์มีนัยสำคัญทางสถิติหากค่า P เป็น<>

ความสัมพันธ์ระหว่างระดับความต้านทานในเลือดของซีรัมพื้นฐานและการเสียชีวิตด้วยการปลูกถ่ายอวัยวะได้รับการประเมินโดยใช้การวิเคราะห์การถดถอยตามสัดส่วนของ Cox และแผนภาพ Kaplan–Meier ด้วยการทดสอบระดับบันทึก การวิเคราะห์ที่คล้ายคลึงกันยังดำเนินการสำหรับการสูญเสียการรับสินบนที่เซ็นเซอร์ความตายเป็นผลลัพธ์รอง สมมติฐานความเป็นอันตรายตามสัดส่วนได้รับการทดสอบโดยใช้เศษซากเชินเฟลด์ที่ปรับขนาด ตัวแปรที่ป้อนในแบบจำลองที่ปรับหลายตัวแปรถูกเลือกตามการพิจารณาทางทฤษฎี เรารวมตัวทำนายไว้ในแบบจำลองซึ่งทราบกันว่ามีความเกี่ยวข้องทั้งกับระดับความต้านทานและการตายตามหลักฐานทางวิทยาศาสตร์ และมีอยู่ในฐานข้อมูลของเรา แบบจำลองการถดถอยค็อกซ์ห้าแบบได้รับการตรวจสอบด้วยระดับการปรับหลายตัวแปรที่เพิ่มขึ้น: (i) แบบจำลองที่ไม่ได้ปรับ; (ii) แบบจำลอง 1 ถูกปรับตามอายุและเพศ (iii) โมเดลที่ 2 ถูกปรับสำหรับตัวแปรในแบบจำลองที่ 1 เช่นเดียวกับการตรวจวัดพื้นฐาน eGFR, CCI, เวลา ESRD และการบำบัดด้วยยาขับปัสสาวะที่การตรวจวัดพื้นฐาน (iv) โมเดล 3 ถูกปรับสำหรับตัวแปรในแบบจำลอง 2 เช่นเดียวกับระดับอัลบูมินในซีรัมและดัชนีมวลกาย (BMI) (v) โมเดล 4 ถูกปรับสำหรับตัวแปรในแบบจำลอง 3 และเวลาขาดเลือดเย็น, ระดับ PRA, HLA ไม่ตรงกัน, จำนวนของการปลูกถ่าย, ระดับ TNF-alpha, IL-6 และ CRP

ในการวิเคราะห์ความไว เรายังประเมินความสัมพันธ์ระหว่างระดับความต้านทานพื้นฐานกับการตายจากทุกสาเหตุ เนื่องจากการเสียชีวิตด้วยการปลูกถ่ายอวัยวะและการสูญเสียการปลูกถ่ายเป็นการแข่งขันกันในเหตุการณ์ แบบจำลองความเสี่ยงที่แข่งขันกันจึงถูกนำมาใช้เพื่อวิเคราะห์ความเสี่ยงของการเสียชีวิตได้ดีขึ้นด้วยการปลูกถ่ายอวัยวะโดยใช้แบบจำลอง Fine and Grey [28] เหตุการณ์ที่เราสนใจคือการตายพร้อมกับการปลูกถ่ายอวัยวะ และเหตุการณ์ที่แข่งขันกันคือความล้มเหลวในการรับสินบน นอกจากนี้เรายังทำการวิเคราะห์กลุ่มย่อยในกลุ่มย่อยที่เกี่ยวข้องทางคลินิกของผู้ป่วย และคำนวณค่า P ของเงื่อนไขการโต้ตอบ

ข้อมูลเพียง 6 เปอร์เซ็นต์หายไปในแบบจำลองสุดท้ายของเรา ดังนั้นเราจึงมีตัวแปรทั้งหมดจากผู้ป่วย 933 ราย (ตาราง S6) ค่าที่หายไปไม่ได้ถูกกำหนดในการวิเคราะห์เบื้องต้น แต่ถูกแทนที่ในการวิเคราะห์ความไวของเราด้วยการใช้ขั้นตอนการใส่ข้อมูลหลายรายการ (การสร้าง 5 ชุดข้อมูล) โดยใช้ชุดคำสั่ง "mi" ของ STATA ในการวิเคราะห์ความไว (ตารางที่ S3) เราปฏิบัติตามแนวทาง STROBE ในบทความของเรา (ตารางที่ S7)

ผลลัพธ์ ลักษณะทางประชากรและลักษณะพื้นฐานแสดงในตารางที่ 1 อายุเฉลี่ย SD ของประชากรเท่ากับ 51 13 ปี 57 เปอร์เซ็นต์เป็นชาย 21 เปอร์เซ็นต์เป็นเบาหวาน ร้อยละ 9 มีโรคหลอดเลือดหัวใจ และเวลามัธยฐานตั้งแต่ไตการปลูกถ่ายคือ 72 เดือน

ผู้ป่วยที่มีค่าต้านทานโรค tertile สูงสุดมีฟังก์ชั่นการปลูกถ่ายอวัยวะที่ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ ระดับตัวบ่งชี้การอักเสบที่สูงขึ้น ค่าดัชนีมวลกายและระดับไตรกลีเซอไรด์ที่ต่ำกว่า และใช้เวลามากขึ้นในการบำบัดทดแทนไตทุกประเภท (เช่น เวลา ESRD นานขึ้น) มากกว่าผู้ป่วยในกลุ่มที่มีความต้านทานต่ำ (ตารางที่ 1).

ระดับ resistin ในซีรัมแสดงความสัมพันธ์เชิงลบอย่างมากกับ eGFR (รูปที่ 1); ความสัมพันธ์เชิงลบที่อ่อนแอกว่ากับดัชนีมวลกาย เส้นรอบวงท้อง และระดับไตรกลีเซอไรด์ และมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับพารามิเตอร์ adiponectin การอักเสบ และทางประชากรตามที่แสดงในตารางที่ S1

การตาย

รูปที่ 2 แสดงความสัมพันธ์ระหว่างระดับความต้านทานในซีรัมที่สูงขึ้นโดยเพิ่มขึ้นทีละ 10 ng/ml และผลลัพธ์ ระดับการต่อต้านในซีรัมที่การตรวจวัดพื้นฐานสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่เสียชีวิตด้วยการปลูกถ่ายอวัยวะเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตอยู่ด้วยการปลูกถ่ายอวัยวะเมื่อสิ้นสุดระยะเวลาการศึกษา (มัธยฐาน[IQR]: 22[15–26] และ 19[14– 22] ng/ml ตามลำดับ) ผู้ป่วยในซีรัมต้านทาน tertile ที่ต่ำกว่ามีการแยกตัวในช่วงระยะแรกในกราฟการเอาชีวิตรอดจากคู่ของพวกเขาใน tertile ต้านทานในซีรัมที่สูงกว่า (รูปที่ 3 แผง a) มีผู้เสียชีวิต 182 รายในช่วงติดตามผลเฉลี่ย 76 เดือน; อัตราการเสียชีวิตด้วยการปลูกถ่ายอวัยวะคือ 36/1000 ผู้ป่วยต่อปี (95 เปอร์เซ็นต์ CI: 31–42) อัตราการตายโดยวิธีต้านทานต่อเทอร์ไทล์และผลลัพธ์ที่แสดงไว้ในตาราง S2

รูปที่ 4 แผง A แสดงความสัมพันธ์เชิงบวกเชิงเส้นตรงที่แข็งแกร่งของซีรั่มต้านทานเป็นตัวแปรต่อเนื่องและความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตโดยใช้พหุนามเศษส่วนและเส้นโค้งลูกบาศก์ การวิเคราะห์นี้เปิดเผยว่าระดับความต้านทานซีรั่มที่สูงกว่า 10 ng/ml แต่ละตัวมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงในการตายสูงขึ้น 33 เปอร์เซ็นต์ (HR [95 เปอร์เซ็นต์ CI]: 1.33 [1.16–1.54]) และความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งนี้ยังคงคุณภาพเหมือนเดิมแม้หลังจากปรับ สำหรับตัวสร้างความสับสนในแบบจำลองที่ปรับทั้งหมดของเรา: HR (95 เปอร์เซ็นต์ CI): 1.21 (1.01–1.46) (รูปที่ 2, ตารางที่ S3)

เมื่อเทียบกับผู้ป่วยในซีรั่ม resistin tertile ต่ำที่สุด ผู้ที่อยู่ใน tertile ระดับกลางมีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตใกล้เคียงกัน (HR [95 เปอร์เซ็นต์ CI]: 1.01 [0.68–1.49]) ในขณะที่ผู้ป่วย ซึ่งอยู่ในกลุ่มเทอร์ไทล์สูงสุดมีแนวโน้มไปสู่ความเสี่ยงในการตายที่สูงขึ้นในแบบจำลองที่ปรับพหุตัวแปร: HR (95 เปอร์เซ็นต์ CI): 1.22 (0.82–1.84) (ตารางที่ S4) นอกจากนี้เรายังประเมินความสัมพันธ์ระหว่างระดับการต้านทานซีรัมโดยเพิ่มขึ้นทีละ 10 ng/ml และความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตในกลุ่มย่อยต่างๆ ของผู้ป่วยโดยใช้การวิเคราะห์การถดถอยของ Cox ที่ปรับแบบหลายตัวแปร (รูปที่ S2 แผง A) ความสัมพันธ์ที่คล้ายคลึงกันระหว่างระดับความต้านทานในซีรัมที่เพิ่มขึ้นและความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตที่สูงขึ้นนั้นพบได้ในเกือบทุกกลุ่มย่อย แม้ว่าการทดสอบปฏิสัมพันธ์จะมีนัยสำคัญทางสถิติในกลุ่มย่อยบางกลุ่มที่บ่งชี้ถึงการปรับเปลี่ยนผลกระทบตามอายุ BMI และระดับอัลบูมินในซีรัม

ในการวิเคราะห์ความไว เราประเมินความสัมพันธ์ระหว่างระดับการต่อต้านในซีรัมกับการตายจากทุกสาเหตุ พบความสัมพันธ์ที่คล้ายกันในเชิงคุณภาพโดยใช้การตายจากทุกสาเหตุเป็นผลลัพธ์ทางเลือก (รูปที่ 2, 3-แผง b, แผง S2 b และตาราง S2–S4) พบผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันหลังจากการใส่ข้อมูลหลายครั้ง (ตารางที่ S3) พบแนวโน้มที่คล้ายกันในแบบจำลองการถดถอยความเสี่ยงที่แข่งขันกันของเรา (ตารางที่ S5)

การสูญเสียการรับสินบน

ผู้ป่วยในซีรัมต้านทาน tertile ต่ำสุดมีการแยกตัวในกราฟการอยู่รอดของกราฟต์จากคู่ของพวกเขาใน tertile ต้านทานในซีรัมที่สูงกว่า (รูปที่ 3 แผง c) มีการสูญเสียการรับสินบน 201 ครั้ง และอัตราเหตุการณ์คือ 40/1000 ปีผู้ป่วย (95 เปอร์เซ็นต์ CI: 35–46) ซึ่งมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับระดับความต้านทานในซีรัมที่สูงขึ้น (ตารางที่ S2)

รูปที่ 4 แผง C แสดงความสัมพันธ์เชิงเส้นตรงและเชิงบวกที่แข็งแกร่งระหว่างระดับความต้านทานในซีรัมและความเสี่ยงของการสูญเสียการต่อกิ่งโดยใช้พหุนามเศษส่วนและเส้นโค้งลูกบาศก์ ระดับ resistin ในซีรัมที่สูงกว่าแต่ละ 10 ng/ ml นั้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของการสูญเสียการปลูกถ่ายอวัยวะ (HR [95 เปอร์เซ็นต์ CI]: 1.71 [1.54–1.89]) และความสัมพันธ์นี้ยังคงคุณภาพเหมือนเดิมแม้หลังจากปรับปัจจัยรบกวนในตัวเราแล้ว แบบจำลองที่ปรับอย่างเต็มที่แล้ว: HR (95 เปอร์เซ็นต์ CI): 1.71 (1.49–1.96) (รูปที่ 2, ตารางที่ S3)

เมื่อเทียบกับผู้ป่วยในซีรั่ม resistin tertile ต่ำสุด ผู้ป่วยใน tertile ระดับกลางมีความเสี่ยงสูงที่จะสูญเสียการปลูกถ่าย (HR [95 เปอร์เซ็นต์ CI]: 1.53 [0.99–2.36]) ในขณะที่ผู้ป่วยในกลุ่มสูงสุด tertile มีความเสี่ยงสูงกว่าสามเท่า: HR (95 เปอร์เซ็นต์ CI) 3.06 (2.03–4.60) ในแบบจำลองที่ปรับหลายตัวแปร (ตาราง S4) พบผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันหลังจากการใส่ข้อมูลหลายครั้ง (ตารางที่ S3) ความสัมพันธ์ที่คล้ายคลึงกันระหว่างระดับความต้านทานในซีรัมที่สูงขึ้นและความเสี่ยงที่สูงขึ้นของการสูญเสียการต่อกิ่งถูกตรวจพบในกลุ่มย่อยเกือบทั้งหมด (รูปที่ S2 แผง C)

การอภิปราย

ตามความรู้ที่ดีที่สุดของเรา นี่เป็นการศึกษาตามกลุ่มประชากรตามการสังเกตครั้งแรกที่แสดงให้เห็นว่าระดับความต้านทานในซีรัมที่สูงขึ้นนั้นสัมพันธ์อย่างอิสระกับผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ในกลุ่มประชากรที่แพร่หลายจำนวนมากไตผู้รับการปลูกถ่าย เราตั้งสมมติฐานว่าระดับความต้านทานที่สูงขึ้นนั้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของการเสียชีวิตและการสูญเสียการปลูกถ่าย ในกลุ่มประชากรตามรุ่นที่แพร่หลายของเรา ระดับความต้านทานในซีรัมที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตที่สูงขึ้นทั้งในแบบจำลองที่ไม่ได้ปรับและที่ปรับอย่างเต็มที่ การเพิ่มขึ้นของระดับ resistin ในซีรัม 10 ng/ml แต่ละครั้งมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงในการตายที่สูงขึ้น 33 เปอร์เซ็นต์ในแบบจำลองที่ไม่ได้ปรับแต่ง และความเสี่ยงในการตายสูงขึ้น 21 เปอร์เซ็นต์หลังการปรับเปลี่ยน

ระดับ resistin ในซีรัมแสดงความสัมพันธ์เชิงลบอย่างมากกับฟังก์ชันการต่อกิ่งที่เหลือและความสัมพันธ์เชิงบวกเล็กน้อยกับตัวบ่งชี้การอักเสบ ในขณะที่ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างซีรั่ม resistin กับน้ำหนักตัวหรือการปรากฏตัวของโรคเบาหวาน มีคำอธิบายที่เป็นไปได้สองประการสำหรับระดับความต้านทานในซีรัมที่เพิ่มขึ้นในไตประชากรผู้รับการปลูกถ่าย ซึ่งรวมถึง (i) การขับถ่ายของ resistin ในไตบกพร่อง และ (ii) การสังเคราะห์สารต้านทานตินที่เกิดจากไซโตไคน์เพิ่มขึ้น ความสัมพันธ์ที่คล้ายคลึงกันระหว่างซีรั่ม resistin การทำงานของไตและการอักเสบได้รับการสังเกตในการศึกษาก่อนหน้านี้ [29] Axelsson และคณะ [30] ตรวจสอบบทบาทของ resistin ใน 239 คนที่มี CKD และพบความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นของ resistin กับ GFR และเครื่องหมายการอักเสบ Malyszko และคณะ [29] แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่ได้รับการฟอกเลือดด้วยการทำงานของไตที่เหลือมีระดับความต้านทานต่ำกว่าผู้ที่ไม่มีการทำงานของไตตกค้างอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าสารต้านทานตินถูกขับออกทางไต ตามความรู้ของเรา มีเพียงการศึกษาเดียวที่ประเมินความสัมพันธ์เหล่านี้ในผู้รับการปลูกถ่ายไต [18] ในบรรดาผู้รับการปลูกถ่าย 80 ราย Malyszko et al. [18] พบว่าตัวต้านทานมีความสัมพันธ์กับทั้ง eGFR และตัวทำเครื่องหมายการอักเสบ เช่น CRP และ IL-6 ตามที่ Marouga และคณะ [31] ยาทานต้านทานอาจเป็นกลไกเชื่อมโยงระหว่างกลุ่มอาการสูญเสียโปรตีนและพลังงานกับการอักเสบ ซึ่งผู้ป่วยที่มีค่าดัชนีมวลกายต่ำกว่าจะมีปัจจัยการอักเสบในระดับที่สูงขึ้นและระดับของสารต้าน ในการศึกษาของเรา เราพบว่ามีเพียงความสัมพันธ์ที่อ่อนแอกับเครื่องหมายการอักเสบเหล่านี้ ในขณะที่ความสัมพันธ์กับการทำงานของไตที่เหลือนั้นมีความชัดเจนมากกว่า

นอกจากนี้ยังมีความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นระหว่างระดับความต้านทานในซีรัมที่สูงขึ้นและความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตในกลุ่มของเรา ความต้านทานซีรัมที่สูงขึ้น 10 ng/ml แต่ละตัวมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตเพิ่มขึ้น 17 เปอร์เซ็นต์ แม้หลังจากปรับปัจจัยก่อกวน เช่น พารามิเตอร์ทางสังคมและประชากร สารตกค้างไตหน้าที่ พารามิเตอร์ทางโภชนาการ/การอักเสบ โรคร่วม และตัวแปรร่วมที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่าย การค้นพบของเราคล้ายกับที่อธิบายไว้เมื่อเร็วๆ นี้ในกลุ่มประชากรที่ต่างกันหลายประเภทในการวิเคราะห์เมตา แม้ว่าจะไม่ใช่ทุกการศึกษาที่ตรวจพบความสัมพันธ์ระหว่างกลุ่มต่อต้านการตาย [32,33] มีเส้นทางที่แตกต่างกันหลายอย่างที่อาจอธิบายความสัมพันธ์ระหว่างความต้านทานและความตาย ประการแรก การเพิ่มความต้านทานในซีรัมอาจทำให้เสียชีวิตได้ผ่านทางกระบวนการหัวใจและหลอดเลือด ในการศึกษาในอนาคตโดยมีการติดตามผลเป็นเวลา 6 ปี Frankel et al. [34] พบว่าระดับ resistin ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของภาวะหัวใจล้มเหลวในเหตุการณ์ พบผลลัพธ์ที่คล้ายกันในการศึกษาในอนาคตโดย Weikert et al [15] ซึ่งสังเกตว่าผู้ป่วยในควอไทล์ที่มีความต้านทานสูงสุดมีความเสี่ยงต่อกล้ามเนื้อหัวใจตายสูงกว่าผู้ป่วยในควอไทล์ต่ำสุดสองเท่า งานวิจัยหลายชิ้นได้ตรวจสอบความสัมพันธ์ของสารต้านทานตินกับการตายในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่อง แม้ว่าจะยังไม่มีการศึกษาในกลุ่มประชากรปลูกถ่ายไตก็ตาม สปอตโตและคณะ [35] ตรวจสอบความสัมพันธ์ของ resistin กับการเสียชีวิตจากสาเหตุทั้งหมดและโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วย 231 รายที่มี ESRD พบความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นระหว่าง serum resistin กับการตาย แม้ว่า serum adiponectin จะเป็นตัวปรับผลกระทบที่รุนแรงของความสัมพันธ์นี้ ในทางตรงกันข้าม Chung et al. [36] รายงานว่าระดับ resistin ในซีรัมต่ำที่สุดมีความสัมพันธ์กับอัตราการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลสูงสุดในผู้ป่วยฟอกไต ในการศึกษาสัตว์ Zhang et al. [37] พบว่าระดับความต้านทานที่สูงขึ้นทำให้เกิดความผิดปกติของกล้ามเนื้อหัวใจ และผลต่างระดับโมเลกุลและหลอดเลือดของสารต้านทานตินอาจนำไปสู่โรคหลอดเลือดหัวใจ ความเสียหายของไต เช่นเดียวกับการสูญเสียการรับสินบน จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อระบุกลไกที่เป็นสาเหตุของความสัมพันธ์ระหว่างซีรั่มต้านทาน โรคหัวใจและหลอดเลือด และความตาย

การค้นพบใหม่อีกประการหนึ่งในการศึกษาของเราคือความสัมพันธ์ระหว่างระดับความต้านทานในซีรัมที่เพิ่มขึ้นและความเสี่ยงที่สูงขึ้นของการสูญเสียการรับสินบนในประชากรของเรา ในขณะที่การศึกษาจำนวนหนึ่งได้ตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างตัวต้านทานและไตฟังก์ชัน ไม่มีการศึกษาก่อนหน้านี้เพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์ของ resistin กับการสูญเสียการรับสินบน [38] ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ ระดับการต่อต้านในซีรัมแสดงความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งกับตัวบ่งชี้การอักเสบและอาจมีบทบาทสำคัญในการทำงานของบุผนังหลอดเลือด รีซิสตินเองกำลังเสริมการสังเคราะห์ไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบในแมคโครฟาจและในการทดลองในหลอดทดลอง รีซิสตินแสดงให้เห็นว่ามีความเกี่ยวข้องกับการแสดงออกที่สูงขึ้นของโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ (VCAM, ICAM, MCP) [5,7] นอกจากนี้ Calabro และคณะ [6] พบว่าระดับความต้านทานที่เพิ่มขึ้นมีความสัมพันธ์ที่ขึ้นกับขนาดยากับการเพิ่มจำนวนกล้ามเนื้อเรียบและการแทรกซึมของหลอดเลือดโมโนไซต์ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของเอออร์ตา นอกจากนี้ Verma และคณะ [39] ค้นพบว่าสารต้านทานตินกระตุ้นการหลั่งของเอ็นโดเทลิน-1และไนโตรเจนมอนอกไซด์ในเซลล์บุผนังหลอดเลือด ความสัมพันธ์ระหว่าง resistin และ endothelin-1 ได้รับการตรวจสอบในการศึกษาทางคลินิกเช่นกัน [40] ผลกระทบจากหลอดเลือดและการอักเสบทั้งหมดเหล่านี้อาจนำไปสู่ความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือด โรคหลอดเลือดตีบตัน และพังผืดที่ท่อนำไข่ซึ่งส่งผลให้มีความเสี่ยงสูงที่จะสูญเสียการปลูกถ่าย

ความเกี่ยวข้องทางคลินิกที่เป็นไปได้ของการค้นพบของเราในผู้รับการปลูกถ่ายไตยังไม่ชัดเจนในตอนนี้ เมื่อเร็ว ๆ นี้ การศึกษาในหลอดทดลองได้แนะนำว่าการใช้ statin สามารถลดระดับ resistin และ TNF-alpha เพื่อป้องกันการสูญเสียการรับสินบนหรือโรคหัวใจและหลอดเลือด อย่างไรก็ตาม การศึกษาทางคลินิกเมื่อเร็วๆ นี้ไม่สนับสนุนสมมติฐานนี้ [41,42] ในทางตรงกันข้าม statin เช่น fluvastatin ซึ่งลดระดับ resistin ได้แสดงผลในเชิงบวกต่อผลลัพธ์ของประชากรการปลูกถ่ายไต [7,43,44] ยากลุ่มอื่นๆ ที่มีแนวโน้มว่าจะรวมถึง thiazolidinediones ซึ่งได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยับยั้งการสังเคราะห์สารต้านในหลอดทดลอง [45] อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการแสดงว่าการลดระดับการดื้อยาด้วยยาสามารถปรับปรุงผลลัพธ์ในประชากรการปลูกถ่ายไตได้โดยตรง

จุดแข็งของการศึกษาของเรารวมถึงการตรวจสอบกลุ่มประชากรจำนวนมากของไตผู้รับการปลูกถ่าย ระยะเวลาติดตามผลค่อนข้างนาน และข้อมูลที่ขาดหายไปน้อยที่สุดเมื่อพิจารณาจากการออกแบบการศึกษาตามโปรโตคอลและการรวบรวมข้อมูล นอกจากนี้ การวิเคราะห์ของเรายังพิจารณาถึงตัวก่อกวนที่สำคัญของความสัมพันธ์ระหว่างความต้านทานการตาย เช่น การทำงานของการปลูกถ่ายส่วนที่เหลือและเครื่องหมายการอักเสบ ตามความรู้ที่ดีที่สุดของเรา การศึกษาของเราเป็นการศึกษาครั้งแรกเพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์ของซีรั่มต้านทานกับการตายและการสูญเสียการรับสินบนในที่แพร่หลายไตผู้รับการปลูกถ่าย

ผลการศึกษาของเราควรบรรเทาลงด้วยข้อจำกัดที่อาจเกิดขึ้น ข้อจำกัดที่สำคัญประการหนึ่งของการศึกษานี้คือการวัดระดับการต่อต้านในซีรัมเพียงครั้งเดียวที่การตรวจวัดพื้นฐาน ดังนั้นเราจึงไม่มีความสามารถในการติดตามการเปลี่ยนแปลงของระดับความต้านทานในซีรัมเมื่อเวลาผ่านไปและทำการวิเคราะห์ตามเวลา นอกจากนี้ เราไม่มีการวัดค่า serum resistin ก่อนไตการปลูกถ่าย เราจึงไม่สามารถปรับค่าเหล่านี้ในแบบจำลองของเราได้ นอกจากนี้ มีการใช้กลุ่มประชากรตามรุ่นที่แพร่หลายเพื่อประเมินความสัมพันธ์ระหว่างซีรัมต้านทานตินกับผลลัพธ์ ซึ่งอาจนำไปสู่อคติในการคัดเลือก นอกจากนี้เรายังไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับโปรตีนในปัสสาวะซึ่งอาจเป็นตัวการสำคัญ นอกจากนี้ แบบจำลองสามารถปรับได้เฉพาะสำหรับตัวสร้างความสับสนที่เรามีอยู่เท่านั้น ดังนั้นเราจึงไม่สามารถแยกแยะสิ่งตกค้างที่ตกค้างได้ เนื่องจากข้อจำกัดของข้อมูล เราจึงไม่สามารถวิเคราะห์ความสัมพันธ์ของซีรัมต้านทานกับการตายจำเพาะ

บทสรุป

ในกลุ่มประชากรร่วมสมัยที่ค่อนข้างใหญ่และร่วมสมัยของเราเกือบหนึ่งพันไตผู้รับการปลูกถ่าย เราพบว่า serum resistin มีความสัมพันธ์ในระดับปานกลางถึงรุนแรงกับการทำงานของการปลูกถ่ายส่วนที่เหลือและความสัมพันธ์ที่อ่อนแอกับเครื่องหมายการอักเสบ นอกจากนี้ เรารายงานความสัมพันธ์แบบเส้นตรงที่ชัดเจนระหว่างระดับการต้านทานซีรัมและผลลัพธ์ทางคลินิก เช่น การตายและการสูญเสียการปลูกถ่าย จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบว่าการรักษาที่ลด serum resistin สามารถส่งผลดีต่อผลลัพธ์ในไตผู้รับการปลูกถ่าย

ผลงาน

KN: มีส่วนในการวิเคราะห์ข้อมูล การตีความข้อมูล และการเขียนต้นฉบับ AU: มีส่วนร่วมในการรวบรวมข้อมูลและเขียนต้นฉบับ MEC: มีส่วนร่วมในการเก็บรวบรวมข้อมูลและเขียนต้นฉบับ AR: มีส่วนร่วมในข้อมูล

รวบรวมและเขียนต้นฉบับ CPK: มีส่วนในการตีความข้อมูลและเขียนต้นฉบับ ZM: มีส่วนในการเขียนต้นฉบับ CMR: มีส่วนในการเขียนต้นฉบับ IM: มีส่วนในการรวบรวมข้อมูล มีส่วนในการตีความข้อมูล และเขียนต้นฉบับ MZM: มีส่วนในการเก็บรวบรวมข้อมูล มีส่วนในการวิเคราะห์ข้อมูล ตีความข้อมูล และเขียนต้นฉบับ

เงินทุน

การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากกองทุนวิจัยแห่งชาติ (OTKA) (F-68841; KTIA-OTKA-EU 7KPHUMAN-MB08-A-81231), ETT (206/09), ชาวฮังการีไตมูลนิธิ สมาคมโรคความดันโลหิตสูงแห่งฮังการี สมาคมโรคไตแห่งฮังการี และมูลนิธิเพื่อการป้องกันทางการแพทย์ MZM ได้รับทุนจากสำนักงานพัฒนาแห่งชาติ (KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231) จากกองทุนการวิจัยและนวัตกรรมเทคโนโลยี และได้รับการสนับสนุนจากฮังการีไตพื้นฐาน.

รับทราบ

ผู้เขียนกล่าวขอบคุณผู้ป่วยและเจ้าหน้าที่ภาควิชาการปลูกถ่ายและศัลยกรรม มหาวิทยาลัย Semmelweis เมืองบูดาเปสต์ ประเทศฮังการี

เพื่อปรับปรุงการทำงานของไตหลังการปลูกถ่ายไตด้วยผลิตภัณฑ์ cistanche คลิกที่นี่เพื่อทราบรายละเอียดเพิ่มเติม

อ้างอิง

1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S และอื่น ๆ ฮอร์โมนต้านทานเชื่อมโยงโรคอ้วนกับโรคเบาหวาน ธรรมชาติ 2001; 409: 307.

2. Aruna B, Ghosh S, Singh AK และอื่น ๆ โปรตีนต้านทานลูกผสมของมนุษย์แสดงแนวโน้มที่จะรวมกลุ่มโดยสร้างการเชื่อมโยงระหว่างโมเลกุลไดซัลไฟด์ ชีวเคมี 2546; 42: 10554.360

3. Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L. Disulfide-dependent multimeric assembly ของฮอร์โมนตระกูล resistin วิทยาศาสตร์ 2547; 304: 1154.

4. Kuzminski CM, McTernan PG, Kumar S. บทบาทของการต่อต้านในโรคอ้วน การดื้อต่ออินซูลิน และโรคเบาหวานประเภท II คลินิกวิทย์ (Lond) 2005; 109: 243.

5. Burnett MS, Lee CW, Kinnaird TD และอื่น ๆ บทบาทที่เป็นไปได้ของตัวต้านทานต่อการเกิดหลอดเลือด หลอดเลือด 2548; 182: 241.

6. Calabro P, Samudio I, Willerson JT, Yeh ET รีซิสตินส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์กล้ามเนื้อเรียบผ่านการกระตุ้นไคเนส 1/2 และฟอสฟาติดิลลิโนซิทอล 3-เส้นทางไคเนสที่ควบคุมสัญญาณภายนอกเซลล์ การไหลเวียน 2547; 110: 3335.

7. Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ รีซิสตินเป็นเครื่องหมายบ่งชี้ภาวะหลอดเลือดในมนุษย์ การไหลเวียน 2548; 111: 932.

8. Aquilante CL, Kosmiski LA, Knutsen SD, Zineh I. ความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของความต้านทานในพลาสมา คีโมไคน์ในช่องปาก และส่วนประกอบของกลุ่มอาการเมตาบอลิซึมในผู้ใหญ่ เมแทบอลิซึม 2008; 57: 494.

9. Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE และอื่น ๆ โปรตีนต่อต้านเซรั่ม (FIZZ3) จะเพิ่มขึ้นในคนอ้วน J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5452.

10. Asano H, Izawa H, Nagata K และอื่น ๆ ความเข้มข้นของตัวต้านทานในพลาสมาที่กำหนดโดยตัวแปรทั่วไปในยีนต้านทานและเกี่ยวข้องกับลักษณะการเผาผลาญในประชากรชาวญี่ปุ่นที่มีอายุมาก โรคเบาหวาน 2010; 53: 234.

11. Fargnoli JL, Sun Q, Olenczuk D และอื่น ๆ รีซิสตินมีความเกี่ยวข้องกับไบโอมาร์คเกอร์ของการทำลายล้าง ในขณะที่อะดิโพเนกตินที่มีน้ำหนักโมเลกุลรวมและมีน้ำหนักโมเลกุลสูงมีความเกี่ยวข้องกับไบโอมาร์คเกอร์ของการอักเสบ การดื้อต่ออินซูลิน และการทำงานของบุผนังหลอดเลือด Eur J Endocrinol 2010; 162: 281.

12. Fadda SM, Gamal SM, Elsaid NY, Mohy AM. รีซิตินในโรคไขข้ออักเสบและโรคข้อเสื่อม ความสัมพันธ์ระหว่างภาวะดื้อยาและโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ทำให้เกิดโรคได้ง่าย ซี รูมาทอล 2013; 72: 594.

13. Karmiris K, Koutroubakis IE, Xidakis C, Polychronaki M, Voudouri T, Kouroumalis EA ระดับของเลปติน อะดิโพเนกติน รีซิติน และเกรลินที่ไหลเวียนในโรคลำไส้อักเสบ โรคลำไส้อักเสบ 2549; 12: 100.

14. Xu W, Yu L, Zhou W, Luo M. Resistin เพิ่มการสะสมของไขมันและการแสดงออกของ CD36 ในมาโครฟาจของมนุษย์ ชุมชน Biochem Biophys Res 2006; 351: 376.

15. Weikert C, Westphal S, Berger K และอื่น ๆ ระดับการต่อต้านในพลาสมาและความเสี่ยงของกล้ามเนื้อหัวใจตายและโรคหลอดเลือดสมองตีบ J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2647.

16. Zhang MH, Na B, Schiller NB, Whooley MA ความสัมพันธ์ของยาทานกับภาวะหัวใจล้มเหลวและการตายในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ: ข้อมูลจากการศึกษาหัวใจและจิตวิญญาณ เจการ์ดล้มเหลว 2011; 17:24.

17. Lee SH, Ha JW, Kim JS และอื่น ๆ ระดับ adiponectin และ resistin ในพลาสมาเป็นตัวทำนายการตายในผู้ป่วยกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน: ข้อมูลจากรีจิสทรีการศึกษาการพยากรณ์โรคของกล้ามเนื้อหัวใจตาย โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ 2009; 20: 33.