พัฒนาการของไตตัวอ่อน เซลล์ต้นกำเนิด และต้นกำเนิดของเนื้องอก Wilms

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

เชิงนามธรรม:สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่โตเต็มวัยไตเป็นอวัยวะที่สร้างใหม่ได้ไม่ดีซึ่งขาดเซลล์ต้นกำเนิดที่สามารถเติมเต็มสภาวะสมดุลที่ทำหน้าที่ได้ เช่นเดียวกับผิวหนังหรือระบบเม็ดเลือด ไม่เหมือนผู้ใหญ่ไต,ตัวอ่อนไตโฮสต์เซลล์ต้นกำเนิดเฉพาะสายเลือดอย่างน้อยสามประเภทที่ก่อให้เกิด (a) ท่อไตและระบบท่อรวบรวม (b) nephrons และ (c) เซลล์ mesangial ร่วมกับเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของสโตรมา มีการให้ความสนใจอย่างมากต่อเซลล์ต้นกำเนิดของตัวอ่อนเหล่านี้ ซึ่งปกติแล้วจะสูญเสียไปก่อนที่จะเกิดในมนุษย์ แต่ยังคงเป็นส่วนหนึ่งของการตกค้างของ nephrogenic ที่ไม่แตกต่างกันในเด็กไตมะเร็ง เนื้องอก Wilms ที่นี่เราหารือเกี่ยวกับความเข้าใจในปัจจุบันของไต-ระเบียบกำเนิดของตัวอ่อนเฉพาะในสภาพแวดล้อมโดยธรรมชาติของไตที่กำลังพัฒนาและประเภทของการหยุดชะงักในการควบคุมที่สมดุลซึ่งนำไปสู่การก่อตัวของเนื้องอก Wilms

คำสำคัญ:ไต; กำเนิด; มะเร็งในเด็ก เซลล์ต้นกำเนิด; ความแตกต่าง; ต่ออายุตัวเอง Renal

บทนำเซลล์ต้นกำเนิดสร้างพื้นฐานพื้นฐานไม่เฉพาะสำหรับการพัฒนาปกติและสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการสร้างเนื้องอกด้วย ไตของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่โตเต็มวัยนั้นส่วนใหญ่ไม่มีเซลล์ต้นกำเนิดและถือว่าเป็นอวัยวะที่ไม่เกิดใหม่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อการงอกใหม่ถูกกำหนดโดยความสามารถในการสร้าง nephrons ใหม่และฟื้นความสามารถในการกรอง[1]. ในทางตรงกันข้าม ไตของตัวอ่อนมีเซลล์ต้นกำเนิดจำเพาะสายเลือดอย่างน้อยสามประเภท (เรียกว่าต้นกำเนิด) ที่ก่อให้เกิดท่อไตและระบบท่อรวบรวม เนฟรอน และเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของสโตรมา[2,3]. เซลล์ต้นกำเนิดเหล่านี้ได้รับความสนใจอย่างมากสำหรับการใช้งานในยารักษาไตที่มีการสร้างใหม่ แต่ความปลอดภัยของการบำรุงรักษาเซลล์ที่ไม่แตกต่างกันในไตหลังคลอดยังเป็นหัวข้อที่มีการพูดคุยกันน้อยมาก

ส่วนสำคัญของการประเมินความปลอดภัยคือความเข้าใจอย่างถี่ถ้วนเกี่ยวกับระเบียบข้อบังคับเกี่ยวกับต้นกำเนิดของเนื้อเยื่อที่อยู่ กลไกที่ชี้นำการบำรุงรักษาและการสร้างความแตกต่างของต้นกำเนิดที่จำเพาะเนื้อเยื่อนั้นถูกกระตุ้นอีกครั้งอย่างผิดปกติในมะเร็งหลายชนิด[4]. สิ่งนี้ชัดเจนโดยเฉพาะอย่างยิ่งในเนื้องอกที่ได้มาจากตัวอ่อน เช่น เนื้องอก Wilms (WT; รูปที่ 1), medulloblastoma และเรติโนบลาสโตมา

Nephrons - หน่วยกรองการทำงานของไตของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและ stroma ของไตได้มาจาก metanephric mesenchyme ที่มีแหล่งต้นกำเนิดที่แตกต่างกันสำหรับทั้งสองเชื้อสาย[5,6]. โดยปกติเนื้อเยื่อ Metanephric จะหายไปก่อนเกิดในมนุษย์ แต่ยังคงเป็นส่วนหนึ่งของการพักตัวของ nephrogenic ที่ไม่แตกต่างกันในผู้ป่วยเนื้องอก Wilms[7,8]. การทำความเข้าใจความแตกต่างระหว่างต้นกำเนิดที่มีเนื้อเยื่อปกติและเซลล์ต้นกำเนิดที่ก่อให้เกิดมะเร็งจำเป็นต้องกำหนดขั้นตอนสำหรับการแสดงลักษณะเฉพาะที่ดีขึ้นของการเปลี่ยนแปลงที่เปลี่ยนต้นกำเนิดของไตปกติให้เป็นเซลล์ต้นกำเนิดเนื้องอกของ Wilms ซึ่งอาจช่วยในการทำนายการพยากรณ์โรคเป็นรายบุคคลและความไวต่อเคมีของเนื้องอก ซึ่งจะช่วยอำนวยความสะดวกในการแบ่งชั้นผู้ป่วยที่ดีขึ้นและการระบุตัวผู้ป่วยที่ต้องใช้กลยุทธ์การรักษาเชิงรุก[9]. รีวิวนี้ให้ภาพรวมของไตการพัฒนาตามมาด้วยการสรุปว่าการรวบรวมท่อและต้นกำเนิดของ nephron มีส่วนทำให้เกิด morphogenesis ของไตตามปกติอย่างไร เพื่อช่วยให้เข้าใจความเหมือนและความแตกต่างพื้นฐานกับชีววิทยาเนื้องอกของ Wilms ได้ดีขึ้น

รูปที่ 1 Nephroblastomatosis และ Wilms tumor (A) ตัวอย่างของมนุษย์หลังคลอดไตกับเนื้องอกในไต (เครื่องหมายดอกจัน) ของ nephroblastomatosis ซึ่งถูกมองว่าเป็นเซลล์สีน้ำเงินเข้มที่อัดแน่นอยู่ในไตเปลือกนอก (B) ตัวอย่างของมนุษย์ไตด้วยสัณฐานวิทยาคลาสสิกของเนื้องอก Wilms คล้ายตัวอ่อนไตโดยแสดง blastemal (B), stromal (S) และเซลล์เยื่อบุผิว (a rrows) ซึ่งไม่สามารถจัดเป็นโครงสร้างเนื้อเยื่อทั่วไปได้

เนื้องอก Wilms เนื้องอก Wilms (รูปที่ 1) เป็นเนื้องอกชนิดแข็งที่พบได้บ่อยที่สุดในเด็กที่มีอุบัติการณ์ 1:10,000 ซึ่งมักปรากฏขึ้นก่อนอายุห้าขวบ แม้ว่าจะมีตัวเลือกการรักษาที่ดีสำหรับเนื้องอกเนื้อเยื่อบางประเภทและอัตราการรอดชีวิตก็ดี แต่ประเภทอื่นๆ เช่น เนื้องอก Anaplastic Wilms ยังคงมี5-อัตราการรอดชีวิตเพียง 50 เปอร์เซ็นต์ ดังนั้นจึงยังคงมีความต้องการทางคลินิกที่ชัดเจนสำหรับการปรับปรุงตัวเลือกการรักษาเนื้องอกของ Wilms เพื่อให้บรรลุเป้าหมายนี้ จำเป็นต้องมีความเข้าใจพื้นฐานที่ดีขึ้นเกี่ยวกับเนื้องอกเหล่านี้ตามที่ได้ทบทวนอย่างกว้างขวางในที่อื่น ๆ[7]เนื้องอกของ Wilms เป็นที่สนใจของแพทย์ นักพยาธิวิทยา และนักพันธุศาสตร์มะเร็งมาเป็นเวลานาน เนื้องอกเป็นผลโดยตรงจากปัญหาในระหว่างการพัฒนาตัวอ่อนของไต,และเป็นหนึ่งในมะเร็งประเภทหนึ่งที่ Alfred Knudson ได้พัฒนาแบบจำลอง 2 ฮิตของเขาสำหรับยีนต้านเนื้องอก[10]

อาหารเสริมแอนโธไซยานินจะปรับปรุงโรคไต/โรคไต

ไตตัวอ่อน ไตmorphogenesis เป็นตัวอย่างคลาสสิกของปฏิสัมพันธ์ของเนื้อเยื่อซึ่งกันและกันที่สมดุล[11-13]. ความเข้าใจพื้นฐานส่วนใหญ่ของเราเกี่ยวกับวิธีการไตพัฒนามาจากคลาสสิกในวิดีโอ การทดลองการรวมตัวของเนื้อเยื่อ/การเหนี่ยวนำในสิ่งมีชีวิตแบบจำลองต่างๆ ที่เสริมด้วยการศึกษาการยับยั้งยีนในร่างกายในหนู[14,15]. การทดลองเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมไตเกิดจากมีโซเดิร์มระดับกลางซึ่งก่อให้เกิดไตที่แตกต่างกันสามส่วนที่เรียกว่าโปร-, มีโซ- และเมตาเนฟรอส[15—17]. กำเนิดของ metanephros ขั้นสุดท้ายไต,ใช้ morphogenesis ที่แตกแขนงของเยื่อบุผิวท่อไต (UB) เพื่อการเจริญเติบโตและการสร้างรูปแบบของอวัยวะในอนาคต ในขณะที่ความแตกต่างของเนฟรอนเกิดขึ้นใน mesenchyme metanephric ที่เพิ่งตั้งไข่ซึ่งล้อมรอบปลาย UB แต่ละส่วน (รูปที่ 2). UB ที่ตั้งขึ้นใหม่แต่ละแห่งมีหน้าที่รักษาประชากร mesenchyme metanephric ส่วนใหญ่ไว้เหมือนเดิมในขณะที่กระตุ้นให้ประชากรย่อยได้รับการเปลี่ยนแปลง mesenchyme-to-epithelium แบบขั้นตอนในรักแร้ของเยื่อบุผิว T-bud เพื่อสร้าง nephron ที่ใช้งานได้[18]. การทำซ้ำของวัฏจักรนี้ในลักษณะที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวดช่วยให้แน่ใจว่ามีการบำรุงรักษาประเภทเซลล์ที่เกี่ยวข้องทั้งหมดจนกว่าจะเสร็จสิ้นไตกำเนิดไตสโตรมาเป็นส่วนหนึ่งของประชากรมีเซนไคม์ที่ปิดเยื่อหุ้มมีเซนไคม์ที่สร้างเนฟรอนและมีความสำคัญไม่เพียงแต่สำหรับการก่อตัวของเซลล์ mesangial และสิ่งของคั่นระหว่างหน้า แต่ยังมีส่วนร่วมอย่างแข็งขันในการควบคุมมอร์โฟเจเนซิสที่แตกแขนงและการสร้างความแตกต่างที่เหมาะสมของไตและหลอดเลือด[19—24]. ในขณะที่การปกคลุมด้วยเส้นและการสร้างเครือข่ายหลอดเลือดเป็นคุณสมบัติที่สำคัญของการทำงานไตการพัฒนาและการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้บ่งชี้ว่ามีสารตั้งต้นบุผนังหลอดเลือด nf ใน eanbryonicไต,หัวข้อเหล่านี้ไม่ได้กล่าวถึงที่นี่ (สำหรับ Sesights โปรดดูที่[25-33]).

รูปที่ 2 ภาพประกอบของไตเชื้อสายและที่มาของมัน ภาพประกอบด้านซ้ายแสดงแผนผังการนำเสนอของตัวอ่อนไตด้วยตาสองชั้นของท่อไต (UB, blue) ซึ่งได้มาจากการเปลี่ยนเยื่อบุผิวของ mesoderm ระดับกลางที่เรียกว่า Wolffian duct ดังที่แสดงในภาพตรงกลาง ตาของท่อไตถูกแบ่งออกเป็นบริเวณลำตัวและส่วนปลาย ซึ่งส่วนปลายแสดงถึงเซลล์ที่ไม่แตกต่างกัน และลำต้นจะถูกครอบครองโดยเซลล์ที่สร้างความแตกต่าง เมื่อเยื่อบุผิวเจริญเติบโตเต็มที่ การเชื่อมต่อเซลล์ท่อนำไข่จะแยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์ประเภท intercalated และเซลล์หลักแบบพิเศษ Metanephric mesenchyme (MM, สีเขียว) ซึ่งล้อมรอบ UB ของเยื่อบุผิวจะมีภาพเชื้อสายทางด้านขวา Metanephric mesenchyme ประกอบด้วย cap condensate mesenchyme ซึ่งมีต้นกำเนิดของ nephron และเซลล์ stromal ต้นกำเนิดของ nephron ในคอนเดนเสทของหมวกได้รับการเปลี่ยนแปลงจาก mesenchyme-to-epithelium เพื่อเริ่มต้นการสร้างความแตกต่างของทุกส่วนของ nephron (glomerulus และ segmented tubuli) ในรักแร้ของ UB เซลล์สโตรมอลของ MM แยกความแตกต่างออกเป็นไตเชื้อสายสโตรมา

มีโซเดิร์มระดับกลางแยกความแตกต่างออกเป็นท่อเยื่อบุผิว (Wolffian) ที่ต่อมาเติบโตไปทางปลายด้านหลังของตัวอ่อนและระบุ metanephric mesenchyme ในส่วนหลังของตัวอ่อนพร้อมกัน[34]. หลังจากการเชื่อมต่อกับ cloaca (ไซนัสปัสสาวะในอนาคต) ซึ่งเกิดขึ้นในวันที่ตัวอ่อน 10.5 (E10.5) ในหนู การเหนี่ยวนำให้เกิดขั้นสุดท้ายไตเกิดขึ้นเมื่อเยื่อบุผิวท่อไตสร้างตาเดียวที่เติบโตเป็น mesenchyme metanephric ที่อยู่ติดกันเพื่อสร้างตาท่อไต (UB)[35,36]. ไตพัฒนาการของมนุษย์เริ่มขึ้นในช่วงวันที่ตั้งครรภ์ 28 ถึง 30 ในช่วงสองสามปีที่ผ่านมา มีการทำความเข้าใจเกี่ยวกับจังหวะเวลาการพัฒนาของมนุษย์อย่างละเอียดไตความแตกต่างและกลไกระดับโมเลกุลและสัณฐานวิทยา[37—39]. การศึกษาเหล่านี้สนับสนุนมุมมองก่อนหน้าซึ่งกำหนดขึ้นจากการศึกษาก่อนหน้านี้ว่า แม้จะมีความแตกต่างบางประการไตความแตกต่างในหนูและมนุษย์ได้รับการอนุรักษ์ไว้เป็นอย่างดี

เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่าหลังจากไตการเหนี่ยวนำ การแตกแขนง และเหตุการณ์การแตกแขนงของ UB ครั้งแรกมีความแตกต่างในระดับเซลล์และระดับโมเลกุลจากเหตุการณ์การแตกแขนงที่ตามมา ซึ่งเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการเกิดไต[40,41]. ตัวอย่างเช่น ท่อเนฟริกที่ให้ UB เริ่มต้นและ UB นั้นประกอบด้วยเยื่อบุผิวเทียม และโปรไฟล์การถอดรหัสของ mesenchyme metanephric ในระยะเริ่มต้นนั้นแตกต่างจากของ cap mesenchyme ที่เป็นตัวแทนของประชากรต้นกำเนิดของ nephron(https://www.gudmap.org/chaise/record/#2/RNASeq:Replicate/RID=16-2PQ2(เข้าถึงเมื่อ 27 มกราคม 2564))[42-46]. การก่อตัวของ UB เริ่มต้นตามมาด้วยการยืดตัว การขยายส่วนปลาย UB ในเวลาต่อมาเป็นแอมพูลลา และสุดท้ายการแยกตัวของแอมพูลลาเป็นกิ่งรูปตัว T[41]. ยังไงก็ตาม แม้ว่าส่วนใหญ่ไม่ทราบกลไก แต่การก่อตัวของ T-bud ตัวแรกสร้างกลไกระดับโมเลกุลที่สามารถรักษาโปรแกรม nephrogenic ใน mesenchyme metanephric ตั้งไข่ได้จนถึงประมาณสัปดาห์ตั้งครรภ์ 30 ถึง 32 ในมนุษย์และวันแรกหลังคลอดในหนูซึ่งทั้งสองอย่างนี้ อยู่นอกเหนือการหยุดของการแตกแขนงของ morphogenesis เอง[47-50].

ปัจจัยการถอดความที่สำคัญที่จำเป็นสำหรับไตการเหนี่ยวนำ ได้แก่ Eya1, Hox11 paralogues A และ D, Pax2, Sall1, Six1 และ Wt1[45,51-55]และบทบาทของพวกเขาได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวางในที่อื่น[56,57]. นอกจากนี้ยังเป็นที่ทราบกันดีว่าการกระตุ้นพร้อมกันของการส่งสัญญาณไทโรซีนไคเนสของตัวรับ โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่ปลายน้ำของปัจจัย neurotrophic ที่ได้มาจากเซลล์ glial (GDNF) ซึ่งจัดเรียงใหม่ในระหว่างการถ่าย (RET) และตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ (FGF) ร่วมกับการยับยั้ง การกระทำของสัญญาณโปรตีน morphogenetic ของกระดูกเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการสร้าง UB และการเหนี่ยวนำ mesenchyme metanephric[43,58-60]. ไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับความสัมพันธ์ด้านกฎระเบียบโดยละเอียดระหว่างเส้นทางการส่งสัญญาณและปัจจัยการถอดรหัส แต่ปัจจัยการถอดรหัสที่กล่าวถึงข้างต้น Eya1, Paralogues Hox11, Pax2 และ Six1 นั้นจำเป็นสำหรับการแสดงออก Gdnf และด้วยเหตุนี้การเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ RET ซึ่งในทางกลับกัน ไกล่เกลี่ยผลกระทบผ่านปัจจัยการถอดรหัส Etv4 และ -5[43,61-63]. จำเป็นต้องมีการทำงานมากขึ้นอย่างมากเพื่อทำแผนที่บทบาทการกำกับดูแลที่แน่นอนของเส้นทางการส่งสัญญาณ เป้าหมายการถอดรหัส และการควบคุมฟอสโฟโปรตีโอมิกของเหตุการณ์ในเซลล์ในช่วงต้นไตการเหนี่ยวนำMorphogenesis Orchestrates ของ Utereric Bud Branching Morphogenesisไตการเจริญเติบโตและการก่อตัวของเนฟรอนหลังจากการแตกแขนงของ UB ครั้งแรกและการจัดตั้ง metanephric mesenchyme การแตกแขนงจะดำเนินต่อไป 12 รอบที่ประสบความสำเร็จเพื่อให้เสร็จสมบูรณ์ 85 เปอร์เซ็นต์ของเหตุการณ์การแตกแขนงภายใน E16.5 หลังจากนั้นระยะการยืดตัวของลำต้นของ UB และความสมบูรณ์ของรุ่นของกิ่งสุดท้ายเกิดขึ้นก่อนเกิด[49,50,64]. การแตกแขนงของ UB เกิดขึ้นจากการเพิ่มจำนวนในทั้งส่วนปลายและส่วนปลาย โดยมีความแตกต่างที่วงจรเซลล์ที่ส่วนปลายจะเร็วกว่าในลำต้นอย่างเห็นได้ชัด[63,65]. การแบ่งเซลล์ใน UB ใช้กระบวนการพิเศษของ luminal mitosis โดยที่เซลล์เยื่อบุผิวแยกส่วนบางส่วนออกจากแผ่นเยื่อบุผิวเพื่อแบ่งบริเวณ luminal ตามด้วยการแทรกเซลล์ของแม่และลูกสาวกลับเข้าไปในเยื่อบุผิว แยกเซลล์สองสามเซลล์ออกจากกัน[66]. กระบวนการดังกล่าวต้องการการเคลื่อนไหวของเซลล์อย่างกว้างขวางซึ่งเกิดขึ้นได้ผ่านการเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกและต่อเนื่องของการยึดเกาะและโครงร่างโครงร่างโครงร่างของแอกตินที่จำเป็นสำหรับการแตกแขนงตามปกติเพื่อความก้าวหน้า[42,63,67—69]. นอกจากการงอกขยายแล้ว การยืดตัวของลำตัว UB และการทำให้ผอมบางยังเกิดขึ้นจากการแบ่งเซลล์ที่เน้นการเรียงตัวและการจัดเรียงเซลล์ใหม่ที่เรียกว่าส่วนขยายแบบบรรจบกัน[70,71]ซึ่งมีแนวโน้มว่าจะมีส่วนสนับสนุนต่อไตการเจริญเติบโตหลังคลอดการผสมผสานระหว่างการสร้างแบบจำลองทางคณิตศาสตร์และการสร้างภาพที่มีความแม่นยำสูงได้สร้างข้อมูลใหม่ที่ท้าทายมุมมองดั้งเดิมของรูปแบบการแตกแขนง UB ซึ่งเป็นการทำซ้ำแบบแผนของการแยกสองส่วนแบบแยกส่วนโดยมีการแยกส่วนปลายเป็นครั้งคราวและเหตุการณ์การแตกแขนงด้านข้างที่หายากมากซึ่งส่วนใหญ่พบในวัฒนธรรมไต [50,72]. เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้มีการเสนอรูปแบบการแตกแขนงแบบสองเฟสและขึ้นอยู่กับเวลาโดยพิจารณาจากการค้นพบที่แตกแขนงอย่างรวดเร็วและทำซ้ำได้ในช่วงต้นไตการพัฒนา (มากถึง E15.5 ในหนู) ตามมาด้วยเหตุการณ์การแตกแขนงที่ไม่ใช่แบบสามมิติมากขึ้นใกล้กับการเกิดเมื่ออัตราการสร้างทิปใหม่ก็ลดลงเช่นกัน[64]. สิ่งนี้แนะนำให้สร้างความแปรปรวนอย่างมากในโครงสร้าง 3 มิติของ UB เทค รองรับความไม่สมมาตรในการแยกสาขา UB[73]แต่สัญญาณที่ส่งผลต่อ 4o ในการชะลอตัวและการหยุดของ UB morphogenesis ในท้ายที่สุดยังคงเข้าใจยาก

ประชากรต้นกำเนิดของไตตัวอ่อนไต,ซึ่งแตกต่างจากรูปแบบที่โตเต็มที่ประกอบด้วยเซลล์ต้นกำเนิดที่สามารถประกอบท่อรวบรวมทั้งหมด เนื้อเยื่อเกี่ยวพันของสโตรมา และเนฟรอนทั้งหมดที่มีส่วนการทำงาน (รูปที่2) [43,74,75]. metanephric mesenchyme ที่อยู่ติดกัน UB คูน้ำ tertaed 'cap mesenchyme' เป็นแหล่งที่มาของ nephron {ประชากรเซลล์ต้นกำเนิด一a ที่ต่ออายุตัวเองในแต่ละรอบของการแยกส่วนปลาย UB และคงไว้จนกระทั่งตั้งครรภ์ในช่วงปลายของมนุษย์และระยะหลังคลอดต้นใน หนูหลังจากนั้นแหล่งของ nephrons ใหม่นี้จะหายไปอย่างถาวร[13,47,50]. ต้นกำเนิด Nephron ซึ่งล้อมรอบปลาย UB แต่ละอันมีลักษณะเฉพาะที่ดีที่สุดไตประชากรต้นกำเนิดและจะมีการหารือแยกกันในหัวข้อโฆษณา UB tip โฮสต์ตัวอ่อนที่มีต้นกำเนิดจากตัวอ่อนอีกตัวหนึ่ง ซึ่งสามารถเติมระบบท่อดักอากาศของตัวเต็มวัยได้ไตแต่ยังสูญเสียไปอย่างถาวรในครรภ์ ต้นกำเนิด stromal ที่ต่ออายุตัวเองล้อมรอบประชากรต้นกำเนิดของ nephron และแยกความแตกต่างออกเป็น aesangial iells และ rrenall ssttrroaall Hneages (รูปที่ 3) [75].

รูปที่ 3 ภาพประกอบของตัวอ่อนไต/s ประชากรสเต็มเซลล์ (A) การนำเสนอแผนผังของที่แตกต่างกันไตเซลล์ต้นกำเนิดในช่องที่มีมาแต่กำเนิดซึ่งมีอยู่ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมไตกำเนิด ท่อไตสองแฉก (UB, สีฟ้าอ่อน) มีเคล็ดลับสองข้อที่รวบรวมต้นกำเนิดของท่อ (CDP, สี่เหลี่ยมผืนผ้าสีน้ำเงินเข้ม) ทันทีที่อยู่ติดกับเยื่อบุผิวของท่อไตคือต้นกำเนิดของ nephron (วงกลมสีแดงเข้ม NR) ซึ่งอยู่ในช่อง cap mesenchyme (CM) ของ metanephric mesenchyme (MM, สีเขียว) ความคงเส้นคงวาของต้นกำเนิด Nephron ขึ้นอยู่กับการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในความสัมพันธ์กับปลายตาของไต ต้นกำเนิดของ Nephron ที่อยู่ในรักแร้ของตาของท่อไตแสดงถึงต้นกำเนิดของ nephron ที่สร้างความแตกต่างมากขึ้น (CNP, วงกลมสีแดง) ซึ่งสามารถสลับไปมาของต้นกำเนิด nephron ในช่อง mesenchyme ของหมวก (NP, วงกลมสีแดงเข้ม) ต้นกำเนิดของ nephron ที่มีความมุ่งมั่นอย่างเต็มที่จะจบลงที่มวลรวมในช่องท้อง (PA, ลูกบอลสีม่วง) ซึ่งเป็นรูปแบบสารตั้งต้นแรกของการสร้างความแตกต่างของ nephrons เซลล์ mesenchymal metanephric เยื่อหุ้มสมอง (MM, สีเขียว) ส่วนใหญ่เป็นเซลล์ stromal (S) ซึ่งมีต้นกำเนิด stromal (SP, สี่เหลี่ยมสีเหลืองน้ำตาล) ล้อมรอบชั้นนอกสุดของต้นกำเนิด nephron (B) ตัวอ่อนไตณ วันที่ 14.5 ของ

การพัฒนาของเมาส์ที่ย้อมด้วย NCAM (สีแดง) ซึ่งระบุถึงเซลล์ต้นกำเนิด nephron และเซลล์ต้นกำเนิด stromal ของ metanephric mesenchyme การย้อมสี CALBINDIN (สีเขียว) แสดงภาพเยื่อบุผิวตาของท่อไต ลูกศรชี้ไปที่ขอบเขตต้นกำเนิดของเนฟรอนถึงสโตรมอลโดยประมาณ เครื่องหมายดอกจันทำเครื่องหมายปลายท่อไต (สีเขียว) ที่ต้นกำเนิดของท่อรวบรวมอยู่ และ PA แบ่งเขตมวลรวมของ pretubular (C) ตัวอ่อนไตในวันที่ 14.5 ของการพัฒนาของเมาส์ที่ย้อมด้วย SIX2 (สีชมพู) ซึ่งมองเห็นเฉพาะตัวกำเนิดของ nephron เท่านั้น และ calbindin (สีเขียว) จะติดป้ายกำกับ ureteric bud epithelium ลูกศรชี้ไปที่ต้นกำเนิดของเนฟรอนคอร์เทกซ์ส่วนใหญ่ ซึ่งสัมผัสโดยตรงกับต้นกำเนิดสโตรมอลที่อยู่รอบๆ ซึ่งมองเห็นได้จากการย้อมสีนิวเคลียส Hoechst (สีน้ำเงิน) เครื่องหมายดอกจันทำเครื่องหมายปลายท่อไต (สีเขียว) ที่มีต้นกำเนิดของท่อดักท์อยู่ เพชรชี้ไปที่ต้นกำเนิดของเนฟรอนที่ผูกมัด PA แบ่งเขตมวลรวมของ pretubular และ RV คือไตถุงน้ำ

รวบรวมต้นกำเนิดท่อเป็นที่ทราบกันมานานแล้วว่า GDNF ที่แสดงออกโดยบรรพบุรุษของ nephron ใน metanephric mesenchyme นั้นจำเป็นและเพียงพอสำหรับการเติบโตของ UB จากท่อไต[13,76-80]. ไม่นานมานี้ การส่งสัญญาณ RET ที่เปิดใช้งาน GDNF ได้รับการสาธิตเพื่อประสานเหตุการณ์ของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการรวบรวมพฤติกรรมต้นกำเนิดของท่อ[43]. การระบุ Etv4 และ Etv5 เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่เป็นสื่อกลางในการส่งสัญญาณ GDNF/RET ที่ส่งผลต่อเซลล์เป้าหมายในเคล็ดลับ UB ร่วมกับการทดลองการติดฉลากทางพันธุกรรมแสดงให้เห็นว่าการเคลื่อนไหวของเซลล์จำนวนมากเกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องไม่เพียงแต่ภายในเคล็ดลับ UB แต่ยังมาจาก เคล็ดลับสู่บริเวณลำต้น[41,42,61-63,81]. เป็นที่ชัดเจนจากการทดลองคิเมราว่าเซลล์เยื่อบุผิวที่ได้มาจากชนิดไวด์นั้นมีความสามารถในการเติมทิปและลำต้นของ UB ในขณะที่เซลล์ที่ขาดสัญญาณ RET ล้มเหลวในการปักหลัก ดังนั้น การส่งสัญญาณ GDNF/RET มีอิทธิพลต่อการเคลื่อนไหวของเซลล์และตำแหน่งของเซลล์แต่ละเซลล์ใน UB ที่กำหนด ซึ่งบ่งบอกว่าไม่เพียงแต่วิธีที่เซลล์เคลื่อนที่ภายในเยื่อบุผิวมีอิทธิพลต่อ morphogenesis ที่แยกสาขาของ UB แต่ยังรวมถึงการแปลตำแหน่งของเซลล์ภายใน UB มีอิทธิพลอย่างมากต่อศักยภาพของมัน .

การส่งสัญญาณ GDNF/RET ควบคุมการรวบรวมต้นกำเนิดของท่อผ่านกิจกรรม MAPK/ERK

ข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับการทำงานของ GNDF ในการควบคุมชะตากรรมของเซลล์ UB มาจากการศึกษาโดยใช้แบบจำลองเมาส์ Gdnf ซึ่งไม่มีพื้นที่ที่ไม่ได้แปลของยีน 3' (3'- UTR)[82]. การแทรกสัญญาณโพลีเอฮอร์โมนการเจริญเติบโตของวัวที่แข็งแรงหลังจากหยุดโคดอนใน Gdnf endogenous locus ยกเลิกฟังก์ชัน 3'UTR ตามปกติและส่งผลให้มีการผลิต GDNF ภายในที่มากเกินไปที่ mRNA และระดับโปรตีน (อัลลีล Gdnf-hypermorphic allele) การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นน่าจะเกิดจากการขาดตำแหน่งจับสำหรับ microRNA และโปรตีนการจับ RNA อื่น ๆ ที่ปกติมีอยู่ในบริเวณควบคุมดังกล่าว[82,83]. การแสดงออกของ GDNF ที่เพิ่มขึ้นแต่ไม่บุบสลายในหนูที่กลายพันธุ์ส่งผลให้ทิป UB ขยายอย่างรุนแรงด้วยลำตัวสั้นซึ่งทำให้เกิดท่อไตที่สั้นและขยายตัวที่มีการเชื่อมต่อกับกระเพาะปัสสาวะผิดที่[84]. การวิเคราะห์การกลายพันธุ์ไตแสดงให้เห็นว่าการก่อตัวของ UB ปฐมภูมิที่ขยายใหญ่ขึ้นอย่างน้อยก็ส่วนหนึ่งมาจากไมโทซิสที่เพิ่มขึ้นชั่วคราวในท่อไตที่หางที่ E10.5 ซึ่งเป็นระยะที่การก่อตัวของ UB ปฐมภูมิเริ่มต้นขึ้น หลังจากนั้น ดัชนีไมโทติคของเซลล์เยื่อบุผิวส่วนปลาย UB จะถูกทำให้เป็นปกติอย่างรวดเร็วพร้อมๆ กันด้วยการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วใน UB lumen นี่อาจแนะนำว่าไตมีกลไกโดยธรรมชาติที่พยายามฟื้นฟูสัณฐานวิทยาตามปกติภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยา การทดลองติดตามเซลล์เผยให้เห็นอุปสรรคของการย้ายถิ่นในเซลล์เยื่อบุผิวส่วนปลาย ซึ่งติดอยู่ในส่วนปลายและไม่สามารถเติมและขยายลำต้น UB ได้ สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่า GDNF รองรับการขยายตัวของต้นกำเนิดของท่อร่วมเนื่องจากคำแนะนำ UB ยังคงขยายใหญ่ขึ้นเนื่องจากข้อบกพร่องในการอพยพตลอดการสร้างรูปร่างของไต

ผง CISTANCHE จะช่วยเพิ่มอาการปวดไต / ไต

ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่า GDNF ส่งผลต่อการรวบรวมเซลล์ต้นกำเนิดในท่อผ่านการกระตุ้นของไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นด้วยไมโตเจน (MAPK)/ไคเนสที่ควบคุมสัญญาณภายนอกเซลล์ (ERK)[84]. รองรับโดยโมเดล RET mutant รุ่นก่อนหน้า โดยที่การเปิดใช้งาน MAPK/ERK ถูกบล็อก[85,86]. เฉพาะการยับยั้ง MAPK/ERK เท่านั้น ไม่ใช่การยับยั้ง PI3K/AKT หรือ SRC ช่วยรักษารูปร่างของปลาย UB และความยาวลำตัวไตด้วย GDNF ที่เพิ่มขึ้นภายใน ภาพสดของการพัฒนาไตการแสดงไบโอเซนเซอร์ที่ใช้การถ่ายเทพลังงานด้วยเรโซแนนซ์เรืองแสง (FRET) สำหรับ ERK ได้แสดงให้เห็นรูปแบบการกระตุ้นแบบไดนามิกที่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ ไม่เพียงแต่ระหว่างเนื้อเยื่อ (เคล็ดลับ UB กับ mesenchyme ของหมวก) แต่ยังรวมถึงประชากรเซลล์ที่ดูเหมือนเป็นเนื้อเดียวกัน[87]. ความแตกต่างในการเปิดใช้งาน MAPK/ERK นั้นชัดเจนอย่างน่าทึ่งในเคล็ดลับ UB โดยที่การเปิดใช้งาน MAPK/ERK ที่สูงและต่ำนั้นดูเหมือนจะกระจัดกระจายแบบสุ่มในเยื่อบุผิว ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทในการคัดแยกเซลล์ การปิดใช้งาน MAPK/ERK ทางพันธุกรรมจำเพาะ UB (Hoxb7Cre;Mek1fl/fl;Mek2-/-) แสดงฟีโนไทป์ที่ตรงกันข้ามกับคำแนะนำ UB แบบขยายใน Gdnf-hypermorphicไตเนื่องจากทิปที่ขาด MAPK/ERK ยังคงบางและไม่สามารถขยายไปสู่โครงสร้างแอมพูลเลได้[88]. สิ่งนี้แสดงให้เห็นความต้องการที่สำคัญของการเปิดใช้งาน MAPK/ERK สำหรับการสร้างสาขาใหม่ในเคล็ดลับ UB ซึ่งขยายออกไปแต่ไม่ค่อยเปลี่ยนแปลงทิศทางการเติบโต ส่งผลให้แผนผัง UB ง่ายเกินไปและไตภาวะขาดออกซิเจน ในระดับโมเลกุล กิจกรรม MAPK/ERK ดูเหมือนจะมีความสำคัญไม่เพียงแต่สำหรับความก้าวหน้าของเฟสของวัฏจักรเซลล์ G-to-S แต่ยังรวมถึงการยึดเกาะของเซลล์ที่อาศัย PAXILLIN- และ E-CADHERIN ตามปกติด้วย ให้ความสำคัญกับ MAPK/ERK และ E-CADHERIN ในเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อน[89-92]การทดลองในอนาคตที่กล่าวถึงความสัมพันธ์ด้านกฎระเบียบในบริบทของไตการพัฒนาอาจให้ข้อมูลเชิงลึกที่น่าสนใจในการรวบรวมระเบียบควบคุมกำเนิดของท่อ

จากการสังเกตว่าการแตกแขนงของ UB เกิดขึ้นเฉพาะในทิปในกรณีส่วนใหญ่ และก่อให้เกิดเคล็ดลับใหม่ๆ ที่มีศักยภาพใกล้เคียงกันในการแตกแขนง การศึกษาที่อธิบายไว้ในที่นี้ทำให้เกิดสมมติฐานว่าทิป UB แตกต่างจากลำต้น การวิเคราะห์อย่างละเอียดของการศึกษาเกี่ยวกับภาพนั้นยืนยันว่าเคล็ดลับ UB เป็นตำแหน่งที่ประชากรต้นกำเนิดสำหรับรวบรวมท่อและท่อไตอาศัยอยู่ การศึกษาทางพันธุกรรมเพิ่มเติมพบว่าการส่งสัญญาณ Notch จำเป็นสำหรับการสร้างรูปแบบการกระจายของ FOXI1 บวกหลักและ AQP2 บวกเซลล์ที่มีการแทรกสอดภายในท่อรวบรวมที่โตเต็มที่ ในขณะที่ยีนเพิ่มเติมอีกหลายตัวรวมถึงอย่างน้อย methyltransferase Dotll และปัจจัยการถอดรหัส p63 และ Tfcp2L1 มีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างที่สมดุลของ แต่ละประเภทเซลล์[93-100](สำหรับภาพรวมโดยละเอียดเพิ่มเติม ดู เช่น[101,102]). ยังคงต้องศึกษาว่าการรวบรวมการบำรุงรักษาและการสูญเสียต้นกำเนิดของท่อส่งก่อนเกิดมีการเชื่อมโยงใดๆ กับโทโพโลยีการแตกแขนง UB แบบสองเฟสและขึ้นกับเวลาหรือไม่[64].

Stromal Progenitor Cellsดิไตสโตรมาประกอบด้วยอินเทอร์สติเชียม เมซานเกียม และเพอริไซต์ ที่ได้มาจาก FOXD1-ประชากรต้นกำเนิดที่สร้างใหม่ด้วยตนเองในเชิงบวก[103,104]. ต้นกำเนิดของ Stromal ยังแยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์จิตรกรรมฝาผนังของไตหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดแดง เช่นเดียวกับเซลล์ mesangial ของ glomerulus ซึ่งมีส่วนสำคัญต่อการทำงานของ nephron นอกเหนือจากกฎระเบียบการถอดรหัสที่จำเป็นซึ่งจัดทำโดยอย่างน้อย FoxD1, FoxG1, Gata3 และ Pax2 แล้ว stromal progenitors ยังขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณของ Notch[6,19,105-107]. โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Pax2 ดูเหมือนจะสร้างขอบเขตระหว่าง nephron และ stromal progenitors เพื่อยับยั้งเอกลักษณ์ของ stromal ในขณะที่ GATA2 และ RBP-J/Notch ส่งสัญญาณ เป็นอิสระจากกัน จำเป็นสำหรับความเหมาะสมไตการพัฒนาหลอดเลือด การวิเคราะห์ทรานสคริปโตมิกเซลล์เดียวล่าสุดของสายเลือด FOXD1 จากเอ็มบริโอของเมาส์ E18.5 แสดงให้เห็นว่า ในระยะนั้น เชื้อสายสามารถแบ่งออกเป็นกลุ่มเซลล์ 17 กลุ่มที่แยกจากกัน ซึ่งบ่งชี้ถึงความแตกต่างของเซลล์ที่โดดเด่นด้วยโปรแกรมถอดรหัสต่างๆ ที่ขับเคลื่อนการแสดงออกของยีนในคลัสเตอร์เหล่านี้[108]. การวิเคราะห์ซ้ำของตัวอ่อนมนุษย์ที่สร้างขึ้นก่อนหน้านี้ไตข้อมูลเซลล์เดียวยืนยันว่านี่ไม่ใช่ปรากฏการณ์เฉพาะของเมาส์ แม้แต่ในข้อมูลของมนุษย์ซึ่งไม่ได้เลือกไว้โดยเฉพาะสำหรับเชื้อสาย stromal ก็สามารถระบุกลุ่ม stromal ที่แตกต่างกัน 13 กลุ่มได้

บทบาทมากมายของสายเลือดสโตมอลพบได้ในการสื่อสารกับสายเลือดอื่นๆ ข้อมูลเบื้องต้นระบุสัญญาณที่เป็นสื่อกลางของกรดเรติโนอิกจากสโตรมาถึง RET ในตาของไตที่ควบคุมการแตกแขนงของตาไต[22]. ฟีโนไทป์การแตกแขนงที่เชื่อมโยงกับการปรับลดของ Aldh1a2 (องค์ประกอบสำคัญของเส้นทางการสังเคราะห์กรดเรติโนอิก) และ Ret ยังพบเห็นในการทำให้ล้มลงเฉพาะต้นกำเนิด stromal ของ Wt1 แม้ว่าการแตกแขนงที่ถูกรบกวนนั้นพบได้เฉพาะในตัวอ่อนระยะหลังเท่านั้นไต [23]โดยแนะนำว่าไม่จำเป็นต้องเป็นบทบาทของต้นกำเนิดของสโตรมอล แต่เป็นเซลล์ประเภทต่อมาในสายเลือดสโตรมอล ในทางกลับกัน การระเหยของ Foxd1- ต้นกำเนิดที่เป็นบวกของ stromal ทำให้เกิดการบล็อกของการสร้างความแตกต่างของต้นกำเนิดของ nephron และกลับส่งผลให้มีเซนไคม์หมวกขยายผ่านการสูญเสีย FAT4-YAP/TAZ ซึ่งเป็นสื่อกลาง สัญญาณที่ปรับแต่งการตอบสนอง Wnt9b ในต้นกำเนิดของ nephron[109]. ข้อมูลอื่นชี้ให้เห็นว่า FAT4 อาจส่งสัญญาณผ่าน DCHS1 มากกว่า YAP/TAZ เนื่องจากการล้มลงแบบมีเงื่อนไขของ Dchs1 ในต้นกำเนิดของ nephron ส่งผลให้มีการขยายตัวของฝาครอบ mesenchyme ที่ใกล้เคียงกัน แต่ที่น่าสนใจก็คือการแตกแขนงของไตที่ลดลง[110,111]. ฟีโนไทป์ที่แตกแขนงเหล่านี้ถูกสื่อกลางผ่านการโต้ตอบโดยตรงของ FAT4 และ DCHS1 กับ RET โดยการสูญเสีย Fat4 ส่งผลให้เกิดการเรียงซ้อน RET-GFRA1-GDNF ที่โอ้อวด[21]. ในที่สุด Foxd1-Cre-mediated การสูญเสีย Sall1 ในช่อง stromal ส่งผลให้เกิด mesenchyme ของฝาปิดที่ขยายออกซึ่งอาจเกิดจากการควบคุมการแสดงออกของ Fat4 โดยตรงโดย SALL1[112]; ในกรณีนี้ไม่ได้ศึกษาผลกระทบต่อไต

เป็นที่แน่ชัดว่าเซลล์จากเชื้อสายสโตรมอลมีผลโดยตรงต่อเยื่อบุผิว (ตาของท่อไต) และสายเลือดของไต ดังนั้นจึงทำให้เกิดการพัฒนาร่วมกันของสายเลือดที่แตกต่างกันเพื่อสร้างการทำงานไต. ไม่ว่าหน้าที่เหล่านี้จะถูกดำเนินการโดยต้นกำเนิดของ stromal เองหรือโดยเซลล์ชนิดต่อมาในสายเลือดนี้ยังคงต้องพิจารณา แต่การวิเคราะห์โดยละเอียดเกี่ยวกับความแตกต่างของเชื้อสายที่กล่าวถึงข้างต้นอาจทำให้สามารถระบุยีนเครื่องหมายใหม่ที่สามารถใช้เป็นไดรเวอร์ Cre ได้ เพื่อศึกษาฟีโนไทป์เหล่านี้ในรายละเอียดเพิ่มเติม

บรรพบุรุษของ Nephronหลังจากสร้าง metanephric mesenchyme แล้ว อันดับแรกจะทำหน้าที่สร้างสภาพแวดล้อมเฉพาะสำหรับ UB หลักเพื่อสร้างในตำแหน่งที่ถูกต้อง[113-119]. จากนั้น mesenchyme metanephric จะส่งเสริมการเริ่มต้นของ morphogenesis ที่แตกแขนงของ UB ซึ่งจำเป็นสำหรับการอยู่รอดของตัวเองและการจัดระเบียบลงในช่อง nephrogenic ที่ให้เซลล์สำหรับการสร้าง nephrogenesis จนกว่าโปรแกรม nephrogenic จะหยุดลง[5,48,120]. ช่อง nephrogenic (รูปที่ 1) เป็นโครงสร้างที่เหนียวแน่นของชั้นเซลล์สามถึงห้าชั้น โดยที่ชั้นเซลล์แรกมีปฏิสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับเยื่อบุผิว UB และประชากรที่เหลือล้อมรอบด้วยเซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์สโตรมอลอื่นๆ การถ่ายภาพสดของโพรงให้หลักฐานว่าต้นกำเนิดของ nephron มีการเคลื่อนไหวสูงและมีปฏิสัมพันธ์อย่างแข็งขันกับต้นกำเนิดอื่น ๆ ทั้งหมดและยังสามารถกระโดดจากช่องหนึ่งไปยังอีกช่องหนึ่งได้[37,121,122].

เนื่องจากการแตกแขนงของ UB ซ้ำ ช่อง nephrogenic เผชิญกับความท้าทายทางสัณฐานวิทยาอย่างต่อเนื่อง ประการแรก ประชากรต้นกำเนิดของเนฟรอนที่ไม่แตกต่างกัน ซึ่งในขั้นต้นเป็นโพรงที่เหมือนกันรอบปลาย UB จำเป็นต้องแยกออกเป็นสองกลุ่มที่แตกต่างกันเมื่อมีการแยกส่วนปลาย หลังจากนี้ เซลล์ต้นกำเนิดจะต้องสัมผัสกับส่วนปลายที่สร้างขึ้นใหม่ตลอดเวลา การเชื่อมต่อที่สร้างโดยกลุ่มย่อยต้นกำเนิดเนฟรอนที่อยู่ติดกับ UB ส่วนใหญ่กับเซลล์ทิป UB มีความสำคัญต่อความสมบูรณ์ของช่องทั้งหมด ในทางโมเลกุล อย่างน้อยก็ผ่านอินทีกริน a8 (ITGa8) ซึ่งถูกควบคุมเมื่อสัมผัสและกำหนดตำแหน่งอย่างแน่นหนาไปยังเยื่อหุ้มส่วนปลายที่สัมผัสเยื่อบุผิวส่วนปลายซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับลิแกนด์ NPNT (เนโฟรเนกติน) ที่มีอยู่ใน UB[123,124]. ต้นกำเนิดของ Nephron แสดงโปรตีนการยึดเกาะเพิ่มเติมจำนวนมาก เช่น NCAM1, CDH2, -11 และ CTNND1 ซึ่งทั้งหมดมีแนวโน้มที่จะมีส่วนทำให้เกิดการเกาะติดกันเฉพาะกลุ่ม[69,125,126].

ความท้าทายประการที่สองคือการแยกเซลล์แบบแอคทีฟภายในช่อง nephrogenic ซึ่งเกิดขึ้นเฉพาะกับเซลล์บางเซลล์ภายใต้สัญญาณการสร้างความแตกต่างในสภาพแวดล้อมที่เต็มไปด้วยตัวชี้นำที่ซ้อนทับกันพร้อม ๆ กันเพื่อส่งเสริมทั้งสองต่ออายุตัวเองและความแตกต่าง ประการที่สาม จำนวนเฉพาะทั้งหมดและปริมาตรรวมของพวกมันเพิ่มขึ้นจนถึงจุดสิ้นสุดของการสร้างอวัยวะ แต่จำนวนเซลล์ต้นกำเนิดของเนฟรอนในแต่ละช่องจะลดลงพร้อมกัน ในขณะที่สิ่งนี้กำลังเกิดขึ้น แต่ละช่องจะต้องรักษาต้นกำเนิดที่เพียงพอผ่านการเพิ่มจำนวนที่เพียงพอ แม้ว่าความยาวของวงจรเซลล์จะเพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป[48,50,127].

ต้นกำเนิดแต่ละอันมีการจัดแนวคอลัมน์และรูปร่างของเซลล์ที่ยาวขึ้น โดยอุปกรณ์ Golgi จะอยู่ครึ่งส่วนปลายของเซลล์ แต่เมื่อแยกออกจากส่วนปลาย ต้นกำเนิดจะมีรูปร่างที่กลมกว่าซึ่งน่าจะสะท้อนการเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกในการยึดเกาะของเซลล์[122,126,128]. เมื่อถึงจุดสิ้นสุดของการดำรงอยู่ การแปลต้นกำเนิดของเนฟรอนจะถูกจำกัดให้อยู่ในตำแหน่งด้านข้างของส่วนปลายมากขึ้น[48]ชี้ให้เห็นถึงผลกระทบด้านกฎระเบียบของ UB ที่มีต่อองค์กรเฉพาะกลุ่มที่ลดลง นอกจากนี้ ยังมีรายงานสัญญาณที่ชัดเจนของการแก่ชราแบบก้าวหน้าในบรรพบุรุษของเนฟรอนอายุน้อยและอายุน้อย รวมถึงความแตกต่างในการสร้างไรโบโซมชีวภาพ ความยาวรอบเซลล์ และองค์ประกอบเมทริกซ์นอกเซลล์[127].

อาหารเสริม CISTANCHEจะปรับปรุงการทำงานของไต/ไต

ตัวกำหนดระดับโมเลกุลของต้นกำเนิด Nephronเช่นเดียวกับการรวบรวมต้นกำเนิดของท่อ ต้นกำเนิดของเนฟรอนยังเป็นตัวแทนของประชากรที่ต่างกัน ต้นกำเนิดแสดงความแตกต่างโดยเฉพาะอย่างยิ่งในความยาวรอบเซลล์และโปรไฟล์การแสดงออกของ เช่น homeobox 2 ที่เกี่ยวข้องกับไซน์ (SIX2) และ Cbp/p300-การโต้ตอบของทรานส์แอกติเวเตอร์ 1 (CITED1) ซึ่งเชื่อมโยงกับสถานะการสร้างความแตกต่างของปัจจัยที่กำหนด บรรพบุรุษ[5,129,130]. กลไกที่แน่นอนซึ่งสร้างกลุ่มย่อยต้นกำเนิดที่แตกต่างกันเชิงพื้นที่จำเป็นต้องได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติม แต่ปรากฏว่าต้นกำเนิดของ nephron ไม่ได้ขยายตัวแบบโคลนเนื่องจากเซลล์ลูกสาวแต่ละเซลล์จะค่อนข้างแยกย้ายกันไปแบบสุ่มหลังจากการแบ่งเซลล์[50,122,131]. NPs ที่ไม่แตกต่างกันมากที่สุดแสดงระดับ SIX2 และ CITED1 ที่สูง และพวกมันจะต่ออายุตัวเองอย่างช้าๆ ผ่านวัฏจักรของเซลล์ที่ยืดเยื้อ ต้นกำเนิดที่ผูกมัดจะไม่แสดง CITED1 อีกต่อไปและมี SIX2 ที่ต่ำกว่า วัฏจักรเร็วขึ้น และไวต่อการเหนี่ยวนำของเนฟรอน[50,132]. ในขณะที่ Six2 จำเป็นสำหรับการรักษาต้นกำเนิดของ nephron ให้ไม่แตกต่างกัน Cited1 แม้จะไม่มีสมาชิกในครอบครัวที่ใกล้ชิดของ Cited2 ก็ตาม แต่ก็ไม่จำเป็นสำหรับพฤติกรรมต้นกำเนิด[5,133,134].

รายงานล่าสุดชี้ให้เห็นถึงความยืดหยุ่นบางประการในความมุ่งมั่นของต้นกำเนิดของ nephron เนื่องจากบรรพบุรุษเหล่านี้แสดง Wnt4 และด้วยเหตุนี้จึงถูกเหนี่ยวนำระดับโมเลกุลสำหรับเส้นทางการสร้างความแตกต่าง ยังคงสามารถหลบหนีจากโครงสร้างสารตั้งต้นของ nephron เพื่อรวมเข้ากับช่องที่ไม่แตกต่างกันอีกครั้ง[135]. ตัวหนีเหล่านี้มีพฤติกรรมที่เด่นชัดจากต้นกำเนิดที่เหนี่ยวนำส่วนใหญ่ เนื่องจากพวกมันปรับลดการแสดงออกของ Wnt4 และรับโปรไฟล์ต้นกำเนิดที่สามารถรองรับระยะยาวของพวกมันได้อีกครั้งต่ออายุตัวเองความจุ[135,136]. ร่วมกับการเคลื่อนที่โดยรวมที่สูง ช่วยสนับสนุนมุมมองของเครือข่ายโมเลกุลที่ซับซ้อนในการควบคุมกำเนิดของเนฟรอน ซึ่งระดับการส่งสัญญาณอาจมีบทบาทมากกว่าที่เคยชื่นชม อันที่จริง การเปลี่ยนแปลงในระดับสัญญาณยังได้รับการแนะนำเพื่อนำไปสู่การหยุดการเกิดไต ในระหว่างที่ต้นกำเนิดของ nephron ออกจากช่องที่ไม่แตกต่างกันด้วยความเร็วที่เร่งขึ้นโดยไม่แสดงการลดลงอย่างมากในการเพิ่มจำนวนหรือการเพิ่มขึ้นของการตายของเซลล์[13,47-50,127,137-139]. ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่ากลุ่มต้นกำเนิดหมดลงเนื่องจากความแตกต่างที่เพิ่มขึ้น ซึ่งทำให้ช่องต้นกำเนิดของ nephron หมดสิ้นลงภายในวันที่สี่ในหนูหลังคลอดและในช่วงสัปดาห์สุดท้ายของการตั้งครรภ์ในมนุษย์

การบำรุงรักษา Nephron Progenitor ขึ้นอยู่กับกิจกรรมเส้นทางการส่งสัญญาณแบบคลาสสิกกว่ายี่สิบปีที่ผ่านมา การควบคุมการถอดรหัสของการบำรุงรักษาต้นกำเนิดของ nephron และตัวชี้นำที่เหนี่ยวนำให้เกิดความแตกต่างของต้นกำเนิดของ nephron ต่อชะตากรรมของ nephron เป็นจุดสนใจของการวิจัยอย่างเข้มข้น[34,56,140-142]. เส้นทางการส่งสัญญาณส่วนใหญ่ที่ทำงานในระหว่างการสร้างตัวอ่อนนั้นเกี่ยวข้องกับการควบคุมต้นกำเนิดของ nephron ด้วย[3,18,58,143]. บทบาทที่ชัดเจนของน้ำตกภายในเซลล์ที่กระตุ้นการทำงานของปฏิสัมพันธ์ระหว่างลิแกนด์กับตัวรับกำลังจะถูกเปิดเผยเท่านั้น[4,144]. เพื่อการทบทวนนี้ เราจะเน้นที่บทบาทของ WNT/p-catenin, IGF2/FGF, microRNAs และการส่งสัญญาณที่เกิดจาก mTOR ในการบำรุงรักษาและความอ่อนล้าของต้นกำเนิด nephron

The Wnt Pathwayการทดลองการเหนี่ยวนำแบบคลาสสิกและการใช้สารเคมีที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา/ตัวต้านได้แสดงให้เห็นว่าฟังก์ชันการกระตุ้น WNT/ p-catenin ชั่วคราวเพื่อกระตุ้นต้นกำเนิดของเนฟรอนที่อาศัยอยู่ที่ cap mesenchyme เพื่อรับการเปลี่ยนแปลงของ mesenchyme-to-epithelium และแยกความแตกต่างออกเป็น nephron epithelium ในเวลาต่อมา[145-148]. มุมมองนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาการยับยั้งยีนในระยะเริ่มต้น ซึ่งกำหนดข้อกำหนดของ Wnt4 และ Wnt9b สำหรับการสร้างความแตกต่างของเนฟรอนและแนะนำการทำงานซ้ำซ้อนด้วยการเปิดใช้งาน NOTCH[149-151]. การกระตุ้น p-catenin (CTNNB1) ผ่านการบังคับคงตัวใน SIX2-ต้นกำเนิด nephron ที่เป็นบวกทำให้เกิดความแตกต่างของ nephron แต่ก็แสดงให้เห็นว่ายังคงรักษากลุ่มต้นกำเนิดของ nephron ที่ไม่แตกต่างผ่านการโต้ตอบด้านกฎระเบียบโดยตรงกับ SIX2 และความร่วมมือกับ MYC[136,148,152,153]. ระดับการเปิดใช้งานสัญญาณดูเหมือนจะเป็นตัวกำหนดหลักของผลลัพธ์ของเซลล์ของวิถี p-catenin/WNT

ดังนั้น การเปลี่ยนแปลงที่ละเอียดอ่อนในระดับกิจกรรมการส่งสัญญาณจึงดูเหมือนจะเป็นตัวกำหนดการตัดสินใจของชะตากรรมในกลุ่มต้นกำเนิดของ nephron เนื่องจาก Wnt9b ยังแสดงให้เห็นว่าสนับสนุนการบำรุงรักษาต้นกำเนิดด้วยการควบคุมการเพิ่มจำนวนในทางบวก[154,155]. ลิแกนด์ WNT ที่ได้มาจาก UB อีกตัวหนึ่งคือ Wnt11 จำเป็นสำหรับการบำรุงรักษาตามปกติของต้นกำเนิดของ nephron ผ่านการทำงานของมันในการไกล่เกลี่ยปฏิสัมพันธ์ระหว่างต้นกำเนิดและเซลล์ปลาย UB[128]. การมอดูเลตของกิจกรรมการส่งสัญญาณ WNT ผ่าน R-spondins 1 และ 3 มีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับการควบคุมระดับสัญญาณ แต่กลไกที่แน่นอนยังคงต้องศึกษาเนื่องจากการหยุดการทำงานของ R-Spondins มีผลเพียงเล็กน้อยต่อการขยายพันธุ์ต้นกำเนิด[156]. การครอบงำของเส้นทาง WNT/ p-catenin ได้รับการท้าทายในการศึกษาที่เปิดเผยการแสดงออกของ NFAT และ Ca2 บวกกับส่วนประกอบการส่งสัญญาณตลอดกระบวนการสร้างไต[157-159]แต่บทบาทที่แน่นอนของพวกเขากำลังรอหลักฐานการทำงานเพิ่มเติม

FGF เหนี่ยวนำให้เกิดการส่งสัญญาณไทโรซีนไคเนสตัวรับข้อมูลจำเพาะและการอยู่รอดของเชื้อสาย nephrogenic จำเป็นต้องมีการส่งสัญญาณ FGF ที่ใช้งานได้[160]. การคัดกรองลิแกนด์ในหลอดทดลองที่สนับสนุนต้นกำเนิดของเนฟรอนแนะนำว่า FGF 1,2,9 และ 20 รวมถึงปัจจัยการเจริญของผิวหนัง (EGF) ซึ่งอาจต้องใช้การทำงานร่วมกันกับ FGF สามารถส่งเสริมการเพิ่มจำนวนได้[161]. การศึกษาการยับยั้งยีนบ่งชี้ว่าการส่งสัญญาณปลายน้ำของตัวรับ FGF 1/2 ซึ่งเหนี่ยวนำโดย FGF9 และ -20 โดยเฉพาะ ยังคงมีความสำคัญต่อการบำรุงรักษาต่ออายุตัวเองเนื่องจากการหยุดทำงานของลิแกนด์ Fgf1 และ -2 เพียงอย่างเดียวหรือรวมกันไม่ส่งผลต่อต้นกำเนิดของ nephron[160,162-164]. ในทำนองเดียวกัน ดังที่แสดงสำหรับเชื้อสาย UB ตัวควบคุม RTK เชิงลบ SPROUTY1 ทำหน้าที่เพื่อปรับสมดุลระดับสัญญาณเชิงบวกที่เหมาะสมในช่อง nephrogenic เพื่อควบคุมต้นกำเนิดของต้นกำเนิด[119,165-168]. การเรียงซ้อนภายในเซลล์ของประชากรที่เกิดขึ้นในกระแสน้ำของ FGFR ในต้นกำเนิดของเนฟรอน ได้แก่ MAPK/ERK, MAPK/JNK และ PI3K[87,121,169-171]. การยับยั้งเฉพาะต้นกำเนิด Nephron ของ MAPK/ERK (Six2- TGCtg/ plus ;Mek1fl/fl;Mek2-/-) ส่งผลให้ต้นกำเนิดบกพร่องต่ออายุตัวเองและความไม่เป็นระเบียบของช่องต้นกำเนิดเนื่องจากการแสดงออกที่ลดลงของ PAX2 ซึ่งจำเป็นสำหรับการรักษาเอกลักษณ์ของต้นกำเนิดของ nephron และการทำงานปกติของ ITGA8-การปฏิสัมพันธ์ระหว่างเมทริกซ์ระหว่างโพรงกับเซลล์นอกเซลล์เป็นสื่อกลาง[87,105,123,172]. ฟีโนไทป์การปิดใช้งาน MAPK/ERK จำเพาะของ nephron ที่มีความคล้ายคลึงกันอย่างใกล้ชิดกับการสูญเสีย FGF8/9/20 ซึ่งสนับสนุนการทำงานที่สำคัญของมันในฐานะสื่อกลางของฟังก์ชันการส่งสัญญาณ FGF หลายแบบที่น่าจะใช้ วางผ่านระเบียบ PAX2[87,160,162].

การสูญเสีย Nephron Progenitors อย่างถาวรทำให้การพัฒนาของไตสิ้นสุดลงมีการแสดงให้เห็นแล้วว่าการทำงานร่วมกันของไม่เพียงแต่ PI3K ที่มีการส่งสัญญาณ WNT/ p-catenin แต่ยังรวมถึงการส่งสัญญาณ JNK และ FGF9 ที่เกิดจาก BMP ช่วยให้มั่นใจถึงความก้าวหน้าของวัฏจักรเซลล์ที่เหมาะสมและความคงเส้นคงวาในต้นกำเนิดของ nephron[121,138,173]. อย่างไรก็ตาม สาเหตุระดับโมเลกุลที่นำไปสู่ความอ่อนล้าของต้นกำเนิดของ nephron สุดท้ายในตอนท้ายของการสร้างอวัยวะนั้นกำลังจะเปิดเผยเท่านั้น

การทดลอง nephron ablation โดย cryoinjury ในช่วงหลังคลอดระยะแรก โดยที่ nephron progenitors ยังคงอยู่ในหนูเมาส์ไต,บ่งชี้ว่าไม่สามารถคัดเลือกต้นกำเนิดของ nephron เพิ่มเติมไปยังบริเวณที่บาดเจ็บได้ และสนับสนุนมุมมองที่ว่าหมายเลข nephron สุดท้ายถูกกำหนดไว้ล่วงหน้าตั้งแต่แรกเกิดในหนูเมาส์ไต [174]. สิ่งพิมพ์ล่าสุดแสดงให้เห็นว่าสัญญาณ SMAD ที่เหนี่ยวนำโดย BMP และเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของกิจกรรม rapamycin (mTOR) ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอย่างน้อยอาจเกี่ยวข้องกับการกำหนดระยะเวลาของการสูญเสียต้นกำเนิดของ nephron ในขณะที่องค์ประกอบ micro-RNA ที่เหมาะสมเป็นสิ่งจำเป็นอย่างชัดเจนสำหรับการหมดสิ้นครั้งสุดท้าย[138,175-177].

ในปี 2015 กลุ่ม Oxburgh รายงานว่าการยับยั้งทางเคมีของการส่งสัญญาณ BMP/SMAD1/5 โดย LDN-193189 ส่งผลให้เกิดไฮเปอร์พลาสติกไตมี nephron มากกว่าในกระสายยาไต [138]. แม้จะมีการระบุช่องต้นกำเนิดของเนฟรอนสังเคราะห์ที่สามารถขยายพันธุ์ได้ แต่การยับยั้ง BMP ไม่ได้ใช้สำหรับการเพาะเลี้ยงเนฟรอนในระยะยาวหรือในโปรโตคอลการสร้างความแตกต่างของสเต็มเซลล์ที่ได้มาจากไตสารอินทรีย์[138,178-180].

การลดขนาดยาของตัวยับยั้ง mTOR ยา Hamartin (Tsc1) ทางพันธุกรรมได้รับการแสดงเพื่อรักษาเซลล์ NP ให้นานกว่าหนูควบคุมหนึ่งวันและเพิ่มการบริจาคไตโดย 25 เปอร์เซ็นต์[175]. ตรวจพบการคงไว้ซึ่งต้นกำเนิดของเนฟรอนหลังคลอดได้อย่างน่าทึ่งยิ่งขึ้นในหนูที่มีการแสดงออกของโปรตีนที่มีผลผูกพัน RNA Lin28 ซึ่งควบคุมการแสดงออกของยีนที่หลากหลายไม่ว่าจะโดยการจับโดยตรงกับ mRNA หรือโดยการปิดกั้นการประมวลผลของตระกูล Let7-ไมโครอาร์เอ็นเอ[177]. ดังนั้น การปราบปรามของ Let-7 เองทำให้ทั้งสองยืดอายุต้นกำเนิดของ nephron อย่างมีนัยสำคัญและส่งผลให้ดีขึ้นการทำงานของไตพารามิเตอร์[176]. การทดลองเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการควบคุมระดับ mRNA ที่ถูกยกเลิกและความเสถียรส่งผลให้การกระตุ้นยีนเพิ่มขึ้นในวงกว้างสามารถเอาชนะโปรแกรมการหยุดการทำงานของไตตามปกติได้ แม้จะมีศักยภาพที่ดีในการปรับกฎระเบียบ microRNA แบบจำลองเหล่านี้แสดงการเกิดเนื้องอกโดยตรงหรือเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นตำแหน่ง Igf2/H19 ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นเนื้องอกที่เด่นชัดที่สุดในเด็กไตมะเร็งที่เรียกว่าเนื้องอก Wilms[181,182].

สาเหตุของเนื้องอก Wilmsเป็นเวลานาน ยีนเพียงชนิดเดียวที่ทราบว่ามีการกลายพันธุ์หรือยกเลิกการควบคุมในเนื้องอก Wilms คือ WT1, IGF2 และยีนที่เชื่อมโยงกับการส่งสัญญาณ WNT แบบบัญญัติ (CTNNB1, WTX/AMER1) แต่โครงการจัดลำดับขนาดใหญ่ล่าสุดได้ขยายจำนวน ยีนที่เชื่อมโยงกับเนื้องอกของ Wilms จากการทบทวนล่าสุดที่ยอดเยี่ยมเกี่ยวกับพันธุศาสตร์ของเนื้องอก Wilms ที่มีอยู่[183], ในที่นี้เราเน้นที่หัวข้อที่ใหญ่กว่าและความหมายในการทำความเข้าใจชีววิทยาของเนื้องอก Wilms ที่สัมพันธ์กับไตการพัฒนา.

ยีนเนื้องอก Wilms กลุ่มแรกล้วนแสดงออกและเกี่ยวข้องโดยตรงในการควบคุมเซลล์ต้นกำเนิดของเนฟรอน ยีนเหล่านี้รวมถึงปัจจัยการถอดรหัส WT1, CTNNB1, SIX1, SIX2, EYA1 และ MYCN ข้อสรุปเชิงตรรกะจากสิ่งนี้ก็คือการหยุดชะงักของชีววิทยา NPC ปกติเป็นสาเหตุหลักของเนื้องอก Wilms

กลุ่มที่สองของยีนเนื้องอก Wilms คือยีนตัวประมวลผล miRNA (miRNAPGs) ที่รับผิดชอบในการสังเคราะห์ทางชีวภาพของ miRNAs กลุ่มนี้ประกอบด้วย DROSHA, DICER, DGCR8, XPO5, TARBP2, LIN28 และ DIS3L2 เหตุผลทางชีวภาพสำหรับการกลายพันธุ์ของเนื้องอก Wilms นั้นไม่ชัดเจน อย่างไรก็ตาม เป็นเรื่องน่าทึ่งที่การกลายพันธุ์ในกระบวนการทางชีววิทยาที่เห็นได้ชัดโดยทั่วไปดังกล่าวทำให้เกิดปัญหาการพัฒนาที่ชัดเจนและจำเพาะต่อเนื้อเยื่อดังกล่าว เป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะดูว่าการกลายพันธุ์ของ miRNAPG ในเนื้องอก Wilms ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในตระกูล miRNAs หรือ miRNA ที่เฉพาะเจาะจงและเป้าหมายของพวกเขาหรือไม่ ถ้าเป็นเช่นนั้น นี่อาจชี้ไปที่บทบาทเฉพาะของ miRNA เหล่านี้ในสภาวะปกติไตการพัฒนา.

ชุดรูปแบบที่สามที่ปรากฏในกลุ่มของยีนเนื้องอก Wilms เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA โดยทั่วไป หรือการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA แบบสายคู่ (dsDNA) โดยเฉพาะ ตามตัวอย่างใน CHEK2, TP53, FANCD1 (BRCA2) และ FANCN (PALB2) ) การกลายพันธุ์ การกลายพันธุ์ในยีนของเส้นทางความเสียหายของ dsDNA เป็นที่ทราบกันดีว่าส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ เช่นเดียวกับการกลายพันธุ์ของ miRNAPG พบว่ามียีนหลายตัวในวิถีทางนี้ที่กลายพันธุ์ในโรคพัฒนาการที่จำเพาะ เช่น เนื้องอก Wilms ซึ่งอาจบ่งชี้ว่าการพัฒนาในระยะเริ่มต้นไตโดยเฉพาะอย่างยิ่ง NPC อาจมีความไวที่ไม่คาดคิดต่อการรบกวนกระบวนการนี้

ไม่เพียงแต่การระบุยีนที่กลายพันธุ์ในเนื้องอก Wilms และประเภทเซลล์หรือรูปแบบการแสดงออกเฉพาะระยะเท่านั้นที่สามารถให้ข้อมูลสำหรับการทำความเข้าใจชีววิทยาของเนื้องอก Wilms ได้ แต่การกลายพันธุ์ที่พบในยีนเฉพาะยังสามารถเก็บเบาะแสที่สำคัญได้อีกด้วย ในบางกรณี ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์เหล่านี้คล้ายกับการกลายพันธุ์แบบจุดร้อนที่ทราบจากมะเร็งชนิดอื่นๆ หรือสะท้อนถึงการควบคุมที่สำคัญและเป็นที่รู้จักของกรดอะมิโน เช่น การกลายพันธุ์ที่พบใน TP53[184]. ในกรณีอื่นๆ เหตุผลที่อยู่เบื้องหลังการกลายพันธุ์เฉพาะที่พบในเนื้องอก Wilms ยังคงไม่ชัดเจน ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ทั้งหมดที่พบใน SIX1 และ SIX2 เป็นการกลายพันธุ์ของ Q177R ด้วยตัวของมันเองได้แสดงให้เห็นแล้วว่าสิ่งเหล่านี้ไม่ใช่การกลายพันธุ์ที่สูญเสียหน้าที่ง่ายๆ เนื่องจากการกลายพันธุ์ที่สูญเสียหน้าที่ส่วนใหญ่ใน SIX1 ทำให้เกิดโรคสาขาย่อย (BOS) ประเภทที่ 3 ซึ่งมีลักษณะผิดปกติของส่วนโค้งแขนงที่สองและหูที่ผิดรูป ทำให้สูญเสียการได้ยินแต่ไม่มีเนื้องอก Wilms หรืออื่นๆไตความผิดปกติ[185]. SIX1 และ SIX2 เข้ารหัสตัวควบคุมการถอดรหัส และการวิเคราะห์เพิ่มเติมของการกลายพันธุ์ SIX1-Q177R ชี้ให้เห็นว่ามันส่งผลให้เกิดการคลายตัวของการจับ DNA เฉพาะของลำดับและการแสดงออกของยีนเป้าหมายเพิ่มเติมที่ไม่ได้ถูกกระตุ้นโดย SIX1 ชนิดพันธุ์ป่า[184]. ในทำนองเดียวกัน การกลายพันธุ์ใน CTNNB1 มีความพึงพอใจอย่างน่าประหลาดใจสำหรับการกลายพันธุ์ของซีรีนที่จำเพาะ[184,186]. Serine 45 เป็นหนึ่งในสี่สารตกค้างที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมความคงตัวของ p-catenin ซึ่งเป็นโปรตีนที่เข้ารหัสโดย CTNNB1 一แต่เหตุผลที่ serine 45 ถูกโจมตีในเนื้องอก Wilms มากกว่า และไม่ใช่สารตกค้างอีก 3 ตัวที่กลายพันธุ์ในมะเร็งชนิดอื่นๆ คือ ไม่รู้. การอธิบายเหตุผลสำหรับการเลือกการกลายพันธุ์ของดาร์วินที่เฉพาะเจาะจงดังกล่าวในเนื้องอก Wilms ไม่เพียงช่วยให้เราเข้าใจสาเหตุของเนื้องอก Wilms และอาจนำไปสู่โอกาสในการรักษาแบบใหม่ แต่ยังให้จุดกำเนิดทางพันธุกรรมที่ไม่ซ้ำกันในกลไกระดับโมเลกุลของโปรตีนที่เกี่ยวข้องโดยทั่วไปและ ในไตโดยเฉพาะการพัฒนา

ต้นกำเนิดของเนื้องอก Wilmsเนื้องอกของ Wilms ไม่เท่ากันทั้งหมด ประเภทเนื้อเยื่อวิทยาที่แตกต่างกันเชื่อมโยงกับยีนที่แตกต่างกัน การกลายพันธุ์บางอย่างสามารถพบได้เป็นพิเศษร่วมกับการกลายพันธุ์อื่นๆ และการกลายพันธุ์เหล่านี้บางส่วนสามารถเริ่มต้นการกลายพันธุ์ในขณะที่การกลายพันธุ์อื่นๆ อาจเกี่ยวข้องกับการลุกลามของเนื้องอก[183]. การวิเคราะห์การทำงานอย่างระมัดระวังของการกลายพันธุ์เฉพาะที่พบในเนื้องอก Wilms ในบริบทของการพัฒนาไต,การใช้แบบจำลองของสัตว์และ/หรืออวัยวะ เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการทำความเข้าใจชีววิทยาของเนื้องอก Wilms และความหมายต่อภาวะปกติไตการพัฒนา.

อย่างไรก็ตาม พันธุกรรมของเนื้องอก Wilms เป็นเพียงส่วนหนึ่งของเรื่องราวเท่านั้น ลักษณะสำคัญอีกประการหนึ่งคือการระบุชนิดเซลล์หรือระยะการพัฒนาซึ่งการกลายพันธุ์ของเนื้องอก Wilms เกิดขึ้นและถูกเลือกไว้ เนื่องจากสิ่งนี้ให้กรอบการทำงานทางชีวภาพสำหรับเนื้องอก หลักฐานหลายบรรทัดชี้ให้เห็นถึงการหยุดชะงักของเชื้อสาย nephrogenic เป็นข้อบกพร่องหลักที่นำไปสู่เนื้องอก Wilms ประการแรกและสำคัญที่สุด นิวโรเจนิกที่วางอยู่ซึ่งเชื่อกันว่าเป็นรอยโรคของสารตั้งต้นของเนื้องอก Wilms มีลักษณะทางจุลกายวิภาคคล้ายกับชนิดและโครงสร้างของเซลล์ที่ปกติจะพบได้เฉพาะในการพัฒนาไต [187]. การวิเคราะห์การแสดงออกก่อนหน้านี้ได้ระบุระยะเริ่มต้นของเชื้อสาย nephrogenic เป็นที่มาของเนื้องอก Wilms[188]. การทำโปรไฟล์การแสดงออกที่กว้างขวางยิ่งขึ้นชี้ให้เห็นว่าชนิดย่อยที่แตกต่างกันทางคลินิกที่แตกต่างกันสามารถตรวจสอบย้อนกลับไปยังขั้นตอนการพัฒนาที่แตกต่างกันของเชื้อสาย nephrogenic[189]. ดังนั้น เมื่อเรากลายพันธุ์ Wt1 ในระยะต่างๆ ของการพัฒนา nephron ในหนูทดลองแบบมีเงื่อนไข เราพบว่ารูปแบบการแสดงออกทั่วทั้งจีโนมที่ได้นั้นคล้ายกับชนิดย่อยทางคลินิกที่แตกต่างกัน โดยที่การหยุดทำงานก่อน MET ของ Wt1 ส่งผลให้เกิดรูปแบบการแสดงออกที่คล้ายกับ WT1- เนื้องอกที่กลายพันธุ์ (รวมถึงสัญญาณของการพัฒนาเนื้อเยื่อนอกมดลูก) ในขณะที่การยับยั้งหลัง MET คล้ายกับเนื้องอก WT1- ชนิดป่า[190]. ทั้งหมดนี้ ร่วมกับการระบุการกลายพันธุ์ในยีนต่างๆ ที่แสดงออกมาและจำเป็นสำหรับเชื้อสาย nephrogenic ในระยะแรก ทำให้เกิดกรณีที่รุนแรงมากที่การรบกวนของเซลล์เหล่านี้เป็นข้อบกพร่องหลักที่เริ่มต้นการก่อเนื้องอกของ Wilms อย่างไรก็ตาม นี่ไม่ได้หมายความว่าเนื้องอก Wilms ทุกตัวมีระยะพัฒนาการที่เหมือนกัน เป็นไปได้มากที่เนื้องอกที่เกิดจากการกลายพันธุ์ประเภทต่าง ๆ ตามที่กล่าวไว้ข้างต้น มีต้นกำเนิดของพัฒนาการที่แตกต่างกัน แม้แต่ในเชื้อสายของไต

อีกวิธีหนึ่งในการดูที่มาของเนื้องอก Wilms คือผ่านเซลล์ต้นกำเนิดจากมะเร็ง ห้องปฏิบัติการ Dekel แสดงให้เห็นว่าเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งเนื้องอก Wilms ถูกกำหนดโดยการแสดงออกของ NCAM1 ร่วมกับกิจกรรมสำหรับการทดสอบ AldeFluor™ (STEMCELL Technologies, Cologne, Germany) การฉีดเซลล์ double-positive เพียง 200 เซลล์ในหนูเปลือยนั้นเพียงพอสำหรับการสร้างเนื้องอกและสามารถสรุปความซับซ้อนทั้งหมดของเนื้องอกเดิมได้[191]. การระบุตัวบ่งชี้ของเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งเนื้องอกของ Wilms มีความสำคัญจากมุมมองของการรักษา เนื่องจากผู้เขียนแสดงให้เห็นว่าการรักษาหนูที่ปลูกถ่ายด้วยยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่ผสานกับแอนติบอดี NCAM1 สามารถกำจัดเนื้องอกที่ปลูกถ่ายได้อย่างมีประสิทธิภาพ ต่อจากนั้น ก็แสดงให้เห็นว่าการผ่านการปลูกถ่ายวิวิธพันธุ์เหล่านี้อย่างต่อเนื่องทำให้ส่วนประกอบของบลาสเทมของเนื้องอกเดิมสมบูรณ์ ซึ่งแสดงออกถึง SIX2 อย่างสม่ำเสมอ[192]. สิ่งนี้สอดคล้องกับต้นกำเนิดของเชื้อสาย nephrogenic ในระยะแรกและแสดงให้เห็นว่าเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งของ Wilms เป็นรุ่นกลายพันธุ์ของเซลล์ต้นกำเนิด nephron ปกติที่พบในหมวก mesenchyme ของการพัฒนาไต.

อาหารเสริม CISTANCHE เม็ดจะปรับปรุงการทำงานของไต/ไต

ในปัจจุบัน ข้อแม้เดียวกันเกี่ยวกับความแตกต่างที่อาจเกิดขึ้นระหว่างคลาสเนื้องอก Wilms ที่แตกต่างกันมีอยู่ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ สิ่งเหล่านี้ขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ที่เริ่มต้นที่แน่นอนและยังสามารถนำไปใช้กับต้นกำเนิด (หรือแม้กระทั่งการมีอยู่) ของเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งเนื้องอก Wilms แต่ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับต้นกำเนิดของเซลล์เหล่านี้อาจเป็นปัจจัยสำคัญในการทำความเข้าใจชีววิทยาของเนื้องอก Wilms ที่น่าสนใจก็คือ ความเป็นไปได้ที่จะสร้างออร์กานอยด์จากเนื้อเยื่อบุผิวของผู้ใหญ่ก็ถูกนำไปใช้กับไตสำหรับการสร้าง 'tubuloids' ในขณะที่การใช้เนื้อเยื่อเนื้องอก Wilms ที่มีโปรโตคอลเดียวกันส่งผลให้เกิด 'tumoroids'[193]. พบว่ามีทูบูลอยด์จากสารที่ดีต่อสุขภาพไตเนื้อเยื่อของผู้ป่วยเนื้องอก Wilms มีค่าเป็นลบสำหรับการแสดงออกของ SIX2 ในขณะที่เนื้องอกจากผู้ป่วยรายเดียวกันมีการแสดงออกของ SIX2 สูง เป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะดูว่าประชากรเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งเนื้องอกของ Wilms (NCAM plus /Aldefluor plus หรืออื่น ๆ ) เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของเนื้องอกเหล่านี้หรือไม่และหากเทคนิคนี้สามารถใช้เป็นทางเลือกในหลอดทดลองเพื่อระบุเซลล์ดังกล่าวได้

เมื่อเร็ว ๆ นี้ ข้อมูลได้รับการรวบรวมเพื่อปรับแนวคิดที่ว่าเซลล์เนื้องอก Wilms ต้นกำเนิดเป็นเพียงเซลล์ต้นกำเนิดของเนฟรอนที่หยิบขึ้นมาการกลายพันธุ์ของเนื้องอก Wilms ตัวอย่างเช่น การวิเคราะห์ตัวอย่างเนื้องอก Wilms อย่างระมัดระวังสำหรับเครื่องหมายของตัวอ่อนต่างๆไตชนิดเซลล์แนะนำว่าสามารถพบเซลล์ UB ได้ในเนื้องอก[194]. Young et al พบสิ่งเดียวกัน[195]ที่เปรียบเทียบข้อมูล RNA-seq เซลล์เดียวจาก differentไตชนิดของมะเร็ง รวมทั้งเนื้องอก Wilms สู่เซลล์จากภาวะปกติไตรวมทั้งตัวอ่อนไต.สิ่งนี้ยืนยันที่มาของการพัฒนาของเนื้องอก Wilms แต่ยังระบุการแสดงออกของยีนเฉพาะเซลล์ UB ในเนื้องอก สิ่งที่น่าสนใจพอๆ กันคือการสังเกตว่าในแบบจำลองเมาส์ที่มีการกระตุ้น p-catenin ก่อมะเร็งในเชื้อสาย stromal เชื้อสายของ nephrogenic จะได้รับผลกระทบทางอ้อม ส่งผลให้เกิดแบบจำลองที่คล้ายกับเนื้องอก Wilms มากกว่าเมื่อกระตุ้นโดยตรงในเชื้อสาย nephrogenic[196]. ที่น่าสนใจคือปรากฏการณ์ที่คล้ายกันเกิดขึ้นในทางเดินอาหารซึ่งการกลายพันธุ์ใน Lkb1 ส่งผลให้เกิดเนื้องอกเฉพาะเมื่อแสดงออกทาง stromally[197].

มีคำอธิบายที่เป็นไปได้หลายประการสำหรับการสังเกตเหล่านี้ คำอธิบายหนึ่งอาจเป็นได้ว่าเนื้องอกของ Wilms หรืออย่างน้อยก็บางส่วนมีต้นกำเนิดมาจากระยะการพัฒนาที่เร็วกว่าที่เชื่อในปัจจุบัน เช่น metanephric mesenchyme เมื่อยีนเนื้องอก Wilms บางตัวที่มีบทบาทในการควบคุม NPC ที่จำเป็นได้แสดงออกมาแล้ว และอาจเกิดขึ้นก่อนหน้านั้นด้วยซ้ำ การแยกสายเลือดเยื่อบุผิว โรคไต และ stromal เพื่ออธิบายการรวมเซลล์ตาของท่อไตในเนื้องอก อีกทางหนึ่ง ต้นกำเนิดและสาเหตุของเนื้องอก Wilms อาจมาจากการสื่อสารที่รบกวนระหว่างเชื้อสายมากกว่าที่จะเป็นผลจากเซลล์อิสระของการกลายพันธุ์ที่เริ่มต้น สถานการณ์ดังกล่าว และอื่นๆ ที่อาจเป็นไปได้เท่าเทียมกัน ชี้ให้เห็นถึงความยากลำบากในการพยายามสรุปที่มาของเนื้องอก Wilms จากผลิตภัณฑ์สุดท้าย ซึ่งเป็นเนื้องอกสุดท้าย ควรจำไว้ว่าการกลายพันธุ์ที่เริ่มต้นเนื้องอกของ Wilms เกิดขึ้นในระหว่างกระบวนการพัฒนาอย่างรวดเร็ว และแม้ว่าเนื้องอก Wilms ทุกตัวจะเป็น 'กรณีของการพัฒนาที่หยุดชะงัก'[198]การหยุดชะงักนี้อาจไม่ส่งผลให้เกิดการบล็อกในทันที ถ้าเซลล์กลายพันธุ์ไม่ถูกปิดกั้นทันที เราไม่สามารถสรุปง่ายๆ ได้ว่าพวกมันจะพัฒนาต่อไปเหมือนที่ปกติจะทำ

การสร้างแบบจำลองอย่างระมัดระวังของการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันในบริบทการพัฒนาตามปกติจะต้องเข้าใจอย่างถ่องแท้ว่าเนื้องอก Wilms มาจากไหน โมเดลสัตว์จะมีความจำเป็นสำหรับสิ่งนี้ แม้ว่าสิ่งเหล่านี้จะมีความท้าทายทางเทคนิค (ตามที่กล่าวไว้ใน[7]). อีกทางหนึ่งคือ ได้มาจาก iPSC ของมนุษย์ไตอวัยวะที่มีความผิดปกติทางพันธุกรรมเลียนแบบที่พบในเนื้องอก Wilms อาจพิสูจน์ได้ว่ามีประโยชน์ แต่ยังคงต้องติดตามกันต่อไปว่าสภาวะการเพาะเลี้ยงที่ควบคุมซึ่งได้รับการออกแบบสำหรับการสร้างความแตกต่างของออร์กานอยด์ช่วยให้เซลล์ที่มีการกลายพันธุ์ของเนื้องอก Wilms สามารถทำสิ่งเดียวกันกับที่ทำในจริงได้หรือไม่ไต. จำเป็นต้องมีการผสมผสานระหว่างวิธีการในร่างกายและในหลอดทดลอง/ออร์แกนอยด์เพื่อทำความเข้าใจต้นกำเนิดของการพัฒนาของเนื้องอก Wilms อย่างถ่องแท้

บทสรุปที่กำลังพัฒนาไตยังคงเป็นแบบจำลองที่สำคัญในการศึกษาพัฒนาการอวัยวะของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในหลายแง่มุม และวิถีทางและกระบวนการทางชีววิทยาส่วนใหญ่มีความจำเป็นสำหรับการพัฒนาอวัยวะที่ถูกต้อง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การควบคุมเซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์ต้นกำเนิดทำให้เกิดความเชื่อมโยงที่สำคัญระหว่างชีววิทยาพัฒนาการขั้นพื้นฐาน เวชศาสตร์ฟื้นฟู และโรค การทำความเข้าใจชีววิทยาของเนื้องอก Wilms และต้นกำเนิดจะไม่เพียงแต่ปรับปรุงทางเลือกทางคลินิกสำหรับการรักษา แต่ยังให้ระบบการทดลองตามธรรมชาติในพฤติกรรมของเซลล์ต้นกำเนิดเหล่านี้ในระหว่างไตการพัฒนา.